Изучение нейропсихотропных свойств производных N-ацилгидразона и пиридо[1,2-a]пиримидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Наплёкова, Полина Леонидовна

  • Наплёкова, Полина Леонидовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2017, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 127
Наплёкова, Полина Леонидовна. Изучение нейропсихотропных свойств производных N-ацилгидразона и пиридо[1,2-a]пиримидина: дис. кандидат наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. Москва. 2017. 127 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Наплёкова, Полина Леонидовна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейромедиаторные системы, участвующие в развитии тревожных состояний и патогенезе мигрени и являющиеся мишенями при поиске новых препаратов

1.1.1. Серотонинергическая система

1.1.2. Норадренергическая система

1.1.3. Дофаминергическая система

1.1.4. Система кортиколиберина

1.1.5. ГАМК-ергическая система

1.1.6. Глутаматергическая система

1.1.7. Система тахикининов (субстанция Р, нейрокинин А, нейрокинин В, нейрокинин К), нейропептида У и галанина

1.2. Классификация препаратов анксиолитического профиля

1.3. Классификация препаратов противомигреневого профиля

1.4. Фармакологические свойства препаратов сравнения, использованных в настоящем исследовании.

1.4.1 Афобазол

1.4.2. Селанк

1.4.3. Тропоксин

Глава 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы

2.2. Дизайн исследования

2.3. Характеристика экспериментальных животных

2.4. Методика открытого поля

2.5. Методика неизбегаемого плавания по Порсолту

2.6. Методика приподнятого крестообразного лабиринта

2.7. Модель обсессивно-компульсивного поведения (тест закапывания шариков)

2.8. Методика водного лабиринта Морриса

2.9. Методика нормобарической гипоксии с гиперкапнией («баночная гипоксия»)

2.10. Методика изучения эффектов соединений на содержание моноаминов и

их метаболитов в различных структурах мозга

2.11 . Методика изучения острой токсичности и возможных побочных

эффектов соединений

2.12. Статистическая обработка экспериментальных данных

Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение влияния соединений на поведение мышей в тесте открытого поля

3.2. Изучение эффектов соединений в тесте неизбегаемого плавания по Порсолту

3.3. Изучение анксиолитической активности соединений в тесте приподнятого крестообразного лабиринта

3.4. Изучение антикомпульсивных свойств новых соединений на модели обсессивно-компульсивного поведения

3.5. Изучение влияния соединений на пространственное обучение мышей в водном лабиринте Морриса

3.6. Изучение эффектов соединений на модели нормобарической гипоксии

3.7. Анализ влияния соединения ЛК-933 на изменение мозгового кровотока

3.8. Нейрохимическое изучение эффектов ЛК-933, ЛК-998 и тропоксина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга мышей

3.9. Изучение острой токсичности и побочных эффектов соединений

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение нейропсихотропных свойств производных N-ацилгидразона и пиридо[1,2-a]пиримидина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Тревожные состояния являются наиболее распространенными психическими расстройствами и по частоте встречаемости составляют треть от всех психических заболеваний. По данным ВОЗ их распространенность в развитых странах составляет от 3% до 16% популяции [162]. Широко применяемыми анксиолитиками первого поколения с ГАМК-ергическим механизмом действия долгое время являлись препараты бензодиазепинового ряда (диазепам, лоразепам, феназепам и др.), однако, несмотря на высокую эффективность, они обладают существенными нежелательными эффектами. Расширение представлений о патогенезе тревожности, депрессии и молекулярных мишенях фармакологического воздействия способствовало появлению новых направлений поиска эффективных и безопасных препаратов. В настоящее время поиски новых анксиолитиков и антидепрессантов ведутся среди веществ, оказывающих влияние на различные субъединицы ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, транслокаторный протеин TSPO, серотониновую, пуриновую, гистаминовую, нейротрофиновую, нейропептидные (холецистокининовую, тахикининовую, кортиколибериновую, соматостатиновую и др.) системы и на другие мишени. Современным инновационным анксиолитиком нового поколения является афобазол, разработанный НИИ фармакологии имени В.В.Закусова [24], который широко применяется в медицинской практике.

Действующие в настоящее время клинические рекомендации Всемирной Федерации сообществ биологической психиатрии по лечению тревожных расстройств [38] в качестве анксиолитиков первой линии предлагают использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетин, эсциталопрам, сертралин) и серотонина (5-НТ) и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин). Кроме того, в медицинской практике в качестве анксиолитических средств применяются буспирон и

селанк. За рубежом, в качестве анксиолитических и антидепрессивных средств активно разрабатываются различные лиганды 5-НТ рецепторов. На разных стадиях клинического изучения находятся агонисты 5НТ1А ауторецепторов (флесиноксан и др.), антагонисты 5HT2A рецепторов (нефазодон, тразодон, рисперидон), 5HT2C рецепторов (ритансерин, дерамциклан и др.) и 5HT3 рецепторов (ондансетрон, трописетрон - ICS 205,930, гранисетрон закоприд). Однако, применяемые в настоящее время в лечебной практике анксиолитические и антидепрессивные средства не удовлетворяют, в полной мере, потребности клиники и существует необходимость дальнейшего поиска новых активных соединений и создание на их основе эффективных и безопасных анксиолитиков и антидепрессантов.

Степень разработанности проблемы. Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова были синтезированы производные пиридо[1,2-а]пиримидина и показано, что они являются ингибиторами моноаминоксидазы (фермента деградации 5-НТ) и обладают антидепрессивными свойствами [10].

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова были синтезированы производные тропана и установлено, что ЛК-86 (тропоксин) имеет аффинность к 5-НТ2 рецепторам [12] и обладает антисеротониновыми цереброваскулярными свойствами, антидепрессивным и ноотропным эффектами [16]. В 2007 году было синтезировано и изучено новое производное тропана - ЛК-933, которое также проявило антисеротониновую цереброваскулярную активность (протокольные, неопубликованные данные), но психотропные эффекты этого соединения не были изучены.

