Изучение нейропсихотропных свойств димерного дипептидного миметика фактора роста нервов человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Котельникова Светлана Олеговна

• Котельникова Светлана Олеговна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Котельникова Светлана Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 5

Глава 1 Обзор литературы 12

Глава 2 Материалы и методы исследования 44

Препараты и вещества 44

Животные 44

Методы исследования 45

2.1 Моделирование болезни Альцгеймера 45

2.1.1 Модель болезни Альцгеймера, вызванная 45 внутрижелудочковым введением амилоида В(25-35)

2.1.2 Модель болезни Альцгеймера, вызванная длительным 46 введением и отменой скополамина

2.2 Модели инсультов 46

2.2.1 Моделирование фокального инсульта с помощью 46 фототромбоза

2.2.2 Моделирование интрацеребрального геморрагического 49 инсульта (посттравматическая гематома)

2.3 Методики исследования влияния веществ на когнитивные 51 функции, обучение и память

2.3.1. Водный лабиринт Морриса 51

2.3.2 Обучение в У- образном лабиринте 51

2.3.3 Обучение условному рефлексу активного избегания (УРАИ) 52

2.3.4 Обучение условной реакции пассивного избегания (УРПИ) 53

2.3.5 Амнезия условной реакции пассивного избегания, вызванная 54 максимальным электрошоком (МЭШ)

2.3.6 Амнезия условной реакции пассивного избегания, вызванная 54 скополамином

2.3.7 Амнезия условной реакции пассивного избегания, вызванная 54 кетамином

2.4 Методика приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) 54

2.5 Методика открытого поля 55

2.6 Методика исследования неврологического дефицита по шкале 56 Stroke-index McGrow

2.7 Методика исследования нарушения координации движений в 56 тесте вращающегося стержня

2.8 Методика исследования миорелаксации в тесте подтягивания на 56 горизонтальной перекладине

2.9 Методики исследования антидепрессивных свойств соединений 57

2.9.1 Методика вынужденного плавания по Порсолту 57

2.9.2 Методика подвешивания мышей за хвост 57

2.10 Изучение противогипоксических свойств 58

2.10.1 Модель гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме 58

2.10.2 Модель гемической гипоксии с нитритом натрия 58

2.11 Моделирование судорожных состояний 58 Статистическая обработка результатов 58 Результаты исследований 60 Глава 3 Изучение нейропротективной активности TK-2h на моделях 60 болезни Альцгеймера

3.1 Влияние димерного пептида TK-2h на поведение и память крыс 61 на модели БА, вызванной внутрижелудочковым билатеральным введением крысам A0(25-35)

3.2 Эффекты веществ у крыс с дефицитом холинергической 65 системы, вызванным длительным введением и отменой

скополамина

3.3 Влияние rK-2h на брадикинезию у крыс с холинергическим 69 дефицитом

Глава 4 Изучение нейропротекторной активности TK-2h на моделях 72 Инсульта

4.1 Влияние соединений на поведение и состояние животных после 73 геморрагического инсульта

4.2 Влияние соединений на поведение и состояние животных на 91 модели ишемического инсульта, вызванного фототромбозом

Глава 5 Общий спектр фармакологической активности ГК-2И 96

5.1 Изучение антиамнестических свойств 96

5.2 Изучение антидепрессивного эффекта 101

5.3 Изучение противогипоксических свойств 102

5.4 Изучение противосудорожных свойств 103

5.5 Изучение поведения животных в открытом поле и приподнятом 104 крестообразном лабиринте

Заключение 107

Выводы 113

Список сокращений и обозначений 115

Список литературы 117

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение нейропсихотропных свойств димерного дипептидного миметика фактора роста нервов человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время с увеличением продолжительности жизни населения, ухудшением экологической обстановки отмечается рост больных с патологиями, сопровождающимися нейродегенеративными процессами, такими как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, синдром Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, инсульты, различные деменции, тяжелые депрессивные расстройства и др. Прогресс в определении механизмов нейродегенераций способствует расширению сфер поиска новых эффективных лекарственных средств. Для большинства нейродегенеративных заболеваний не разработано терапевтических методов и схем, позволяющих полностью остановить патологический процесс и тем более излечить. Применяемые немедикаментозные и медикаментозные методы лечения способны лишь замедлить течение этих заболеваний [66].

Прогресс в определении механизмов нейродегенерации способствует выявлению новых фармакологических мишеней для разработки эффективных средств патогенетической фармакотерапии. Один из актуальных подходов к созданию таких препаратов базируется на современных представлениях о механизмах эндогенного регулирования функций нейронов и их регенерации. Среди известных эндогенных регуляторных белков особое внимание уделяется факторам роста нервной ткани (ФРНТ), в частности, нейротрофинам и среди них фактору роста нервов (ФРН, nerve growth factor, NGF). ФРН участвует в росте, созревании и поддержании жизнедеятельности нейронов в центральной и периферической нервной системе, как в норме, так и при патологии [151].

Известно вовлечение ФРН в патогенез болезней связанных с нейродегенерацией, в частности, БА, инсультов и др. Показано, что БА сопровождается изменениями в содержании ФРН в мозге (кора, гиппокамп, базальные ядра переднего мозга), что свидетельствуют о нарушении ретроградного транспорт нейротрофина [117]. В результате, наблюдается

уменьшение плотности нервных волокон, снижение холинергической передачи [73]. Применение ФРН у пациентов с БА приводит лишь к частичному восстановлению и связано с побочными эффектами [199]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано изменение содержание ФРН при ишемическом инсульте [109, 110, 146]. Введение ФРН в структуры мозга животным на моделях ишемического инсульта приводит к коррекции их состояния и поведения [225, 230]. Вместе с тем, терапевтическое использование самого ФРН ограничивается его нестабильностью в биологических жидкостях, плохой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), возможностью иммунной реакции, наличием побочных эффектов за счет его плейотропности. Актуальным подходом к регуляции системы ФРНТ в ЦНС является создание (конструирование и синтез) низкомолекулярных миметиков факторов роста, взаимодействующих с соответствующими рецепторами [168].

Степень разработанности проблемы. В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в течение нескольких десятилетий проводятся исследования по созданию и изучению механизмов действия нейропсихотропных лекарственных препаратов, в частности, с нейропротективной активностью. Была сформулирована оригинальная гипотеза о возможности конструирования фармакологически активных дипептидов на основе петлеобразных структур белков, определяющих рецепторное взаимодействие, определено, что фармакофорными участками нейротрофина являются их бета-изгибы (последовательность из четырех аминокислотных остатков с бета-поворотной конформацией) и созданы дипептидные миметики факторов роста [34].

Новый низкомолекулярный димерный дипептид миметик 4-й петли фактора роста нервов человека гексаметилендиамид бис-(^моносукцинил-глицил-лизина), TK-2h, в исследованиях in vitro проявил нейропротективные свойства [5].

Целью исследования явилось изучение нейропсихотропных свойств димерного дипептидного миметика фактора роста нервов человека гексаметилендиамида бис-(К-моносукцинил-глицил-лизина), ГК-2И в опытах на животных.

Основные задачи исследования:

1. Изучить эффект димерного дипептидного миметика фактора роста нервов человека ГК-2И на модели болезни Альцгеймера, вызванной интрацеребровентрикулярным введением амилоида в (25-35) в сравнении с мемантином.

2. Изучить эффект ГК-2И на модели болезни Альцгеймера, вызванной длительным введением и отменой скополамина в сравнении с мемантином.

3. Изучить активность соединения ГК-2И на модели геморрагического инсульта (ГИ), вызванного интрацеребральной посттравматической гематомой (ИПГ) (гибель животных, неврологический дефицит, ориентировочно-исследовательское поведение в ОП и ПКЛ, обучение и память) в сравнении с димерным дипептидным миметиком фактора роста нервов крысы ГК-2, гимантаном и мемантином.

4. Изучить нейропротекторное действие ГК-2И на модели геморрагического инсульта, вызванного интрацеребральной посттравматической гематомой, с проведением морфометрических исследований.

5. Изучить нейропротекторное и антиамнестическое действие ГК-2И у крыс с двусторонней фокальной фотоиндуцированной ишемией префронтальной коры головного мозга.

6. Изучить общий спектр фармакологической активности ГК-2И.

Научная новизна.

Впервые изучен спектр нейропсихотропной активности нового соединения гексаметилендиамид бис^-моносукцинил-Ь-серил-Ь-лизина), димерного дипептидного миметика 4-ой петли фактора роста нервов человека ГК-2И на экспериментальных моделях in vivo. Доказано, что ГК-2И, при системном, внутрибрюшинном введении обладает протекторными свойствами на моделях БА, геморрагического и ишемического инсультов у крыс. На модели БА, вызванной амилоидом в (25-35), ГК-2И в дозе 0,1 мг/кг при 5-ти дневном ведении ослабляет нарушения пространственной ориентации и памяти. На модели холинергического дефицита, вызванного повторным введением и отменой скополамина, ГК-2И восстанавливает формирование условного рефлекса активного избегания. На модели геморрагического инсульта ГК-2И уменьшает гибель животных, ослабляет неврологический дефицит, нормализует ориентировочно-исследовательское поведение и память, а у крыс с ишемическим инсультом ГК-2И улучшает воспроизведение памятного следа. Нейропротекторная активность ГК-2И на обеих моделях инсульта подтверждена морфометрически: ГК-2И увеличивает плотность выживших нейронов в мозге крыс на модели геморрагического инсульта и уменьшает (в 2 раза) общий объем повреждения мозга у животных с ишемией в сенсомоторной области коры.

Изучение общего спектра фармакологической активности показало, что ГК-2И в диапазоне доз 0,1-2,0 мг/кг, проявляет антиамнестические свойства на модели амнезии УРПИ, вызванной максимальным электрошоком, скополамином или кетамином. ГК-2И (1,0 мг/кг/ 5дней) оказывает противогипоксическое действие на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме. В используемых дозах ГК-2И не влияет на поведение крыс в открытом поле и приподнятом крестообразном лабиринте. Эффект ГК-2И на модели геморрагического инсульта сопоставим с эффектом ГК-2 (бис-^-моносукцинил-глутамил-лизина), димерного дипептидного миметика 4-ой петли фактора роста нервов крысы.

Научно-практическая значимость. Полученные результаты о нейропротекторной активности ГК-2И на моделях БА и инсультов открывают перспективу для дальнейшего доклинического изучения соединения с целью разработки эффективного нейропротектора на основе замещенного димерного дипептида, миметика ФРН. Разработанный методологический подход, позволивший определить спектр нейропсихотропного эффекта ГК-2И, может быть применен для исследования новых дипептидных соединений с предполагаемой нейропсихотропной активностью.

Методология и методы исследования. Методологический подход включал исследование нейропсихотропной активности нового дипептидного соединения на двух моделях инсульта, ишемического и геморрагического, и двух моделях болезни Альцгеймера, что позволило получить результаты, воспроизведенные в нескольких методиках. Полученные в поведенческих методиках на двух моделях инсульта данные о нейропротекторной активности соединения, подтверждены морфометрически.

Спектр нейропсихотропной активности нового соединения определен с использованием батареи валидированных методов, позволивших получить объективные данные об антиамнестической и противогипоксической активности нового соединения.

Связь темы диссертации с научными планами института. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств». Рег. № 01201169192.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пептидный миметик 4-й петли фактора роста нервов человека ГК-2И проявляет нейропротекторные свойства на модели болезни

Альцгеймера, вызванной введением в желудочки мозга амилоида в (2535).

