Изучение механизма активации каспазы-2 при генотоксическом стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Замараев, Алексей Владимирович

• Замараев, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Замараев, Алексей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Научная и практическая значимость работы

Апробация работы

Положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Апоптотическая гибель

1.1.1 Инициаторная фаза

Внешний путь с участием рецепторов смерти

Внутренний путь

Каспаза-независимые пути индукции апоптоза

1.1.2 Эффекторная фаза

1.1.3 Деградационная фаза

1.2 Некроптотическая гибель

1.3 Каспаза-2

1.3.1 Структура каспазы-2 и ее изоформы

1.3.2 Локализация каспазы-2

1.3.3 Субстраты каспазы-2

1.3.4 Аутокаталитическое расщепление каспазы-2

1.3.5 Модели активации каспазы-2

Каспаза-2-РЮОо8отв

NEMO-PIDDosome (активация ^-кВ)

Регуляция активации про- и антиапоптотических путей через комплексы ШР1ШМО и RAIDD/каспаза-2

TRAF2/RIP1/Каспаза-2 комплекс

РСЫЛ-РШВоБоте

Сводная таблица по моделям активации

Альтернативная модель активации каспазы-2

1.3.6 Пост-трансляционные модификации каспазы-2

1.4 Инициаторные и эффекторные функции каспазы-2 и их возможная физиологическая роль

1.4.1 Каспаза-2 и повреждение ДНК

1.4.2 Каспаза-2 и стресс ЭПР

1.4.3 Каспаза-2 и апоптоз, опосредованный рецепторами смерти

1.4.4 Каспаза-2 и тепловой шок

1.4.5 Каспаза-2 и ее роль в окислительном стрессе

1.4.6 Каспаза-2 и ее роль в метаболизме

1.4.7 Каспаза-2 и ее роль в аутофагии

1.4.8 Каспаза-2 как онкосупрессор

1.4.9 Каспаза-2 в регуляции клеточного цикла

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реагенты и растворы

2.2 Клеточные линии

2.3 Методики исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Изучение механизма активации каспазы-2 в процессе апоптоза, вызванного повреждениями ДНК

3.1.1 Анализ клеточной гибели после добавления ДНК-повреждающего агента в клетках карциномы яичника

3.1.2 Исследование протеолитической активности каспазы-2 после добавления цисплатита

3.1.3 Изучение образования макромолекулярного комплекса каспазы-2 с помощью гель-фильтрации

3.1.4 Подбор условий для иммунопреципитации

3.1.5 Анализ комплекса, содержащего каспазу-2 в высокомолекулярной фракции

3.1.6 Анализ PIDDosome-независимой активации каспазы-2

3.1.7 Изучение протеолитической активности каспазы-2 в составе высокомолекулярного комплекса

3.2 Идентификация потенциальных регуляторных партнеров каспазы-2 и изучение ее пост-трансляционных модификаций

3.2.1 Иммунопреципитация и анализ масс-спектрометрических данных

3.2.2 Анализ сайтов фосфорилирования каспазы-2

3.3 Изучение роли каспазы-2 в процессе некроптоза

3.3.1 Анализ роли каспазы-2 в регуляции некроптотической гибели клеток методом цитофлуориметрии и Вестерн-блота

3.3.2 Изучение взаимодействия каспазы-2 и RIP1 методом иммунопреципитации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

AIF (от англ. Apoptosis-inducing factor) - фактор, индуцирующий апоптоз Apaf-1 (от англ. Apoptotic protease activating factor 1) - фактор активации апоптотической протеазы

ATM (от англ. Ataxia telangiectasia mutated) - атаксия-телеангиэктазия мутированный белок

ATR (от англ. Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein) - атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок

CARD (от англ. Caspase-Recruitment Domain) - домен, обеспечивающий гомотипическое связывание каспаз между собой и с другими белками CD95/Fas- (от англ. duster of differentiation 95) - кластер дифференциации 95, рецептор смерти

CDK1 (от англ. Cyclin-dependent kinase 1) - циклин завивисимая киназа 1 Ced-3 (от англ. Cell death protein 3) - белок клеточной смерти 3 Chk1 (от англ. Checkpoint kinase 1)- киназа контрольной точки клеточного цикла 1 cIAP1/2 (от англ. Cellular inhibitor of apoptosis protein 1/2) - клеточный ингибитор белка апоптоза 1/2

DD (от англ. Death Domain) - домен смерти

DFF-45/ICAD (от англ. DNA fragmentation factor 45/inhibitor of caspase dependent DNase) - фактор фрагментации ДНК 45/ингибитор ДНКаз, активируемых каспазами

DISC (от англ. Death-Inducing Signaling Complex) - сигнальный комплекс,

индуцирующий клеточную гибель

DR (от англ. Death Receptor) - рецептор смерти

DTT - дитиотреитол

FADD (от англ. Fas-associated protein with death domain) - белок,

взаимодействующий с доменом смерти CD95-рецептора

GFP (от англ. Green fluorescent protein) - зелёный флуоресцентный белок

MLKL (от англ. Mixed lineage kinase domain-like protein) - псевдокиназа

смешанного происхождения

NEMO (от англ. NF-kappa-B essential modulator) -модулятор фактора NF-kappa-B NF-kB (от англ. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) -транскрипционный фактор NF-kB

NGF (от англ. Nerve growth factor) - фактор роста нервов

NLS (от англ. Nuclear localization signal) - сигнал ядерной локализации

PARP (от англ. PolyADP-Ribose Polymerase 1) - полиАДФ-Рибоза полимераза

PBS (от англ. Phosphate buffer saline) - фосфатный солевой буфер

PBST (от англ. Phosphate buffer saline-Tween) - фосфатный солевой буфер

содержащий Tween

PCNA (от англ. Proliferating Cell Nuclear Antigen) - ядерный антиген клеточной пролиферации

PIDD (от англ. p53-inducible death domain-containing protein) - p53-активируемый

белок, содержащий домен смерти

PKC5 (от англ. Proteinkinase С5) - протеинкиназа С5

RAIDD (от англ. RIP-associated ICH-1 homologous protein with a death domain) -RIP-ассоциированный гомолог ICH-1, содержащий домен смерти RFC (от англ. Replication factor C) - фактор репликации С

RIP1/RIP3 (от англ. Receptor-interacting protein-1/-3) - рецептор-связанный белок-1/-3

SUMO (от англ. Small ubiquitin-like modifier) - малый убиквитин-подобный белок TNFR (от англ. Tumor necrosis factor receptor) - рецептор фактора некроза опухоли TRADD (от англ. TNFR 1-associated death domain protein) - белок, взаимодействующий с доменом смерти рецептора фактора некроза опухоли TRAF2/5 (от англ. TNF receptor-associated factor 2/5) - фактор, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли

TRAIL (от англ. TNF-related apoptosis inducing ligand) - лиганд, инициирующий

ФНО-зависимый апоптоз

АФК - активные формы кислорода

ДМСО - диметилсульфоксид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

мРНК - матричная РНК

миРНК - малая интерферирующая РНК

мшРНК - малая шпилечная РНК

МЭФ - мышиные эмбриональные фибробласты

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПГК - программируемая гибель клеток

ФНО - фактор некроза опухоли

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механизма активации каспазы-2 при генотоксическом стрессе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Важнейшей задачей современной медицины является борьба с онкологическими заболеваниями. Установлено, что одной из основных причин развития опухолей является нарушение процесса удаления поврежденных клеток, их неконтролируемое деление, а также приобретенное свойство устойчивости к химиотерапевтическому воздействию. Процесс программируемой гибели клеток (ПГК) присущ всем многоклеточным организмам и играет центральную роль в дифференцировке клеток, удалении поврежденных клеток и гомеостазе иммунной системы.

Основными ферментами, участвующими в инициации процесса апоптоза, наиболее изученной формы ПГК, и его дальнейшем протекании, являются белки семейства цистеиновых протеаз - каспазы. В клетке каспазы существуют в виде проформы, для активации которой необходимо ее протеолитическое расщепление c образованием активного гетеротетрамера. Процесс активации инициаторных каспаз (-2, -8, -9, -10), ответственных за запуск апоптотической гибели, происходит в составе макромолекулярных белковых комплексов. Эти комплексы формируются в клетке в ответ на внешние или внутренние стимулы такие как стимуляция рецепторов смерти, повреждение ДНК, нагревание, недостаток питательных веществ, повреждение внутриклеточных органелл и инфекций. Изучение молекулярных платформ, ответственных за запуск различных путей апоптоза, является важнейшей задачей для понимания их роли в процессе активации каспаз. Поскольку каспазный каскад является ключевым событием апоптоза, то выявление его неизвестных участников и механизмов активации дает возможность получить новые сведения о процессе ПГК и глубже понять принципы возникновения заболеваний, связанных с нарушениями апоптотического процесса, в том числе онкологических.

Каспаза-2 является одним из самых консервативных белков семейства каспаз, который участвует как в индукции, так и в усилении процесса апоптоза в ответ на обработку клеток ДНК-повреждающими агентами. Кроме того, каспаза-2

обладает онкосупрессорными функциями и участвует в поддержании генетической стабильности и регуляции клеточного цикла. В 2004 г было установлено, что каспаза-2 активируется в составе комплекса PIDDosome, состоящего из белков PIDD (от англ. p53-inducible death domain-containing protein; p53-активируемый белок, содержащий домен смерти), RAIDD (от англ. RIP-associated ICH-1 homologous protein with a death domain; RIP-ассоциированный гомолог ICH-1, содержащий домен смерти) и каспазы-2 [1]. Однако позже было показано, что удаление белка PIDD не влияет на способность каспазы-2 активироваться в ответ на повреждение ДНК [2]. Важно отметить, что эксперименты с PIDD-нокаутными мышами подтвердили это наблюдение [3]. На основании этих фактов было высказано предположение, что каспаза-2 также может быть активирована в ответ на повреждения ДНК в составе комплекса, не описанного в литературе.

В представляемой работе показано, что обработка клеток карциномы яичника химиотерапевтическим ДНК-повреждающим препаратом цисплатином приводила к формированию высокомолекулярной платформы, в состав которой входила процессированная и активированная форма каспазы-2. В ходе работы также установлено, что обработка клеток карциномы яичника цисплатином приводит к индукции не только апоптотической, но и некроптотической смерти. Некроптоз - недавно открытый и интенсивно исследуемый тип ПГК, запускаемый клеточными рецепторами или механизмами, узнающими цитоплазматические вирусные РНК. В процессе некроптоза происходит сборка внутриклеточного комплекса, некросома, в составе которого происходит ряд пост-трансляционных модификаций белков RIP1, RIP3 (от англ. Receptor-interacting protein-1/-3; рецептор-связанный белок-1/-3) и MLKL (от англ. mixed lineage kinase domain-like protein; псевдокиназа смешанного происхождения), приводящих к разрыву клеточной мембраны и ведущих к воспалительному процессу. Тем не менее, фундаментальные механизмы некроптоза, а также каким образом его дефекты могут приводить к устойчивости раковых клеток к терапии, остаются неизученными. В данной работе впервые показана роль каспазы-2 как

отрицательного регулятора некроптотической гибели клеток, а также продемонстрирован возможный механизм воздействия каспазы-2 на ключевые компоненты некроптотического пути.

Данные исследования позволили установить механизмы контроля некроптотической и апоптотической гибели. Разработка подходов для выделения макромолекулярного комплекса каспазы-2 и его последующий протеомный анализ позволил идентифицировать новых потенциальных партнеров фермента, которые могут играть важную роль в запуске апоптоза в ответ на повреждение ДНК, так и являться мишенями для создания новой стратегии терапии и прогноза течения онкологических заболеваний.