Обозначенные выше исследования, свидетельствующие о наличии

психотропной активности и серотониновых эффектов у производных

тропана и пиридо[1,2-а]пиримидина, явились основанием для продолжения

поиска веществ с нейропсихотропной активностью в этих рядах соединений.

Для целей настоящего исследования в отделе химии ФГБНУ «НИИ

6

фармакологии им. В.В. Закусова» было ресинтезировано соединение ЛК-933 и синтезированы новые производные ^ацилгидразона (производные гидразонтропана и 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона), а также новые производные пиридо[1,2-а]пиримидина.

Целью исследования являлось изучение нейропсихотропных свойств оригинальных производных К-ацилгидразона (производные гидразонтропана и 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона) и пиридо[1,2-а]пиримидина.

Основные задачи исследования:

1. Изучить общий спектр нейропсихотропных эффектов (анксиолитический, антидепрессивный, противогипоксический, седативный, активирующий, миорелаксантный) новых производных N-ацилгидразона (производные гидразонотропана и 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона) и пиридо[1,2-а] пиримидина и отобрать из них наиболее активные соединения.

2. Исследовать возможное нейротоксическое действие и острую токсичность исследуемых соединений.

3. Провести изучение анксиолитических и антидепрессивных эффектов наиболее активных соединений в сравнении с афобазолом, флуоксетином, амитриптилином и селанком.

4. Изучить антикомпульсивное действие соединений ЛК-933, ЛК-998 на модели обсессивно-компульсивного поведения в сравнении с афобазолом и флуоксетином.

5. Провести анализ полученных ранее результатов изучения противомигреневого действия соединения ЛК-933 и сравнить их с эффектами тропоксина.

6. Провести изучение эффектов соединений ЛК-933, ЛК-998 и тропоксина на содержание моноаминов и их метаболитов в различных структурах мозга мышей.

Научная новизна.

Впервые среди новых производных гидразонотропана, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона и пиридо[1,2-а]пиримидина выявлены вещества, обладающие анксиолитической и антидепрессивной активностью. Установлено, что производное 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона - соединение ЛК-998 в дозе 10 мг/кг превосходит афобазол (5 мг/кг) и селанк (0,3 мг/кг) по выраженности анксиолитического эффекта (тест приподнятого крестообразного лабиринта), а соединения ЛК-933 (производное гидразонотропана) в дозе 20 мг/кг и соединение ПИОН-934 (производное пиридо[1,2-а]пиримидина) в дозе 20 мг/кг уступают афобазолу по анксиолитической эффективности. Показано, что соединение ЛК-998 (10 мг/кг) обладает антикомпульсивным действием в тесте обсессивно-компульсивного поведения и его эффект сопоставим с эффектом афобазола (5 мг/кг). Производное пиридо[1,2-а]пиримидина ПИОН-935 (20 мг/кг) обладает антидепрессивным эффектом (тест неизбегаемого плавания по Порсолту) сопоставимым с эффектами амитриптилина (10 мг/кг) и флуоксетина (20 мг/кг), однако обладает высокой токсичностью. Установлено, что соединение ЛК-933 увеличивает скорость метаболизма дофамина во фронтальной коре, а тропоксин (10 мг/кг в/б) значительно увеличивает концентрацию диоксифенилуксусной и гомованилиновой кислот в гипоталамусе и снижает уровень дофамина во фронтальной коре. При сравнительном анализе раннее полученных данных выявлено, что соединение ЛК-933 (10 мг/кг) вызывает статистически значимое ослабление констрикторной реакции сосудов мозга, вызываемой введением селективного агониста 5НТ2В/2С рецепторов в той же степени, что и тропоксин (10 мг/кг), но существенно превосходит его по длительности эффекта. Преимуществом соединения ЛК-933 перед тропоксином и известными анксиолитиками является сочетание у него анксиолитического и противомигреневого действия.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты о спектре нейропсихотропной активности соединений ЛК-933 и ЛК-998 являются основной для их расширенного изучения и целенаправленного поиска веществ с нейропсихотропным действием на основе производных ^ацилгидразона (производные гидразонотропана и 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона). Соединение ЛК-933 перспективно для дальнейшего исследования, с целью создания на его основе лекарственного препарата нового поколения, сочетающего противомигреневое действие с анксиолитическим. На новые соединения поданы две заявки на патенты: № 2016111950 (30.03.2016) и №2016133999 (19.08.2016).

Методология и методы исследования.

Методологический подход исследования нейропсихотропной активности производных ^ацилгидразона и пиридо[1,2-а]пиримидина включал в себя комплексное изучение свойств веществ с использованием поведенческих тестов: приподнятого крестообразного лабиринта, методики открытого поля, теста неизбегаемого плавания по Порсолту, теста вращающегося стержня. На основании результатов этих исследований были отобраны наиболее активные соединения лидеры, свойства которых были изучены более подробно в сравнении с известными препаратами, в частности, на модели обсессивно-компульсивного поведения и методики водного лабиринта Морриса, а также проведено изучение их возможных нейротоксических побочных эффектов и острой токсичности. С целью изучения механизма действия активных соединений было исследовано их влияние на содержание и метаболизм моноаминов в различных структурах мозга мышей.

Связь темы диссертации с научными планами института.

Диссертация выполнена в рамках тематики, разрабатываемой ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»:

Направление 1: Изыскание и изучение новых фармакологически активных веществ, оказывающих регулирующее влияние на нервно-психические функции человека в норме и при патологии. Тема 1: Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств. (Рег. № 01201169192).

Степень достоверности. Работа выполнена с использованием адекватных методов исследования; в ходе экспериментов был получен достаточный объём данных; статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием общепринятых методов математической статистики.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013); V Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2014» (Новосибирск, 2014); X Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2014); 27-м Европейском конгрессе нейропсихофармакологов (Берлин, 2014); 6-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, 2015); расширенной конференции лаборатории психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» (2017).

