Изучение клинико-иммунологической эффективности бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки у женщин с рецидивирующей инфекцией мочевых путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Волкова, Екатерина Михайловна

  • Волкова, Екатерина Михайловна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2017, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.23
  • Количество страниц 171
Волкова, Екатерина Михайловна. Изучение клинико-иммунологической эффективности бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки у женщин с рецидивирующей инфекцией мочевых путей: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.23 - Урология. Москва. 2017. 171 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Екатерина Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО ЦИСТИТА У ЖЕНЩИН

1.1. Актуальные вопросы этиологии и патогенеза хронического бактериального цистита

1.2. Методы оценки иммунной системы организма

1.2.1. Комплексный анализ системы То11-подобных рецепторов

1.2.2. Методы определения эффекторных молекул (цитокинов, противомикробных пептидов)

1.3. Роль иммунотерапевтических препаратов в лечении хронического бактериального цистита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы обследования больных

2.2.1. Методы общеклинического и урологического обследования

2.2.2. Специальные методы обследования

2.3. Характеристика методов лечения

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА

У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ЦИСТИТОМ

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА БАКТЕРИАЛЬНОГО ЛИЗАТА 18 ШТАММОВ КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ЦИСТИТОМ

4.1. Влияние препарата бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки на параметры адаптивного клеточного и гуморального

иммунитета

4.2. Влияние препарата бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки на показатели врожденного системного и местного (мукозального) иммунитета у больных хроническим бактериальным циститом

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ БАКТЕРИАЛЬНОГО ЛИЗАТА 18 ШТАММОВ КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ И СТАНДАРТНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ПАРАМЕТРЫ ИММУННОГО СТАТУСА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ЦИСТИТОМ

5.1. Сравнительная оценка влияния иммунотерапии препаратом бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки и стандартной

антибактериальной терапии на показатели состояния иммунитета больных

хроническим рецидивирующим циститом

5.2. Оценка клинической эффективности иммунотерапии препаратом бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки в сравнении со стандартной антибактериальной терапией женщин с хроническим

рецидивирующим циститом

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Урология», 14.01.23 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение клинико-иммунологической эффективности бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки у женщин с рецидивирующей инфекцией мочевых путей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из самых частых инфекционных заболеваний. Так, на протяжении жизни 40-50%женщин переносят цистит хотя бы раз в жизни, при этом около 30% из них страдают хроническим циститом [7,8]. Распространенность неосложненных инфекций мочевыводящих путей в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения в год. Ежегодно регистрируется около 26-36 млн. случаев острого цистита [30].

Актуальность проблемы лечения цистита связана не только с его широкой распространенностью, но и склонностью к рецидивирующему течению и переходу заболевания в хроническую форму. Ряд публикаций отечественных авторов свидетельствуют, что на долю рецидивирующего бактериального цистита приходится около 19% от всех урологических заболеваний [60, 86, 6]. По данным У.У. Rafalskiy и соавт. (2006, 2008), у 50% пациенток рецидивы цистита возникают чаще 3 раз в год, также у половины женщин рецидив развивается в течение 1 года после первого эпизода цистита [82, 159]. C.E. Mabeck (1972) установил, что примерно у 50% женщин после спонтанного разрешения неосложненной ИМП в течение последующего года развивается рецидив данного заболевания [148].

Анализ литературы показывает, что возбудителями инфекций мочевыводящих путей являются различные виды бактерий, но большинство ИМП вызывают уропатогенные штаммы Escherichia coli, что подтверждается результатами российских и международных исследований [81, 90, 109, 142, 153].

Необходимым условием развития бактериального неосложненного и осложненного циститов является адгезия уропатогенных бактерий к клеткам уротелия с последующей инвазией их в слизистую оболочку мочевого пузыря [71, 83, 90, 150]. Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий микроорганизмы восходят по мочевым путям, связываются друг с другом и передают генетический материал - плазмиды, с которыми транспортируются все факторы вирулентности. Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в клетках слизистой оболочки мочевых путей [13, 40, 56, 73].

Высокая приспосабливаемость микроорганизмов к постоянно меняющимся условиям существования особенно проявляется при антибиотикотерапии -обесцениваются целые классы антибиотиков за счет селекции резистентных штаммов микроорганизмов [71].

Лечение рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей - крайне сложная задача [50, 51, 54, 61]. По мнению Т.С. Перепановой и соавторов в вопросе лечения рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей консенсус не найден [74]. П.Л. Хазан (2010) при проведении исследований установил, что

трудности лечения больных с рецидивирующим бактериальным циститом обусловлены как несовершенством диагностики патогенетических факторов расстройств мочеиспускания, так и различными факторами вирулентности уропатогенной кишечной палочки, состоянием локальной резистентности слизистой оболочки мочевого пузыря и их взаимодействием [101, 147].

Особую проблему создает значительный рост антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что сокращает спектр антибактериальных препаратов и снижает эффективность лечения [70, 1].

В связи с этим, разрабатываются альтернативные методы лечения хронического цистита, в частности, способствующие нормализации нарушенного иммунного статуса больных хроническим циститом.

В современных исследованиях отмечается что, у больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом, имеются нарушения иммунитета, проявляющиеся в угнетении как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, факторов неспецифической защиты [10, 51, 93]. Поэтому перспективным подходом к лечению инфекций мочевых путей считается стимуляция собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры, с помощью иммунотерапевтических препаратов [95, 96, 47].

Одним из таких препаратов является иммунопрепарат «Уро-Ваксом», который рекомендован для иммунопрофилактики рецидивирующего цистита согласно руководству EAU с 2012 г. Это лиофилизат 18 патогенных штаммов E. coli и имеет лекарственную форму в виде капсул 6 мг для перорального

применения [2, 75]. Ранее проведенные исследования доказали положительное влияние этого препарата на показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим рецидивирующим циститом и способность снижать частоту рецидивов этого заболевания [74, 73, 129, 140, 111, 170]. Однако, до сих пор нет обоснованной схемы приёма препарата, не оценены отдалённые результаты иммунопрофилактики с его использованием [48, 50]. Кроме того, не имеется данных о сравнительной эффективности иммунопрофилактики рецидивов хронического цистита и стандартной антибактериальной терапии рецидивов.

В связи с вышеизложенным , нами были сформулированы цель и задачи исследования.

Целью исследования - улучшение эффективности лечения рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей путем стимуляции врожденного и адаптивного иммунитета у пациенток бактериальным лизатом кишечной палочки.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние врожденного и адаптивного иммунитета женщин, страдающих рецидивирующим бактериальным циститом.

2. Оценить влияние иммуномодулирующего препарата - бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки на показатели системного клеточного и гуморального иммунитета в процессе курсового лечения и после его прекращения.

3. Определить влияние иммуномодулирующего препарата -бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки на состояние местного (мукозального) иммунитета.

4. Провести сравнительную оценку терапией иммуномодулирующего препарата - бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки и стандартной антибактериальной терапии на иммунный статус больных хроническим рецидивирующим циститом в процессе курсового лечения и после его прекращения.

5. Сравнить бактериологическую и клиническую эффективность бактериального лизата и стандартной антибактериальной терапии в профилактике рецидивов хронического цистита.