Цель работы

Цель данной работы состоит в изучении механизма активации каспазы-2 при генотоксическом стрессе и ее роли как переключателя между апоптотическим и некроптотическим типом гибели клеток.

Задачи исследования

1. Проанализировать образование высокомолекулярного комплекса, в состав которого входит каспаза-2, при генотоксическом стрессе и определить ферментативную активность каспазы-2 в составе данного комплекса.

2. Выявить присутствие белковых компонентов PIDDosome в составе высокомолекулярного комплекса активации каспазы-2.

3. Создать методику выделения данного комплекса из клеток карциномы яичника человека и провести его масс-спектрометрический анализ.

4. Изучить влияние каспазы-2 на некроптотическую гибель клеток карциномы яичника при генотоксическом стрессе и оценить воздействие каспазы-2 на ключевые компоненты некроптотического пути.

5. Изучить пост-трансляционные модификации каспазы-2 методом сравнительного анализа как первичной, так и третичной структуры белка.

Научная новизна

Проведенное в настоящей работе исследование функций каспазы-2 в апоптотической и некроптотической гибели клеток в ответ на повреждение ДНК позволило получить принципиально новые научные знания о процессах ПГК. В ходе работы было показано, что при генотоксическом стрессе в клетках карциномы яичника формируется ранее не описанный в литературе высокомолекулярный комплекс, содержащий каспазу-2. Для идентификации компонетов данного комплекса был разработан метод выделения высокомолекулярных платформ из лизата клеток карциномы яичника. В процессе биоинформатического анализа были выявлены новые потенциальные сайты фосфорилирования каспазы-2, которые могут принимать участие в регуляции активности фермента.

Научная и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют глубже понять фундаментальные процессы ПГК, протекающие в раковых клетках при обработке химиотерапевтическим ДНК-повреждающим агентом. Помимо этого, полученные знания помогут оценить успешность применения тех или иных химиотерапевтических агентов при терапии злокачественных новообразований, а также в будущем повысить эффективность лечения.

Результаты диссертационной работы были внедрены в научно -исследовательскую и образовательную деятельность на факультете фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова, в частности в циклы лекций «Программируемая гибель клеток в медицине» и «Токсикология». В ходе работы был разработан способ выделения белкового высокомолекулярного комплекса активации каспазы-2 человека, на основании которого была подана заявка на патент (№2016126059).

Апробация работы

Основные материалы работы были представлены на XXI Международной

Европейской конференции по апоптозу «Cell Death: a Biomedical paradigm» (Париж, Франция, 26 сентября 2013 г.); XXII Международной Европейской конференции по апоптозу «Cell Death & Rejuvenation» (Херсониссос, Греция, 2 октября 2014 г.).

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры биохимии и молекулярной медицины, кафедры медицинской биофизики, лаборатории исследований механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, лаборатории молекулярных механизмов гемостаза ФГБУН ЦТП ФХФ РАН и сотрудников факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, протокол №1, 9 июня 2017 г.

Положения, выносимые на защиту

1. При гештоксическом стрессе в клетках карциномы яичника формируется высокомолекулярный комплекс, в состав которого входит каталитически активная каспаза-2. Данный комплекс является альтернативной, не описанной в литературе, платформой активации каспазы-2, не зависящей от компонентов комплекса PIDDosome.

2. Для идентификации компонетов высокомолекулярного комплекса каспазы-2 был разработан способ выделения комплекса из клеток карциномы яичника.

3. Сравнительный анализ аминокислотных последовательностей каспаз и их пространственных структур позволил предсказать консервативные сайты пост-трансляционных модификаций каспазы-2, которые могут принимать участие в регуляции актвиности каспазы-2.

4. Каспаза-2 является негативным регулятором некроптотической гибели клеток карциномы яичника при генотоксическом стрессе и способна оказывать воздействие на ключевые компоненты некроптотического пути.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Апоптотическая гибель

Наиболее изученный генетически регулируемый тип клеточной гибели называется апоптозом (греч. алолтюак; — опадание листьев). Процесс апоптоза встречается у большинства эукариотов. В многоклеточных организмах он способствует поддержанию клеточного гомеостаза, обеспечивает правильную дифференциацию тканей и морфогенез, а также задействован в важных этапах развития и функционирования иммунной системы [4]. Кроме того, механизм ПГК уничтожает поврежденные клетки в организме.

Характерными чертами апоптоза являются конденсация хроматина, фрагментация ДНК и образование апоптотических телец. В дальнейшем апоптотическая клетка поглощается макрофагами или соседними клетками, что позволяет избегать воспалительного процесса в окружающих тканях [5]. Процесс апоптоза отличается от патологического некроза тем, что при некрозе клетка подвергается различным повреждениям, которые ведут к потере целостности мембраны, увеличению объема клетки и ее разрушению. Во время патологического некроза содержимое клетки неконтролируемо выходит в окружающее пространство, что приводит к повреждению соседних клеток и сильному воспалительному ответу в соответствующей ткани [6].

Основными ферментами, которые участвуют в инициации и дальнейшем протекании апоптоза, являются каспазы. Эти цистеиновые протеазы отвечают за проявление большинства морфологических признаков гибнущих клеток [7]. Процесс апоптоза условно можно разделить на три стадии: инициаторную, эффекторную и деградационную (или фазу деструкции) [8].

1.1.1 Инициаторная фаза

Запуск апоптоза осуществляется посредством внеклеточных или внутриклеточных факторов, таких как гипоксия, гипероксия, субнекротические поражения химическими или физическими агентами, активация рецепторов смерти, нарушения сигналов клеточного цикла, накопление неправильно

свернутых белков, повреждение ДНК, удаления факторов роста и метаболических нарушений. Выделяют два основных пути передачи сигнала апоптоза: внешний путь (рецептор-зависимый сигнальный путь с участием рецепторов смерти) и внутренний путь (митохондриальный) [9].

Внешний путь с участием рецепторов смерти

Процесс рецептор-зависимой клеточной гибели начинается с взаимодействия специфических лигандов гибели с рецепторами смерти на поверхности клетки. Рецепторы смерти, принимающие сигнал апоптоза, принадлежат к суперсемейству рецепторов ФНО (фактор некроза опухоли, англ. TNFR (tumor necrosis factor receptor)), а их специфические лиганды к суперсемейству ФНО. Как правило, лиганды, взаимодействующие с рецептором, вызывают его олигомеризацию или изменение конформации предолигомеризованного рецептора, что способствует присоединению белка-адаптера. Цитоплазматическая часть рецепторов смерти содержит специальные домены смерти, которые способны гомотипически олигомеризоваться и вступать во взаимодействие с адаптерными белками, содержащими такой домен. Для рецептора CD95 и TRAIL-R1/2 (от англ. TNF-related apoptosis-inducing ligand-receptor 1/2; лиганд, относящийся к семейству ФНО, инициирующий апоптоз) адаптером является белок FADD (от англ. Fas-associated protein with death domain; белок, взаимодействующий с доменом смерти CD95-рецептора) [10]. Для рецепторов ФНО и DR3 (от англ. Death Receptor 3; рецептор смерти 3) адаптером является белок TRADD (от англ. Tumor necrosis factor receptor type 1-associated death domain protein; белок, взаимодействующий с доменом смерти рецептора ФНО) [11].

Белок-адаптер, связанный с рецептором смерти, взаимодействует с неактивными предшественниками инициаторных каспаз с образованием комплекса «лиганд - рецептор - белок-адаптер - эффектор». В основном в таких высокомолекулярных комплексах происходит активация инициаторных каспаз внешнего пути апоптоза (каспазы-8, -10), которые участвуют в активации

эффекторных каспаз [12] (Рис. 1).

Внутренний путь

Митохондриальный сигнальный путь осуществляется посредством выхода апоптотических белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму. Белки проникают как через высокопроницаемые каналы на внешней поверхности митохондрии, так и через разрывы митохондриальной мембраны.

После пермеабилизации митохондриальной мембраны в цитоплазме клетки оказываются такие белки, как цитохром C, флавопротеин AIF (от англ. Apoptosis-inducing factor; фактор, индуцирующий апоптоз), эндонуклеаза EndoG и другие. Цитохром C, связываясь с белком Apaf-1 (от англ. Apoptotic protease activating factor 1; фактор активации апоптотической протеазы 1), вызывает олигомеризацию Apaf-1 и обеспечивает доступность CARD домена (от англ. Caspase-Recruitment Domain; домен, обеспечивающий гомотипическое связывание каспаз между собой и с другими белками), через который происходит связывание прокаспазы-9. Таким образом, после выхода митохондриальных белков в цитоплазме клетки формируется инициаторный комплекс под названием апоптосома, который образуют белки Apaf-1, цитохром С и прокаспаза-9. В составе этого комплекса происходит аутопротеолиз и последующая активация инициаторной каспазы-9, которая, в свою очередь, активирует эффекторную каспазу-3 (Рис. 1).

Каспаза-независимые пути индукции апоптоза

Как сказано выше, процесс апоптоза может быть активирован посредством двух путей - внешнего и внутреннего. Кроме того, известны и другие, в том числе и каспаза-независимые пути инициации апоптоза, например, цитотоксические Т-лимфоциты способны убивать клетки с чужеродными антигенами, способствуя проникновению в клетки смеси сериновых протеаз (гранзимов), которые активируют эффекторные каспазы клетки [13]. Активация апоптоза возможна при разрушении лизосом клетки, в этом случае в цитоплазму выделяются протеазы, в

частности катепсины, которые расщепляют регуляторные белки и активируют проапоптотические факторы [14]. Помимо этого, в ответ на апоптотические стимулы в межмембранном пространстве митохондрий может происходить расщепление белка AIF посредством катепсинов или кальпаинов, что приводит к его высвобождению в цитозоль клетки и транслокации в ядро, что совместно с эндонуклеазой G индуцирует конденсацию и фрагментацию ДНК [15].

1.1.2 Эффекторная фаза

Как было отмечено выше, основные эффекторы апоптоза - это цистеиновые протеазы, называемые каспазами, которые расщепляют белки после остатка аспартата (от англ. caspase, (С - cysteine, Asp - aspartate, ase - protease)). В отсутствии апоптотического сигнала каспазы существуют в клетке в виде неактивных проформ. Активация каспаз происходит вследствие протеолитического расщепления прокаспаз. Каспазы условно делят на две группы - инициаторные, которые участвуют в активации других каспаз, и эффекторные, которые играют центральную роль в гибели клетки, гидролизуя белки ядерной ламины, цитоскелета, протеин-киназы, участвующие в процессах пролиферации клеток, белки репарации ДНК, а также инактивируя белки-ингибиторы апоптоза. В результате этих процессов происходят несовместимые с поддержанием нормального состояния биохимические и морфологические изменения клетки.

Помимо каспаз существуют и другие эффекторы, такие как упомянутый выше флавопротеин AIF, который локализуется в межмембранном пространстве митохондрий и, после транслокации в ядро, принимает участие в фрагментировании хроматина, хотя молекулярный механизм этого процесса пока не ясен [16].

Рис. 1. Механизм активации различных высокомолекулярных комплексов контролирующих ПГК и пути их регуляции, модифицировано из [17].

1.1.3 Деградационная фаза

Деградация клетки начинается с реорганизации молекул адгезии, деполимеризации микротрубочек, разрушения ядерной ламины. Актиновые микрофиламенты собираются в кортикальные пучки, вследствие чего клетка приобретает округлую форму. В результате сокращения кортикальных колец клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, которые ограниченны цитоплазматической мембраной. Нужно отметить, что процесс деградации клетки не зависит от начального инициирующего воздействия на клетку. В дальнейшем апоптотические тельца фагоцитируются макрофагами или соседними клетками, не вызывая воспалительного процесса. Одним из сигналов для фагоцитирования является присутствие фосфатидилсерина на внешней стороне плазматической мембраны [5].