Личный вклад автора.

Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, самостоятельно выполнены все поведенческие и нейрохимические эксперименты. Автором проведена статистическая обработка и анализ полученных данных, сформулированы

положения и выводы. Основные публикации результатов работы подготовлены при деятельном участии автора.

Публикации.

Основные результаты диссертации опубликованы в 11 работах, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 8 тезисов докладов (в материалах российских и международных конгрессов, съездов, конференций).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 31 отечественных и 189 зарубежных источников. Работа содержит 11 таблиц и 17 рисунков.

Положения, выносимые на защиту

1. У соединений ЛК-933, ЛК-998 и ПИОН-934 в тесте приподнятого крестообразного лабиринта обнаружен анксиолитический эффект, а у соединения ПИОН-935 выявлен антидепрессивный эффект в тесте вынужденного плавания по Порсолту. ЛК-998 проявляет антикомпульсивный эффект в тесте закапывания шариков, а ЛК-933 обладает противомигреневой активностью.

2. Анксиолитическое действие ЛК-998 в дозе 10 мг/кг превосходит эффект афобазола в дозе 5 мг/кг, а в дозе 20 мг/к - сопоставимо с ним по выраженности. ПИОН-934 (20 мг/кг) и ЛК-933(20 мг/кг) обладают менее выраженной анксиолитической активностью, уступающей афобазолу.

3. ЛК-933 не уступает тропоксину по способности вызывать ослабление констрикторной реакции сосудов мозга, вызываемой введением селективного агониста 5НТ2В/2С-рецепторов, а по продолжительности эффектов - его превосходит.

4. В реализации эффектов ЛК-933 и тропоксина принимает участие дофаминергическая система: ЛК-933 (10 мг/кг) увеличивает скорость метаболизма дофамина во фронтальной коре, тропоксин (10 мг/кг) увеличивает концентрацию диоксифенилуксусной и гомованилиновой кислот в гипоталамусе.

5. Соединения ЛК-998 и ЛК-933 не вызывают развития побочных нейротоксических эффектов и гибели животных при превышении эффективной дозы (20 мг/кг) в 10 раз, тогда как соединения ПИОН-934 и ПИОН-935 обладают высокой токсичностью и вызывают гибель животных в дозах 100 и 200 мг/кг соответственно.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Тревога является биологической реакцией предупреждения, которая в норме срабатывает в ситуациях, которые воспринимаются организмом как потенциально опасные. Тревожность является ненормальной, патологической, когда она возникает без объективных причин или когда ее проявления чрезмерны по интенсивности и длительности [117]. Субклиническая и клиническая тревожность относятся к самым распространенным психопатологическим состояниям [136]. Хотя психологические и физиологические аспекты развития тревожности в настоящее время изучены достаточно широко, биологические механизмы, лежащие в основе этого явления во многом остаются недостаточно изученными. Изменения уровня возбуждения, периферические ответы автономной нервной системы и сопутствующие гормональные изменения не являются специфическими для тревожности и присущи многим видам эмоциональных реакций, в том числе и проявлениям радости [90]. Кроме того, корелляции между психологическими и физиологическими проявлениями эмоций остаются слабо изученными [158]. Исследования на животных подтверждают, что реакции, аналогичные человеческому страху, интегрируются «центрами» или «системами», расположенными в различных частях гипоталамуса, лимбической системы и коры головного мозга [147]. Установлено, что судорожные явления, возникающие вследствие формирования очага возбуждения в нижней части лобной коры, островной коры и прилегающей к ней «лимбической» височной коры, обусловлены проявлениями тревожности, вероятно, путем стимуляции глубоких лимбических структур [213]. Эти данные подтверждаются электрофизиологическими исследованиями, в которых индуцировали тревожно-подобное поведение у обезьян, стимулируя голубое пятно [180]. У человека подобное состояние вызывалось путем стимуляции

мезенцефалической области [160], гиппокампа и миндалевидного тела. Орбитальная медиальная часть префронтальной коры, по-видимому, играет особую роль в контроле эмоций, так как ее хирургическое удаление может уменьшать тревожность, а также депрессию. Однако подобные операции достаточно сложны, не всегда успешны и часто не приводят к устранению всех симптомов [202].

Многие структуры мозга вовлечены в распознавание и регуляцию негативных эмоциональных стимулов, а также в создание когнитивных, поведенческих или соматических ответов на эти стимулы. К числу таких функциональных образований мозга относится, в первую очередь, группа лимбических структур, играющих ведущую роль в регуляции негативных эмоций, среди которых наиболее важное значение имеет амигдала - ядро, расположенное в медиане височных долей. Основные нервные пути, участвующие в развитии феномена тревожности представлены на Рис. 1.

Рисунок 1. Нервные пути, участвующие в развитии тревожных расстройств (адаптировано [162]).

Примечания: зеленые стрелки- основные восходящие пути в базолатеральную амигдалу; оранжевые стрелки- основные нисходящие пути из базолатеральной амигдалы; синие стрелки- основные нисходящие пути центрального ядра амигдалы и опорного ядра терминального тяжа.

Следует иметь в виду, что эта схема основана на результатах экспериментальных исследований на животных и может не в полной мере отражать нервные пути и их взаимоотношения, участвующие в развитии тревожности у человека.

Показано, что электрическая стимуляция амигдалы приводит к возникновению ощущений страха и тревоги [137], с другой стороны, двустороннее поражение этой структуры у человека проявляется в неспособности внешне распознать страх и прочие негативные эмоции у других людей [32]. С появлением возможности функциональной нейровизуализации появилось множество работ, посвященных исследованию активации различных структур мозга, развивающейся в ответ как на появление негативных эмоциональных стимулов в условиях экспериментальных моделей in vivo, так и при тревожных расстройствах в клинике (обзоры Эткина [85] и Форстера и др. [89]). Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что при предъявлении первичного стимула происходит активация амигдалы. Обнаружено, что у пациентов с тревожными расстройствами активация амигдалы в ответ на негативный стимул происходит в большей степени, чем у здоровых [84]. Успешное лечение тревожных расстройств с помощью когнитивно-поведенческой психотерапии приводит к устранению гиперактивации этой структуры [200].