Научная новизна. У женщин с хроническим рецидивирующим циститом имеются выраженные нарушения как гуморального, так и клеточного звена иммунитета. Нарушения в гуморальном звене проявляются в повышении уровня дефенсинов и лактоферрина при неизменной концентрации иммуноглобулинов в крови. Нарушения в клеточном звене иммунитета связаны с уменьшением экспрессии Толл-подобных рецепторов (TLR) и количества дендритных клеток, участвующих в распознавании микробных антигенов.

Выявлено изменение профиля цитокинов в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов, а также цитокинов, ответственных за активацию аутоиммунных и аллергических процессов.

Продемонстрировано положительное влияние иммунотерапии препаратом из группы бактериальных лизатов на нарушенные параметры врожденного и адаптивного иммунитета у женщин с хроническим циститом, тогда как антибактериальная терапия практически не влияет на состояние иммунитета у этих больных.

Установлены высокие корреляционные зависимости через 3 месяца после терапии бактериальным лизатом 18 штаммов кишечной палочки:

• между микробным числом и сывороточными уровнями антимикробных пептидов НЫР1-3 и LF

• а также, между микробным числом и уровнями экспрессии генов дефенсинов: гены Def-103 и гены Def-1 в эпителии слизистой уретры

• между микробным числом и экспрессией - что указывает на активацию мукозального ответа

Практическая значимость. Показана важность оценки иммунного статуса больных хроническим циститом для планирования лечения, поскольку именно нарушения иммунной защиты организма как на системном, так и на местном уровнях ведут к рецидивированию заболеваний.

Доказана целесообразность иммунотерапии больных хроническим циститом для нормализации нарушенной иммунной защиты организма больных и повышения эффективности лечения, поскольку традиционная антибактериальная терапия не ведет к нормализации нарушенного иммунитета. Эффект от

иммунотерапии сохраняется, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Продемонстрировано, что после терапии иммунопрепаратом из группы бактериальных лизатов у большего числа больных достигается улучшение микробиологических характеристик мочи по сравнению с традиционной антибактериальной терапией, а также уменьшается частота рецидивов цистита как в период лечения, так и после прекращения терапии. Таким образом, доказана целесообразность включения иммунотерапии в арсенал средств лечения женщин с хроническим рецидивирующим циститом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с хроническим рецидивирующим циститом имеются выраженные нарушения системного и местного (мукозального) иммунитета, обуславливающие высокую частоту рецидивирования мочевой инфекции.

2. Терапия препаратом из группы бактериальных лизатов приводит к нормализации или значительному улучшению показателей иммунитета у женщин с хроническим циститом, причем по большинству параметров улучшение сохраняется не менее 3 месяцев после прекращения терапии.

3. Традиционная антибактериальная терапия женщин с хроническим циститом не оказывает существенного влияния на состояние иммунитета.

4. Иммунотерапия препаратом из группы бактериальных лизатов способствует более эффективной эрадикации возбудителя из мочевых путей и

уменьшает частоту рецидивирования цистита по сравнению с традиционной антибактериальной терапией.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XIII конгрессе Российского общества урологов, Москва, 2013г. ; на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2013г.; на конференции «Амбулаторная урология: современное состояние», Москва, 2013 г.; на XIV Конгрессе Российского Общества Урологов, Саратов , 2014 г.; на XIII конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа, Санкт-Петербург, 2014г.; на XXI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2014г.; на IV Сибирской конференции по антимикробной терапии , Красноярск, 2014г ., на совещание Европейского общества по иммунодефициту, Барселона ,2016 г.; на совещание Международного общества по континенции , Токио, 2016г.; на X Международном конгрессе по вакцинации , Амстердам, 2016г.; на XIV Международном симпозиуме , посвященному дендритным клеткам, Шанхай, 2016г., на X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Рациональная фармакотерапия в урологии , Москва , 2016г.; на междисциплинарной школе репродуктивного здоровья, Санкт-Петербург, 2016 г.

Диссертационная работа апробирована 8 ноября 2016 г. в научно-исследовательском институте урологии и интервенционной радиологии имени

Н.А.Лопаткина - филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 6 в изданиях и журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО ЦИСТИТА У ЖЕНЩИН 1.1. Актуальные вопросы этиологии и патогенеза хронического

бактериального цистита

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают 2 место по амбулаторной обращаемости после ОРВИ. Так, на протяжении жизни 40-50% женщин переносят цистит хотя бы раз в жизни, при этом около 30% из них испытывают рецидив заболевания в ближайшие 2 месяца [7,8].

Распространенность неосложненных инфекций мочевыводящих путей в России составляет около 1 000 случаев на 100 000 населения в год. Ежегодно регистрируется около 26-36 млн. случаев острого цистита [30].

По данным Hooton T.M и соавторов ИМП ежегодно являются причиной 7 млн. посещений и более 1 млн. экстренных обращений к врачам [139]. Частота выявления цистита зависит от уровня жизни, медицинской грамотности населения, доступности медицинских услуг и лекарственных средств [131].

Актуальность проблемы лечения цистита связана не только с его широкой распространенностью, но и склонностью к рецидивирующему течению и переходу заболевания в хроническую форму. Диагноз «рецидивирующий цистит» подразумевает 2 обострения цистита в течение 6 месяцев или 3 обострения в течение года [135,134,154]. Ряд публикаций отечественных авторов

свидетельствуют, что на долю рецидивирующего бактериального цистита приходится около 19% от всех урологических заболеваний [60,86, 6].

По данным V.V. Rafalskiy и соавторов (2006, 2008), у 50% пациенток рецидивы цистита возникают чаще 3 раз в год, также у половины женщин рецидив развивается в течение 1 года после первого эпизода цистита [82, 159]. C.E. Mabeck (1972) установил, что примерно у 50% женщин после спонтанного разрешения неосложненной ИМП в течение последующего года развивается рецидив данного заболевания [148].

Анализ литературы показал, что возбудителями инфекций мочевыводящих путей являются различные виды бактерий кишечной группы, но большинство ИМП вызывают уропатогенные штаммы Escherichia coli, что подтверждается результатами российских и международных исследований [109]. Так, в 1998-1999 году в России в результате проведенного многоцентрового исследования UTIAR I (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск, Екатеринбург, Новосибирск и др.) было выявлено, что в 80% случаев острый цистит вызывается Е. соИ, в 8,2% - Рroteus, в 3,7% - Кlebsiella, в 2,2% - Еnterobacter, в 0,7% - Pseudomonas, в 3 % - St. saprophyticus, в 2,2% -Enterococcus faecaljs. Однако в 0,4-30% случаев в моче больных не высевается какая-либо микрофлора [90].

В последующих исследованиях UTIAR II (2000-2001) и UTIAR III (20042005) выявлено, что при остром цистите в 85,9% выделены Escherichia coli, до 6,0% - Klebsiella spp., до 1,8% - Proteus spp., до 1,6% - Staphуlococus

saprophyticus, в 1,2% - Pseudomonas aeroginosae и значительно реже - другие возбудители [81].