1.2 Некроптотическая гибель

В последнее время парадигма регуляции клеточной гибели сильно изменилась. Доказано, что помимо апоптоза, регулируемым может быть и процесс некроза. Такой тип клеточной гибели принято называть некроптозом. Морфологически некроптоз, как и некроз, достаточно сильно отличается от апоптоза: клетка увеличивается в размере, органеллы набухают, и происходит разрыв внешней мембраны. В отличие от апоптоза при некроптотической гибели все иммуногенное содержимое клеток выходит во внеклеточное пространство, что вызывает сильный иммунный ответ. Таким образом, иммуногенная природа некроптоза играет важную роль в защите организма от внешних патогенов. Запуск некроптотической гибели может осуществляться через рецепторы ФНО, TRAIL1/2, Fas, а также через эндосомальные Toll-подобные и NOD-подобные рецепторы [18]. Помимо рецепторов, индуктором некроптоза могут стать и внутренние стимулы, такие как повреждение ДНК, или действие ДНК-зависимых регуляторных факторов интерферона DAI (от англ. DNA-dependent activator of interferon regulatory factors; ДНК-зависимый активатор регуляторных факторов интерферона) или протеинкиназы R [19].

Наиболее изученной моделью активации некроптоза является внешний путь, индуцируемый через рецептор ФНО и ингибирование каспаз (Рис. 1). В зависимости от ткани, внешнего стимула и микроокружения клетки, связывание ФНО может приводить как к выживанию клетки, так и к апоптотической или некротической гибели. [20]. После взаимодействия с лигандом, рецептор ФНО претерпевает конформационные изменения, которые способствуют связыванию белков TRADD, RIP1, cIAP1/2 и TRAF2/5 (от англ. TNF receptor-associated factor 2/5; фактор, ассоциированный с рецептором ФНО). Такой высокомолекулярный мембранный комплекс называется - комплекс I. cIAP (от англ. Cellular inhibitor of apoptosis protein; клеточный ингибитор белков апоптоза) в данном комплексе является не только связующим звеном с TRAF2, но и способен участвовать в убиквитинилировании протеинкиназы RIP1. Помимо cIAP, который осуществляет К63 убиквитинилирование RIP1, RIP1 также подвергается так называемому линейному (М0) убиквитинилированию под действием комплекса LUBAC (от англ. Linear UBiquitin chain Assembly Complex; комплекс, связывающий линейные цепи убиквитина). Степень убиквитинилирования RIP1 является определяющим фактором в дальнейшей судьбе клетки. K63- и М0 полиубиквитинилирование RIP1 приводит к связыванию белков NEMO (от англ. NF-kappa-B essential modulator; модулятор фактора NF-kappa-B) и IKK и последующей активации NF-kB пути (от англ. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; транскрипционный фактор NF-kB), что стимулирует выживание клетки [21]. Запуск NF-kB пути положительно регулирует экспрессию ряда анти-апоптотических генов таких, как A20 и FLIPl, что ведет к ингибированию данного типа ПГК. Однако, если RIP1 деубиквитинилирован, происходит его высвобождение из комплекса I и переход в цитоплазму, где он связывается с белками апоптотического или некроптотического пути. Во время апоптотической гибели активная каспаза-8 способна расщеплять RIP1 и инактивировать данный белок. При блокировании каспазной активности синтетическим пан-каспазным ингибитором zVAD-fmk или вирусными белками серпинами RIP1 не расщепляется и связывается c компонентом

интернализированного комплекса I - TRADD, а также с белками FADD, ЫРЗ и каспазой-8, образуя комплекс - некросома [22] (Рис. 1). В дальнейшем, в составе этого комплекса происходит каскад пост-трансляционных модификаций, таких как, фосфорилирование МР3, ЫР1, а также белка МЬКЬ, который является ключевым звеном в передаче сигнала некроптоза [23-25]. Фосфорилирование МЬКЬ приводит к олигомеризации белка и его связыванию с фосфотидилинозитол-фосфатом плазматической мембраны, что вызывает ее пермеабилизацию и выход содержимого клетки во внеклеточное пространство [26].

Как отмечалось выше, некроптотическая гибель может быть также индуцирована внутренними стимулами в условиях пониженного содержания клеточных ингибиторов апоптоза с1АР1/2 [27,28]. Такие условия предотвращают К63-убиквитинилирование ЫР1 и инициацию активации пути.

Внутренним стимулом может, в частности, выступать генотоксический стресс, который приводит к образованию комплекса каспазы-8/RIP1/RIP3/FADD/cFLIP -рипоптосома [27,28]. В составе этого комплекса может происходить как активация каспазы-8, которая запускает апоптотический путь, так и инициация некроптотической гибели. Важным фактором, который определяет дальнейшую судьбу клетки, является соотношения между каспазой-8 и ее ингибитором-белком сFLIP, которые входят в состав данного комплекса [27,29]. В ходе исследований было предположено, что образование гомодимера каспазы-8 в составе комплекса приводит к ее активации и запуску апоптоза. В случае образования гетеродимера каспазы-8 с длинной изоформой белка cFLIP, последний ограничивает каталитическую активность каспазы-8, которая необходима для запуска апоптоза, но достаточна для расщепления ЫР1. Такие условия приводят к разрушению рипоптосомы и выживанию клетки. Однако, в случае образования гетеродимера каспазы-8 с короткой формой белка cFLIP каспазная активность блокируется и равновесие сдвигается в сторону некроптотической гибели [27,29] (Рис. 1). Таким образом, вышеприведенные факты демонстрируют ключевую роль ЫР1 в выборе клеткой типа гибели - апоптоза или некроптоза.

1.3 Каспаза-2

Каспаза-2 является одной из самых консервативных цистеиновых протеаз. Данный белок принадлежит к подсемейству Ich-1: ICE/CED-3 гомолог 1. Эта каспаза имеет высокую степень гомологии с последовательностями некоторых инициаторных каспаз (каспаз-1 и -9), а также с белком ced-3, обеспечивающим процесс ПГК у Caenorhabditis elegans [30,31]. Однако, каспазу-2 сложно отнести к какой-то определенной группе каспаз, так как она обладает свойствами как инициаторных, так и эффекторных каспаз. Как отмечалось выше, по первичной структуре она гомологична инициаторным каспазам-1 и -9 [32], а субстратная специфичность говорит о ее схожести с эффекторными каспазами-3 и -7 [33]. По различным литературным данным каспаза-2 участвует в индукции и усилении процесса апоптоза в ответ на обработку клеток ДНК-повреждающими агентами или индукторами, вызывающими стресс эндоплазматического ретикулума. Кроме того, каспаза-2 обладает онкосупрессорными функциями и участвует в поддержании генетической стабильности и регуляции клеточного цикла [33,34].

1.3.1 Структура каспазы-2 и ее изоформы

Каспаза-2 содержит 3 домена: CARD, p19 и p12. Кроме того, в составе белка присутствует сигнал ядерной локализации (NLS, от англ. nuclear localization signal) (Рис. 2). Белковый мотив CARD, который входит в состав продомена каспазы-2, обеспечивает межмолекулярное белок-белковое взаимодействие. Данный домен характерен для каспаз, которые активируются в составе высокомолекулярных белковых комплексов. Другие домены, p19 и p12 (Рис. 2), являются компонентами гетеротетрамера активной каспазы [35,36].

Рис. 2. Домены каспазы-2.

В ходе изучения функций каспазы-2 стало известно о существовании двух изоформ фермента: каспазы^ и каспазы-2L, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Синтез мРНК каспазы-2S и каспазы-2L происходит через два взаимоисключающих события сплайсинга. Интронный элемент 1п100, находящийся между экзонами 9 и 10, ингибирует включение экзона 9 в последовательность мРНК каспазы-2. Исключение экзона 9 ведет к появлению длинной изоформы (каспазы-2L). Включение экзона 9 приводит к продукции короткой изоформы (каспазы-2S), так как происходит сдвиг открытой рамки считывания, что приводит к образованию стоп кодона в экзоне 10 (Рис. 3) [37].

Рис. 3. Механизм регуляции включения экзона 9 в мРНК каспазы-2, модифицировано из [37].

Данные изоформы антагонистичны по своим функциям. Изучение биологической роли этих изоформ показало, что повышенный уровень каспазы-2Ь приводит к индукции клеточной смерти, а повышенная экспрессия каспазы-2Б подавляет этот процесс. Так, на модели мышиных эмбриональных фибробластов клетки с пониженным содержанием каспазы-2Ь была продемонстрирована

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Замараев, Алексей Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Tinel A. The PIDDosome, a protein complex implicated in activation of caspase-2 in response to genotoxic stress. / A. Tinel, J. Tschopp // Science. - 2004. - Vol. 304. - P. 843-846.

2. Vakifahmetoglu H. Functional connection between p53 and caspase-2 is essential for apoptosis induced by DNA damage. / H. Vakifahmetoglu, M. Olsson, S. Orrenius, B. Zhivotovsky // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 5683-5692.

3. Manzl C. Caspase-2 activation in the absence of PIDDosome formation. / C. Manzl, G. Krumschnabel, F. Bock, B. Sohm, V. Labi, F. Baumgartner, E. Logette, J. Tschopp, A. Villunger // J. Cell Biol. - 2009. - Vol. 185. - P. 291-303.

4. Jin Z. Overview of cell death signaling pathways. / Z. Jin, W.S. El-Deiry // Cancer Biol. Ther. - 2005. - Vol. 4. - P. 139-163.

5. Savill J. Corpse clearance defines the meaning of cell death / J. Savill, V. Fadok // Nature. - 2000. - Vol. 407, № 6805. - P. 784-788.

6. Leist M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. / M. Leist, M. Jaattela // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2, № 8. - P. 589-598.

7. Hengartner M.O. Apoptotic cell death: from worms to wombats . . . but what about the weeds? / M.O. Hengartner, J.A. Bryant // Programmed Cell Death in Animals and Plants. - 2000. - P. 1-12.

8. Jabs T. Reactive oxygen intermediates as mediators of programmed cell death in plants and animals / T. Jabs // Biochemical Pharmacology. - 1999. - Vol. 57, № 3. - P. 231-245.

9. Andón F.T. Programmed Cell Death: Molecular Mechanisms and Implications for Safety Assessment of Nanomaterials. / F.T. Andón, B. Fadeel // Acc. Chem. Res. -2012. - Vol. 46, № 3. - P. 733-742.

10. Schleich K. Stoichiometry of the CD95 Death-Inducing Signaling Complex: Experimental and Modeling Evidence for a Death Effector Domain Chain Model / K. Schleich, U. Warnken, N. Fricker, S. Ozturk, P. Richter, K. Kammerer, M. Schnolzer, P.H. Krammer, I.N. Lavrik // Mol. Cell. - 2012. - Vol. 47. - P. 306319.

11. Chen N.J. Beyond tumor necrosis factor receptor: TRADD signaling in toll-like receptors / N.J. Chen, Chio II, W.J. Lin, G. Duncan, H. Chau, D. Katz, H.L. Huang, K.A. Pike, Z. Hao, Y.W. Su, K. Yamamoto, R.F. de Pooter, J.C. Zuniga-Pflucker, A. Wakeham, W.C. Yeh, T.W. Mak // Proc Natl Acad Sci U S A. -2008. - Vol. 105, № 34. - P. 12429-12434.

12. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation. / A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Science. - 1998. - Vol. 281, № 5381. - P. 1305-1308.

13. Goping I.S. Granzyme B-induced apoptosis requires both direct caspase activation and relief of caspase inhibition / I.S. Goping, M. Barry, P. Liston, T. Sawchuk, G. Constantinescu, K.M. Michalak, I. Shostak, D.L. Roberts, A.M. Hunter, R. Korneluk, R.C. Bleackley // Immunity. - 2003. - Vol. 18, № 3. - P. 355-365.

14. Repnik U. Lysosomes and lysosomal cathepsins in cell death / U. Repnik, V. Stoka, V. Turk, B. Turk // Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics. - 2012. - Vol. 1824, № 1. - P. 22-33.

15. Constantinou C. Caspase-independent pathways of programmed cell death: the unraveling of new targets of cancer therapy? / C. Constantinou, K.A. Papas, A.I. Constantinou // Curr Cancer Drug Targets. - 2009. - Vol. 9, № 6. - P. 717-728.

16. Wang X. Mechanisms of AIF-mediated apoptotic DNA degradation in Caenorhabditis elegans. / X. Wang, C. Yang, J. Chai, Y. Shi, D. Xue // Science. -2002. - Vol. 298, № 5598. - P. 1587-1592.

17. Zamaraev A. V. Cell death controlling complexes and their potential therapeutic role. / A. V. Zamaraev, G.S. Kopeina, B. Zhivotovsky, I.N. Lavrik // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 72, № 3. - P. 505-517.

18. Wu W. Necroptosis: An emerging form of programmed cell death / W. Wu, P. Liu, J. Li // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2012. - Vol. 82, № 3. - P. 249-258.

19. Linkermann A. Necroptosis / A. Linkermann, D.R. Green // N. Engl. J. Med. -2014. - Vol. 370, № 5. - P. 455-465.

20. Wilson N.S. Death receptor signal transducers: nodes of coordination in immune signaling networks. / N.S. Wilson, V. Dixit, A. Ashkenazi // Nat. Immunol. -2009. - Vol. 10, № 4. - P. 348-355.

21. Hacker H. Regulation and Function of IKK and IKK-Related Kinases / H. Hacker, M. Karin // Sci. STKE. - 2006. - Vol. 2006, № 357. - P. re13 - .

22. Cho Y.S. Phosphorylation-Driven Assembly of the RIP1-RIP3 Complex Regulates Programmed Necrosis and Virus-Induced Inflammation / Y.S. Cho, S. Challa, D. Moquin, R. Genga, T.D. Ray, M. Guildford, F.K.M. Chan // Cell. -2009. - Vol. 137, № 6. - P. 1112-1123.

23. Moriwaki K. RIP3: a molecular switch for necrosis and inflammation. / K. Moriwaki, F.K.-M. Chan // Genes Dev. - 2013. - Vol. 27. - P. 1640-1649.

24. Sun L. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase / L. Sun, H. Wang, Z. Wang, S. He, S. Chen, D. Liao, L. Wang, J. Yan, W. Liu, X. Lei, X. Wang // Cell. - 2012. - Vol. 148. - P. 213227.

25. Murphy J.M. The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism / J.M. Murphy, P.E. Czabotar, J.M. Hildebrand, I.S. Lucet, J.G.

Zhang, S. Alvarez-Diaz, R. Lewis, N. Lalaoui, D. Metcalf, A.I. Webb, S.N. Young, L.N. Varghese, G.M. Tannahill, E.C. Hatchell, I.J. Majewski, T. Okamoto, ... W.S. Alexander // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - P. 443-453.

26. Dondelinger Y. MLKL compromises plasma membrane integrity upon binding to phosphatidyl inositol phosphates / Y. Dondelinger, W. Declercq, S. Montessuit, R. Roelandt, A. Goncalves, I. Bruggeman, P. Hulpiau, K. Weber, C.A.A. Sehon, R.W.W. Marquis, J. Bertin, P.J.J. Gough, S. Savvides, J.-C. Martinou, M.J.M.J.M.M.J. Bertrand, P. Vandenabeele // Cell Rep. - 2014. - Vol. 7. - P. 1-11.

27. Feoktistova M. CIAPs Block Ripoptosome Formation, a RIP1/Caspase-8 Containing Intracellular Cell Death Complex Differentially Regulated by cFLIP Isoforms / M. Feoktistova, P. Geserick, B. Kellert, D.P. Dimitrova, C. Langlais, M. Hupe, K. Cain, M. MacFarlane, G. H??cker, M. Leverkus // Mol. Cell. - 2011. - Vol. 43. - P. 449-463.

28. Tenev T. The Ripoptosome, a Signaling Platform that Assembles in Response to Genotoxic Stress and Loss of IAPs / T. Tenev, K. Bianchi, M. Darding, M. Broemer, C. Langlais, F. Wallberg, A. Zachariou, J. Lopez, M. MacFarlane, K. Cain, P. Meier // Mol. Cell. - 2011. - Vol. 43. - P. 432-448.

29. Feoktistova M. Pick your poison: The Ripoptosome, a cell death platform regulating apoptosis and necroptosis / M. Feoktistova, P. Geserick, D. Panayotova-Dimitrova, M. Leverkus // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11. - P. 460-467.

30. Yuan J. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. / J. Yuan, S. Shaham, S. Ledoux, H.M. Ellis, H.R. Horvitz // Cell. - 1993. - Vol. 75. - P. 641-652.

31. Kumar S. Caspase 2 in apoptosis, the DNA damage response and tumour suppression: enigma no more? / S. Kumar // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 12. - P. 897-903.

32. Zhivotovsky B. Caspase-2 function in response to DNA damage / B. Zhivotovsky, S. Orrenius // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. -Vol. 331, № 3. - P. 859-867.

33. Krumschnabel G. The enigma of caspase-2: the laymen's view. / G. Krumschnabel, B. Sohm, F. Bock, C. Manzl, A. Villunger // Cell Death Differ. -2009. - Vol. 16, № 2. - P. 195-207.

34. Vakifahmetoglu-Norberg H. The unpredictable caspase-2: what can it do? / H. Vakifahmetoglu-Norberg, B. Zhivotovsky // Trends in Cell Biology. - 2010. - Vol. 20, № 3. - P. 150-159.

35. Baliga B.C. The biochemical mechanism of caspase-2 activation. / B.C. Baliga, S.H. Read, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11. - P. 1234-1241.

36. Fuentes-Prior P. The protein structures that shape caspase activity, specificity, activation and inhibition. / P. Fuentes-Prior, G.S. Salvesen // Biochem. J. - 2004. -Vol. 384, № Pt 2. - P. 201-232.

37. Schwerk C. Regulation of apoptosis by alternative pre-mRNA splicing / C. Schwerk, K. Schulze-Osthoff // Molecular Cell. - 2005. - Vol. 19, № 1. - P. 1-13.

38. Ho L.H. A tumor suppressor function for caspase-2. / L.H. Ho, R. Taylor, L. Dorstyn, D. Cakouros, P. Bouillet, S. Kumar // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2009. - Vol. 106. - P. 5336-5341.

39. Martinet W. Overexpression of the anti-apoptotic caspase-2 short isoform in macrophage-derived foam cells of human atherosclerotic plaques / W. Martinet, M.W. Knaapen, G.R. De Meyer, A.G. Herman, M.M. Kockx // Am J Pathol. -2003. - Vol. 162, № 3. - P. 731-736.

40. Wang L. Ich-1, an Ice/ced-3-related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death. / L. Wang, M. Miura, L. Bergeron, H. Zhu, J. Yuan // Cell. - 1994. - Vol. 78, № 5. - P. 739-750.

41. Brynychova V. Importance of transcript levels of caspase-2 isoforms S and L for breast carcinoma progression / V. Brynychova, V. Hlavac, M. Ehrlichova, R. Vaclavikova, V. Pecha, M. Trnkova, M. Wald, M. Mrhalova, K. Kubackova, T. Pikus, R. Kodet, J. Kovar, P. Soucek // Futur. Oncol. - 2013. - Vol. 9, № 3. - P. 427-438.

42. Zhivotovsky B. Caspases: their intracellular localization and translocation during apoptosis / B. Zhivotovsky, A. Samali, A. Gahm, S. Orrenius // Cell Death Differ. - 1999. - Vol. 6, № 7. - P. 644-651.

43. Mancini M. Caspase-2 is localized at the Golgi complex and cleaves Golgin-160 during apoptosis / M. Mancini, C.E. Machamer, S. Roy, D.W. Nicholson, N.A. Thornberry, L.A. Casciola-Rosen, A. Rosen // J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 149, № 3. - P. 603-612.

44. O'Reilly L. A. Caspase-2 is not required for thymocyte or neuronal apoptosis even though cleavage of caspase-2 is dependent on both Apaf-1 and caspase-9. / L. A. O'Reilly, P. Ekert, N. Harvey, V. Marsden, L. Cullen, D.L. Vaux, G. Hacker, C. Magnusson, M. Pakusch, F. Cecconi, K. Kuida, a Strasser, D.C.S. Huang, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2002. - Vol. 9, № 8. - P. 832-841.

45. Colussi P.A. Prodomain-dependent nuclear localization of the caspase-2 (Nedd2) precursor: A novel function for a caspase prodomain / P.A. Colussi, N.L. Harvey, S. Kumar // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 38. - P. 24535-24542.

46. Robertson J.D. Caspase-2 acts upstream of mitochondria to promote cytochrome c release during etoposide-induced apoptosis. / J.D. Robertson, M. Enoksson, M. Suomela, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 33. -P. 29803-29809.

47. Paroni G. Caspase-2 can trigger cytochrome C release and apoptosis from the nucleus. / G. Paroni, C. Henderson, C. Schneider, C. Brancolini // J. Biol. Chem. -2002. - Vol. 277, № 17. - P. 15147-15161.

48. Shikama Y. Comprehensive studies on subcellular localizations and cell death-inducing activities of eight GFP-tagged apoptosis-related caspases. / Y. Shikama, M. U, T. Miyashita, M. Yamada // Exp. Cell Res. - 2001. - Vol. 264, № 2. - P. 315-325.

49. Bouchier-Hayes L. Characterization of Cytoplasmic Caspase-2 Activation by Induced Proximity / L. Bouchier-Hayes, A. Oberst, G.P. McStay, S. Connell, S.W.G. Tait, C.P. Dillon, J.M. Flanagan, H.M. Beere, D.R. Green // Mol. Cell. -2009. - Vol. 35. - P. 830-840.

50. Tinnikov A. A. A novel cell lysis approach reveals that caspase-2 rapidly translocates from the nucleus to the cytoplasm in response to apoptotic stimuli. / A. A Tinnikov, H.H. Samuels // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e61085.

51. Cheung H.H.Involvement of caspase-2 and caspase-9 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: A role for the IAPs / H.H. Cheung, N. Lynn Kelly, P. Liston, R.G. Korneluk // Exp. Cell Res. - 2006. - Vol. 312, № 12. - P. 2347-2357.

52. Thornberry N. A. A Combinatorial Approach Defines Specificities of Members of the Caspase Family and Granzyme B / N. A. Thornberry, T. A. Rano, P. Peterson, D.M. Rasper, T. Timkey, M. Garcia-calvo, V.M. Houtzager, P. A. Nordstrom, S. Roy, P. John, K.T. Chapman, W. Nicholson // ENZYMOLOGY. - 1997. - Vol. 272, № 29. - P. 17907-17911.

53. Talanian R. V. Substrate specificities of caspase family proteases / R. V. Talanian, C. Quinlan, S. Trautz, M.C. Hackett, J.A. Mankovich, D. Banach, T. Ghayur, K.D. Brady, W.W. Wong // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 15. - P. 96779682.