2. ГК-2И оказывает антиамнестическое действие на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением и отменой скополамина.

3. ГК-2И проявляет нейропротекторные и антиамнестические свойства на моделях геморрагического инсульта, вызванного интрацеребральной посттравматической гематомой и ишемического инсульта, вызванного фотоиндуцированным тромбозом сосудов головного мозга.

4. ГК-2И проявляет антиамнестические свойства на моделях амнезии УРПИ, вызванной МЭШ, скополамином или кетамином, умеренными противогопоксическим, противосудорожным эффектами.

5. ГК-2И повторяет эффекты, характерные для целого белка ФРН (нейропротективный, когнитивнопозитивный).

Степень достоверности. Исследование выполнено на большом экспериментальном материале с использованием адекватных методов исследования; статистическая обработка полученных данных проводилась с применением современных методов математической статистики.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, 2010), 3-ем Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), IV съезде фармакологов России «Иновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), 28 Всемирном конгрессе Нейропсихофармакологии (Стокгольм, 2012), Всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция», посвященной 90-летию Отдела нейрофармакологии им. С.В. Анничкова ИЭМ СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2013), 5-ом Международном конгрессе по психофармакологии и

Международном симпозиуме по детской и подростковой психофармакологии (Анталия, Турция, 2013), Всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова (Рязань, 2015), 6-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, 2015).

Личный вклад автора. Автором лично проведен обзор и анализ литературы по теме диссертации, выполнены эксперименты на моделях болезни Альцгеймера и геморрагического инсульта, оценка общей фармакологической активности ГК-2И. При включенном участии автора выполнены исследования на модели ишемического инсульта, вызванного фототромбозом, а также морфометрические исследования. Автором лично проведена обработка полученных результатов, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 10 тезисов и 1 патент.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственного исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 48 отечественных и 183 зарубежных источников. Работа содержит 32 таблицы, 24 рисунка.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Семейство нейротрофинов

Нейротрофины - семейство белков класса цитокинов (белков, осуществляющих передачу сигналов между различными клетками организма), которые способствуют выживанию и дифференцировке нейронов центральной и периферической нервной системы [11, 62, 152, 206], регулируют рост аксонов и дендритов, формирование, созревание и стабилизацию синапсов [156, 180].

К семейству нейротрофинов у млекопитающих относятся следующие 4 группы белков:

1) Фактор роста нервов (nerve growth factor - NGF)- был идентифицирован первым из нейротрофинов [85,86] и является наиболее изученным представителем семейства. NGF играет важную роль в процессах созревания и поддержания жизнедеятельности холинергических нейронов нижних отделов переднего мозга и нейронов симпатической нервной системы [126,145,155,198]

2) Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) [142]. Мишенями BDNF являются холинергические нейроны переднего мозга, ГАМК-ергические нейроны переднего, промежуточного мозга и стриатума, нейроны гиппокампа, мотонейроны, нейроны ресничного ганглия, дофаминергические нейроны черной субстанции [170, 214]

3) Нейротрофин-3 (neurotrophin-3, NT-3) [118, 150, 200]- способствует созреванию и выживанию дофаминергических и ГАМК-ергических нейронов среднего мозга, нейронов гиппокампа, мотонейронов спинного мозга, мышечных сенсорных нейронов [48, 204]

4) Нейротрофин-4/5 (neurotrophin-4/5, NT-4/5) [113] - воздействует на сенсорные нейроны, мотонейроны, нейроны ресничного ганглия [61, 92]

5) Нейротрофин-6 (NT-6) [107] был выделен у костистых рыб Xiphophorus. Рекомбинантный очищенный NT-6 на куриных симпатических и сенсорных

нейронах имеет спектр действий, подобный NGF, но с более низким потенциалом

6) Нейротрофин-7 (zNT-7) был выделен у рыб Danio rerio и Cyprinus carpió и очень близок по структуре к NT-6 [138, 167].

Синтез и секреция нейротрофинов

Нейротрофины первоначально синтезируются как предшественники белков или пронейротрофины (30-35 Кд), которые под действием N-гликозилирования и протеолиза превращаются в зрелые формы [127,129,131,160]. Эти белки имеют ряд особенностей: сходное число аминокислот (118-120), близкий молекулярный вес мономера (13.2-15.9 Кд) и 50% идентичности в первичной структуре, формируют стабильные, не ковалентные димеры и обладают 6 цистеиновыми остатками, которые образуют три дисульфидных мостика. Основная структура нейротрофинов состоит из различных доменов, которые определяют специфичность отдельных членов семейства, связывание со специфическими рецепторами и в результате их биологическое действие [116].

NGF, BDNF, NT3 и NT4 синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, как пре-протеины (pre-proproteins) и расщепление сигнального пептида пре-протеина преобразует его в про-нейротрофин. В транс-сети Гольджи и в секреторных везикулах, про-нейротрофины димеризуются, подвергаются воздействию ферментами (proprotein convertase subtilisin kexin, PCSK) и превращаются в свои зрелые формы до их выхода из клетки [144]. Количество зрелых нейротрофинов, выделяющихся из клетки, зависит от диапазона экспрессии в разных типах клеток. Экспрессия нейротрофинов физиологически регулируется и значительная доля pro-нейротрофинов выделяется в межклеточное пространство [143, 144]. В межклеточном пространстве, расщепление pro-нейротрофинов может быть катализировано плазмином [72]. Зрелые формы нейротрофинов, содержащие до 120-аминокислот секретируются в форме димеров [143, 144].

Среди упомянутых выше нейротрофинов первым и наиболее изученным является фактор роста нервов (Nerve Growth Factor, NGF, ФРН) [54, 58, 82,121, 145]. Зрелый NGF включает 2 полипептидные цепи, состоящие из 118 аминокислот с молекулярной массой по 130 кДа каждая [166]. Трехмерная структура NGF (рисунок 1), выделенного из слюнных желез мыши, была определена с помощью метода рентгеновской кристаллографии в 1991 году [56, 59,157,195].

Рисунок 1 - Кристаллографическая структура КОБ мыши (РББ; 1ВЕТ)

Было установлено, что каждый мономер КОБ состоит из семи в-тяжей, формирующих три антипараллельные пары, из которых две центральные пары определяют удлиненную форму молекулы. При этом в-тяжи являются консервативными участками, аминокислотные последовательности которых высоко гомологичны у белков семейства нейротрофинов у разных видов млекопитающих. Они разделены неконсервативными участками, которые образуют четыре экспонированных наружу петли. в-Тяжи связаны тремя дисульфидными мостиками. Мономеры КОБ с помощью нековалентных гидрофобных связей формируют стабильные димеры [122]. Ген КОБ локализован у человека в 1-й хромосоме. Белок-предшественник КОБ - ргоКОБ - синтезируется в виде мономера и либо секретируется во внеклеточное

пространство, либо расщепляется внутри клетки до зрелого КОБ [96, 220]. РгоКОБ обладает как про-апоптотическими, так и нейропротекторными свойствами [101,102].

Рецепторы нейротрофинов

Реализация эффектов факторов роста нервной ткани на клеточном уровне происходит в результате их взаимодействия с рецепторами, которые состоят из лигандсвязывающего и эффекторного компонентов. Нейротрофины активируют один или несколько высокоафинных рецепторов тропомиозин-киназного (Тгк) семейства, а также низкоафинный р75 нейротрофиновый рецептор (р75КТЯ) [68]. р75КТЯ, который также упоминается как низкоафинный рецептор нейротрофина, принадлежит к группе рецепторов некротического фактора и связывается со всеми нейротрофинами с подобной молекулярной структурой [68]. Несмотря на эту особенность, активация р75КТЯ может быть достигнута только через КОБ. Активация р75КТЯ рецептора индуцирует апоптоз, но способствует выживанию нейронов даже при низких концентрациях КОБ, если ТгкЛ рецепторы расположены на поверхности клеток [80, 95, 128, 134, 227].

Второй класс рецепторов нейротрофинов, ТгкБ, тирозинкиназные рецепторы, димеризуются после прикрепления лиганда к их внеклеточным частям. Эта димеризация приводит к автофосфорилированию нескольких тирозиновых остатков в цитоплазматической области рецепторов, вызывая внутриклеточный каскад переноса сигнала. У позвоночных животных известны три различных рецептора Тгк. Они связываются со своими лигандами с высокой молекулярной аффинностью, и показывают высокую степень специфичности. ТгкЛ - рецептор для КОБ (рисунок 2), ТгкВ связывается с ВВ№ и КТ-4/5, и ТгкС - предпочтительный рецептор для КТ-3. КТ-3 способен к связыванию и передаче сигналов через ТгкЛ и ТгкВ рецепторы [61, 89, 123, 129, 131, 132, 200, 203]. Рецепторы нейротрофинов ТгкЛ, ТгкВ и ТгкС имеют общую структуру, с их внеклеточной частью, состоящей из богатой

цистеином группы (домен 1), трех лейцинсодержащих остатков (домен 2), двух цистеинсодержащих кластеров (домен 3), и двух иммуноглобулиноподобных (]^) доменов (домен 4 и 5) [119, 158, 177, 191, 213]. Внеклеточная часть рецептора связана одной трансмембранной спиралью с внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Домены киназы высоко гомологичны, с аминокислотной последовательностью тождественной на 75 % [82], в то время как внеклеточные части различаются в большей степени, их аминокислотные последовательности имеют сходство порядка 50-55 % [139]. Кристаллические структуры доменов 5,9,11 ТгкЛ, ТгкВ и ТгкС [212], включают в себя петлю ЕБ и определяют структуру комплекса КОБ с доменом 5 ТгкЛ [219].

Рисунок 2 - ТгкЛ рецептор КОБ человека (РББ;1НЕ7)

Сложная природа внеклеточной части Тгк рецептора свидетельствует о неоднозначности функций отдельных доменов. Рядом исследований была доказана преобладающая роль 5-го домена для связывания лиганда. Кристаллическая структура КОБ-ТгкЛ-ё5 комплекса показывает, что эти остатки принимают непосредственное участие в связывании лиганд-рецептора [123].

Каскадные механизмы при активации рецепторов фактора роста нервов

После взаимодействия КОБ с рецепторами ТгкЛ и р75 активируются различные внутриклеточные каскадные механизмы. Сигнальные пути ФРН

рассматриваются как универсальные, динамически регулируемые и зависимы от окружающей среды. Исследования внутриклеточных сигнальных механизмов проводились на моделях in vitro при использовании культуры клеток или клеточной линии, в основном на клетках феохромоцитомы крыс линии PC12 [194].

Существуют три основных внутриклеточных сигнальных пути, активируемых комплексом NGF/TrkA:

-путь, опосредованный митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK, mitogen-activated protein kinase);

-путь, опосредованный фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase) и протеин-киназой B (также известной как Akt -threonine-protein kinase) - PI3/Akt; -путь, опосредованный PLC- yl.

Внутриклеточные сигнальные каскады, активируемые взаимодействием NGF c TrkA-рецепторами, регулируют рост, дифференцировку и поддержание жизнеспособности и синаптической пластичности нейронов [189]. Большинство из факторов роста нервной ткани синтезируются в ЦНС в норме и при патологии. Нарушение экспрессии факторов роста нервной ткани или рецепторов к ним приводит к развитию тяжелых заболеваний нервной системы сопровождающихся нейродегенеративными процессами - болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, латеральному амиотрофическому склерозу, тяжелым депрессивным расстройствам и др. На протяжении многих лет ведется изучение механизмов действия и эффектов факторов роста нервной ткани, однако ввиду их ограниченной способности проникать через гемато-энцефалический барьер, клинические исследования с нативными фактором роста нервной ткани в настоящее время практически не проводятся.