Согласно данным самого крупного международного многоцентрового исследования ECO-SENS (4734 пациентки из 252 клиник в 16 странах Европы и Канады), закончившегося в 2003 году, было установлено, что у 77,7% пациенток ИМП была вызвана Escherichia coli, у 5,2% - Proteus mirabilis, у 2,8% - Klebsiella spp, у 3,9% - другими представителями семейства Enterobacteriaceae, у 4,6% -Staphylococcus saprophyticus и у 5,8% пациенток - другими микроорганизмами [142].

По данным эпидемиологического исследования антимикробной резистентности при цистите (ARESC) в 2009 г., проведенного в 10 странах, включая Россию, среди возбудителей цистита первое место занимает уропатогенная кишечная палочка. На ее долю приходится 76,7% от возбудителей цистита, а остальные - различные грамотрицательные бактерии: Klebsiella pneumoniae, и Proteus mirabilis, а также некоторые грамположительные бактерии, такие как Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus [153].

Зарубежными и отечественными исследователями подтверждена доминирующая роль восходящего инфицирования мочевого пузыря при возникновении острого цистита у женщин по сравнению с гематогенным, лимфогенным и уриногенным (нисходящим) путями [64, 40, 85, 142].

Необходимым условием развития бактериального воспаления является адгезия уропатогенных бактерий к клеткам уротелия с последующей инвазией их

в слизистую оболочку мочевого пузыря [73, 83, 90, 150]. Адгезированные бактерии запускают каскад последующих реакций: хемокиновые рецепторы, ответственные за распознавание патоген-ассоциированных микробных соединений, передают сигнал ТЬЯ-рецепторам. ТЬЯ- рецепторы активируют и регулируют развитие воспалительной реакции за счет синтеза цитокинов на участке повреждения. [158, 87.]

Бактерии обладают различными факторами вирулентности: фимбрии, липополисахариды, выработка фактора колонизации, выработка токсинов, мембранных белков, устойчивость к антибиотикам, «острова патогенности» и др. [116, 157]. Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий, микроорганизмы восходят по мочевым путям, связываются с рецепторами слизистой оболочки, а также друг с другом и передают генетический материал - плазмиды, с которыми транспортируются многие факторы вирулентности. Уропатогенные штаммы кишечной палочки различаются адгезинами (фимбриальными и нефимбриальными). Уропатогенная кишечная палочка содержит разные типы адгезинов 1, Р, S, ЛБЛ. Более того, один штамм уропатогенной Е. соН может синтезировать генетически разные адгезины. Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в клетках слизистой оболочки мочевых путей [13, 40, 56, 73].

При происшедшей адгезии нормальный ток мочи не смывает бактерии, в результате чего происходит колонизация микроорганизмов на слизистой оболочке мочевого пузыря [97]. Условиями персистенции являются определенные биологические свойства микроорганизма и дефектность иммунной защиты хозяина, что обусловливает бактерионосительство (персистенция возбудителей, асимптоматическая бактериурия) и хронизацию воспалительного процесса (частые рецидивы заболевания). Снижая вирулентность или изолируясь в очагах локального иммунодефицита, бактерии могут уклоняться от действия факторов защиты человека. Подавление же факторов защиты хозяина идет за счет повышения вирулентных свойств бактерий или в результате диссеминации в иммунокомпрометированном организме [70, 89]. Уропатогенные штаммы E. coli имеют факторы вирулентности, с помощью которых они способны преодолевать защитные механизмы слизистой мочевого пузыря у женщин, что зависит от состояния врожденного иммунного ответа слизистых оболочек [118, 115, 136].

Высокая приспосабливаемость микроорганизмов к постоянно меняющимся условиям существования особенно проявляется при антибиотикотерапии -обесцениваются целые классы антибиотиков за счет селекции резистентных штаммов микроорганизмов [71].

В настоящее время в литературе активно обсуждается концепция внутриклеточных бактериальных сообществ. Многие виды бактерий способны паразитировать внутриклеточно, проявляя тропность к различным клеткам хозяина - факультативный паразитизм. E. coli, проникая в эпителиальную клетку

мочевого пузыря, может формировать в цитоплазме внутриклеточные бактериальные сообщества (ВБС) [71, 133].

Наличие фимбрий и ферментативная активность микроорганизмов обеспечивают им проникновение в клетку или межклеточное пространство. Растущие колонии бактерий, окруженные матриксом биопленки, формируют в стенке мочевого пузыря скопления в виде «коконов», выпячивающихся в его просвет. Время от времени «коконы» разрываются и бактерии, попадая в мочу, вызывают повторные эпизоды инфекции мочевыводящих путей [72, 127, 171].

Во внутриклеточных бактериальных сообществах резистентность к антибиотикам может быть обусловлена как ограниченным проникновением антимикробных веществ в ВБС, так и низкой метаболической активностью бактерий. [141 , 144].

Существует мнение, что у кишечной палочки в процессе формирования ВБС важную роль играют гликозаминогликаны, а именно - полимер poly-beta-(1-6)-Nacetylglucosamine (РКЛО/РОЛ). Глюкозаминогликаны представляют собой длинные неразветвленные цепи гетерополисахаридов, состоящие из гиалуроновой кислоты и сульфатной группы. Глюкозаминогликаны входят в состав межклеточного матрикса, выполняя роль барьера. Традиционно считалось, что капсула бактерий является своего рода защитным фактором, которая препятствует опсонофагоцитозу и комплемент-опосредованному захвату. Исследования показали, что кислотосодержащие капсулы выступают как защитная губка, которая изолирует и нейтрализует антимикробные пептиды (АМП).

Слизистые оболочки являются естественной первой линией противомикробной защиты от факторов внешней среды.

Быстрое развитие иммунных реакций обеспечивается врожденным иммунным ответом, который распознает патогены при помощи специальных рецепторов [44, 179, 107, 177]. Эти рецепторы распознают молекулярные структуры, общие для целых групп инфекционных возбудителей. Первыми открытыми рецепторами врожденного иммунитета были, так называемые, Toll -подобные рецепторы (TLR), позднее были идентифицированы другие семейства рецепторов - NOD-like и RIG-like, каждые из которых выполняют свою роль и распознают «предназначенные им» патогенные структуры. Рецепторы врожденного иммунитета расположены на поверхности слизистых и основных клеток врожденной иммунной системы - фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, дендритных клеток и др.). Последние играют роль посредников между врожденным и адаптивным иммунитетом [53, 104, 106, 164].

Описание указанных рецепторов послужило основанием для формирования концепции «новой иммунологии» — иммунологии образ-распознающих рецепторов. Согласно этой концепции, рецепторам придается системообразующая роль в регуляции как специфических, так и неспецифических механизмов системы иммунобиологического надзора (СИБН) [69, 168].

Весь каскад реакций СИБН запускают «барьерные» клетки: эпителиальные, эндотелиальные и дермальные. Важно также положение о том, что к числу основных задач СИБН относится и регуляция «пейзажа» микрофлоры

собственного организма. Если к какому-либо микробу отсутствует местная толерантность, то эпителиальные и эндотелиальные клетки активируются и продуцируют две группы веществ: бактерицидные (например, дефенсины) и хемотаксические (хемокины) [126, 161, 160].