Амигдала состоит из ряда отдельных ядер, из которых наиболее важными в контексте развития тревожности представляются две группы: базолатеральная амигдала (БА) и центральное ядро (ЦЯ) амигдалы [74]. Первая из указанных структур принимает поступающую информацию о потенциально негативных эмоциональных стимулах из таламуса и сенсорной коры (Рис. 1 ), после чего активирует ЦЯ напрямую по глутаматергическим путям, а также возбуждает ингибирующие ГАМК-ерегические интернейроны. Расположены они между БА и ЦЯ и оказывают тормозное

действие на само центральное ядро [188]. Через ЦЯ проходит основной нисходящий путь в амигдале. Терминали тормозных ГАМК-ергических нейронов выходят за пределы ЦЯ амигдалы в гипоталамус и ствол мозга; активация этих нейронов приводит к соматическим проявлениям тревожности [123]. Проекции на другие базальные ядра мозга, такие, как вентральная область покрышки и голубое пятно, могут быть вовлечены в проявлении дисфории, связанной с тревожностью. Помимо активации ЦЯ амигдалы, нейроны от БА также активируют клетки в прилегающем опорном ядре терминального тяжа.

Помимо амигдалы, в области переднего мозга располагаются и другие структуры, играющие важную роль в развитии состояния тревожности, в частности, фронтальная кора (ФК) и передняя поясная кора [85]. Эти корковые структуры имеют восходящие и нисходящие глутаматергические связи с БА и активируются одновременно с амигдалой в ответ на воздействие эмоционального стимула [132].

Предполагается, что медиальная ФК регулирует проявление тревожности посредством модуляции нейрональной взаимосвязи БА с дорсальными и вентральными областями коры [28]. Первые отвечают за сознательный, произвольный контроль тревожности, а вторые за неосознанный [85], [129]. Такой контроль «сверху-вниз» приводит к торможению обратной связи в амигдале [164].

Исследования методом нейровизуализации показали, что медиальная ФК гипоактивна при ряде тревожных расстройств, в частности при посттравматическом тревожном расстройстве [84, 179] и генерализованном тревожном расстройстве [85]. Кроме того, согласно данным электрофизиологических исследований, у испытуемых, которые пытались усилием воли контролировать свои эмоциональные реакции на негативные стимулы [59, 125], медиальная и латеральная фронтальная кора была сильно активирована. Примечательно то, что у склонных к тревожности

индивидуумов отмечался более высокий уровень активации ФК для преодоления негативных эмоций, чем у контрольной группы испытуемых. Также, методом нейровизуализации было установлено, что анксиолитическая реакция на плацебо у испытуемых, получавших негативные стимулы, приводит к активации передней поясной коры, при этом, никак не влияя на активацию амигдалы [175]. Степень активации передней поясной коры сильно коррелирует с эффективностью плацебо. Понимание того, как работают эти корково-подкорковые механизмы и как можно их использовать, очень важно для разработки более эффективных методов воздействия на состояние тревожности.

В сложных нейрональных сетях, описанных выше, нейротрансмиттеры регулируют активность различных областей мозга и ганглиев по всей нервной системе, создавая множество потенциальных молекулярных мишеней. Для разработки структуры новых препаратов анксиолитического профиля необходимо рассмотреть основные нейротрансмиттерные системы, которые могут являться потенциальными мишенями фармакологического воздействия.

1.1. Нейротрансмиттерные системы, участвующие в патогенезе тревожности и мигрени и являющиеся мишенями при поиске новых

препаратов.

1.1.1. Серотонинергическая система.

В настоящее время установлено, что серотонинергическая система играет ключевую роль в развитии феномена тревожности. Её дисфункция является результатом различных процессов, таких, как недостаточная или, напротив, чрезмерная иннервация ключевых структур мозга и активация молекулярных механизмов, приводящих к нарушению нейропередачи. В последнем случае происходит либо нарушение высвобождения и обратного захвата серотонина (функция пресинаптических рецепторов) из

синаптической щели, либо нарушение чувствительности к серотонину. Наличие серотониновых рецепторов на нейронах других нейротрансмиттерных систем говорит о том, что нарушение активности серотонинергической системы может существенно повлиять и на другие системы.

Изменение тонуса серотонинергической нейропередачи представляет собой комплексный процесс, в котором участвуют пресинаптические ауторецепторы (5-HT1A/1D), транспортер серотонина SERT и, как минимум, рецепторы четырнадцати различных постсинаптических подтипов, из которых некоторые играют существенную роль в развитии тревожности (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3) [120].

SERT является основной мишенью такого класса препаратов, как СИОЗС, к числу которых относятся такие широко применяемые в клинике депрессивных состояний препараты как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин. СИОЗС резко увеличивают внеклеточную концентрацию серотонина в синаптической щели посредством блокады SERT, в результате чего усиливается активация постсинаптических 5-НТ рецепторов [37]; вместе с тем, увеличение концентрации внеклеточного серотонина ограничивается его связыванием с пресинаптическими 5-НТ1А ауторецепторами, что приводит по принципу обратной связи к ингибированию синтеза и высвобождения серотонина.

5-НТ1А рецепторы.

Рецепторы, относящиеся к 5-НТ1 семейству, ассоциированы с аденилатциклазными G-белками и характеризуются высоким сродством к серотонину. 5-НТ1А рецепторы состоят из двух функционально различных популяций: пресинаптические и постсинаптические рецепторы. 5-НТ1А рецепторы обнаружены в поверхностных слоях коры, гиппокампе, ядре шва, амигдале и других лимбических структурах [110]. Действуя как ауторецепторы, 5-НТ1А пресинаптические рецепторы подавляют активность 5-НТ нейронов.