Активация TrkA рецептора

После связывания нейротрофинов с высокоафинным рецептором происходит его вовлечение в везикулы и ретроградный аксональный транспорт

в тело нейрона. Ретроградный аксональный транспорт протеинов из терминалей в тело клеток является крайне важным механизмом, потому что он позволяет нейронам получать информацию о внешней среде, окружающей нервные терминали, и соответствующим образом реагировать на многочисленные внеклеточные сигналы. Связывание с нейротрофинами ведет к димеризации и активации Trk (рисунок 3) путем аутофосфорилирования внутриклеточных тирозиновых остатков. Рецептор окружают специфические сигнальные протеины и адапторы, которые при фосфорилировании и активации служат устройством для включения рецептор-независимого каскадного механизма (RAS - receptor-independent signaling pathway) [108].

NGF

Рисунок 3 - Структура внеклеточного сегмента человеческого ТгкЛ в комплексе с фактором роста нервов (РББ; 21БО)

Активированный RAS непосредственно взаимодействует с серин-треонин киназой (Raf), что приводит к последующей активации митоген-активированной протеинкиназы-Erk киназы (МЕК) и митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), что впоследствии ведёт к росту и дифференциации клеток. RAS может опосредованно активировать фосфатидилинозитол (3'-OH) киназу (ИФЗ-киназу) или может активироваться независимо от RAS [108].

ИФ3-киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из 2-х субъединиц: 85-kDa - регуляторная субъединица и 110-kDa - каталитическая субъединица. Активация киназы включает взаимодействие регуляторной субъединицы либо напрямую, либо через адапторы с активированным рецептором тирозинкиназы. Это взаимодействие с цитоплазматическим доменом TrkA приводит к направлению каталитической субъединицы в плазматическую мембрану, где она взаимодействует и фосфорилирует фосфоинозитол. Такое фосфорилирование приводит к получению фосфоинозитол-3,4-дифосфат (ФИ-3,4-Ф2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфат (ФИ-3,4,5-Ф3). Затем ИФ3-киназа активирует субстрат Akt (протеин киназу В), после чего включаются механизмы выживания нейрональных клеток. После взаимодействия ФРН с рецепторами TrkA и р75 активируются различные внутриклеточные каскадные механизмы (рисунок. 4, 5).

.О Q. JGf

ТгкЛ Г Jtj

Survival I Survival

Nature Reviews | Cancer

Рисунок 4 - Взаимодействие NGF с TrkA рецептором

Связывание фактора роста нервов (NGF) с лиганд-связывающим доменом рецептора TrkA приводит к автофосфорилированию и активации различных

сигнальных каскадов: активацию RAS (мембраносвязанные белки, участвующие в передаче сигнала, название происходит от Rat sarcoma) сигнального пути, который способствует выживанию и дифференциации, и альтернативного сигнального пути через phosphatylinositol 3-киназы (PI3K), который способствует выживанию клеток [71].

В отличие от TrkA-рецепторов, в основном способных взаимодействовать только с NGF, p7 5-рецепторы взаимодействуют со всеми известными нейротрофинами, а также с белками-предшественниками нейротрофинов [184]. Зрелый NGF связывается с p75-рецепторами с гораздо меньшей аффинностью, чем с TrkA-рецепторами [184]. Связывание NGF с p75-рецепторами меняет их конформацию и активирует три основных внутриклеточных сигнальных каскада: - каскад, опосредованный NF-kB (от англ. Nuclear Factor kappa B), стимулирует рост дендритов и увеличивает выживаемость нейронов; каскад, опосредованный JNK (от англ. c-Jun-N-terminal kinase), ведет к гибели клеток путем апоптоза; - каскад, опосредованный церамидом, может способствовать как поддержанию жизнеспособности клеток, так и их апоптозу. Когда p75-

m

S3

рецептор находится в комплексе с сортилиновым рецептором (трансмембранным рецептором семейства VPS10p), с ним с высокой аффинностью связывается proNGF, что активирует сигнальный каскад, приводящий к гибели клетки путем апоптоза [171].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котельникова Светлана Олеговна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврущенко, М.Ш. Влияние миметика фактора роста нервов ГК-2 на структурно-функциональное состояние мозга в раннем постреанимационном периоде [Текст] / М.Ш. Аврущенко, Ю.В. Заржецкий, В.В. Мороз, И.В. Острова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Постреанимационные состояния. -2012. - Т. 8, № 5. - С. 19-23.

2. Адо А.Д. Патологическая физиология / Адо А.д. - М.: Триада-Х. - 2000. -606 с.

3. Антипова, Т.А. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 [Текст] / Т.А. Антипова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. - С. 538-541.

4. Антипова, Т.А. Нейропротективное действие низкомолекулярного пептидного миметика фактора роста нервов NGF ГК-2 связано с активацией синтеза белков теплового шока HSP32 и HSP70 и увеличением фосфорилирования TrkA [Текст] / Т.А. Антипова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 12. - С. 6-8.

5. Антипова, Т.А. Исследование in vitro нейропротекторных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов человека ГК-2(И) [Текст] / Т.А. Антипова, С. В. Николаев, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 2. - С. 8-11.

6. Буров Ю.В. Экспериментальное изучение влияния амиридина и такрина на обучение и память [Текст] / Ю. В. Буров, Т. Н. Робакидзе, Л. В. Кадышева, С. А. Суханова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.. - 1991. - Т. 111, № 6. - С. 612-614.

7. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов с ноотропным типом действия [Текст] / Т.А.Воронина, Р.У.Островская, Т.Л.Гарибова // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А.Н. Миронова. Часть 1, М.: Гриф и К. - 2012. - С. 276-296.

8. Гаврилова, С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова. - М.: Пульс, 2003. - 324 с.

9. Ганнушкина, И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга / И.В. Ганнушкина, В.П. Шафранова, Т.В. Рясина. - М.: Медицина, 1977. - 241 с.

10. Галаева, И.П. Исследование нейропротекторных свойств афобаЗола на экспериментальной модели геморрагического инсульта [Текст] / И.П. Галаева, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 40, № 11. - С. 545-548

11. Гомазков, О. А. Старение мозга и нейротрофины. Клеточные и молекулярные принципы нейротрофической терапии / О.А. Гомазков. - М.: ИКАР, 2011. - 92 с.

12. Гудашева, Т.А. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов [Текст] / Т.А. Гудашева, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады академии наук. - 2010. - Т. 434, № 4. - С. 549-552.

13. Гудашева, Т.А. Нейропротекторное и антиамнестическое действие дипептидного миметика человеческого фактора роста нервов ГК-2И при экспериментальном инфаркте коры большого мозга [Текст] / Т.А. Гудашева, Г. А. Романова, Ф.М. Шакова, С.О. Котельникова, И.В. Барсков, Е.В. Стельмашук, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т.75, № 10. - С. 12-15.

14. Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора [Текст] / Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В. Помогайбо, И.О. Логвинов, П.Ю. Поварнина, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38, № 3. - С. 280-290.

15. Гудашева, Т.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 избирательно активирует пострецепторные пути ТгкЛ, не вызывая побочных действий полноразмерного нейротрофина [Текст] / Т.А. Гудашева, Т.А. Антипова, М.А. Константинопольский, П.Ю. Поварнина, С.Б. Середенин // Доклады Академии наук. - 2014. - Т. 456, № 2. - С. 231-235.

16. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

17. Гусев, Е.И. Терапия ишемического инсульта [Текст] / Е.И. Гусев,

B.И. Скворцова, И.А. Платонова // Неврология. Спец. Выпуск. - 2003. - № 1. - С. 18-25.

18. Гусев, Е.И. Проблема инсульта в России [Текст] / Е.И. Гусев // Неврология и психиатрия. Приложение «Инсульт». - 2003. - № 9. - С. 3-5.

19. Гусев, Е.И. Снижение смертности и инвалидности от сосудистых заболеваний мозга в российской федерации [Текст] / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, В.В. Крылов Неврологический вестник. - 2007. - Т. 39, № 1. - С. 128-133.

20. Заржецкий, Ю.В. Эффективность миметика фактора роста нервов ГК-2 для предупреждения постреанимационных изменений мозга [Текст] / Ю.В. Заржецкий, М.Ш. Аврущенко, В.В. Мороз, Т. А. Гудашева, С.Б.Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - № 4. - С. 442445.

21. Котельникова С.О. Поиск веществ с антиамнестической активностью среди производных адамантана [Текст] / С. О. Котельникова, А. Л. Кузнецова,

C.А. Литвинова, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина, Н.И. Авдюнина Б.М. Пятин // Материалы 5-ой Международной Конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», приложение к журналу «Экспериментальная и клиническая фармакология». - 2010. - Москва. - С. 55-56.

22. Котельникова С. О. Изучение механизмов антиамнестического действия препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему [Текст] / С.О. Котельникова, С.А. Литвинова, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина // Материалы 5-ой Международной Конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», приложение к журналу «Экспериментальная и клиническая фармакология». - 2010. - Москва. - С. 57.

23. Котельникова С.О. Эффект дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели интрацеребральной посттравматической гематомы, геморрагического инсульта [Текст] / С.О. Котельникова // Материалы 3-его Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Метологические аспекты экспериментальной и клнической фармакологии». -Волгоград.- 2011- С.41-42.

24. Котельникова С. О. Нейропротективная активность димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2И на экспериментальной модели геморрагического инсульта [Текст] / С.О. Котельникова, В. А. Крайнева // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». - Казань. - 2012. - С. 97-98.

25. Котельникова, С.О. Сравнительное исследование эффектов гимантана и амантадина на экспериментальной модели интрацеребральной посттравматической гематомы у крыс [Текст] / С.О. Котельникова, А.В. Непоклонов, И.И. Кокшенев, Е.А. Иванова, В.А.Крайнева, Е.А. Вальдман, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 9. - С. 63-66.

26. Котельникова, С.О. Эффект дипептидного миметика человеческого фактора роста нервов ГК-2И на модели Болезни Альцгеймера, вызванной введением крысам Л|3(25-35) [Текст] / С.О. Котельникова, Т.Л. Гарибова, Д.А. Евдокимов, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция», посвященная 90-летию Отдела нейрофармакологии им. С.В. Анничкова ИЭМ СЗО РАМН. - Санк-Петербург. - 2013. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. Спецвыпуск.- 2013. -Т.11. - С. 82-83.

27. Крайнева, В.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 ограничивает проявления геморрагического инсульта у крыс [Текст] / В.А. Крайнева, Т.А. Гудашева, С.О. Котельникова, Т.А. Антипова, С.Б.

Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154, № 11. - С. 598-601.

28. Крайнева, В.А. Средство для лечения нарушений мозгового кровообращения и травм головного мозга. // В.А. Крайнева, Е.А. Вальдман, С.О. Котельникова, Д.В. Масленников, Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова, Р.С. Мирзоян, Т.А. Воронина, Е.А. Иванова, И.И. Кокшенев [Текст] // Патент РФ № 2554502 до 21.12.2032.

29. Крылов, В.В. Выбор метода хирургического лечения гипертензивных гематом [Текст] / В.В. Крылов, В.Г. Дашьян // Нейрохирургия. - 2005. - № 2. -С. 10-16.