В течение последнего десятилетия активно изучается новый класс эффекторных молекул врожденного иммунитета — противомикробные пептиды (ПМП), к которым относятся дефенсины, кателицидины и гистатины, являющиеся медиаторами врожденного иммунного ответа, и именно от степени их экспрессии зависит напряженность врожденного иммунного ответа на внедрение бактериального агента [19, 36]. Определены разные виды дефенсинов. Эпителиальными клетками урогенитального тракта вырабатываются бета-дефенсины, которые делятся на бета-дефенсины 1 и 2 (или НЬЭ1 и НЬЭ2 соответственно). НЬЭ 1 вырабатывается конститутивно, в отличие от HbD 2, который вырабатывается в ответ на воспаление и/или инфекцию. Этот ответ регулируется взаимодействием между фимбриями кишечной палочки и рецепторного комплекса (TLR4) клеток хозяина [69, 155].

Именно от степени экспрессии антимикробных пептидов зависит напряженность врожденного иммунного ответа на внедрение бактериального агента [17].

Противомикробные пептиды обладают уникальными свойствами: они селективно действуют на бактерии, поскольку их катионные молекулы имеют высокое сродство к мембранам бактерий, обогащенным отрицательно

заряженными компонентами - липополисахаридом и др. Выработка у бактерий резистентности к ПМП затруднена в связи с особенностями механизма их бактерицидного действия - быстрого, в течение минут, повышения проницаемости мембран микроорганизмов, утратой их барьерной функции, приводящей к осмотическому разрушению клеток. ПМП не задерживаются и не накапливаются в организме, их связывают и инактивируют белки плазмы, разрушают протеазы. Противомикробные пептиды не угнетают функции иммунной системы, а обладают различными иммуномодулирующими эффектами, например, свойством стимулировать активность естественных киллерных (ЕК) клеток, что может быть полезным при создании лекарственных препаратов. Эти особенности выгодно отличают природные пептидные соединения от классически применяемых антибиотиков [17, 4, 9].

Анализ дефенсинов на уровне экспрессии генов и синтеза белка, позволяющий понять механизм нарушений в системе противомикробной защиты при урогенитальной инфекции, а также определить возможные маркеры прогноза течения заболевания и эффективности проводимого лечения провел Д.Д. Карташов (2010). По результатам проведенных исследований сделан вывод, что а-дефенсины (НЫР 1-3) выделяются из азурофильных гранул нейтрофилов при инфекции и определяют, в основном, развитие системного воспалительного ответа. Показано, что эти катионные пептиды активируют миграцию и фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов, стимулируют в тучных клетках высвобождение

гистамина, увеличивают проницаемость сосудов и секрецию ИЛ-8 клетками эндотелия [38].

Известно, что в иммунном, в том числе воспалительном процессе, ведущую роль играют цитокины, вовлекающие различные клеточные популяции в эти реакции [133]. Цитокины работают по принципу сети. Они могут действовать согласованно. Многие функции, приписываемые первоначально одному цитокину, как оказалось, обусловлены согласованным действием нескольких цитокинов (синергизм действия). Примерами синергического взаимодействия цитокинов являются стимуляция воспалительных реакций (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа), а также синтеза IgE (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13). Одни цитокины индуцируют синтез других цитокинов (каскад). Каскадность действия цитокинов необходима для развития воспалительных и иммунных реакций. Способность одних цитокинов усиливать или ослаблять продукцию других обусловливает важные позитивные и негативные регуляторные механизмы [41, 137].

Для изучения иммунного ответа организма хозяина J.H. Hernandez и соавт. (2011) изучили образцы мочи пациентов, получавших инстилляции терапевтической дозы ослабленного штамма E. coli 83972. В этом исследовании, было исключено разнообразие бактериальных штаммов, сопровождающих естественную инфекцию. Иммунный ответ характеризовался широким протеомным профилированием мочи и определялись генотипы TLR4 и IRF3 хозяина. В полученных от пациентов образцах мочи при протеомном анализе были обнаружены следующие цитокины и хемокины: IL-8, IL-6, IL-1, IL-1RA, IL-

Похожие диссертационные работы по специальности «Урология», 14.01.23 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Екатерина Михайловна, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Алёшкин В.А., Афанасьев С.С. Иммунобиологические препараты, перспективы применения в инфектологии . [Под ред. Г.Г. Онищенко]. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 608 с.

2. Аполихина И.А., Тетерина Т.А. Иммунопрофилактика неосложненных инфекций мочевыводящих путей у женщин: возможности и перспективы // Справочник поликлинического врача. 2012. № 4. С. 17-21.

3. Артамонов А. Ю., Шамова О. В., Кокряков В. Н. .Фото- и флюорометрические методы оценки проницаемости мембран E. coli, ML-35p // Вестник СПбГУ. 2008. № 2. С. 139-142.

4. Артамонов А.Ю. Эффекты действия природных антимикробных пептидов и их синтетических аналогов с различными изменениями структуры молекулы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03; 03.01.04. М., 2012. 22 с.

5. Афанасьев М.С. Новые технологии иммунодиагностики и механизмы иммунных нарушений при урогенитальных инфекциях у женщин репродуктивного возраста: Дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.09. М., 2011. 217 с.

6. Ахматова Н.К., Егорова Н.Б.,. Ахматов Э.А. Экспрессия TLR в селезенке и лимфатических узлах при мукозальных методах иммунизации // Микробиология, эпидемиология и иммунобиология. 2010. № 1. С. 50-54.

7. Березняков И.Г. Инфекции мочевых путей: эпидемиология, этиопатогенез, факторы риска, диагностика // Клиническая антибиотикотерапия. 2004. № 4. С. 20-27.

8. Болезни мочевого пузыря [Под ред. Е.В. Кульчавеня, В.А. Краснова]. Новосибирск : Наука, 2012.С. 13 .

9. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Альфа- дефензины антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции // Иммунология. 2008. Т. 29. № 5. С. 317-320.

10. Виноградова Е.В. Коррекция иммунологических нарушений у женщин с хроническим рецидивирующим циститом: Дис. ... канд. мед. наук: 14.00.40. М., 2006. С. 113.

11. Возианов А.Ф., Романенко А.М., Клименко И.А. Пред-рак и ранние формы рака мочевого пузыря. Киев: Здоровье, 1994. 223 с.

12. Волков Г.Н. Цистит: эффективное лечение. СПб: Невский проспект, 2007. 128 с.

13. Воробьев A.A. Медицинская микробиология. Вирусология и иммунология. М.: МИА, 2008. 704 с.

14. Воропаева Е.А. Роль микробиоценозов открытых полостей в формировании реактивности организма; диагностические критерии дисбиозов для оценки состояния здоровья человека: Дис. ... д-ра мед. наук: 03.02.03. М., 2013. 352 с.

15. Воропаева Е.А., Афанасьев М.С.,. Алешкин А.В .Сравнительный анализ информативно-диагностических свойств показателей иммунореактивности слизистых // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. № 3. С. 21-27.

16. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Микробиологические и иммунологические характеристики дисбиотических нарушений биотопов слизистых оболочек респираторного и урогенитального трактов // Вестник РАМН. 2006. № 1. С. 3-5.

17. Ганковская Л.В., Карташов Д.Д., Ковальчук Л.В. Анализ противомикробных пептидов человека в биологических жидкостях // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: тезисы докладов X Международного конгресса. Казань, 2009. С. 354.