На экспериментальных моделях было обнаружено, что введение агонистов, взаимодействующих с пре- и постсинаптическими 5-НТ1А рецепторами вызывает противоположные эффекты: активация пресинаптических рецепторов в ядре шва приводит к снижению тревожных реакций, в то время, как активация постсинаптических рецепторов в гиппокампе, напротив, вызывает тревожное поведение [87]. По литературным данным доклинических исследований основную роль в реализации анксиолитических эффектов 5-НТ1А агонистов играют пресинаптические 5-НТ1А рецепторы [77]. К агонистам 5-НТ1А рецепторов относятся анксиолитики буспирон, тиоспирон, антидепрессанты: тразодон, вортиоксетин [190].

5-НТ1В рецепторы.

5-НТ1В рецепторы являются ауторецепторами и расположены на терминалях нейронов. Наиболее плотные скопления этих рецепторов находятся в черной субстанции, бледном шаре, в меньших количествах они представлены в прилежащем ядре, хвостатом ядре, скорлупе и гиппокампе. Наименьшая концентрация рецепторов обнаружена в ФК [50]. При стимуляции 5-НТ1В рецепторов снижается высвобождение серотонина, регулируя тем самым уровень серотонина в синаптической щели. 5-НТ1В рецептор также модулирует высвобождение других ключевых нейромедиаторов, таких, как норадреналин, дофамин, глутамат и ГАМК [171]. В связи с тем, 5-НТш рецепторы выполняют ряд регулирующих функций, они играют определенную роль в патофизиологии настроения и тревожных расстройств, импульсивного и агрессивного поведения, а также зависимости [152]. Было показано, что неселективные агонисты или частичные агонисты 5-НТ1В рецепторов вызывают тревожно-подобное поведение у грызунов [98]. Так, введение CP 94,253, селективного 5-НТ1В агониста, вызывало развитие значительных анксиогенных эффектов у грызунов. Предварительное введение 5-НТ1В/ш антагониста эффективно устраняло эти эффекты [143]. Введение только одного 5-НТ1В/т антагониста

19

не вызывало анксиолитического эффекта. В другом доклиническом исследовании была выявлена стресс-индуцированная десенсибилизация 5-НТ1В рецепторов [48], и установлена связь между фрагментами хромосом, отвечающими за анксиогенность, и плотностью 5-НТ1В рецепторов [65]. Таким образом, показано, что агонисты 5-НТ1В явяются веществами, провоцирующими развитие тревожности, и в связи с этим не используются в разработке анксиолитических препаратов.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наплёкова, Полина Леонидовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амелин, А.В. Мигрень - патогенез, клиника и лечение [Текст] / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А.Скоромец // СПб медицинское издательство. - 2001. - 200 с.

2. Андреева Н.И. Методические рекомендации по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ [Текст] / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Издательство Медицина. - 2005. - С.244-253.

3. Арзамасцев, Е.В. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств [Текст] / Е.В.Арзамасцев, И.В.Березовская, Т.А.Гуськова [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К. - 2012. - С.13-25.

4. Воронина, Т.А. Перспективы поиска анксиолитиков [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2002. — 65(5). — С.4-17.

5. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, М.А. Яркова [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, - 2012. - С.264-275.

6. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия [Текст] / Т.А. Воронина, Р.У. Островская, Т.Л. Гарибова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, - 2012. - С.276-296.

7. Ганьшина, Т.С. Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами [Текст] / Т.С. Ганьшина // Экспереминтальная и клиническая фармакология. - 2003. -66(3). - С.17-20.

8. Ганьшина, Т.С Тропоксин - новое средство для лечения мигрени [Текст] / Т.С. Ганьшина, А.А.Горбунов, А.В.Гнездилова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - 50(1). - С.19-23.

9. Горбунов, А.А. Влияние тропоксина на цереброваскулярные эффекты мета-хлорфенилпиперазина и серотонина [Текст] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - 73(9). - С.13-16.

10. Гочмурадов, А. Нейрофармакологическое изучение новых производных пиридо [1,2-a] пиримидинов: дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.25 / Гочмурадов Аманмурад. - М., 1991. - 189 с.

11. Клодт, П.М., Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар [Текст] / П.М. Клодт, В.С. Кудрин, В.Б. Наркевич // Психофармакология и биологическая наркология. — 2005. — 5(3). — С.984-988.

12. Кожечкин, С.Н. Взаимодействие тропоксина и фрагментов его молекулы тропана и 3,4,5-триметоксибензоата, с серотониновьтми рецепторами нейронов коры головного мозга крысы (микроионофоретическое исследование) [Текст] / С.Н. Кожечкин, Л.М. Косточка, С.Г. Бежанян [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - 68(4). - С.3-6.

13. Кост, Н.Б. Ингибирующее действие семакса и Селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека [Текст] / Н.Б. Кост // Экмпериментальная и клиническая фармакология. — 2001. — 4. — С.18-22.

14. Кудрин, В.С., Поведенческие и нейрохимические аспекты антидепрессивного действия ГСБ-106 - дипептидного фрагмента

нейротрофического фактора мозга BDNF [Текст] / В.С. Кудрин, П.М.

101

Клодт, В.Б. Наркевич [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - 75(10). - С.41-45.

15. Малкова, Я. Г. Использование различных моделей гипоксии в экспериментальной фармакологии [Текст] / Я.Г. Малкова, Г.П. Кальченко // Молодой ученый. — 2010. — 3. — С.318-319.