30. Макаренко, А.Н. Метод моделирования локального кровоизлияния в различных структурах головного мозга у экспериментальных животных [Текст] / А.Н. Макаренко, Н.С. Косицын, М.М.Свинов, Н.В. Пасикова // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. - 2002. - № 6. - С. 765-768.

31. Мирзоян, Р.С. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: Методические указания по экспериментальному изучению препаратов для лечения мозгового кровообращения и мигрени [Текст] / Р.С.Мирзоян, А.С.Саратиков, М.Б. Плотников, А.В. Топчан, Т.С. Ганьшина. - М.: Ремедиум, 2000. - С. 159 - 161.

32. Озерова, И.В. Изучение эффекта димерного дипептидного миметика КОБ человека на модели диабета у крыс [Текст] / И.В. Озерова, П.Ю. Поварнина, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - № 5. - С. 10-13.

33. Озерова, И.В. Выявление антидиабетической активности вновь разработанных нейропротекторных препаратов: автореф. дис. ... канд. биол. наук [Текст] / И.В. Озерова. - Москва, 2015. - 24 с.

34. Пат. 2410392 Российская Федерация, МПК С07К 5/062, С07К 5/068, С07К 5/072, А61К 38/05, А61Р 25/28. Дипептидные миметики нейротрофинов КОБ и ВБ№ [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева; Патентообладатель(и): Учреждение Российской Академии медицинских наук «Научно-

исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова». - № 2009105176/04; заявл. 16.02.2009; опубл. 27.01.2011. - Бюллетень № 3.

35. Поварнина, П.Ю. Антипаркинсонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo [Текст] / П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, О.Н. Воронцова, Н.А. Бондаренко, С.Б. Середенин. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 6. -С. 634-637.

36. Поварнина, П.Ю. Нейропротекторные эффекты димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс [Текст] / П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, О.Н. Воронцова, С.В. Николаев, Т.А. Антипова, Р.У. Островская, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 9. - С. 15-20.

37. Поварнина, П.Ю. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции на моделях болезни Альцгеймера у крыс [Текст] / П.Ю. Поварнина, О.Н. Воронцова, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, С.Б. Середенин // Acta Naturae. - 2013. - Т. 5, № 3(18). - С. 61-68.

38. Поварнина, П.Ю. Антидиабетическая активность оригинального дипептидного миметика фактора роста нервов [Текст] / П.Ю. Поварнина, И.В. Озерова, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Доклады академии наук. - 2013. - Т. 449, № 3. - С. 364-366.

39. Поварнина, П.Ю. Фармакологические свойства оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 на моделях нейродегенеративных заболеваний и диабета in vivo: автореф. дис. ... канд. биол. наук [Текст] / П.Ю. Поварнина. -Москва, 2013. - 25 с.

40. Середенин, С.Б. Нейропротективное и антиамнестическое действие дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга [Текст] / С.Б. Середенин, Г.А. Романова, Т.А. Гудашева, Ф.М. Шакова, И.В. Барсков, Е.В. Стельмашук, Т.А.

Антипова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, №10. - С. 406- 410.

41. Середенин, С.Б. Исследование нейропротективного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [Текст] / С.Б. Середенин, Д.Н. Силачев, Т.А. Гудашева, Ю.А. Пирогов, Н.К. Исаев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 5. - С. 518-521.

42. Скворцова, В.И. Лечение острого ишемического инсульта [Текст] / В.И. Скворцова // Материалы 11 Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. 19-23 апреля, Москва. - 2005. -С. 196-222.

43. Скворцова, В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта [Текст] / В.И. Скворцова // Качество жизни. - 2004. - Т. 4, № 2.- С. 1012.

44. Скворцова, В.И. Геморрагический инсульт: Практическое руководство / В.И. Скворцова, В .В. Крылов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 160 с.

45. Степаничев, М.Ю. Исследование эффектов центрального введения В-амилойдного пептида (25-35): патоморфологические изменения в гиппокампе и нарушение пространственной памяти [Текст] / М.Ю.Степаничев, И.М.Здобнова, И.И.Зарубенко, Н.А. Лазарева, Н.В. Гуляева // Журнал ВНД. -2004. - Т. 54, № 5. - С. 705-711.

46. Степаничев, М.Ю. Нарушения поведения и структурно-функциональные изменения в мозге крыс при моделировании нейродегенерации: автореф. дис. ... докт. биол. наук [Текст] / М.Ю.Степаничев. - Москва, 2010. - 46 с.

47. Суслина, З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения [Текст] / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Неврологический журнал. - 2007. -№ 4.- С. 4-8.

48. Чекалина, Н.Д. Нейротрофические факторы и рецепторы к ним [Текст] / Н.Д. Чекалина // Нейрохимия. - 1997. - Т.14, №1. - С. 30-38.

49. Aboulkassim, T. Ligand-dependent TrkA activity in brain differentially affects spatial learning and long-term memory [Текст] / Т. Aboulkassim, X.K. Tong, Y.C. Tse, T.P. Wong, S.B. Woo, K. Neet, F. Brahimi, E. Hamel, H.U. Saragovi // Mol. Pharmacol. - 2011. - Vol. 80, № 3. - P. 498-508.

50. Allen, S.J. Distribution of beta-nerve growth factor receptors in the human basal forebrain [Текст] / S.J. Allen, D. Dawbarn, M.G. Spillantini, M. Goedert, G.K. Wilcock, T.H. Moss, F.M. Semenenko // J. Comp. Neurol. - 1989. - Vol. 289, № 4. - P. 626-640.

51. Allen, S.J. Normal beta-NGF content in Alzheimer's disease cerebral cortex and hippocampus [Текст] / S.J. Allen, S.H. MacGowan, J.J. Treanor, R. Feeney, G. K. Wilcock, D. Dawbarn // Neurosci. Lett. - 1991. - Vol. 131, № 1. - P. 135-139.

52. Allen, S.J. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors [Текст] / S.J. Allen, D. Dawbarn // Clin. Sci. - 2006. - Vol. 110, № 2. - P. 175-191.

53. Allen, S.J. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration [Текст] / S.J. Allen, J.J. Watson, D.K. Shoemark, N.U. Barua, N.K. Patel // Pharmacol. Ther. -2013. - Vol. 138, № 2. - P. 155-175.

54. Aloe, L. Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use [Текст] / L. Aloe, M.L. Rocco, P. Bianchi, L. Manni // J. Transl Med/ -2012. - № 10. - P. 239-253.

55. Altar, C.A. Receptor-mediated transport of human recombinant nerve growth factor from olfactory bulb to forebrain cholinergic nuclei [Текст] / C.A. Altar, C. Bakhit // Brain Res. - 1991. - Vol. 541, № 1. - P. 82-88.

56. Angeletti, R.H. Subunit structure and amino acid composition of mouse submaxillary gland nerve growth factor [Текст] / R.H. Angeletti, R.A. Bradshaw, R.D. Wade // Biochemistry. - 1971. - Vol. 10, № 3. - P. 463-469.

57. Bai, Y. An agonistic TrkB mAb causes sustained TrkB activation, delays RGC death, and protects the retinal structure in optic nerve axotomy and in glaucoma [Текст] / Y. Bai, J. Xu, F. Brahimi, Y. Zhuo, M. Sarunic, H. Saragovi //

Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2010. - Vol. 51, № 9. - P. 47224731.

58. Barde, Y.A. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain [Текст] / Y.A. Barde, D. Edgar, H. Thoenen // EMBO J. - 1982. - Vol. 1, № 5. - P. 549-553.

59. Bax, B. Structure of mouse 7S NGF: a complex of nerve growth factor with four binding proteins [Текст] / B. Bax, T.L. Blundell, J. Murray-Rust, N.Q. McDonald // Structure. - 1997. - Vol. 5, № 10. - P. 1275-1285.

60. Bergmann, I. Nerve growth factor evokes hyperalgesia in mice lacking the low-affinity neurotrophin receptor p75 [Текст] / I. Bergmann, R. Reiter, K.V. Toyka, M. Koltzenburg // Neurosci. Lett. - 1998. - Vol. 255, № 2. - P. 87-90.

61. Berkemeier, L.R. Neurotrophin-5: a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB [Текст] / L.R. Berkemeier, J.W. Winslow, D.R. Kaplan, K. Nikolics, D.V. Coeddel, A. Rosenthal // Neuron. - 1991. - Vol. 7, № 5. - P. 857-866.

62. Bibel, M. Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system [Текст] / M. Bibel, Y.A. Barde // Genes Dev. - 2000. -Vol. 14, № 23. - P. 2919-2937.

63. Bishop, K.M. Therapeutic potential of CERE-110 (AAV2-NGF): targeted, stable, and sustained NGF delivery and trophic activity on rodent basal forebrain cholinergic neurons [Текст] / K.M. Bishop, E.K. Hofer, A. Mehta, A. Ramirez, L. Sun, M.H. Tuszynski, R.T. Bartus // Experimental Neurology. - 2008. - Vol. 211, № 2. - P. 574-584.

64. Blesch, A. Neurite outgrowth can be modulated in vitro using a tetracycline-repressible gene therapy vector expressing human nerve growth factor [Текст] / A. Blesch, H.S. Uy, N. Diergardt, M.H. Tuszynski // J. Neurosci. Res. - 2000. - Vol. 59, № 3. - P. 402-409.

65. Blesch, A. Modulation of neuronal survival and axonal growth in vivo by tetracycline-regulated neurotrophin expression [Текст] / A. Blesch, J.M. Conner, M.H. Tuszynski // Gene Ther. - 2001. - Vol. 8, № 12. - P. 954-960.

66. Boland, B. Bridging the age spectrum of neurodegenerative storage diseases [Текст] / B. Boland, F.M. Platt // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. -Vol. 29, № 2. - P. 127-143.

67. Borchelt, D.R. Familial Alzheimer's disease-linked presenilin 1 variants elevate Abeta1-42/1-40 ratio in vitro and in vivo [Текст] / D.R. Borchelt, G. Thinakaran, C.B. Eckman, M.K. Lee, F. Davenport, T. Ratovitsky, C.M. Prada, G. Kim, S. Seekins, D. Yager, H.H. Slunt, R. Wang, M. Seeger, A.I. Levey, S.E. Gandy, N.G. Copeland, N.A. Jenkins, D.L. Price, S.G. Younkin, S.. Sisodia // Neuron. - 1996. -Vol. 17, № 5. - P. 1005-1013.

68. Bothwell, M. Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors [Текст] / M. Bothwell // Annu Rev Neurosci. - 1995. - №18. - P. 223-253.

69. Bowen, D.M. Neurotransmitter-related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies [Текст] / D.M. Bowen, C.B. Smith, P. White, A.N. Davison // Brain. - 1976. - Vol. 99, № 3. - P. 459-496.

70. Braak, H. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Review [Текст] / H. Braak, E. Braak // Acta. Neuropathol. - 1991. - Vol. 82, № 4. - P. 239259.

71. Bruno, M.A. Activity-dependent release of precursor nerve growth factor, conversion to mature nerve growth factor, and its degradation by a protease cascade [Текст] / M.A. Bruno, A.C. Cuello // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, № 17. - P. 6735-6740.

72. Calissano, P. Nerve growth factor as a paradigm of neurotrophins to Alzheimer's disease [Текст] / P. Calissano, C. Matrone, G. Amadoro // Dev. Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, № 5. - Р. - 372-383.