54. G.P. McStay. Overlapping cleavage motif selectivity of caspases: implications for analysis of apoptotic pathways. / G.P. McStay, G.S. Salvesen, D.R. Green // Cell Death Differ. - 2008. - Vol. 15. - P. 322-331.

55. Kitevska T. Analysis of the minimal specificity of caspase-2 and identification of Ac-VDTTD-AFC as a caspase-2-selective peptide substrate. / T. Kitevska, S.J. Roberts, D. Pantaki-Eimany, S.E. Boyd, F.L. Scott, C.J. Hawkins // Biosci. Rep. -2014.

56. Gu Y. Cleavage of poly(ADP ribose) polymerase by interleukin 1 beta converting enzyme and its homologs TX and Nedd 2 / Y. Gu, C. Sarnecki, R.A. Aldape, D.J. Livingston, M.S. Su // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 18715-18718.

57. Luo X. Bid, a Bcl2 Interacting Protein, Mediates Cytochrome c Release from Mitochondria in Response to Activation of Cell Surface Death Receptors / X. Luo, I. Budihardjo, H. Zou, C. Slaughter, X. Wang // Cell. - 1998. - Vol. 94. - P. 481490.

58. Sakahira H. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis. / H. Sakahira, M. Enari, S. Nagata // Nature. - 1998. - Vol. 391. -P. 96-99.

59. Dahal G.R. Caspase-2 cleaves DNA fragmentation factor (DFF45)/Inhibitor of caspase-activated DNase (ICAD) / G.R. Dahal, P. Karki, A. Thapa, M. Shahnawaz, S.Y. Shin, J.S. Lee, B. Cho, I.S. Park // Arch. Biochem. Biophys. -2007. - Vol. 468. - P. 134-139.

60. Condorelli F. Caspase cleavage enhances the apoptosis-inducing effects of BAD. / F. Condorelli, P. Salomoni, S. Cotteret, V. Cesi, S.M. Srinivasula, E.S. Alnemri, B. Calabretta // Mol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 3025-3036.

61. Guo Y. Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria. / Y. Guo, S.M. Srinivasula, A. Druilhe, T. Fernandes-Alnemri, E.S. Alnemri // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 16. - P. 13430-13437.

62. Aho S. Plakin proteins are coordinately cleaved during apoptosis but preferentially through the action of different caspases / S. Aho // Exp. Dermatol. - 2004. - Vol. 13. - P. 700-707.

63. Hermel E. Specific caspase interactions and amplification are involved in selective neuronal vulnerability in Huntington's disease. / E. Hermel, J. Gafni, S.S. Propp, B.R. Leavitt, C.L. Wellington, J.E. Young, A.S. Hackam, A. V Logvinova, A.L. Peel, S.F. Chen, V. Hook, R. Singaraja, S. Krajewski, P.C. Goldsmith, H.M. Ellerby, M.R. Hayden, ... L.M. Ellerby // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11. - P. 424-438.

64. Wellington C.L. Caspase cleavage of mutant huntingtin precedes neurodegeneration in Huntington's disease. / C.L. Wellington, L.M. Ellerby, C.-A. Gutekunst, D. Rogers, S. Warby, R.K. Graham, O. Loubser, J. van Raamsdonk, R. Singaraja, Y.-Z. Yang, J. Gafni, D. Bredesen, S.M. Hersch, B.R. Leavitt, S. Roy, D.W. Nicholson, M.R. Hayden // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 7862-7872.

65. Imarisio S. Huntington's disease: from pathology and genetics to potential therapies. / S. Imarisio, S. Imarisio, J. Carmichael, J. Carmichael, V. Korolchuk, V. Korolchuk, C.-W. Chen, C.-W. Chen, S. Saiki, S. Saiki, C. Rose, C. Rose, G. Krishna, G. Krishna, J.E. Davies, J.E. Davies, ... D.C. Rubinsztein // Biochem. J. - 2008. - Vol. 412. - P. 191-209.

66. Paroni G. Caspase-dependent regulation of histone deacetylase 4 nuclear-cytoplasmic shuttling promotes apoptosis. / G. Paroni, M. Mizzau, C. Henderson, G. Del Sal, C. Schneider, C. Brancolini // Mol. Biol. Cell. - 2004. - Vol. 15. - P. 2804-2818.

67. Rotter B. Alphall-spectrin is an in vitro target for caspase-2, and its cleavage is regulated by calmodulin binding. / B. Rotter, Y. Kroviarski, G. Nicolas, D. Dhermy, M.-C. Lecomte // Biochem. J. - 2004. - Vol. 378. - P. 161-168.

68. Panaretakis T. Doxorubicin requires the sequential activation of caspase-2, protein kinase Cdelta, and c-Jun NH2-terminal kinase to induce apoptosis. / T. Panaretakis, E. Laane, K. Pokrovskaja, A.-C. Björklund, A. Moustakas, B. Zhivotovsky, M. Heyman, M.C. Shoshan, D. Grander // Mol. Biol. Cell. - 2005. -Vol. 16. - P. 3821-3831.

69. Sapet C. Thrombin-induced endothelial microparticle generation: Identification of a novel pathway involving ROCK-II activation by caspase-2 / C. Sapet, S. Simoncini, B. Loriod, D. Puthier, J. Sampol, C. Nguyen, F. Dignat-George, F. Anfosso // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1868-1876.

70. Ark M. Ouabain-induced apoptosis and Rho kinase: A novel caspase-2 cleavage site and fragment of Rock-2 / M. Ark, A. Özdemir, B. Polat // Apoptosis. - 2010. -Vol. 15. - P. 1494-1506.

71. Truscott M. Carboxyl-terminal proteolytic processing of CUX1 by a caspase enables transcriptional activation in proliferating cells / M. Truscott, J.B. Denault, B. Goulet, L. Leduy, G.S. Salvesen, A. Nepveu // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 30216-30226.

72. Ho P.-K. Caspase-2 is resistant to inhibition by inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) and can activate caspase-7. / P.-K. Ho, A.M. Jabbour, P.G. Ekert, C.J. Hawkins // FEBS J. - 2005. - Vol. 272, № 6. - P. 1401-1414.

73. Karki P. Efficient cleavage of Bid and procaspase-7 by caspase-2 at lower pH. / P. Karki, G.R. Dahal, S.Y. Shin, J.S. Lee, B. Cho, I.-S. Park // Protein Pept. Lett. -2008. - Vol. 15. - P. 1044-1049.

74. Yoo H. Specific proteolysis of the A-kinase-anchoring protein 149 at the Asp582 residue by caspases during apoptosis / H. Yoo, H.J. Cha, J. Lee, E.O. Yu, S. Bae, J.H. Jung, I. Sohn, S.J. Lee, K.H. Yang, S.H. Woo, S.K. Seo, I.C. Park, C.S. Kim, Y.W. Jin, S.K. Ahn // Oncol. Rep. - 2008. - Vol. 19. - P. 1577-1582.

75. Guha M. Caspase 2-mediated tumor suppression involves survivin gene silencing. / M. Guha, F. Xia, C.M. Raskett, D.C. Altieri // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, № 9. - P. 1280-1292.

76. Oliver T.G. Caspase-2-Mediated Cleavage of Mdm2 Creates a p53-Induced Positive Feedback Loop / T.G. Oliver, E. Meylan, G.P. Chang, W. Xue, J.R. Burke, T.J. Humpton, D. Hubbard, A. Bhutkar, T. Jacks // Mol. Cell. - 2011. -Vol. 43. - P. 57-71.

77. Chandran S. Inactivation of ceramide transfer protein during pro-apoptotic stress by Golgi disassembly and caspase cleavage / S. Chandran, C.E. Machamer // Biochemical Journal. - 2012. - Vol. 442. - P. 391-401.

78. Jeon Y.J. Chemosensitivity is controlled by p63 modification with ubiquitin-like protein ISG15 / Y.J. Jeon, M.G. Jo, H.M. Yoo, S.H. Hong, J.M. Park, S.H. Ka, K.H. Oh, J.H. Seol, Y.K. Jung, C.H. Chung // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122. -P. 2622-2636.

79. Wejda M. Degradomics reveals that cleavage specificity profiles of caspase-2 and effector caspases are alike. / M. Wejda, F. Impens, N. Takahashi, P. Van Damme, K. Gevaert, P. Vandenabeele // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 41. - P. 33983-33995.

80. Zhao X. Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory / X. Zhao, L.A. Kotilinek, B. Smith, C. Hlynialuk, K. Zahs, M. Ramsden, J. Cleary, K.H. Ashe // Nat. Med. - 2016. № October. - P. 1-12.

81. Green D.R. The pathophysiology of mitochondrial cell death. / D.R. Green, G. Kroemer // Science. - 2004. - Vol. 305, № 5684. - P. 626-629.

82. Robertson J.D. Processed caspase-2 can induce mitochondria-mediated apoptosis independently of its enzymatic activity. / J.D. Robertson, V. Gogvadze, A. Kropotov, H. Vakifahmetoglu, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // EMBO Rep. - 2004. - Vol. 5, № 6. - P. 643-648.

83. Enoksson M. Caspase-2 permeabilizes the outer mitochondrial membrane and disrupts the binding of cytochrome c to anionic phospholipids / M. Enoksson, J.D. Robertson, V. Gogvadze, P. Bu, A. Kropotov, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 48. - P. 49575-49578.

84. Maag R.S. Caspase-resistant Golgin-160 disrupts apoptosis induced by secretory pathway stress and ligation of death receptors. / R.S. Maag, M. Mancini, A. Rosen, C.E. Machamer // Mol. Biol. Cell. - 2005. - Vol. 16, № 6. - P. 3019-3027.

85. Liu X. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis / X. Liu, H. Zou, C. Slaughter, X. Wang // Cell. - 1997. - Vol. 89, № 2. - P. 175-184.

86. Lechardeur D. Contrasting nuclear dynamics of the caspase-activated DNase (CAD) in dividing and apoptotic cells / D. Lechardeur, M. Xu, G.L. Lukacs // J. Cell Biol. - 2004. - Vol. 167, № 5. - P. 851-862.

87. Sah N.K. Structural, functional and therapeutic biology of survivin / N.K. Sah, Z. Khan, G.J. Khan, P.S. Bisen // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 244, № 2. - P. 164171.

88. Vakifahmetoglu-Norberg H. Caspase-2 promotes cytoskeleton protein degradation during apoptotic cell death. / H. Vakifahmetoglu-Norberg, E. Norberg, a B. Perdomo, M. Olsson, F. Ciccosanti, S. Orrenius, G.M. Fimia, M. Piacentini, B. Zhivotovsky // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4, № 12. - P. e940.

89. Zhivotovsky B. Cell cycle and cell death in disease: Past, present and future / B. Zhivotovsky, S. Orrenius // Journal of Internal Medicine. - 2010. - Vol. 268, № 5.

- P. 395-409.

90. Harvey N.L. Functional activation of Nedd2/ICH-1 (caspase-2) is an early process in apoptosis / N.L. Harvey, A.J. Butt, S. Kumar // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 20. - P. 13134-13139.

91. Butt A.J. Dimerization and autoprocessing of the Nedd2 (Caspase-2) precursor requires both the prodomain and the carboxyl-terminal regions / A.J. Butt, N.L. Harvey, G. Parasivam, S. Kumar // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 12. - P. 6763-6768.

92. Cullen S.P. Caspase activation pathways: some recent progress / S.P. Cullen, S.J. Martin // Cell Death Differ. - 2009. - Vol. 16, № 7. - P. 935-938.