16. Мирзоян, Р.С. Тропоксин - новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство [Текст] / Р.С. Мирзоян, С.Б. Середенин, Т.С. Ганьшина [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - 61(2). - С.28-31

17. Мирзоян, Р.С. Цереброваскулярные антагонисты и агонист серотонина среди производных тропана [Текст] / Р.С. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2008. - 71(1). -С.26-30

18. Мирзоян, Р.С. Новое противомигреневое средство с антисеротониновой, цереброваскулярной и анксиолитической активностью [Текст] / Р.С. Мирзоян, П.Л. Наплёкова, Т.С. Ганьшина, И.Н. Курдюмов, А.А. Горбунов, Л.М. Косточка, А.И. Турилова, В.С. Кудрин, В.Б. Наркевич, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т.80, №4. - С.8-12.

19. Надорова, А.В. Соотношение анксиолитического действия селанка и уровня серотонина в отдельных структурах мозга при моделировании алкогольной абстиненции у крыс [Текст] / А.В. Надорова, Л.Г. Колик, П.М. Клодт и [и др.] // Нейрохимия. - 2014. - 31(2). - С.1-7.

20. Наплёкова, П.Л. Изучение эффектов тропоксина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар [Текст] / П.Л. Наплёкова, С.В. Шевченко, В.Б. Наркевич, Т.С. Ганьшина, Л.М. Косточка, Р.С. Мирзоян, В.С. Кудрин, Т.А. Воронина// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - 79(1). - С.3-7.

21. Наплёкова, П.Л. Изучение анксиолитического и антидепрессивного действия производного бензогидразида 2,2,6,6-тетраметилпиперидона [Текст] / П.Л. Наплёкова, В.Б. Наркевич, Т.А. Воронина, Н.В. Кудряшов, Л.М. Косточка, В.С. Кудрин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - Т.79, №11. - С.3-6.

22. Незнамов, Г.Г. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола [Текст] / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001. - 64(2). - С.15-19.

23. Раевский, К.С. Возможная роль серотониновых рецепторов 5-НТ2 подтипа в механизмах тревожности: межлинейные различия нейрохимического профиля структур мозга мышей С57В1 и ВАЬВ/С [Текст] / К.С. Раевский, В.Б. Наркевич, П.М. Клодт [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - 153(5). - С.644-648.

24. Середенин, С.Б. Патент РФ 2061686. Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью. / С.Б. Середенин, Ю. А. Бледнов, В. Л. Савельев [и др.] // Бюллетень изобретений. - 1996. - 16.

25. Середенин, С.Б. Фармакологическая концепция анксиоселективного эффекта [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов [и др.] // Вестник РАМН. - 1998. - 11. - С.3-9.

26. Середенин, С.Б. Фармакологические проблемы анксиоселективности [Текст]/ С.Б. Середенин // 3-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Суздаль - 2001. - С.133.

27. Середенин, С.Б. Современная фармакотерапия эмоционально-стрессовых расстройств [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина // Вестник эстетической медицины. - 2009. - 8(3). - С.32-38.

28. Середенин, С.Б. Взаимодействие афобазола с а1 рецепторами [Текст] / С.Б. Середенин, М.В. Воронин, Т.А. Антипова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - 147(7).

29. Силкина, И.В. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона [Текст] / И.В. Силкина, Т.С. Ганьшина, С.Б. Середенин [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - 1. - С.20-24.

30. Соколов, А.Ю. Роль серотониновых рецепторов в механизмах формирования мигрени [Текст] / А.Ю. Соколов, О.А. Любашина, С.С. Пантелеев // Нейрохимия. - 2011. - 2. - С.104-112.

31. Телешова, Е.С. Результаты клинико-фармакологического исследования ноотропных свойств Селанка — нового анксиолитика пептидной природы [Текст] / Е. С. Телешова [и др.] // Психиатрия. — 2010. — 4. — С.26-35.

32. Adolphs, R. Recognition of facial emotion in nine individuals with bilateral amygdala damage [Текст] / R. Adolphis, D. Tranel, S. Hamann [et al.] // Neuropsychologia. - 1999. - 37(10). - P.1111-1117.

33. Antelman, S.M. Dopamine autoreceptor subsensitivity: A mechanism common to the treatment of depression and the induction of amphetamine psychosis [Текст] / S.M. Antelman, L.A. Chiodo // Biological Psychiatry. -1981 - 16. - P.717-727.

34. Araujo, A.M. The hallucinogenic world of tryptamines: an updated review [text] / A.M. Araujo , F. Carvalho, L. Mde Bastos // Archives of Toxicology. - 2015 - 89(8). - P.1151-73.

35. Apostolopoulos, M. Prolactin respone to d,l-fenfluramine in panic disorder [Текст] / M. Apostolopoulos, F. Judd, G. Burrows [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 1993 - 18. - P.337-342.

36. Arnsten, A. Alpha-1 noradrenergic receptor stimulation impairs prefrontal cortical cognitive function [text] / A. Arnsten, R. Mathew, R. Ubriani [et al.] // Biological Psychiatry. - 1999 - 45. - P.26-31.

104

37. Artigas, F. 5-HT and antidepressants: New views from microdialysis studies [text] / F. Artigas // Trends in Pharmacological Sciences. - 1993 - 14. -P.262.

38. Bandelow, B. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Post-Traumatic Stress Disorders - First Revision [text] / B. Bandelow, J. Zohar, E. Hollander [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2008. - 9(4). - P.248-312.

39. Barbanti, P. Pharmacological trials in migraine: it's time to reappraise where the headache is and what the pain is like [text] / P. Barbanti, G. Egeo // Headache. - 2015. - 55(3). - P.439-41.

40. Berlant, J. Open-label topiramate as primary or adjunctive therapy in chronic civilian posttraumatic stress disorder: A preliminary report [text] / J. Berlant, D. van Kammen // Journal of Clinical Psychiatry. - 2002. - 63(15).

- P.20.

41. Bermack, J. E. The role of sigma receptors in depression [text] / J.E. Bermack, G. Debonnel // Journal of Pharmacological Sciences. - 2005. -97(3). - P.317-336.