73. Camps, P. Cholinergic drugs in pharmacotherapy of Alzheimer's disease^^^ / P. Camps, D. Muñoz-Torrero // Mini Rev. Med. Chem. - 2002. -Vol. 2, № 1. - P. 11-25.

74. Capsoni, S. Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice [Текст] / S. Capsoni, G. Ugolini, A. Comparini, F. Ruberti, N.

Berardi, A. Cattaneo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 12. - P.6826-6831.

75. Capsoni, S. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early signs of neurodegeneration in anti-nerve growth factor mice [Текст] / S. Capsoni, S. Giannotta, A. Cattaneo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, № 19. - P. 12432-12437.

76. Capsoni, S. Dissecting the involvement of tropomyosin-related kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration [Текст] / S. Capsoni, C. Tiveron, D. Vignone, G. Amato, A. Cattaneo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, № 27. - P. 12299-12304.

77. Capsoni, S. Taking pain out of NGF: a "painless" NGF mutant, linked to hereditary sensory autonomic neuropathy type V, with full neurotrophic activity [Электронный ресурс] / S. Capsoni, S. Covaceuszach, S. Marinelli, M. Ceci, A. Bernardo, L. Minghetti, G. Ugolini, F. Pavone, A. Cattaneo // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 2. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/ journal.pone.0017321.

78. Capsoni, S. Intranasal "painless" human Nerve Growth Factor [corrected] slows amyloid neurodegeneration and prevents memory deficits in App X PS1 mice [Электронный ресурс] / S. Capsoni, S. Marinelli, M. Ceci, D. Vignone, G. Amato, F. Malerba, F. Paoletti, G. Meli, A. Viegi, F. Pavone, A. Cattaneo // PLoS One. -2012. - Vol. 7, № 5. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone .0037555.

79. Casaccia-Bonnefil, P. Neurotrophins: the biological paradox of survival factors eliciting apoptosis [Текст] / P. Casaccia-Bonnefil, H. Kong, M.V. Chao // Cell Death Differ. - 1998. - Vol. 5, № 5. - P. 357-364.

80. Chang, E. H. AMPA receptor downscaling at the onset of Alzheimer's disease pathology in double knockin mice [Текст] / E. H.Chang, M. J.Savage, D. G.Flood, J. M.Thomas et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2006. - Vol.103, № 9. - P. 34103415.

81. Chao, M.V. Neurotrophin receptors: a window into neuronal differentiation [Текст] / M.V. Chao // Neuron. - 1992. - Vol. 9, № 4. - P. 583-593.

82. Chao, M.V. Neurotrophin signalling in health and disease [Текст] / M.V. Chao, R. Rajagopal, F.S. Lee // Clin. Sci. - 2006. - Vol. 110, № 2. - P.167-173.

83. Chattopadhyay, M. Long-term neuroprotection achieved with latency-associated promoter-driven herpes simplex virus gene transfer to the peripheral nervous system [Текст] / M. Chattopadhyay, D. Wolfe, M. Mata, S. Huang, J.C. Glorioso, D.J. Fink // Mol. Ther. - 2005. - Vol. 12, № 2. - P. 307-313.

84. Chiaretti, A. Neuroprotective role of nerve growth factor in hypoxicischemic injury. From brain to skin [Текст] / A. Chiaretti, B. Falsini, L. Aloe, F. Pierri, C. Fantacci, R. Riccardi // Arch Ital Biol. - 2011. - № 149. - P. 275-282.

85. Cohen, S. A nerve growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180 [Текст] / S. Cohen, R. Levi-Montalcini, V. Hamburger // Proc. Natl. Acad Sci. USA. - 1954. - Vol. 40, № 10. - P. 1014-1018.

125

86. Cooper, J.D. Reduced transport of [ I]nerve growth factor by cholinergic neurons and down-regulated TrkA expression in the medial septum of aged rats [Текст] / J.D. Cooper, D. Lindholm, M.V. Sofroniew // Neuroscience. - 1994. - Vol. 62, № 3. - P. 625-659.

87. Cooper, J.D. Failed retrograde transport of NGF in a mouse model of Down's syndrome: reversal of cholinergic neurodegenerative phenotypes following NGF infusion [Текст] / J.D. Cooper, A. Salehi, J.D. Delcroix, C.L. Howe, P.V. Belichenko, J. Chua-Couzens, J.F. Kilbridge, E. J. Carlson, C.J. Epstein, W.C. Mobley // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, № 18. - P. 10439-10444.

88. Cordon-Cado C., The trk tyrosine protein kinase mediates the mitogenic properties of nerve growth factor and neurotrophin-3 [Текст] / C. Cordon-Cado, P. Tapley, S.Q. Jing, V. Nanduri, E. O'Rourke, F. Lamballe, K. Kovary, R. Klein, K.R. Jones, L.F. Reichardt, M. Barbacid // Cell. - 1991. - Vol. 66, № 1. - P. 173-183.

89. Cramer, P.E. ApoE-directed therapeutics rapidly clear в-amyloid and reverse deficits in AD mouse models [Текст] / P.E. Cramer, J.R. Cirrito, D.W. Wesson, C.Y. Lee, J.C. Karlo, A.E. Zinn, B.T. Casali, J.L. Restivo, W.D. Goebel, M.J. James, K.R.

Brunden, D.A. Wilson, G.E. Landreth // Science. - 2012. - Vol. 335, № 6075. - P. 1503-1506.

90. Crutcher, K.A. Detection of NGF-like activity in human brain tissue: increased levels in Alzheimer's disease [Текст] / K.A. Crutcher, S.A. Scott, S. Liang, W.V. Everson, J. Weingartner // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13, № 6. - P. 2540-2450.

91. Davies, A.M. Promoting motor neuron survival [Текст] / A.M. Davies // Curr Biol. - 1993. - Vol. 3, № 12. - P. 879-881.

92. Dawbarn, D. Coexistence of choline acetyltransferase and nerve growth factor receptors in the rat basal forebrain [Текст] / D. Dawbarn, S.J. Allen, F.M. Semenenko // Neurosci. Lett. - 1988. - Vol. 94, № 1-2. - P. 138-144.

93. Day-Lollini, P.A. Hyperplastic changes within the leptomeninges of the rat and monkey in response to chronic intracerebroventricular infusion of nerve growth factor [Текст] / P.A. Day-Lollini, G.R. Stewart, M.J. Taylor, R.M. Johnson, G.J. Chellman // Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 145, № 1. - P. 24-37.

94. Dechant, G. Signalling through the neurotrophin receptor p75NTR [Текст] / G. Dechant, Y.A. Barde // Curr. Opin. Neurobiol. - 1997. - Vol. 7, № 3. - P. 413-418.

95. Domeniconi, M. Pro-NGF secreted by astrocytes promotes motor neuron cell death [Текст] / M. Domeniconi, B.L. Hempstead, M. Chao // Mol. Cell. Neurosci. -2007. - Vol. 34, № 2. - P. 271-279.

96. Dyck, P.J. Intradermal recombinant human nerve growth factor induces pressure allodynia and lowered heat-pain threshold in humans [Текст] / P.J. Dyck, S. Peroutka, C. Rask, E. Burton, M.K. Baker, K.A. Lehman, D.A. Gillen, J.L. Hokanson, P.C. O'Brien // Neurology. - 1997. - Vol. 48, № 2. - P. 501-505.

97. Dunham, N.W. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice [Текст] / N.W. Dunham, T.S. Miya // J. Am Pharm. Assoc. - 1957. - № 46. - P. 208-209.

98. Edwards, R.H. Processing of the native nerve growth factor precursor to form biologically active nerve growth factor [Текст] / R.H. Edwards, M.J. Selby, P.D. Garcia, W.J. Rutter // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263, № 14. - P. 6810-6815.

99. Eriksdotter Jönhagen, M. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease [Текст] / Jönhagen M. Eriksdotter, A. Nordberg, K. Amberla, L. Bäckman, T. Ebendal, B. Meyerson, L. Olson, A. Seiger, M. Shigeta, E. Theodorsson, M. Viitanen, B. Winblad, L.O. Wahlund // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 1998. - Vol. 9, № 5. - P. 246-257.

100. Ernfors, P. Molecular cloning and neurotrophic activities of a protein with structural similarities to nerve growth factor: developmental and topographical expression in the brain [Текст] / P. Ernfors, C.F. Ibanez, T. Ebendal, L. Olson, H. Persson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 187. - P. 5454-5458.

101. Fahnestock, M. ProNGF: a neurotrophic or an apoptotic molecule? [Текст] / M. Fahnestock, G. Yu, M.D. Coughlin // Prog. Brain Res. - 2004. - № 146. - P. 101110.

102. Fahnestock, M. The precursor pro-nerve growth factor is the predominant form of nerve growth factor in brain and is increased in Alzheimer's disease [Текст] / M. Fahnestock, B. Michalski, B. Xu, M.D. Coughlin // Mol. Cell. Neurosci. - 2001. -Vol. 18, № 2. - P. 210-220.

103. Fasano, A. Deep brain stimulation for movement disorders: 2015 and beyond [Текст] / A. Fasano, A.M. Lozano // Curr Opin Neurol. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 423-436.

104. Fischer, W. Amelioration of cholinergic neuron atrophy and spatial memory impairment in aged rats by nerve growth factor [Текст] / W. Fischer, K. Wictorin, A. Björklund, L.R. Williams, S. Varon, F.H. Gage // Nature. - 1987. - Vol. 329, № 6134. - P.65-68.

105. Brodeur, G.M. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma [Текст] / G.M. Brodeur // Nature Reviews Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 203-216.

106. Goate, A. Twenty years of Alzheimer's disease-causing mutations [Текст] / A. Goate, J. Hardy // J. Neurochem. - 2012. - Vol. 120, № 1. - P. 3-8.

107. Götz, R. Neurotrophin-6 is a new member of the nerve growth factor family [Текст] / R. Götz, R. Köster, C. Winkler, F. Raulf, F. Lottspeich, M. Schartl, H. Thoenen // Nature. - 1994. - Vol. 372, № 6503. -P. 266-269.

108. Greene, L.A. Early events in neurotrophin signalling via Trk and p75 receptors. Review [Текст] / L.A. Greene, D.R. Kaplan // Curr. Opin. Neurobiol. - 1995. - Vol. 5, № 5. - P. 579-587.

109. Guegan, C. Recruitment of several neuroprotective pathways after permanent focal ischemia in mice [Текст] / C. Guegan, I. Ceballos-Picot, A. Nicole, H. Kato, B. Onteniente, B. Sola // Exp Neuro. - 1998. - № 154. - Р. 371-380.

110. Guegan, C. Reduction of cortical infarction and impairment of apoptosis in NGF-transgenic mice subjected to permanent focal ischemia [Текст] / C. Guegan, B. Onteniente, Y. Makiura, M. Merad-Boudia, I. Ceballos-Picot, B. Sola // Mol. Brain Res. - 1998. - № 55. - P. 133-140.

111. Guillemard, V. An agonistic mAb directed to the TrkC receptor juxtamembrane region defines a trophic hot spot and interactions with p75 coreceptors [Текст] / V. Guillemard, L. Ivanisevic, A.G. Garcia, V. Scholten, O.M. Lazo, F.C. Bronfman, H.U. Saragovi // Dev. Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, № 3. - P. 150-164.

112. Hall, A.M. Basal forebrain atrophy is a presymptomatic marker for Alzheimer's disease [Текст] / A.M. Hall, R.Y. Moore, O.L. Lopez, L. Kuller, J.T. Becker // Alzheimers Dement. - 2008. - Vol. 4, № 4. - P. 271-279.