93. Nutt L.K. Metabolic regulation of oocyte cell death through the CaMKII-mediated phosphorylation of Caspase 2 / L.K. Nutt, S.S. Margolis, M. Jensen, C.E. Herman, G. William, J.C. Rathmell, S. Kornbluth, N. Carolina // Cell. - 2005.

- Vol. 123, № 1. - P. 89-103.

94. Nutt L.K. Metabolic control of oocyte apoptosis mediated by 14-3-3zeta-regulated dephosphorylation of caspase-2. / L.K. Nutt, M.R. Buchakjian, E. Gan, R. Darbandi, S.-Y. Yoon, J.Q. Wu, Y.J. Miyamoto, J. a Gibbons, J. a Gibbon, J.L. Andersen, C.D. Freel, W. Tang, C. He, M. Kurokawa, Y. Wang, S.S. Margolis, ... S. Kornbluth // Dev. Cell. - 2009. - Vol. 16, № 6. - P. 856-866.

95. Andersen J.L. Restraint of apoptosis during mitosis through interdomain phosphorylation of caspase-2. / J.L. Andersen, C.E. Johnson, C.D. Freel, A.B. Parrish, J.L. Day, M.R. Buchakjian, L.K. Nutt, J.W. Thompson, M.A. Moseley, S. Kornbluth // EMBO J. Nature Publishing Group, - 2009. - Vol. 28, № 20. - P. 3216-3227.

96. Dorstyn L. Caspase-2 deficiency promotes aberrant DNA-damage response and genetic instability / L. Dorstyn, J. Puccini, C.H. Wilson, S. Shalini, M. Nicola, S. Moore, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19, № 8. - P. 1411-1411.

97. Telliez J.B. LRDD, a novel leucine rich repeat and death domain containing protein / J.B. Telliez, K.M. Bean, L.L. Lin // Biochim. Biophys. Acta - Protein Struct. Mol. Enzymol. - 2000. - Vol. 1478, № 2. - P. 280-288.

98. Wang R. Autoinhibition of UNC5b Revealed by the Cytoplasmic Domain Structure of the Receptor / R. Wang, Z. Wei, H. Jin, H. Wu, C. Yu, W. Wen, L.N. Chan, Z. Wen, M. Zhang // Mol. Cell. - 2009. - Vol. 33, № 6. - P. 692-703.

99. Pick R. Upon intracellular processing, the C-terminal death domain-containing fragment of the p53-inducible PIDD/LRDD protein translocates to the nucleoli and interacts with nucleolin / R. Pick, S. Badura, S. Bösser, M. Zörnig // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 349, № 4. - P. 1329-1338.

100. Janssens S. The PIDDosome, DNA-damage-induced apoptosis and beyond / S. Janssens, A. Tinel // Cell Death and Differentiation. - 2012. - Vol. 19. - P. 13-20.

101. Tinel A. Autoproteolysis of PIDD marks the bifurcation between pro-death caspase-2 and pro-survival NF-kappaB pathway. / A. Tinel, S. Janssens, S. Lippens, S. Cuenin, E. Logette, B. Jaccard, M. Quadroni, J. Tschopp // EMBO J. -2007. - Vol. 26. - P. 197-208.

102. Park H.H. Death Domain Assembly Mechanism Revealed by Crystal Structure of the Oligomeric PIDDosome Core Complex / H.H. Park, E. Logette, S. Raunser, S. Cuenin, T. Walz, J. Tschopp, H. Wu // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P. 533-546.

103. Tu S. In situ trapping of activated initiator caspases reveals a role for caspase-2 in heat shock-induced apoptosis. / S. Tu, G.P. McStay, L.-M. Boucher, T. Mak, H.M. Beere, D.R. Green // Nat. Cell Biol. - 2006. - Vol. 8, № 1. - P. 72-77.

104. Kim I.R. DNA damage- and stress-induced apoptosis occurs independently of PIDD / I.R. Kim, K. Murakami, N.J. Chen, S.D. Saibil, E. Matysiak-Zablocki,

A.R. Elford, M. Bonnard, S. Benchimol, A. Jurisicova, W.C. Yeh, P.S. Ohashi // Apoptosis. - 2009. - Vol. 14. - P. 1039-1049.

105. Ribe E.M. Neuronal caspase 2 activity and function requires RAIDD, but not PIDD. / E.M. Ribe, Y.Y. Jean, R.L. Goldstein, C. Manzl, L. Stefanis, A. Villunger, C.M. Troy // Biochem. J. - 2012. - Vol. 444, № 3. - P. 591-599.

106. Troy C.M. Death in the balance: alternative participation of the caspase-2 and -9 pathways in neuronal death induced by nerve growth factor deprivation. / C.M. Troy, S. a Rabacchi, J.B. Hohl, J.M. Angelastro, L. a Greene, M.L. Shelanski // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21, № 14. - P. 5007-5016.

107. Oliver T.G. Chronic cisplatin treatment promotes enhanced damage repair and tumor progression in a mouse model of lung cancer / T.G. Oliver, K.L. Mercer, L.C. Sayles, J.R. Burke, D. Mendus, K.S. Lovejoy, M.H. Cheng, A. Subramanian, D. Mu, S. Powers, D. Crowley, R.T. Bronson, C.A. Whittaker, A. Bhutkar, S.J. Lippard, T. Golub, ... E.A. Sweet-Cordero // Genes Dev. - 2010. - Vol. 24, № 8. -P. 837-852.

108. Janssens S. PIDD mediates NF-kappaB activation in response to DNA damage. / S. Janssens, A. Tinel, S. Lippens, J. Tschopp // Cell. - 2005. - Vol. 123. - P. 10791092.

109. Hur G.M. The death domain kinase RIP has an essential role in DNA damage-induced NF-kappa B activation / G.M. Hur, J. Lewis, Q. Yang, Y. Lin, H. Nakano, S. Nedospasov, Z.G. Liu // Genes Dev. - 2003. - Vol. 17. - P. 873-882.

110. Huang T.T. NF-kB activation by camptothecin. A linkage between nuclear dna damage and cytoplasmic signaling events / T.T. Huang, S.M. Wuerzberger-Davis,

B.J. Seufzer, S.D. Shumway, T. Kurama, D.A. Boothman, S. Miyamoto // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 13. - P. 9501-9509.

111. Huang T.T. Sequential Modification of NEMO/IKKgamma by SUMO-1 and Ubiquitin Mediates NF-kB Activation by Genotoxic Stress / T.T. Huang, S.M. Wuerzberger-Davis, Z.H. Wu, S. Miyamoto // Cell. - 2003. - Vol. 115, № 5. - P. 565-576.

112. Bock F.J. Loss of PIDD limits NF-kB activation and cytokine production but not cell survival or transformation after DNA damage. / F.J. Bock, G. Krumschnabel, C. Manzl, L. Peintner, M.C. Tanzer, N. Hermann-Kleiter, G. Baier, L. Llacuna, J. Yelamos, A. Villunger // Cell Death Differ. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 546-557.

113. Wu Z.H. PIDD: A switch hitter / Z.H. Wu, A. Mabb, S. Miyamoto // Cell. - 2005.

- Vol. 123, № 6. - P. 980-982.

114. Cuenin S. p53-induced protein with a death domain (PIDD) isoforms differentially activate nuclear factor-kappaB and caspase-2 in response to genotoxic stress. / S. Cuenin, A. Tinel, S. Janssens, J. Tschopp // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, № 3. - P. 387-396.

115. Ciccia A. The DNA Damage Response: Making It Safe to Play with Knives / A. Ciccia, S.J. Elledge // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40, № 2. - P. 179-204.

116. Lowe S.W. Intrinsic tumour suppression. / S.W. Lowe, E. Cepero, G. Evan // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7015. - P. 307-315.

117. Ando K. PIDD Death-Domain Phosphorylation by ATM Controls Prodeath versus Prosurvival PIDDosome Signaling / K. Ando, J.L. Kernan, P.H. Liu, T. Sanda, E. Logette, J. Tschopp, A.T. Look, J. Wang, L. Bouchier-Hayes, S. Sidi // Mol. Cell.

- 2012. - Vol. 47. - P. 681-693.

118. Ren K. Tumor-suppressing function of caspase-2 requires catalytic site C320 and site S139 in mice. / K. Ren, J. Lu, A. Porollo, C. Du // J. Biol. Chem. - 2012. - P. 1-20.

119. Lamkanfi M. A novel caspase-2 complex containing TRAF2 and RIP1 / M. Lamkanfi, K. D'Hondt, L. Vande Walle, M. Van Gurp, G. Denecker, J. Demeulemeester, M. Kalai, W. Declercq, X. Saelens, P. Vandenabeele // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 8. - P. 6923-6932.

120. Martinon F. Activation of a pro-apoptotic amplification loop through inhibition of NF-kB-dependent survival signals by caspase-mediated inactivation of RIP / F. Martinon, N. Holler, C. Richard, J. Tschopp // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 468, № 2-3. - P. 134-136.

121. Lin Y. Cleavage of the death domain kinase RIP by Caspase-8 prompts TNF-induced apoptosis / Y. Lin, A. Devin, Y. Rodriguez, Z.G. Liu // Genes Dev. -1999. - Vol. 13, № 19. - P. 2514-2526.

122. Logette E. PIDD orchestrates translesion DNA synthesis in response to UV irradiation. / E. Logette, S. Schuepbach-Mallepell, M.J. Eckert, X.H. Leo, B. Jaccard, C. Manzl, A. Tardivel, A. Villunger, M. Quadroni, O. Gaide, J. Tschopp // Cell Death Differ. - 2011. - Vol. 18, № 6. - P. 1036-1045.

123. Olsson M. DISC-mediated activation of caspase-2 in DNA damage-induced apoptosis. / M. Olsson, H. Vakifahmetoglu, P.M. Abruzzo, K. Högstrand, A. Grandien, B. Zhivotovsky // Oncogene. - 2009. - Vol. 28. - P. 1949-1959.

124. Golks A. The role of CAP3 in CD95 signaling: new insights into the mechanism of procaspase-8 activation. / A. Golks, D. Brenner, I. Schmitz, C. Watzl, A. Krueger, P.H. Krammer, I.N. Lavrik // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13, № 3. -P. 489-498.

125. Imre G. Caspase-2 is an initiator caspase responsible for pore-forming toxin-mediated apoptosis / G. Imre, J. Heering, A.-N. Takeda, M. Husmann, B. Thiede, D.M. zu Heringdorf, D.R. Green, F.G. van der Goot, B. Sinha, V. Dötsch, K. Rajalingam // The EMBO Journal. - 2012. - Vol. 31. - P. 2615-2628.

126. Shin S. Caspase-2 primes cancer cells for TRAIL-mediated apoptosis by processing procaspase-8. / S. Shin, Y. Lee, W. Kim, H. Ko, H. Choi, K. Kim // EMBO J. - 2005. - Vol. 24, № 20. - P. 3532-3542.

127. Zamaraev A. V. Post-translational Modification of Caspases: The Other Side of Apoptosis Regulation / A. V. Zamaraev, G.S. Kopeina, E.A. Prokhorova, B. Zhivotovsky, I.N. Lavrik // Trends Cell Biol. - 2017.

128. Matthess Y. Cdk1/cyclin B1 controls Fas-mediated apoptosis by regulating caspase-8 activity. / Y. Matthess, M. Raab, M. Sanhaji, I.N. Lavrik, K. Strebhardt // Mol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 30, № 24. - P. 5726-5740.

129. Allan L.A. Phosphorylation of Caspase-9 by CDK1/Cyclin B1 Protects Mitotic Cells against Apoptosis / L. A. Allan, P.R. Clarke // Mol. Cell. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 301-310.