42. Bernstein, J. Patent USA 2,838,914 Isonicotinic acid hydrazide derivatives / J.Bernstein, W.A. Lott // Опубл. 17.06.58.

43. Birnbaum, S. A role for norepinephrine in stress-induced cognitive deficits: Alpha-1-adrenoceptor mediation in the prefrontal cortex [text] / S. Birnbaum, K. Gobeske, J. Auerbach [et al.] // Biological Psychiatry. - 1999.

- 46. - P.1266-1274.

44. Bittencourt, J. Do centrally administered neuropeptides access cognate receptors? An analysis in the central corticotropin-releasing factor system [text] /J. Bittencourt, P. Sawchenko // Journal of Neuroscience. - 2000. - 20.

- P.1142-1156.

45. Blackburn, T.P. The acute and chronic administration of the 5-HT(2B/2C) receptor antagonist SB-200646A significantly alters the activity of

105

spontaneously active midbrain dopamine neurons in the rat: An in vivo extracellular single cell study [text] / T.P. Blackburn, K. Suzuki, Jr. C.R. Ashby // Synapse. - 2006. - 59. - P.502-12.

46. Blier, P. Selective activation of postsynaptic 5-HT1A receptors induces rapid antidepressant response [text] / P. Blier, R. Bergeron, C. de Montigny // Neuropsychopharmacology. - 1997. - 16(5). - P.333-8.

47. Bliss, E.L. Relationship of stress and activity to brain dopamine and homovanillic acid [Текст] / E.L. Bliss, J. Ailion // Life Sciences. - 1971. -10. - P.1161-1169.

48. Bolanos-Jimenez, F. Effects of stress on the functional properties of pre-and postsynaptic 5-HT1B receptors in the rat brain [text] / F. Bolanos-Jimenez, R. Manhaes de Castro, L. Seguin [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 1995. - 294. - P.531-540.

49. Bolton, J. Case study: Caudate glutamatergic changes with paroxetine persist after medication discontinuation in pediatric OCD [text] / J. Bolton, G. Moore, S. MacMillan [et al.] // Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. - 2001. - 40. - P.903-906.

50. Bonaventure, P. Autoradiographic mapping of 5-HT1B and 5-HT1D receptors in human brain using [3H] alniditan, a new radioligand [text] / P. Bonaventure, A. Schotte, P. Cras [et al.] // Receptors Channels. - 1997. - 5. - P.225-230.

51. Boulenger, J. Elevated plasma levels of neuropeptide Y in patients with panic disorder [text] / J. Boulenger, I. Jerabek, F. Jolicoeur [et al.] // American Journal of Psychiatry. - 1996. - 153. - P.114-116.

52. Brambilla, F. Alpha-2-adrenergic receptor sensitivity in panic disorder: I. GH response to GHRH and clonidine stimulation in panic disorder [text] / F. Brambilla, G. Perna, A. Garberi [et al.] // Psychoneuroendocrinology. -1995. - 20. - P.1-9.

53. Bremner, J. Decreased benzodiazepine receptor binding in prefrontal cortex

in combat-related posttraumatic stress disorder [text] / J. Bremner, R. Innis,

106

S. Southwick [et al.] // American Journal of Psychiatry. - 2000. - 157. -P.1120-1126.

54. Bremner, J. Neural circuits in fear and anxiety. In: Stein D, Hollander E, editors. Textbook of Anxiety Disorders [text] / J. Bremner, D. Charney // American Psychiatric Publishing, Inc. - 2002. - P.43-56.

55. Broekkamp, C.L. Major tranquillizers can be distinguished from minor tranquillizers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice [text] / C.L. Broekkamp, H.W.Rijk, D.Joly-Gelouin // European Journal of Pharmacology. - 1986. - 126(3). - P.223-229.

56. Brunello, N. Downregulation of beta-adrenergic receptors following repeated injections of desmethylimipramine: Permissive role of serotonergic axons [Текст] / N. Brunello, M. Barbaccia, D. Chuang [et al.] // Neuropharmacology. - 1982. - 21. - P.1145-1149.

57. Bunney, B.S. Mesolimbic and mesocortical dopaminergic systems: Physiology and pharmacology [text] / B.S. Bunney, G.K. Aghajanian, K.F. Killam [et al.] // Psychopharmacology: A Generation of Progress. New York, Raven Press. - 1978. - P.159-169.

58. Cahill, L. B-adrenergic activation and memory for emotional events [text] / L. Cahill, B. Prins, M. Weber [et al.] // Nature. - 1994. - 371. - P.702-704.

59. Campbell-Sills, L. Functioning of neural systems supporting emotion regulation in anxiety-prone individuals [text] / L. Campbell-Sills, A.N. Simmons, K.L. Lovero [et al.] // Neuroimage. - 2011. - 54(1). - P.689-696.

60. Charney, D. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress [text] / D.Charney, Eds. K. L. Davis, J.T. Coyle [et al.] // Lippincott Williams & Wilkins. - 2002. - P.857-858.

61. Cheeta, S. Anxiolytic actions of the substance P (NK1) receptor antagonist L-760735 and the 5-HT1A agonist 8-OH-DPAT in the social interaction test in gerbils [text] / S. Cheeta, S. Tucci, J. Sandhu [et al.] // Brain Research. -2001. - 915. - P.170-175.

62. Chrousos, G. The concept of stress and stress system disorders: Overview of physical and behavioral homeostasis [text] / G. Chrousos, P. Gold // Journal of the American Medical Association. - 1992. - 267. - P.1244-1252.

63. Chrousos, G. Stressors, stress, and neuroendocrine integration of the adaptive response [text] / G. Chrousos, N.Y. Ann // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - 851. - P.311-335.

64. Cimino, M. Dopaminergic effects of buspirone, a novel anxiolytic agent [text] / M. Chrousos, F. Ponzlo, G. Achilli [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1983. - 32. - P.1069-74.