113. Hallbook, F. Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in Xenopus ovary [Текст] / F. Hallbook, C.F. Ibanez, H. Persson // Neuron. - 1991. - Vol. 6, № 5. - P. 845-858.

114. Hardy, J. A hundred years of Alzheimer's disease research [Текст] / J. Hardy // Neuron. - 2006. - Vol. 52, № 1. - P. 3-13.

115. Hardy, J. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. Review [Текст] / J. Hardy, D. Allsop // Trends Pharmacol. Sci. -1991. - Vol. 12, № 10. - P. 383-388.

116. Heumann, R. Neurotrophin signalling. Review [Текст] / R. Heumann // Curr. Opin. Neurobiol. - 1994. - Vol. 4, № 5. - P. 668-679.

117. Hock C. Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve

growth factor in hippocampus and cortical areas. [Текст] / C. Hock, K. Heese, C. Hulette, C. Rosenberg, U. Otten // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57, № 6. - Р. 846851.

118. Hohn, A. Identification and characterization of a novel member of the nerve growth factor/brain-derived neurotrophic factor family [Текст] / A. Hohn, J. Leibrock, K. Bailey, Y.A. Barde // Nature. - 1990. - Vol. 344, № 6264. - P. 339-341.

119. Holden, P.H. Immunoglobulin-like domains define the nerve growth factor binding site of the TrkA receptor [Текст] / P.H. Holden, V. Asopa, A.G. Robertson, A.R. Clarke, S. Tyler, G.S. Bennett, S.D. Brain, G.K. Wilcock, S.J. Allen, S.K. Smith, D. Dawbarn // Nat Biotechnol. - 1997. - Vol. 15, № 7. - P. 668-672.

120. Howlett, D.R. APP transgenic mice and their application to drug discovery. Review [Текст] / D.R. Howlett // Histol. Histopathol. - 2011. - Vol. 26, № 12. - P. 1611-1632.

121. Ibanez, C.F. Neurotrophic factors: from structure-function studies to designing effective therapeutics. Review [Текст] / C.F. Ibanez // Trends Biotechnol. - 1995. -Vol. 13, № 6. - P. 217-227.

122. Ibanez, C.F. Emerging themes in structural biology of neurotrophic factors. Review [Текст] / C.F. Ibanez // Trends Neurosci. - 1998. - Vol. 21, № 10. - P. 438444.

123. Ip, N.Y. Mammalian neurotrophin-4: structure, chromosomal localization, tissue distribution, and receptor specificity [Текст] /N.Y. Ip, C.F. Ibanez, S.H. Nye, J. McClain, P.F. Jones, D.R. Gies, L. Belluscio, M.M. Le Beau, R. Espinosa, S.P. Squinto // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, № 7. - P. 3060-3064.

124. Jackowski, A. The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid haemorrage in the rat [Текст] / A.Jackowski, A.Crockard, G.Burnstock, R.Ross Russell, F. Kristek // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 1990. Vol. 10. - P. 835 - 849.

125. Jang, S.W. Gambogic amide, a selective agonist for TrkA receptor that possesses robust neurotrophic activity, prevents neuronal cell death [Текст] / S.W.

Jang, M. Okada, I. Sayeed, G. Xiao, D. Stein, P. Jin, K. Ye // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 41. - P. 16329-16334.

126. Jones, M.G. A role for nerve growth factor in sympathetic sprouting in rat dorsal root ganglia [Текст] / M.G. Jones, J.B. Munson, S.W. Thompson // Pain. -1999. - Vol. 79, № 1. - P. 21-29.

127. Jongstra-Bile, N.J. The in vitro processing of the NGF precursors by the gamma-subunit of the 7S NGF complex [Текст] / N.J. Jongstra-Bile, L. Coblentz, E.M. Shooter // Mol. Brain Res. - 1989. - Vol. 5, № 2. - P. 159-169.

128. Kaplan, D.R. Neurotrophin signal transduction in the nervous system [Текст] / D.R. Kaplan, F.D. Miller // Curr. Opin. Neurobiol. - 2000. - Vol. 10, № 3. - P. 381391.

129. Kaplan, D.R. The trk proto-oncogene product: a signal transducing receptor for nerve growth factor [Текст] / D.R. Kaplan, B.L. Hempstead, D Martin-Zanca., M.V. Chao, L.F. Parada // Science. - 1991. - Vol. 252, № 5005. - P. 554-558.

130. Kernie, S.G. The molecular basis for understanding neurotrophins and their relevance to neurologic disease. Review [Текст] / S.G. Kernie, L.F. Parada // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57, № 5. - P. 654-657.

131. Klein, R. The trk proto-oncogene encodes a receptor for nerve growth factor [Текст] / R. Klein, S.Q. Jing, V. Nanduri, E. O'Rourke, M. Barbacid // Cell. - 1991. -Vol. 65, № 1. - P. 189-197.

132. Klein, R. The trkB tyrosine protein kinase is a receptor for brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 [Текст] / R. Klein, V. Nanduri, S.A. Jing, F. Lamballe, P. Tapley, S. Bryant, C. Cordon-Cardo, K.R. Jones, L.F. Reichardt, M. Barbacid // Cell. - 1991. - Vol. 66, № 2. - P. 395-403.

133. Knowles, J.K. A small molecule p75NTR ligand prevents cognitive deficits and neurite degeneration in an Alzheimer's mouse model [Текст] / J.K. Knowles, D.A. Simmons, T.V. Nguyen, L. Vander Griend, Y. Xie, H. Zhang, T. Yang, J. Pollak, T. Chang, O. Arancio, M.S. Buckwalter, T. Wyss-Coray, S.M. Massa, F.M. Longo // Neurobiol Aging. - 2013. - Vol. 34, № 8. - P. 2052-2063.

134. Kokaia, Z. Focal cerebral ischemia in rats induces expression of P75 neurotrophin receptor in resistant striatal cholinergic neuron [Текст] / Z. Kokaia, G. Andsberg, A. Martinez-Serrano, O. Lindvall // Neuroscience. - 1998. - № 84. - P. 1113-1125.

135. Krayneva, V. Comparative study of Hemantane and Amantadine in rats with experimental intracerebral posttraumatic hematoma [Текст] / V. Krayneva, I. Kokshenev, E. Valdman, S. Kotelnikova // Abstracts of 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology. - Stockholm. - Sweden. - 2012.

136. Kraineva, V.A. Evaluation of the "therapeutic window" of GK-2 in intracerebral posttraumatic hematoma model in rats [Текст] / V.A. Kraineva, T.A. Gudasheva, S.O. Kotelnikova // Abstracts of the 5-th International Congress on Psychopharmacology & International Symposium on Child and Adolescent Psychopharmacology. - Antalya. - Turkey. - 2013. // Bulletin of Clinical Psychopharmacology. - 2013. - V. 23, Suppl. 1. - P. 130.

137. Kromer, L.F. Nerve growth factor treatment after brain injury prevents neuronal death [Текст] / L.F. Kromer // Science. - 1987. - Vol. 235, № 4785. - P. 214-216.

138. Lai, K.O. Cloning and expression of a novel neurotrophin, NT-7, from carp [Текст] / K.O. Lai, W.Y. Fu, F.C. Ip, N.Y. Ip // Mol. Cell. Neurosci. - 1998. - № 11. - P. 64-76.

139. Lamballe, F. TrkC, a new member of the trk family of tyrosine protein kinases, is a receptor for neurotrophin-3 [Текст] / F. Lamballe, R. Klein, M. Barbacid // Cell. - 1991. - Vol. 66, № 5. - P. 967-979.

140. Lang, U.E. Neurotrophins in psychiatric disorders. State of the art: implications and limitations [Текст] / U.E. Lang, M.C. Jockers-Scherubl, R. Hellweg // J. Neural. Transmission. - 2004. - Vol. 111. - P. 387-411.

141. Lee, T.H. Expression of nerve growth factor and trkA after transient focal cerebral ischemia in rats [Текст] / T.H. Lee, H. Kato, S.T. Chen, K. Kogure, Y. Itoyama // Stroke. - 1998. - № 29. - P. 1687-1696.

142. Leibrock, J. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor [Текст] / J. Leibrock, F. Lottspeich, A. Hohn, M. Hofer, B. Hengerer, P. Masiakowski, H. Thoenen, Y.A. Barde // Nature. - 1989. - Vol. 341, № 6238. - P. 149-152.

143. Lessmann, V. Neurotrophin secretion: current facts and future prospects [Текст] / V. Lessmann, K. Gottmann, M. Malcangio // Prog. Neurobiol. - 2003. -Vol. 69, № 5. - P. 341-374.

144. Lessmann, V. Mechanisms, locations, and kinetics of synaptic BDNF secretion: an update [Текст] / V. Lessmann, T. Brigadski // Neurosci Res. - 2009. -Vol. 65, № 1. - P. 11-22.

145. Levi-Montalcini, R. The nerve growth factor 35 years later. Review [Текст] / R. Levi-Montalcini // Science. - 1987. - Vol. 237, № 4819. - P.1154-1162.

146. Lindvall, O. Differential regulation of mRNAs for nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, and neurotrophin 3 in the adult rat brain following cerebral ischemia and hypoglycemic coma [Текст] / O. Lindvall, P. Ernfors, J. Bengzon, Z. Kokaia, M.L. Smith, B.K. Siesjö, H. Persson // Proc. Natl Acad Sci USA. - 1992. - № 89. - P. 648-652.

147. Lloyd-Jones, D. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association [Текст] / D. Lloyd-Jones, R. J. Adams, T.M. Brown, M. Carnethon, S. Dai, G.D. Simone, T.B. Ferguson, E. Ford, K. Furie, C. Gillespie, A. Go, K. Greenlund, N. Haase, S. Hailpern, P.M. Ho, V. Howard, B. Kissela, S. Kittner, D. Lackland, L. Lisabeth, A. Marelli, M.M. McDermott, J. Meigs, D. Mozaffarian, M. Mussolino, G. Nichol, V.L. Roger, W. Rosamond, R. Sacco, P. Sorlie, R. Stafford, T. Thom, S. Wasserthiel-Smoller, N.D. Wong, J. Wylie-Rosett, A.H. Committee, S.S. Subcommittee // Circulation. - 2010. -№ 121. - P. 948-954.

148. Longo, F.M. Small molecule neurotrophin receptor ligands: novel strategies for targeting Alzheimer's disease mechanisms [Текст] / F.M. Longo, T. Yang, J.K. Knowles, Y. Xie, L.A. Moore, S.M. Massa // Curr. Alzheimer Res. - 2007. - № 4. -P. 503-506.

149. Longo, F.M. Small-molecule modulation of neurotrophin receptors: a strategy for the treatment of neurological disease [Текст] / F.M. Longo, S.M. Massa // Nat. Rev. Drug Discov. - 2013. - № 12. - P. 507-525.

150. Maisonpierre, P.C. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF [Текст] / P.C. Maisonpierre, L. Belluscio, S. Squinto, N.Y. Ip, M.E. Furth, R.M. Lindsay, G.D. Yancopoulos // Science. - 1990. - Vol. 247, № 4949, Pt.1. - p. 1446-1451.

151. Manni, L. Nerve growth factor: basic studies and possible therapeutic applications [Текст] / L. Manni, M.L. Rocco, P. Bianchi,M. Soligo, M. Guaragna, S.P. Barbaro, L. Aloe // Growth Factors. - 2013. - Vol. 31, № 4. - P. 115-122.