130. Yi C.H. A genome-wide RNAi screen reveals multiple regulators of caspase activation / C.H. Yi, D.K. Sogah, M. Boyce, A. Degterev, D.E. Christofferson, J. Yuan // J. Cell Biol. - 2007. - Vol. 179, № 4. - P. 619-626.

131. Jürgen Dohmen R. SUMO protein modification / R. Jürgen Dohmen // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. - 2004. - Vol. 1695, № 1-3. - P. 113-131.

132. Shirakura H. Caspase recruitment domain of procaspase-2 could be a target for SUMO-1 modification through Ubc9 / H. Shirakura, N. Hayashi, S.I. Ogino, K. Tsuruma, T. Uehara, Y. Nomura // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. -Vol. 331, № 4. - P. 1007-1015.

133. Prokhorova E. A. Role of the nucleus in apoptosis: Signaling and execution / E. A. Prokhorova, A. V. Zamaraev, G.S. Kopeina, B. Zhivotovsky, I.N. Lavrik // Cell. Mol. Life Sci. Springer Basel, - 2015. - Vol. 72, № 23. - P. 4593-4612.

134. Besnault-Mascard L. Caspase-8 sumoylation is associated with nuclear localization. / L. Besnault-Mascard, C. Leprince, M.T. Auffredou, B. Meunier, M.F. Bourgeade, J. Camonis, H.K. Lorenzo, A. Vazquez // Oncogene. - 2005. -Vol. 24, № 20. - P. 3268-3273.

135. Hayashi N. Relationship between SUMO-1 modification of caspase-7 and its nuclear localization in human neuronal cells / N. Hayashi, H. Shirakura, T. Uehara, Y. Nomura // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 397, № 1-2. - P. 5-9.

136. Lin C.F. Bcl-2 rescues ceramide- and etoposide-induced mitochondrial apoptosis through blockage of caspase-2 activation / C.F. Lin, C.L. Chen, W.T. Chang, M.S. Jan, L.J. Hsu, R.H. Wu, Y.T. Fang, M.J. Tang, W.C. Chang, Y.S. Lin // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 25. - P. 23758-23765.

137. Puthalakath H. ER Stress Triggers Apoptosis by Activating BH3-Only Protein Bim / H. Puthalakath, L.A. O'Reilly, P. Gunn, L. Lee, P.N. Kelly, N.D. Huntington, P.D. Hughes, E.M. Michalak, J. McKimm-Breschkin, N. Motoyama, T. Gotoh, S. Akira, P. Bouillet, A. Strasser // Cell. - 2007. - Vol. 129, № 7. - P. 1337-1349.

138. Seth R. P53-Dependent Caspase-2 Activation in Mitochondrial Release of Apoptosis-Inducing Factor and Its Role in Renal Tubular Epithelial Cell Injury. / R. Seth, C. Yang, V. Kaushal, S. V Shah, G.P. Kaushal // J. Biol. Chem. - 2005. -Vol. 280, № 35. - P. 31230-31239.

139. Baptiste-Okoh N. A role for caspase 2 and PIDD in the process of p53-mediated apoptosis. / N. Baptiste-Okoh, A.M. Barsotti, C. Prives // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - Vol. 105, № 6. - P. 1937-1942.

140. Samraj A.K. Loss of caspase-9 reveals its essential role for caspase-2 activation and mitochondrial membrane depolarization. / A.K. Samraj, D. Sohn, K. Schulze-Osthoff, I. Schmitz // Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol. 18, № 1. - P. 84-93.

141. Werner A.B. Requirement for aspartate-cleaved bid in apoptosis signaling by DNA-damaging anti-cancer regimens / A.B. Werner, S.W.G. Tait, E. De Vries, E. Eldering, J. Borst // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 27. - P. 28771-28780.

142. Bonzon C. Caspase-2-induced apoptosis requires bid cleavage: a physiological role for bid in heat shock-induced death. / C. Bonzon, L. Bouchier-Hayes, L.J. Pagliari, D.R. Green, D.D. Newmeyer // Mol. Biol. Cell. - 2006. - Vol. 17, № 5. -P. 2150-2157.

143. He Q. Bax deficiency affects caspase-2 activation during ultraviolet radiation-induced apoptosis. / Q. He, Y. Huang, M.S. Sheikh // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 6. - P. 1321-1325.

144. Bergeron L. Defects in regulation of apoptosis in caspase-2-deficient mice / L. Bergeron, G.I. Perez, G. Macdonald, L. Shi, Y. Sun, A. Jurisicova, S. Varmuza, K.E. Latham, J.A. Flaws, J.C.M. Salter, H. Hara, M.A. Moskowitz, E. Li, A. Greenberg, J.L. Tilly, J. Yuan // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12, № 9. - P. 13041314.

145. Berube C. Apoptosis caused by p53-induced protein with death domain (PIDD) depends on the death adapter protein RAIDD / C. Berube, L.M. Boucher, W. Ma, A. Wakeham, L. Salmena, R. Hakem, W.C. Yeh, T.W. Mak, S. Benchimol // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, № 40. - P. 14314-14320.

146. Marsden V.S. Bcl-2-regulated apoptosis and cytochrome c release can occur independently of both caspase-2 and caspase-9 / V.S. Marsden, P.G. Ekert, M. Van Delft, D.L. Vaux, J.M. Adams, A. Strasser // J. Cell Biol. - 2004. - Vol. 165, № 6. - P. 775-780.

147. Ekert P.G. Apaf-1 and caspase-9 accelerate apoptosis, but do not determine whether factor-deprived or drug-treated cells die / P.G. Ekert, S.H. Read, J. Silke, V.S. Marsden, H. Kaufmann, C.J. Hawkins, R. Gerl, S. Kumar, D.L. Vaux // J. Cell Biol. - 2004. - Vol. 165, № 6. - P. 835-842.

148. Upton J.-P. Caspase-2 cleavage of BID is a critical apoptotic signal downstream of endoplasmic reticulum stress. / J.-P. Upton, K. Austgen, M. Nishino, K.M. Coakley, A. Hagen, D. Han, F.R. Papa, S. a Oakes // Mol. Cell. Biol. - 2008. -Vol. 28, № 12. - P. 3943-3951.

149. Gurfinkel D.M. Disruption of the endoplasmic reticulum and increases in cytoplasmic calcium are early events in cell death induced by the natural triterpenoid Asiatic acid / D.M. Gurfinkel, S. Chow, R. Hurren, M. Gronda, C. Henderson, C. Berube, D.W. Hedley, A.D. Schimmer // Apoptosis. - 2006. - Vol. 11, № 9. - P. 1463-1471.

150. Dahmer M.K. Caspases-2, -3, and -7 are involved in thapsigargin-induced apoptosis of SH-SY5Y neuroblastoma cells / M.K. Dahmer // J. Neurosci. Res. -2005. - Vol. 80, № 4. - P. 576-583.

151. Bouchier-Hayes L. The role of caspase-2 in stress-induced apoptosis / L. Bouchier-Hayes // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2010. - Vol. 14, № 6 A. - P. 1212-1224.

152. Upton J.-P. IRE1a cleaves select microRNAs during ER stress to derepress translation of proapoptotic Caspase-2. / J.-P. Upton, L. Wang, D. Han, E.S. Wang, N.E. Huskey, L. Lim, M. Truitt, M.T. McManus, D. Ruggero, A. Goga, F.R. Papa, S.A. Oakes // Science. - 2012. - Vol. 338, № 6108. - P. 818-822.

153. Sandow J.J. ER stress does not cause upregulation and activation of caspase-2 to initiate apoptosis. / J.J. Sandow, L. Dorstyn, L. a O'Reilly, M. Tailler, S. Kumar, a Strasser, P.G. Ekert // Cell Death Differ. - 2014. - Vol. 21, № 3. - P. 475-480.

154. Bronner D.N. Endoplasmic Reticulum Stress Activates the Inflammasome via NLRP3- and Caspase-2-Driven Mitochondrial Damage / D.N. Bronner, B.H. Abuaita, X. Chen, K.A. Fitzgerald, G. Nunez, Y. He, X.M. Yin, M.X.D. O'Riordan // Immunity. - 2015. - Vol. 43, № 3. - P. 451-462.

155. Droin N. Involvement of caspase-2 long isoform in Fas-mediated cell death of human leukemic cells / N. Droin, F. Bichat, C. Rebe, A. Wotawa, O. Sordet, A. Hammann, R. Bertrand, E. Solary // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 6. - P. 18351844.

156. Chen H. HOXA5-induced apoptosis in breast cancer cells is mediated by caspases 2 and 8. / H. Chen, S. Chung, S. Sukumar // Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24, №

2. - P. 924-935.

157. Guicciardi M.E. Bid is upstream of lysosome-mediated caspase 2 activation in tumor necrosis factor alpha-induced hepatocyte apoptosis / M.E. Guicciardi, S.F. Bronk, N.W. Werneburg, X.M. Yin, G.J. Gores // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, № 1. - P. 269-284.

158. Wagner K.W. Caspase-2 can function upstream of bid cleavage in the TRAIL apoptosis pathway / K.W. Wagner, I.H. Engels, Q.L. Deveraux // J. Biol. Chem. -2004. - Vol. 279, № 33. - P. 35047-35052.

159. Lavrik I.N. Caspase-2 is activated at the CD95 death-inducing signaling complex in the course of CD95-induced apoptosis / I.N. Lavrik, A. Golks, S. Baumann, P.H. Krammer // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 2. - P. 559-565.

160. Moulin M. Caspases activation in hyperthermia-induced stimulation of TRAIL apoptosis / M. Moulin, A.P. Arrigo // Cell Stress Chaperones. - 2008. - Vol. 13, №

3. - P. 313-326.

161. Brenner D. Activation or suppression of NFkappaB by HPK1 determines sensitivity to activation-induced cell death. / D. Brenner, A. Golks, F. Kiefer, P.H. Krammer, R. Arnold // EMBO J. - 2005. - Vol. 24, № 24. - P. 4279-4290.

162. Milleron R.S. Heat shock induces apoptosis independently of any known initiator caspase-activating complex / R.S. Milleron, S.B. Bratton // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 25. - P. 16991-17000.

163. Pagliari L.J. The multidomain proapoptotic molecules Bax and Bak are directly activated by heat. / L.J. Pagliari, T. Kuwana, C. Bonzon, D.D. Newmeyer, S. Tu, H.M. Beere, D.R. Green // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, № 50. - P. 17975-17980.

164. Shalini S. Impaired antioxidant defence and accumulation of oxidative stress in caspase-2-deficient mice / S. Shalini, L. Dorstyn, C. Wilson, J. Puccini, L. Ho, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19, № 8. - P. 1370-1380.

165. Braga M. Involvement of oxidative stress and caspase 2-mediated intrinsic pathway signaling in age-related increase in muscle cell apoptosis in mice / M. Braga, A.P. Sinha Hikim, S. Datta, M.G. Ferrini, D. Brown, E.L. Kovacheva, N.F. Gonzalez-Cadavid, I. Sinha-Hikim // Apoptosis. - 2008. - Vol. 13, № 6. - P. 822832.

166. Lopez-Cruzan M. Loss of caspase-2 accelerates age-dependent alterations in mitochondrial production of reactive oxygen species / M. Lopez-Cruzan, B. Herman // Biogerontology. - 2013. - Vol. 14, № 2. - P. 121-130.

167. Shalini S. Old, new and emerging functions of caspases. / S. Shalini, L. Dorstyn, S. Dawar, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22, № 4. - P. 526-539.