18. Ганковская О.А. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов и с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием. Медицинская иммунология. 2010. № 1-2. С. 87-94.

19. Ганковская О.А. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного генеза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.09. М., 2010. 49 с.

20. Ганковская О.А. Изучение экспрессии генов сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (ТЬЯ) и противомикробных пептидов в клетках слизистой при урогенитальной инфекции. / Ковальчук Л.В.,

Ганковская Л.В., Бахарева И.В. // Тезисы докладов на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. 2008. С. 238.

21. Ганковская О.А. Роль То11-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин. / Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Романовская В.В., Карташов Д.Д., Фензелева В.А.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. 1. С.46-50.

22. Ганковская Л.В., Романовская В.В., Фензелева В.А. Увеличение уровня экспрессии у беременных женщин при урогенитальной инфекции // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2006. № 2-3(9). С. 66-65.

23. Гвоздева Ю.В. Изучение антимикобактериального действия комплекса природных цитокинов и противомикробных пептидов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09. М., 2010. 26 с.

24. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Гаджиева З.К. Применение гиалуроновой кислоты в лечение хронического цистита // Эффективная фармакотерапия. Урология. 2011. № 5. С. 30-35.

25. Гординская Н.А., Алейник Д.Я., Рубцова Ю.П.. Роль рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе ожоговой болезни. // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. С 11-16.

26. Даниленко В.Р. Хронический цистит // Урология и нефрология. 1995. № 4. С. 49-53.

27. Демура Т.А., Тетерина Т.А., Аполихина И.А. Морфологические особенности и экспрессия TLR4 и CD117 при хроническом цистите и резистентном гиперактивном мочевом пузыре у женщин // Акушерство и гинекология. 2014. № 3. С. 54-61.

28. Дехтярь Ю.Н., Насибуллин Б.А., Костев Ф.И. .Роль нарушений адаптации в патогенезе воспалительных заболеваний нижних мочевых путей // Экспериментальная и клиническая медицина. 2011. № 4 (53) С. 41-46.

29. Дмитриев Г.А. Лабораторная диагностика бактериальных урогенитальных инфекций. Иллюстрированное руководство. М.: Мед. книга, 2007. 52 с.

30. Естественное движение населения Российской Федерации: бюллетень Федеральной службы государственной статистики. - 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat-main/rosstat (дата обращения: 28.04.2015

31. Зверев В.В., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А. и др. Микроэкология и гуморальный иммунитет слизистых открытых полостей человека в норме и при патологических состояниях. // Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. УМО-42 от 30.01.08. Астрахань-Москва. 2011. 80 с.

32. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. Фенотипическая модификация иммунологической реактивности // М., 2010. 332 с.

33. Земсков A.M., Земсков М.А., Земсков В.М. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств. М.: Триада-Х, 2008. 1024 с.,

34. Земсков A.M., Земсков М.А., Земсков В.М. Проблемы клинической иммунологии на современном этапе тактика и стратегия решений // Особенности течения, диагностики, лечения и профилактики заболеваний на современном этапе. Воронеж, 2009. С.105-109.

35. Золотов И.С., Остроменский В.В. Терапия воспалительных заболеваний женских половых органов: возможности иммуномодуляторов // Гинекология. 2011. Т. 13, № 3. С. 55-59.

36. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002. 349 с.

37. Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алёшкин В.А. и др. Роль микробиоценозов и врожденного иммунитета в мукозальных защитных реакциях и развитии воспаления // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. 2013. Т.17. № 1-3. С. 3-11.

38. Карташов Д.Д. Комплексный анализ противомикробных пептидов в биологических средах человека: Автореф. дис. ... канд. мед. наук . М., 2010. 23 с.

39. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. № 2. С. 77-79.

40. Ковалева Л.А. Особенности профилактики и лечения инфекций мочевых путей у женщин // Гинекология. 2013. Т.15, № 2. С. 54-57

41. Ковальчук Л.В.,. Игнатьева Г.А,. Ганковская Л.В . Иммунология: учеб. пособие . 2010. 176 с.

42. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В..Система цитокинов, современные методы иммунного анализа .М., 2001. 158 с.

43. Ковальчук Л.В., Гвоздева Ю.В.,. Ганковская Л.В . Ингибирующее действие комплекса природных цитокинов и катионных противомикробных пептидов на рост M.tuberculosis H37Rv in vitro // Журнал микробиологоии, эпидемиологии и иммунобилогии. 2008. № 6. С. 35-39.

44. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке Toll-подобных рецепторов человека //Иммунология. 2008. Т. 29, № 4. С. 223-227

45. Козин Ю.И. Особенности лечебной тактики при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря // Журнал Медицина неотложных состояний. 2007. № 2(9) . С. 129-131.

46. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: руководство для врачей. СПб.: Альтер Эго, 2010. 148 с.

47. Комаров Ф. И., Зайцев А. В., Пушкарев Д. Ю. Универсальный подход к профилактике и лечению различных видов инфекции мочевыводящих путей // Клиническая медицина. 2009. Т. 87, № 2. 78 с.

48. Кульчавеня Е.В., Бреусов А.А. Эффективность «Уро-Ваксома» при рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы // Урология. 2011. № 4. С. 7-11.

49. Кульчавеня Е.В., Холтобин Д.П. Комплексная терапия женщин, больных бактериальным циститом // Медицина и образование в Сибири. 2013. № 1. С. 8-13.

50. Кульчавеня Е.В. Возможности иммунопрофилактики рецидивов инфекций урогенитального тракта // Медицина и образование в Сибири. 2013.

№5. URL: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1132_(дата

обращения: 28.08.2014)

51. Курносова Н.В. Оптимизация лечебной и диагностической тактики у женщин с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом : дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 2011. 134 с.

52. Курносова Н.В., Кузьменко В.В., Кузьменко А.В. Морфометрический анализ изменений ткани мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом при различных схемах лечения // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 359-361.

53. Лебедева О.П., Калуцкий П.В., Пахомов С.П. .Толл-подобные рецепторы женского репродуктивного тракта и их лиганды // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012. № 1. С. 19-26.

54. Левин Е.И. Цистит у женщин: диагностика и лечение (клинико-морфологическое исследование) : дис. ... канд. мед. Наук. М, 1991. 298 с.

55. Лесовой В.Н.,. Гарагатый И.А, Колупаев С.М. Диагностическое значение определения уровня провоспалительных цитокинов в моче больных гиперактивным мочевым пузырем // Экспериментальная и клиническая медицина. 2011. № 2 (51). С. 159-161.

56. Липова Е.В., Болдырева Н.М., Витвицкая Ю.Г. Новый высокочувствительный способ диагностики нормо и условно-патогенной биоты у женщин на ранних стадиях // Consilium med. Женское здоровье. 2009. Т.11, № 6. С.49-51.

57. Локшин К. Диагностика и лечение инфекций мочевыводящих путей: лекция // Врач. 2006. № 6. С. 18-23.

58. Лоран О.Б. Хронический цистит у женщин // Врач. 1996. № 8. С. 6-8.

59. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Новый взгляд на лечение рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин // Фарматека. 2005. Т. 111, № 16. С. 41-44.

60. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Рецидивирующие инфекции мочевых путей // Медицинское информационное агентство. М. 2008. 29 с

61. Лоран О.Б., Синякова Л.А. Воспалительные заболевания органов мочевой системы // Актуальные вопросы. М. 2008. С. 112-145.

62. Лоран О.Б., Синякова Л.А. Рецидивирующие инфекции мочевых путей. Алгоритм диагностики и лечения. М. 2008. С. 4-15.

63. Московенко Н.В. Хронический цистит у женщин репродуктивного возраста.//Урология. 2011.№ 3.С.13-18.

64. Набока Ю.Л., Коган М.И., Васильева Л.И. Бактериальная микст - инфекция у женщин с хроническим рецидивирующим циститом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 1. С. 8-12

65. Овчаренко Л.С., Вертегел А.А., Андриенко Т.Г. .Иммунная система слизистых оболочек и ассоциированная лимфоидная ткань: механизмы взаимодействия в норме и при патологии, пути коррекции // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2008. Т. 4, № 15. С. 25-30.

66. Олиферук Н.С., Аршинова С.С., Мартынов А.И. Нормативные параметры фагоцитарной системы человека, определенные с помощью проточной цитофлюориметрии // М., 2008.С. 125 .

67. Пак Л.Г., Лурье Л.А. «Уро-Ваксом» в профилактике и лечении рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей // Венеролог. 2005. №1. С.38-47.

68. Палий Г.К., Назарчук А.А., Палий Д.В. Анализ чувствительности клинических штаммов эшерихий, выделенных из организма больных детей, к антибиотикам, антисептикам.//Педиатр. 2013. № 4. С.23-27.

69. Перепанова Т.С., Ганковская Л.В., Свитич О.А. . Состояние врожденного иммунитета слизистой оболочки при хроническом бактериальном цистите у женщин // Медицинский вестник Башкортостана. 2013. Т. 8, № 2. С. 291-292.

70. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Дехнич А.В. Выбор антимикробных препаратов при инфекции мочевых путей // Урология. 2012. № 2. С. 4-8.

71. Перепанова Т.С., Кудрявцев Ю.В., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция мочевых путей // Consilium med. 2003. № 5. С. 40-42.

72. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Возможности вакцинотерапии рецидивирующей инфекции мочевых путей // Материалы IX Всерос. науч.-практ. конф. М., 2013. С. 34.

73. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция нижних мочевых путей //Урология. 2010. № 2.

74. Перепанова Т.С., Хазан П.Л.,. Эгамбердиев Д.К. Возможности вакцинации при рецидивирующей инфекции мочевых путей // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2012. № 4. С. 11-15.

75. Перепанова Т.С. Европейские стандарты лечения НИМП // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2008. № 5. URL: http://medi.ru/doc/g561214.htm (дата обращения: 28.08.2012)

76. Перепанова Т.С. Рациональная фармакотерапия урологических заболеваний // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2008. № 1. С. 6-16.

77. Плотникова М.А. Мультиплексные методы определения вирус-индуцированной экспрессии цитокинов на основе микрочипов и ПЦР: Дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2014. 117 с.

78. Припутневич Т.В., Зайцева С.А., Завьялова М.Г. Сравнительный анализ применения масс- спектрометрии и автоматизированной проточной цитометрии для скрининга бактериурии // Акушерство и гинекология. 2013. № 9. С. 53-58.

79. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Годунов Б.Н. Диагностика и лечение различных форм цистита у женщин . М., 2002. С. 39.

80. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Ковылина М.В..Гистоморфология уротелия при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. 2011. № 2. С. 94-96.

81. Рафальский В.В., Страчунский Л.С. Оптимизация антимикробной терапии амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAR-I, UTIAR-II // Урология. 2004. №4. С. 13-17

82. Рафальский В.В., Страчунский Л.С. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России // Урология. 2006. № 5. С. 34-37

83. Россихин В.В., Бухмин А.В. Цистит. Харьков: ООО Мед. книга, 2005. 124 с.

84. Сенников С.В., Силков А.Н. Методы определения цитокинов // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 1. С. 22-27.

85. Серова Г.А., Паунова С.С. Инфекция мочевой системы (обзор литературы) // Нефрология и диализ . 2007. Т. 9, №1. С. 86-91.

86. Сидоренко С.В. Микробиологическая диагностика в XXI веке // Рациональная фармакотерапия в урологии: материалы VI Всерос. науч.-практ. конф. М., 2012.

87. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005. № 26 (6). С. 368-376.

88. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4, № 1. С. 3-10

89. Синякова Л.А., Штейнберг М.Л., Плесовский А.М. Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей: диагностика и лечение // Медицинский совет. 2011. № 7-8. С. 70-75.

90. Скрябин Г.Н., Александров В.П.,. Кореньков Д.Г. Циститы: учебное пособие. СПб., 2006. 100 с.

91. Соболев В.Е. Закономерности морфогенеза экспериментального цистита: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Саранск, 2014. 46 с.

92. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России/ Антибактериальная терапия: Практическое руководство [Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова, Ю.Б., Козлова С.Н.]. М.: Фарммединфо.2000. 190 с.

93. Стрельцова О.С., Загайнова Е.В. Методы диагностики состояния слизистой оболочки мочевого пузыря: пособие для врачей. Н. Новгород : Издательство НГМА, 2007. 56 с.

94. Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит: новое в диагностике и лечении // Лечащий врач. 2008. № 7. С.12-18.

95. Стрельцова О.С., Крупин В.Н., Расторгуев Г.Г. Роль иммуномодулирующей терапии в лечении и профилактике обострений хронического цистита // Урология. 2013. № 3. С. 24-28.Т.4, № 1. С. 3-10.

96. Тетерина Т.А. Совершенствование методов диагностики и лечения резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 168 с.

97. Тетерина Т.А., Аполихина И.А., Глыбочко П.В. Роль маркеров воспаления и пролиферации в диагностике резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин // Экспериментальная и клиническая урология. 2014. № 1. С. 92-96.

98. Торнтон М.,. Бангхем Д.Р. Колкотт К.А. Новые методы иммуноанализа .[Под ред. У.П. Коллинз. - Пер. с англ.] М.: Мир, 1991. 280 с.

99. Трофимов Д.Ю., Бурменская О.В., Батенева Е.И. Разработка комплекса тест-систем на основе ОТ-ПЦР в режиме реального времени для определения цитокинового профиля в мононуклеарных клетках крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите // Медицинская иммунология. 2008. Т.10. №6. С. 563-570.

100. Урология: национальное руководство (+CD) [Под ред. Н.А. Лопаткина]. М: ГЭОТАР - Медиа, 2011. 1024 с.

101. Хазан П.Л. Современный подход к медикаментозной терапии хронического цистита: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2010. 216 с

102. Хаитов P.M., Игнатьева Р.М., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. М.: Медицина, 2010. 367 с.

103. Хамблин А., О'Гарра А. Лимфоциты. Методы. [Под ред. Дж. Клаус.] М.: Мир. 1990. С. 310-338.

104. Хорева М.В. Комплексный анализ системы Toll-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2012. 22 с.

105. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л.: Медицина, 1978. 224 с.

106. Akira S., Hoshino K. Myeloid differentiation factor 88-dependent and independent pathways in toll-like receptor signaling // J. Infect. Dis. 2003. Vol.187 (2). P. 356-363.

107. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. 2006. Vol.124 (4). P. 783-801.

108. Amsterdam D. Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media // Antibiotics in laboratory medicine. 2014. 870 p.

109. Anderson G.G., Martin S.M., Hultgren S.J. Host subversion by formation of intracellular bacterial communities in the urinary tract // Microbes Infection. 2004. Vol. 6 (12). P. 1094-110

110. Anderson P., Peter G., Johnson R.B. Immunization of humans with polyribosylphosphate, the capsular antigen of Haemophilus intluenzae type b // J. Clin. Invest. 1972. Vol. 51 (1). P. 39-44.

111. Bauer H. W, Alloussi S., Egger G. A long-term, multicenter, doubleblind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections // Eur. Urol. 2005. Vol. 47 (4). P. 542-548

112. Bauer H.W., Bessler WG. Non -Antibiotic Strategies to Prevent the Recurrence of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women // Aktuelle Urol. Vol.47 (3) . P.214-219

113. Bauer H.W., Rahlfs V.W., Lauener P.A. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of five

placebo-controlled double-blind studies // Int. J. Antimicrob Agents. 2002. Vol.19 (2) . P. 451-456.

114. Beutler B., Jiang Z., Georgel P. Genetic analysis of host resistance: Toll-like receptor signaling and immunity at large // Annu. Rev. Immunol. 2006. Vol. 24. P. 353-389.

115. Birder L.A., Hanna-Mitchell A.T., Mayer E. Cystitis, Co-morbid Disorders and Associated Epithelial Dysfunction / // Neurourol. Urodyn. 2011. Vol. 30 (5) . P. 668-672.

116. Blango M.G., Mulvey M.A. Persistence of uropathogenic Escherichia coli in the face of multiple antibiotics //Antimicrob Agents Chemother. 2010. Vol.54 (5). P. 1855-1863

117. Carlsson S., Govoni M., Wiklund N.P. In vitro evaluation of a new treatment for urinary tract infections caused by nitrate-reducing bacteria // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. Vol. 47 (12). P. 3713-3718.

118. Cerutti A., Chen K., Chorny A. Immunoglobulin responses at the mucosal interface // Annu Rev. Immunol. 2011. Vol. 29. P. 273-293.

119. Chan C.Y., John A. L., Abraham S.N. Mast Cell IL-10 Drives Localized Tolerance in Chronic Bladder Infection.// Immunity. 2013. Vol. 38 (2). P. 349-359.

120. Chiavaroli C., Moore A. An hypothesis to link the opposing immunological effects induced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis // BioDrugs. 2006. Vol. 20 (3). P. 141-149.

121. Constantinides C., Manousakas T., Nikoiopoulos P. Prevention of recurrent bacterial cystitis by intravesical administration of hyaluronic acid: a pilot study // Brit. J. Urol. Intern. 2004. Vol. 93 (9). P. 1262-1266.

122. Czerkinsky C.C., Tarkowski A., Nilsson L.A. Reverse enzyme-linked immu- nospot assay (RELISPOT) for the detection of cells secreting immunoreactive substances // J. Immunol. Meth. 1984. Vol. 72 (2). P. 489-496.

123. E. Karoly, A. Fekete, N.F. Banki .Heat shock protein 72 (HSPA1B) gene polymorphism and Toll-like receptor (TLR) 4 mutation are associated with increased risk of urinary tract infection in children // Pediatr. Res. 2007. Vol. 61(3). P. 371-374.

124. E.K. Forster-Waldi, D. Sadeghi, B. Tamandl .Monocyte TLR4 expression and LPS-induced cytocine production increase during gestational aging // J. Pediatr. Res. 2005. Vol. 58 (1). P.121-124

125. El-Bouri K., Johnston S., Rees E. Comparison of bacterial identification by MALDI-TOF mass spectrometry and conventional diagnostic microbiology methods: agreement, speed and cost implications // British Journal of Biomedical Science. 2012. Vol. 69(2). P. 47-55

126. Finlay B.B., Croxen MA. Molecular mechanisms of Escherichia coli pathogenicity // Nat. Rev. Microbiol. 2010. Vol. 8 (1). P. 26-38.

127. Fischer H., Yamamoto M., Hoebe K. Mechanism of pathogen specific TLR4 activation in the mucosa: fimbriae, recognition receptors and adaptor protein selection // Eur. J. Immunol. 2006. Vol. 36 (2). P. 267-277.

128. Florian M.E., Wagenlehner F., Kurt G. Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and Future // Eur. Urol. 2009. Vol. 49( 2). P. 235-244.

129. Forrestal SG., Billips BK., Rysyk MT., Johnson JR., Klumpp DJ. Modulation of host innate immune response in the bladder by uropathogenic Escherichia coli // Infect Immun.2007 . Vol. 75 (11). P. 5353- 5360.

130. Foxman B. The epidemiology of urinary tract infection. //Nat. Rev. Urol. 2010.Vol. 7 (12). P.653-660.

131. Foxman B., Barlow R., d'Arcy H. Urinary tract infection. Self-reported incidence and associated costs // Ann. Epidemiol. 2000. Vol. 10 (8). P. 509515

132. Garib F.Yu. Pathogen Interaction with the Innate Immunity // Moscow University Press. 2013. P. 48

133. Garofalo C.K., Hooton T.M., Martin S.M. Escherichia coli from urine of female patients with urinary tract infections is competent for intracellular bacterial community formation // Infect. Immun. 2007. Vol. 75 (1). P. 52-60.

134. Gilbart J. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections The Place of Immuno-prophylaxis // European Urological Review. 2011. Vol. 6 (2) . P. 27.

135. Guidelines on urological infections. European Association of Urology. 2015

136. Hannan T.J., Mysorekar I.U., Hung C.S. Early severe inflammatory responses to uropathogenic E. coli predispose to chronic and recurrent urinary tract infection // PLoS. Pathog. 2010. Vol. 6 (8). P. 100-142.

137. Haylen B.T., Lee J., Husselbee S. [et al.] .Recurrent urinary tract infections in women with symptoms of pelvic floor dysfunction // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. 2009. Vol. 20 (7). P. 837-842.

138. Hernandez J.H., Sunden F., Connolly J. [et al.]. Genetic control of the variable innate immune response to asymptomatic bacteriuria // PLoS One. 2011. Vol 6 (11) .P. 282-289.

139. Hooton T.M., Scholes D., Stapleton AE., Roberts PL., Winter C., Gupta K. A prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women // N. Engl. J. Med. 2000 . Vol. 343(14) . P. 992-997.

140. Huber M., Krauter K., Winkelmann G. Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and metaanalysis of the bacterial extract OM-89 // Int. J. Immunopharmacol. 2000. Vol. 22 (12). P. 1103-1111.

141. Hunstad D.A., Justice S.S. Intracellular lifestyles and immune evasion strategies of uropathogenic Escherichia coli // Annu Rev. Microbiol. 2010. Vol. 13. P. 203-221.

142. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO. SENS study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003. Vol. 2.P. 49-52.

143. Kellar K.L., Douglass J.P. Multiplexed microsphere3based flow cytometric immunoassays for human cytokines // J. Immunol. Meth. 2003. Vol. 279 . P. 277-285.

144. Khasriya R.K., Ismail S., Wilson M. A new aethiology for OAB: intracellular bacterial colonization of urothelial cells // International Journal of Urogynecology. 2011. Vol. 22 (suppl.1). P. 141-142.

145. Krieger J.N. Urinary tract infections: what's new? // J. Urol. 2002. Vol. 168. P. 2351-2358.

146. Lagou MDrake., M.J., Markerink-Van Ittersum M. Interstitial cells and phase activity in the isolated mouse bladder / // Br. J. Urol. Int. 2006. Vol. 98. P. 643-650.

147. Lazzeri M, Montorsi F. The therapeutic challenge of chronic cystitis: search well, work together, and gain results // Eur. Urol. 2011. Vol. 60(1). P.78-80.

148. Liu SC., Han XM., Shi M., Pang ZL. Persistence of uropathogenic Escherichia Coli in the bladders of female patients with sterile urine after antibiotic therapies // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2016 . Vol. 36 (5) .P. 710715 .

149. Magasi P., Panovics J., Illes A. //Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in: a randomized multicenter double-blind trial Eur. Urol. 1994. Vol. 26. P. 137-140.

150. Marchant A., Duchow J., Goldman M. Adhesion molecules in antibacterial defenses: effects of bacterial extracts // Respiration. 1992. Vol. 59. P. 24-27.

151. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. 2007. Vol. 449. P. 819-826.

152. Morales A., Emerson L., Nickel J.C. Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cystitis // J. Urol. 1996. Vol. 156. P. 45.

153. Naber K.G., Schito G., Botto H. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): implications for empiric therapy // Eur. Urol. 2008. Vol. 54. P. 1164-1178

154. Naber K., Schaeffer A.J., Heyns C. Urogenital infections. Internation consultation on urogenital infections // European Association of Urology. 2010. 1800 p.

155. Nielubowicz G.R., Mobley H.L. Host-pathogen interactions in urinary tract infection // Nat. Rev. Urol. 2010. Vol. 7. P. 430- 441.

156. O'Brien V.P, Hannan T.J, Schaeffer A.J, Hultgren S.J. Are you experienced? Understanding bladder innate immunity in the context of recurrent urinary tract infection.//Current Opinion in Infection Disease. 2015. Vol.28. P.97-105

157. Olson PD., Hunstad DA . Subversion of Host Innate Immunity by Uropathogenic Escherichia Coli // Pathogens . 2016. Vol. 5 (1). P. 2-6.

158. Playfair John H.L., Bancr G.J. Infection and Immunity. 2013.4th ed.

P.381

159. Rafalskiy V., Khodnevich L. Prevalence and risk factors of uncomplicated UTI: multicentre study sonar // Eur. Urol. Suppl. 2008. Vol. 7 (3). Р. 267.

160. Ragnarsdóttir B., Samuelsson M., Gustafsson M.C.. Reduced tolllike receptor 4 expression in children with asymptomatic bacteriuria // J. Infect. Dis. 2007. Vol. 196 (3). Р. 475-484.

161. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Esmali-Varzaeh F. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. 2004. Vol. 118, № 2. P. 229-241.

162. Rodrigues W.F., Miguel C.B., Nogueira A.P., Ueira-Vieira C. Antibiotic Resistance of Bacteria Involved in Urinary Infections in Brazil: A Cross-Sectional and Retrospective Study.// International Journal of Environmental Research and Public Health. 2016. Vol.13. P.918

163. Sander B., Hoiden I., Andersson U.. Similar frequencies and kinetics of cytokine producing cells in murine peripheral blood and spleen. Cytokine detection by immunoassay and intracellular immunostaining // J. Immunol. Meth. 1993. Vol. 166. P. 201-214.

164. Schmidhammer S., Ramoner R., Holtl L. An Escherichia coli-based oral vaccine against urinary tract infections potently activates human dendritic cells // Urology. 2002. Vol. 60. P. 521-526.

165. Schulman C.C., Corbusier A., Michiels H. Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebo-controlled multicenter study // J. Urol. 1993. Vol. 150. P. 917-921.

166. Shergill I.S., Arya M., Grange P. Medical Therapy in Urology // Springer-Verlag. 2010. 241 p.

167. Simon A., Alexandra W., Marcus H. Oral Treatment Options for Ambulatory Patients with Urinary Tract Infections Caused by Extended-Spectrum-P-Lactamase-Producing Escherichia coli // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010. P. 4006-4008.

168. Song J., Abraham S.N. TLR-mediated immune responses in the urinary tract // Curr. Opin. Microbiol. 2008. Vol. 11. P. 66-73.

169. Taha Neto KA., Nogueira Castilho L., Reis LO. Oral vaccine ( OM-89) in the recurrent urinary tract infection prophylaxis : a realistic systematic review with meta- analysis // Actas Urol Esp. 2016. Vol. 40 (4). P. 203-208.

170. Tahotny R., Krcmery S., Hromec J., Gabrisova Z. Immunotherapy and long-term chemoprophylaxis in prevent of recurrent urinary infections in women // Vnitr. Lek. 2010. Vol. 56 (suppl.9) . P. 955-960.

171. Tammen H., Frey Ch. Treatment of recurrent urinary tract infections with Uro-Vaxom®. Open multicenter study with 521 patients // Urologe B. 1988. Vol. 28. P. 294-296.

172. Tomasinsig L., Skerlavaj B, Papo N. Mechanistic and functional studies of the interaction of a proline-rich antimicrobial peptide with mammalian cells // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 383-391.

173. Torella M., Schettino M.T., Salvatore S. Intravesical therapy in recurrent cystitis: a multi-center experience // J. Infect. Chemother. 2013. Vol. 19 (5). P. 920-925.

174. Van Pham T., Kreis B., Corradin-Betz S. Metabolic and functional stimulation of lymphocytes and macrophages by an Escherichia coli extract (OM-89): in vitro studies // J. Biol. Response Mod. 1990. Vol. 9. P. 231-240.

175. Wolfgang G. Bessler, Ulrichvordem Esche, Andrea Zgaga-Griesz . Immunostimulatory properties of the bacterial extract OM-89 in vitro and in vivo // Arzneimittelforschung. 2010. Vol. 60(6). P.324-329

176. W.G.Bessler, K.Puce, U.vor dem Esche et al. . Immunomodulating effects of OM-89, a bacterial extract from Escherichia coli, in murine and human leukocytes.// J. Arzneimittelforschung. 2009. Vol.59(11). P.571-7

177. Xiaolin Y., Tianwen H., L.Ying . Association of Toll-like receptor 4 gene polymorphism and expression with urinary tract infection types in adults // PLoS ONE. 2012. Vol. 5 (12). P. 4219-4223.

178. Zarember K., Godowski P. Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leucocytes in response to microbes, their products, and cytokines // J. Immunology. 2002. Vol. 168. P. 554-561

179. Zhang D., Zhang G., Hayden M.S. A toll - like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. 2004. Vol. 303. P. 1522-1526

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.