152. Markus, A. Neurotrophic factors and axonal growth [Текст] / A. Markus, T.D. Patel, W.D. Snider // Curr. Opin. Neurobiol. - 2002. - Vol. 12, № 5. - P. 523-531.

153. Massa, S.M. Small, nonpeptide p75NTR ligands induce survival signaling and inhibit proNGF-induced death [Текст] / S.M. Massa, Y. Xie, T. Yang, A.W. Harrington, M.L. Kim, S.O. Yoon , R. Kraemer, L.A. Moore, B.L. Hempstead , F.M. Longo // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 20. - P. 5288-5300.

154. Maurice, T. Amnesia induced in mice by centrally administered beta-amyloid peptides involves cholinergic dysfunction [Текст] / T. Maurice, B.P. Lockhart, A. Privat // Brain Res. - 1996. - Vol. 706. - № 2. - P. 181-193.

155. McAllister, A.K. Neurotrophin regulation of cortical dendritic growth requires activity [Текст] / A.K. McAllister, L.C. Katz, D.C. Lo // Neuron. - 1996. - Vol. 17, № 6. - P. 1057-1064.

156. McAllister, A.K. Neurotrophins and synaptic plasticity. Review [Текст] / A.K. McAllister, L.C. Katz, D.C. Lo // Annu. Rev. Neurosci. - 1999. - № 22. - P. 295-318.

157. McDonald, N.Q. Crystallization and characterization of the high molecular weight form of nerve growth factor (7 S NGF) [Текст] / N.Q. McDonald, T.L. Blundell // J. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 219, № 4. - P. 595-601.

158. McDonald, J.I. Deletions in the extracellular domain of rat trkA lead to an altered differentiative phenotype in neurotrophin responsive cells [Текст] / J.I. MacDonald, S.O. Meakin // Mol. Cell Neurosci. - 1996. - Vol. 7, № 5. - P. 371-390.

159. Morris, R.G.M. Development of water-maze procedure for studying spatial learning in the rat [Текст] / R.G.M. Morris // J. Neuroscien. Methods. - 1984. - Vol. 11. № 1. - P. 47-60.

160. Mowla, S.J. Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor [Текст] / S.J. Mowla, H.F. Farhadi, S. Pareek, J.K. Atwal, S.J. Morris, N.G. Seidah, R.A. Murphy // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 16. - P. 12660-12666.

161. Mucke, L. High-level neuronal expression of abeta 1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation [Текст] / L. Mucke, E. Masliah, G.Q. Yu, M. Mallory, E.M. Rockenstein, G. Tatsuno, K. Hu, D. Kholodenko, K. Johnson-Wood, L. McConlogue // J. Neurosci. -2000. - № 20. - P. 4050-4058.

162. Mufson, E.J. Loss of nerve growth factor receptor-containing neurons in Alzheimer's disease: a quantitative analysis across subregions of the basal forebrain [Текст] / E.J. Mufson, M. Bothwell, J.H. Kordower // Exp. Neurol. - 1989. - Vol. 105, № 3. - P. 221-232.

163. Mufson, E.J. Distribution and retrograde transport of trophic factors in the central nervous system: functional implications for the treatment of neurodegenerative diseases. Review [Текст] / E.J. Mufson, J.S. Kroin, T.J. Sendera, T. Sobreviela // Prog. Neurobiol. - 1999. - Vol. 57, № 4. - P. 451-484.

164. Mufson, E.J. Hippocampal proNGF signaling pathways and в-amyloid levels in mild cognitive impairment and Alzheimer disease [Текст] / E.J. Mufson, B. He, M. Nadeem, S.E. Perez, S.E. Counts, S. Leurgans, J. Fritz, J. Lah, S.D. Ginsberg, J. Wuu, S.W. Scheff // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2012. - Vol. 71, № 11. - P. 10181029.

165. Nagahara, A.H. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease [Текст] / A.H. Nagahara, D.A. Merrill, G. Coppola, S. Tsukada, B.E. Schroeder, G.M. Shaked, L. Wang, A. Blesch, A. Kim A, J.M. Conner, E. Rockenstein, M.V. Chao, E.H. Koo, D.

Geschwind, E. Masliah, A.A. Chiba, M.H. Tuszynski // Nat. Med. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 331-337.

166. Niewiadomska, G. The cholinergic system, nerve growth factor and the cytoskeleton [Текст] / G. Niewiadomska, A. Mietelska-Porowska, M. Mazurkiewicz // Behav. Brain. Res. - 2011. - Vol. 221, № 2. - P. 515-526.

167. Nilsson, A.S. Neurotrophin-7: a novel member of the neurotrophin family from the zebrafish [Текст] / A.S. Nilsson, M. Fainzilber, P. Falck, C.F. Ibanez // FEBS Lett. - 1998. - Vol. 424, № 3. - P. 285-290.

168. Obianyo, O. Novel small molecule activators of the Trk family of receptor tyrosine kinases [Текст] / O. Obianyo, K. Ye // Biochim. Biophys Acta. - 2013. -Vol. 1834, № 10. - P. 2213-2218.

169. Olson, L. Nerve growth factor affects 11C-nicotine binding, blood flow, EEG, and verbal episodic memory in an Alzheimer patient (case report) [Текст] / L. Olson, A. Nordberg, H. von Holst, L. Backman, T. Ebendal, I. Alafuzoff, K. Amberla, P. Hartvig, A. Herlitz, A. Lilja [et al.] // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. -1992. - Vol. 4, № 1. - P. 79-95.

170. Oppenheim, R.W. Brain-derived neurotrophic factor rescues developing avian motoneurons from cell death [Текст] / R.W. Oppenheim, Q.W. Yin, D. Prevette, Q. Yan // Nature. - 1992. - Vol. 360, № 6406. - P. 755-757.

171. Paiardini, A. Insights into the interaction of sortilin with proneurotrophins: a computational approach [Текст] / A. Paiardini, V. Caputo // Neuropeptides. - 2008. -№ 42. - P. 205-214.

172. Pardridge, W.M. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier [Текст] / W.M. Pardridge // Curr. Opin. Investig Drugs. - 2002. - Vol. 3, № 12. - P. 1753-1757.

173. Paxinos, G. Atlas of anatomy of rat brain. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, S. Watson // San Diego: Academic Press. - 1986. - 474 P.

174. Schwarz, A.J. A stereotaxic MRI template set for the rat brain with tissue class distribution maps and co-registered anatomical atlas: application to pharmacological MRI [Текст] / A.J. Schwarz, A. Danckaert, T. Reese, A. Gozzi, G. Paxinos, C.

Watson, E.V. Merlo-Pich, A. Bifone // Neuroimage. - 2006. - Vol. 32, № 2. - P. 538550.

175. Pehar, M. Modulation of p75-dependent motor neuron death by a small non-peptidyl mimetic of the neurotrophin loop 1 domain [Текст] / M Pehar., P. Cassina, M.R. Vargas, Y. Xie, J.S. Beckman, S.M. Massa, F.M. Longo, L. Barbeito // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 24, № 6. - P. 1575-1580.

176. Peleshok, J. Functional mimetics of neurotrophins and their receptors. Review [Текст] / J. Peleshok, H.U. Saragovi // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34, № 4. -P. 612-617.

177. Pérez, P. NGF binding to the trk tyrosine kinase receptor requires the extracellular immunoglobulin-like domains [Текст] / P. Pérez, P.M. Coll, B.L. Hempstead, D. Martin-Zanca, M.V. Chao // Mol. Cell. Neurosci. - 1995. - Vol. 6, № 2. - P.97-105.

178. Pertovaara, A. Noradrenergic pain modulation [Текст] / A. Pertovaara // Prog. Neurobiol. - 2006. - Vol. 80, № 2. - P. 53-83.

179. Poduslo, J.F. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF [Текст] / J.F. Poduslo, G.L. Curran // Mol. Brain Res. - 1996. - Vol. 36, № 2. - P. 280-286.

180. Poo, M.M. Neurotrophins as synaptic modulators. Review [Текст] / M.M. Poo // Nat. Rev. Neurosci. - 2001. - Vol. 2, № 1. - P. 24-32.

181. Porsolt, R.D. Animal model of depression [Текст] / R.D. Porsolt // Biomedicine. - 1979. - Vol. 30. - № 3. - P. 139-140.

182. Price, J.L. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease [Текст] / J.L. Price, A.I. Ko, M.J. Wade, S.K. Tsou, D.W. McKeel, J.C. Morris // Arch Neurol. - 2001. - № 58. - P. 1395-1402.

183. Price, J. L. Synaptic loss and pathological change in older adults--aging versus disease? [Текст] / J.L. Price, D.W. McKeel, J.C. Morris // Neurobiol Aging. - 2001. - № 22. - P. 351-352.

184. Reichardt, L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways [Текст] / L.F. Reichardt // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. - 2006. - Vol. 361, № 1473. - P. 1545-1564.

185. Saito, Y. Mechanism of Alzheimer Amyloid ß-Protein Precursor Localization to Membrane Lipid Rafts [Текст] / Y. Saito, T. Matsushima, T. Suzuki /Book edited by Inga Zerr. Understanding Alzheimer's Disease. - 2013. - Chapter 2.

186. Sahenk, Z. TrkB and TrkC agonist antibodies improve function, electrophysiologic and pathologic features in Trembler J mice [Текст] / Z. Sahenk, G. Galloway, C. Edwards, V. Malik, B.K. Kaspar, A. Eagle, B. Yetter, A. Forgie, D. Tsao, J.C. Lin // Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 224, № 2. - P. 495-506.

187. Saltzman, W.M. Intracranial delivery of recombinant nerve growth factor: release kinetics and protein distribution for three delivery systems [Текст] / W.M. Saltzman, M.W. Mak, M.J. Mahoney, E.T. Duenas, J.L. Cleland // Pharm. Res. -1999. - Vol. 16, № 2. - P. 232-240.

188. Sangha, N. Treatment targets in intracerebral hemorrhage [Текст] / N. Sangha, N.R. Gonzales //Neurotherapeutics. - 2011. - № 8. - P. 374-387.

189. Scaper, S.D. The biology of neurotrophins, signalling pathways, and functional peptide mimetics of neurotrophins and their receptors [Текст] / S.D. Skaper // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2008. - Vol. 7, № 1. - P. 46-62.

190. Scarpi, D. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity [Электронный ресурс] / D. Scarpi, D. Cirelli, C. Matrone, G. Castronovo, P. Rosini, E.G. Occhiato, F. Romano, L. Bartali, A.M. Clemente, G. Bottegoni, A. Cavalli, G.De. Chiara, P. Bonini, P. Calissano, A.T. Palamara, E. Garaci, M.G. Torcia, A. Guarna, F. Cozzolino // Cell. Death Dis. - 2012. - Vol. 3. -e389. - Режим доступа: http://www.nature.com/cddis/journal/v3/n9/full/cddis2012 129a.html

191. Schneider, R. A novel modular mosaic of cell adhesion motifs in the extracellular domains of the neurogenic trk and trkB tyrosine kinase receptors [Текст] / R. Schneider, M. Schweiger // Oncogene. - 1991. - Vol. 6, № 10. - P. 18071811.

192. Shi, J. A small molecule p75 (NTR) ligand protects neurogenesis after traumatic brain injury [Текст] / J. Shi, F.M. Longo, S. M. Massa // Stem Cells. -2013. - № 31. - P. 2561-2574.