168. Sharma R. Caspase-2 maintains bone homeostasis by inducing apoptosis of oxidatively-damaged osteoclasts / R. Sharma, D. Callaway, D. Vanegas, M. Bendele, M. Lopez-Cruzan, D. Horn, T. Guda, R. Fajardo, S. Abboud-Werner, B. Herman // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4.

169. Callaway D.A. Erratum: Caspase-2 modulates osteoclastogenesis through down-regulating oxidative stress / D.A. Callaway, M.A. Riquelme, R. Sharma, M. Lopez-Cruzan, B.A. Herman, J.X. Jiang // Bone. - 2015. - Vol. 93. - P. 233-234.

170. Tamm C. Caspase-2 activation in neural stem cells undergoing oxidative stress-induced apoptosis / C. Tamm, B. Zhivotovsky, S. Ceccatelli // Apoptosis. - 2008. -Vol. 13, № 3. - P. 354-363.

171. Wilson C.H. Age-related proteostasis and metabolic alterations in Caspase-2-deficient mice. / C.H. Wilson, S. Shalini, A. Filipovska, T.R. Richman, S. Davies, S.D. Martin, S.L. McGee, J. Puccini, A. Nikolic, L. Dorstyn, S. Kumar // Cell Death Dis. - 2015. - Vol. 6. - P. e1597.

172. Johnson E. Metabolomic profiling reveals a role for caspase-2 in lipoapoptosis / E. Johnson, K.R. Lindblom, A. Robeson, R.D. Stevens, O.R. Ilkayeva, C.B. Newgard, S. Kornbluth, J.L. Andersen // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, № 20.

- P. 14463-14475.

173. Machado M. V Caspase-2 promotes obesity, the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease / M. V Machado, G.A. Michelotti, M.L. Jewell, T.A. Pereira, G. Xie, R.T. Premont, A.M. Diehl // Cell Death Dis. - 2016. - Vol. 7, № 2. - P. e2096.

174. Tiwari M. A nonapoptotic role for CASP2/caspase 2: Modulation of autophagy / M. Tiwari, L.K. Sharma, D. Vanegas, D.A. Callaway, Y. Bai, J.D. Lechleiter, B. Herman // Autophagy. - 2014. - Vol. 10, № 6. - P. 1054-1070.

175. Fischer U. Does caspase inhibition promote clonogenic tumor growth? / U. Fischer, K. Janssen, K. Schulze-Osthoff // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, № 24. - P. 3048-3053.

176. Terry M.R. Caspase-2 impacts lung tumorigenesis and chemotherapy response in vivo. / M.R. Terry, R. Arya, A. Mukhopadhyay, K.C. Berrett, P.M. Clair, B. Witt, M.E. Salama, A. Bhutkar, T.G. Oliver // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22, № 5.

- P. 1 -12.

177. Estrov Z. Caspase 2 and caspase 3 protein levels as predictors of survival in acute myelogenous leukemia. / Z. Estrov, P. Thall, M. Talpaz, E. Estey, H. Kantarjian, M. Andreeff, D. Harris, Q. Van, M. Walterscheid, S. Kornblau // Blood. - 1998. -Vol. 92, № 9. - P. 3090-3097.

178. Faderl S. Caspase 2 and caspase 3 as predictors of complete remission and survival in adults with acute lymphoblastic leukemia / S. Faderl, P.F. Thall, H.M. Kantarjian, M. Talpaz, D. Harris, Q. Van, M. Beran, S.M. Kornblau, S. Pierce, Z. Estrov // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5, № 12. - P. 4041-4047.

179. Holleman A. Decreased PARP and procaspase-2 protein levels are associated with cellular drug resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia / A. Holleman, M.L. Den Boer, K.M. Kazemier, H.B. Beverloo, A.R.M. Von Bergh, G.E. Janka-Schaub, R. Pieters // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 1817-1823.

180. Nam J.Y. Loss of caspase-2, -6 and -7 expression in gastric cancers / J.Y. Nam, W.L. Jong, J.K. Yun, H.S. Young, Y.K. Su, W.N. Suk, S.P. Won, Y.L. Jung, H.L. Sug // APMIS. - 2004. - Vol. 112, № 6. - P. 330-335.

181. Zohrabian V.M. Gene expression profiling of metastatic brain cancer. / V.M. Zohrabian, H. Nandu, N. Gulati, G. Khitrov, C. Zhao, A. Mohan, J. Demattia, A. Braun, K. Das, R. Murali, M. Jhanwar-Uniyal // Oncol. Rep. - 2007. - Vol. 18, № 2. - P. 321-328.

182. Hofmann W.K. Altered apoptosis pathways in mantle cell lymphoma detected by oligonucleotide microarray / W.K. Hofmann, S. De Vos, K. Tsukasaki, W. Wachsman, G.S. Pinkus, J.W. Said, H. Phillip Koeffler // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 787-794.

183. Shalini S. Caspase-2 deficiency accelerates chemically induced liver cancer in mice / S. Shalini, A. Nikolic, C. Wilson, J. Puccini, N. Sladojevic, J. Finnie, L. Dorstyn, S. Kumar. - 2016.

184. Parsons M.J. Genetic deletion of caspase-2 accelerates MMTV/c-neu-driven mammary carcinogenesis in mice. / M.J. Parsons, L. McCormick, L. Janke, A. Howard, L. Bouchier-Hayes, D.R. Green // Cell Death Differ. - 2013. - Vol. 20, № 9. - P. 1174-1182.

185. Côté J. Caspase-2 pre-mRNA alternative splicing: identification of an intronic element containing a decoy 3' acceptor site. / J. Côté, S. Dupuis, Z.-H. Jiang, J.Y. Wu // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - Vol. 98, № 3. - P. 938-943.

186. Fushimi K. Up-regulation of the proapoptotic caspase 2 splicing isoform by a candidate tumor suppressor, RBM5 / K. Fushimi, P. Ray, A. Kar, L. Wang, L.C. Sutherland, J.Y. Wu // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 105, № 41. - P. 1570815713.

187. Toh W.H. TAp73p and DNp73p activate the expression of the pro-survival caspase-2S / W.H. Toh, E. Logette, L. Corcos, K. Sabapathy // Nucleic Acids Res. - 2008. - Vol. 36, № 13. - P. 4498-4509.

188. Tyagi A. Silibinin activates p53-caspase 2 pathway and causes caspase-mediated cleavage of Cip1/p21 in apoptosis induction in bladder transitional-cell papilloma RT4 cells: Evidence for a regulatory loop between p53 and caspase 2 / A. Tyagi, R.P. Singh, C. Agarwal, R. Agarwal // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27, № 11. -P. 2269-2280.

189. Puccini J. Caspase-2 as a tumour suppressor / J. Puccini, L. Dorstyn, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2013. - Vol. 20, № 9. - P. 1133-1139.

190. Dawar S. Caspase-2-mediated cell death is required for deleting aneuploid cells / S. Dawar, Y. Lim, J. Puccini, M. White, P. Thomas, L. Bouchier-Hayes, D.R. Green, L. Dorstyn, S. Kumar // Oncogene. - 2016.

191. Manzl C. PIDDosome-independent tumor suppression by Caspase-2. / C. Manzl, L. Peintner, G. Krumschnabel, F. Bock, V. Labi, M. Drach, a Newbold, R.

Johnstone, A. Villunger // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19, № 10. - P. 17221732.

192. Peintner L. The tumor-modulatory effects of Caspase-2 and Pidd1 do not require the scaffold protein Raidd / L. Peintner, L. Dorstyn, S. Kumar, T. Aneichyk, A. Villunger, C. Manzl // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22. - P. 1803-1811.

193. Kumar S. Apoptosis regulatory gene NEDD2 maps to human chromosome segment 7q34-35, a region frequently affected in haematological neoplasms / S. Kumar, D.L. White, S. Takai, S. Turczynowicz, C.A. Juttner, T.P. Hughes // Hum. Genet. - 1995. - Vol. 95, № 6. - P. 641-644.

194. Kim M.S. Somatic mutations of caspase-2 gene in gastric and colorectal cancers / M.S. Kim, H.S. Kim, E.G. Jeong, Y.H. Soung, N.J. Yoo, S.H. Lee // Pathol. Res. Pract. - 2011. - Vol. 207, № 10. - P. 640-644.

195. Dorstyn L. An unexpected role for caspase-2 in neuroblastoma. / L. Dorstyn, J. Puccini, A. Nikolic, S. Shalini, C.H. Wilson, M.D. Norris, M. Haber, S. Kumar // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5. - P. e1383.

196. Mendelsohn A.R. Cyclin D3 activates Caspase 2, connecting cell proliferation with cell death. / A.R. Mendelsohn, J.D. Hamer, Z.B. Wang, R. Brent // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - Vol. 99, № 10. - P. 6871-6876.

197. Sidi S. Chk1 Suppresses a Caspase-2 Apoptotic Response to DNA Damage that Bypasses p53, Bcl-2, and Caspase-3 / S. Sidi, T. Sanda, R.D. Kennedy, A.T. Hagen, C.A. Jette, R. Hoffmans, J. Pascual, S. Imamura, S. Kishi, J.F. Amatruda, J.P. Kanki, D.R. Green, A.A. D'Andrea, A.T. Look // Cell. - 2008. - Vol. 133, № 5. - P. 864-877.

198. Sanchez Y. Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals: linkage of DNA damage to Cdk regulation through Cdc25. / Y. Sanchez, C. Wong, R.S.

Thoma, R. Richman, Z. Wu, H. Piwnica-Worms, S.J. Elledge // Science. - 1997. -Vol. 277, № 5331. - P. 1497-1501.

199. Lavin M.F. ATM activation and DNA damage response / M.F. Lavin, S. Kozlov // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, № 8. - P. 931-942.

200. Yang J. ATM, ATR and DNA-PK: Initiators of the cellular genotoxic stress responses / J. Yang, Y. Yu, H.E. Hamrick, P.J. Duerksen-Hughes // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24, № 10. - P. 1571-1580.

201. Algeciras-Schimnich A. Apoptosis-independent functions of killer caspases / A. Algeciras-Schimnich, B.C. Barnhart, M.E. Peter // Current Opinion in Cell Biology. - 2002. - Vol. 14, № 6. - P. 721-726.

202. Pietkiewicz S. Quantification of apoptosis and necroptosis at the single cell level by a combination of Imaging Flow Cytometry with classical Annexin V/propidium iodide staining / S. Pietkiewicz, J.H. Schmidt, I.N. Lavrik // J. Immunol. Methods. - 2015. - Vol. 423. - P. 99-103.

203. Gonzalez V.M. Is cisplatin-induced cell death always produced by apoptosis? / V.M. Gonzalez, M. a Fuertes, C. Alonso, J.M. Perez // Mol. Pharmacol. - 2001. -Vol. 59, № 4. - P. 657-663.

204. Jin Z. Cullin3-Based Polyubiquitination and p62-Dependent Aggregation of Caspase-8 Mediate Extrinsic Apoptosis Signaling / Z. Jin, Y. Li, R. Pitti, D. Lawrence, V.C. Pham, J.R. Lill, A. Ashkenazi // Cell. Elsevier Ltd, - 2009. - Vol. 137, № 4. - P. 721-735.

205. Pan J.A. TRIM21 Ubiquitylates SQSTM1/p62 and Suppresses Protein Sequestration to Regulate Redox Homeostasis / J.A. Pan, Y. Sun, Y.P. Jiang, A.J. Bott, N. Jaber, Z. Dou, B. Yang, J.S. Chen, J.M. Catanzaro, C. Du, W.X. Ding, M.T. Diaz-Meco, J. Moscat, K. Ozato, R.Z. Lin, W.X. Zong // Mol. Cell. - 2016. -Vol. 61, № 5. - P. 720-733.