193. Shigeno, T. Amelioration of delayed neuronal death in the hippocampus by nerve growth factor [Текст] / T. Shigeno, T. Mima, K. Takakura, D.L. Graham, G. Kato, Y. Hashimoto, S. Furukawa // J Neurosc. - 1991. - № 11. - P. 2914-2919.

194. Shimoke, K. Nerve growth factor prevents 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced cell death via the Akt pathway by suppressing caspase-3-like activity using PC12 cells: relevance to therapeutical application for Parkinson's disease [Текст] / K. Shimoke, H. Chiba // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 63, № 5. -P. 402-409.

195. Silverman, R.E. Nerve growth factor: subunit interactions in the mouse submaxillary gland 7S complex [Текст] / R.E. Silverman, R.A. Bradshaw // J. Neurosci. Res. - 1982. - Vol. 8, № 2-3. -P. 127-136.

196. Sims, N.R. Presynaptic cholinergic dysfunction in patients with dementia [Текст] / N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C. Smith, D. Neary, D.J. Thomas, A.N. Davison // J. Neurochem. - 1983. - Vol. 40, № 2. - P. 503-509.

197. Smith, D.E. Age-associated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy [Текст] / D.E. Smith, J. Roberts, F.H Gage., M.H. Tuszynski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96, № 19. - P. 1089310898.

198. Snider, W.D. Functions of the neurotrophins during nervous system development: what the knockouts are teaching us [Текст] / W.D. Snider // Cell. -1994. - Vol. 77, № 5. - P. 627-638.

199. Sopova, K. Dysregulation of neurotrophic and haematopoietic growth factors in Alzheimer's disease: from pathophysiology to novel treatment strategies [Текст] / K. Sopova, K. Gatsiou, K. Stellos, C. Laske // Curr. Alzheimer. Res. - 2014. - Vol. 11, № 1. - P. 27-39.

200. Soppet, D. The neurotrophic factors brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 are ligands for the trkB tyrosine kinase receptor [Текст] / D. Soppet,

E. Escandon, J. Maragos, D.S. Middlemas, S.W. Reid, J. Blair, L.E. Burton, B.R. Stanton, D.R. Kaplan, T. Hunter, K. Nikolics, L.F. Parada // Cell. - 1991. - Vol. 65, № 5. - P. 895-903.

201. Steru, L. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice [Текст] / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, P. Simon // Psychopharmacology (Berl). - 1985. - Vol. 85. - № 3. - P. 367-370.

202. Summers, W.K. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type [Текст] / W.K. Summers, L.V. Majovski, G.M. Marsh, K. Tachiki, A. Kling // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 315, № 20. - P. 1241-1245.

203. Tannahill, L. The neurotrophin receptors TrkA and TrkB are inhibitory for neurite outgrowth [Текст] / L. Tannahill, R. Klein, M. Schachner // Eur. J. Neurosci. - 1995. - Vol. 7, № 6. - P. 1424-1428.

204. Taylor, L. Neurotrophin-3 gradients established by lentiviral gene delivery promote short-distance axonal bridging beyond cellular grafts in the injured spinal cord [Текст] / L. Taylor, L. Jones, M.H. Tuszynski, A. Blesch // J. Neurosci. - 2006. -Vol. 26, № 38. - P. 9713-9721.

205. Terwel, D. Critical role of astroglial apolipoprotein E and liver X receptor-a expression for microglial Ap phagocytosis [Текст] / D. Terwel, K.R. Steffensen, P.B. Verghese, M.P. Kummer, J.Á. Gustafsson, D.M. Holtzman, M.T. Heneka // J. Neurosci. - 2011. - Vol. 31, № 19. - P. 7049-7059.

206. Thoenen, H. Neurotrophins: from enthusiastic expectations through sobering experiences to rational therapeutic approaches [Текст] / H. Thoenen, M. Sendtner // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - P. 1046-1050.

207. Thorne, R.G. Delivery of neurotrophic factors to the central nervous system: pharmacokinetic considerations. Review [Текст] / R.G. Thorne, W.H. Frey // Clin. Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 40, № 12. - P. 907-946.

208. Tian, L. Intranasal administration of nerve growth factor ameliorate в-amyloid deposition after traumatic brain injury in rats [Текст] / L. Tian, R. Guo, X. Yue, Q. Lv, X. Ye, Z. Wang, Z. Chen, B. Wu, G. Xu, X. Liu // Brain Res. - 2012. - Vol. 1440. - P. 47-55.

209. Tuszynski, M.H. Targeted intraparenchymal delivery of human NGF by gene transfer to the primate basal forebrain for 3 months does not accelerate beta-amyloid plaque deposition [Текст] / M.H. Tuszynski, D.E. Smith, J. Roberts, H. McKay, E. Mufson // Exp. Neurol. - 1998. - Vol. 154, № 2. - P. 573-582.

210. Tuszynski, M.H. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease [Текст] / M.H. Tuszynski, L. Thal, M. Pay, D.P. Salmon, H. Sang U, R. Bakay, P. Patel, A. Blesch, H.L. Vahlsing, G. Ho, G. Tong, S.G. Potkin, J. Fallon, L. Hansen, E.J. Mufson, J.H. Kordower, C. Gall, J. Conner // Nat. Med. -2005. - Vol. 11, № 5. - P. 551-555.

211. Ugolini, G. The function neutralizing anti-TrkA antibody MNAC13 reduces inflammatory and neuropathic pain [Текст] / G. Ugolini, S. Marinelli, S. Covaceuszach, A. Cattaneo, F. Pavone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 8. - P. 2985-2990.

212. Ultsch, M.H. Crystal structures of the neurotrophin-binding domain of TrkA, TrkB and TrkC [Текст] / M.H. Ultsch, C. Wiesmann, L.C. Simmons, J Henrich., M. Yang, D. Reilly, S.H. Bass, A.M. de Vos // J. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 290, № 1. - P. 149-159.

213. Urfer, R. An immunoglobulin-like domain determines the specificity of neurotrophin receptors [Текст] / R. Urfer, P. Tsoulfas, L. O'Connell, D.L. Shelton, L.F. Parada, L.G. Presta // EMBO J. - 1995. - Vol. 14, № 12. - P. 2795-2805.

214. Ventimiglia, R. The neurotrophins BDNF, NT-3 and NT-4/5 promote survival and morphological and biochemical differentiation of striatal neurons in vitro [Текст] / R. Ventimiglia, P.E. Mather, B.E. Jones, R.M. Lindsay // Eur. J. Neurosci. - 1995. -Vol. 7, № 2. - P. 213-222.

215. Vogel, H.G. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays / H.G. Vogel. - Springer. Berlin. 3rd Edition. - 2008. - 1800 P.

216. Voronina, T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies [Текст] / T.A. Voronina // Alzheimer disease: therapeutic strategies. Birkhauser. Boston. - 1994. - P. 39-46.

217. Watson, B.D. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis [Текст] / B.D. Watson, W.D. Dietrich, R. Busto, M.S. Wachtel, M.D. Ginsberg // Ann.Neurol. - 1985. - Vol. 17. - № 5. - P. 497-504.

218. West, M.J. The CA1 region of the human hippocampus is a hot spot in Alzheimer's disease [Текст] / M.J. West, C.H. Kawas, L.J. Martin, J.C. Troncoso // Ann N Y Acad Sci. - 2000. - № 908. - P. 255-259.

219. Wiesmann, C. Crystal structure of NGF in complex with the ligand-binding domain of the TrkA receptor [Текст] / C. Wiesmann, M.H. Ultsch, S.H. Bass, A.M. Vos // Nature. - 1999. - Vol. 401, № 6749. - P. 184-188.

220. Wiesmann, C1. Nerve growth factor: structure and function [Текст] / C1. Wiesmann, A.M. de Vos // Cell Mol Life Sci. - 2001. - Vol. 58, № 5-6. - P. 748759.

221. Will, B. Behavioural and neurochemical effects of chronic intraventricular injections of nerve growth factor in adult rats with fimbria lesions [Текст] / B. Will, F. Hefti // Behav. Brain Res. - 1985. - Vol. 17, № 1. - P.17-24.

222. Williams, L.R. Continuous infusion of nerve growth factor prevents basal forebrain neuronal death after fimbria fornix transection [Текст] / L.R. Williams, S. Varon, G.M. Peterson, K. Wictorin, W. Fischer, A. Bjorklund, F.H. Gage // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1986. - Vol. 83, № 23. - P. 9231-9235.

223. Winkler, J. Reversible Schwann cell hyperplasia and sprouting of sensory and sympathetic neurites after intraventricular administration of nerve growth factor [Текст] / J. Winkler, G.A. Ramirez, H.G. Kuhn, D.A. Peterson, P.A. Day-Lollini, G.R. Stewart, M.H. Tuszynski, F.H. Gage, L.J. Thal // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 41, № 1. - P. 82-93.

224. Yang, T. Small molecule, non-peptide p75 ligands inhibit Abeta-induced neurodegeneration and synaptic impairment [Электронный ресурс] / T. Yang, J.K. Knowles, Q. Lu, H. Zhang, O. Arancio, L.A. Moore, T. Chang, Q. Wang, K. Andreasson, J. Rajadas, G.G. Fuller, Y. Xie, S.M. Massa, F.M. Longo // PloS One. -2008. - Vol. 3, № 11. - e3604. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal. Pone. 000 3604.

225. Yang, L. Low serum BDNF may indicate the development of PSD in patients with acute ischemic stroke [Текст] / L.Yang, Z.Zhang, D.Sun, Z.Xu et al. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2011. - Vol. 26. - P. 495-502.

226. Yang, J. Therapeutic time window for the neuroprotective effects of NGF when administered after focal cerebral ischemia [Текст] / J. Yang, H. Liu, H. Yang, P. Feng // Neurol Sci. - 2011. - № 32. - P. 433-441.

227. Yano H., Chao M. Neurotrophin receptor structure and interactions [Текст] / H. Yano, M. Chao // Pharm. Acta. Helv. - 2000. - № 74. - P.253-260.

228. Xie, Y. Nerve growth factor (NGF) loop 4 dimeric mimetics activate ERK and AKT and promote NGF-like neurotrophic effects [Текст] / Y. Xie, M.A. Tisi, T.T. Yeo, F.M. Longo // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, № 38. P. 29868-29674.

229. Zaccaro, M.C. Selective small molecule peptidomimetic ligands of TrkC and TrkA receptors afford discrete or complete neurotrophic activities [Текст] / M.C. Zaccaro, H.B. Lee, M. Pattarawarapan, Z. Xia, A. Caron, P.J. L'Heureux, Y. Bengio, K. Burgess, H.U. Saragovi // Chem. Biol. - 2005. - Vol. 12, № 9. - P. 10151028.

230. Zhou, Z. The roles of amyloid precursor protein (APP) in neurogenesis: Implications to pathogenesis and therapy of Alzheimer disease [Текст] / Z. Zhou, C.H. Chan, Q. Ma, X. Xu, Z. Xiao, E. Tan // Cell Adh Migr. - 2011. - № 5. - С. 280292.

231. Zhu, W. Intranasal nerve growth factor enhances striatal neurogenesis in adult rats with focal cerebral ischemia [Текст] / W. Zhu, S. Cheng, G. Xu, M. Ma, Z. Zhou, D Liu, X. Liu // Drug Deliv. - 2011. - Vol. 18, № 5. - P. 338-43.