65. Clement, Y. An autoradiographic study of serotonergic receptors in a murine genetic model of anxiety-related behaviors [text] / Y. Clement, K. Kia, G. Daval [et al.] // Brain Research. - 1996. - 709. - P.229-242.

66. Commons, K. Cellular basis for the effects of substance P in the periaqueductal gray and dorsal raphe nucleus [text] / K. Commons, R. Valentino // Journal of Comparative Neurology. - 2002. - 447. - P.82-97.

67. Coplan, J. Variable foraging demand: Sustained elevations in cisternal cerebrospinal fluid corticotropin-releasing factor concentrations in adult primates [text] / J. Coplan, E. Smith, M. Altemus [et al.] // Biological Psychiatry. - 2001. - 50. - P.200-204.

68. Corrodi, H. Minor tranquilizers, stress and central catecholamine neurons [text] / H. Corrodi, K. Fuxe, P. Lidbrink [et al.] // Brain Research. - 1971. -29. - P.1-16.

69. Costall, B. Behavioural interactions between 5-hydroxytryptophan, neuroleptic agents and 5-HT receptor antagonists in modifying rodent responding to aversive situations [text] / B. Costall, R. Naylor // British Journal of Pharmacology. - 1995. - 116. - P.2989-2999.

70. Coyle, J. The diverse roles of L-glutamic acid in brain signal transduction [text] / J. Coyle, M. Leski, J. Morrison [et al.] // Neuropsychopharmacology:

The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott, Williams, & Wilkins. - 2002. - P.71-90.

71. Craske, M.G. Anxiety [text] / M.G. Craske , M.B. Stein // Lancet. - 2017. -388(10063). - P.3048-3059.

72. Cratty, M. N-methyl-D-aspartate (NMDA)-mediated corticotropin-releasing factor (CRF) release in cultured rat amygdale neurons [text] / M. Cratty, D. Birkle // Peptides. - 1999. - 20. - P.93-100.

73. Davies, P. The 5-HT3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function [text] / P. Davies, M. Pistis, M. Hanna [et al.] // Nature. - 1999. -397. - P.359-363.

74. Davis, M. Neural circuitry of anxiety and stress disorders [text] / M. Davis, K.L. Davis, D. Charney [et al.] // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott, Williams, & Wilkins. -2002. - P.729-743.

75. Dekeyne, A. Citalopram reduces social interaction in rats by activation of serotonin (5-HT)2C receptors [text] / A. Dekeyne, B. Denorme, S. Monneyron [et al.] // Neuropharmacology. - 2000. - 39. - P. 1114-1117.

76. De Deurwaerdere, P. Constitutive activity of the serotonin2C receptor inhibits in vivo dopamine release in the rat striatum and nucleus accumbens [text] / P. De Deurwaerdere, S. Navailles, K.A. Berg // Neuroscience. -2004. - 24. - P.3235-3241.

77. De Vry, J. 5-HT1A receptor agonists: Recent developments and controversial issues [text] / J. De Vry // Psychopharmacology. - 1995. - 121. - P.1-26.

78. Dumont, Y. Characterization of neuropeptide Y binding sites in rat brain membrane preparations using [125I]Leu31, [Pro34]peptide YY and [125I]peptide YY3-36 as selective Y1 and Y2 radioligands [text] / Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1995. - 272. - P.673-680.

79. Dussor, G. Serotonin, 5HT1 agonists, and migraine: new data, but old questions still not answered [text] / G. Dussor // Current Opinion in Supportive and Palliative Care. - 2014. - 8(2). - P.137-42.

80. Duxon, M. Activation of 5-HT2B receptors in the medial amygdala causes anxiolysis in the social interaction test in the rat [text] / M.Duxon, G. Kennett, S. Lightowler [et al.] // Neuropharmacology. - 1997. - 36. -P.601-608.

81. Duxon, M. Evidence for expression of the 5-hydroxytryptamine 2B receptor protein in the rat central nervous system [text] / M. Duxon, T. Flanigan, A. Reavley [et al.] // Neuroscience. - 1997. - 76. - P.323-329.

82. Eguchi, J. The anxiolytic-like effect of MCI-225, a selective NA reuptake inhibitor with 5-HT3 receptor antagonism [text] / J. Eguchi, Y. Inomata, K. Saito // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2001. - 68. - P.677-683.

83. Emmanouil, D.E. A study of the role of serotonin in the anxiolytic effect of nitrous oxide in rodents [text] / D.E. Emmanouil, Z. Papadopoulou-Daifoti, P.T. Hagihara, D.G. Quock [et al.] // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2006. - 84(2). - P.313-20.

84. Etkin, A. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia [text] / A. Etkin, T.D. Wager // The American Journal of Psychiatry. - 2007. - 164(10). - P.1476-1488.

85. Etkin, A. Functional neuroanatomy of anxiety: a neural circuit perspective [text] / A. Etkin, M.B. Stein, T. Steckler // Behavioral Neurobiology of Anxiety and Its Treatment. Berlin: Springer Verlag. - 2009. - P.251-277.

86. Faludi, G. Comparative study of platelet 3H-paroxetine and 3H-imipramine binding in panic disorder patients and healthy controls [text] / G. Faludi, K. Tekes, L. Tothfalusi // Journal of Psychiatry & Neuroscience. - 1994. - 19. -P.109-113.

87. File, S. Anxiolytic effects in the plus-maze of 5-HT1A-receptor ligands in dorsal raphe and ventral hippocampus [text] / S. File, L. Gonzalez // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 1996. - 54. - P.123-128.

88. File, S. Anxiolytic action of a neurokinin 1 receptor antagonist in the social interaction test [text] / S. File // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -1997. - 58. - P.747-752.

89. Forster, G.L. The role of the amygdala in anxiety disorders / G.L. Forster, A.M. Novick, J.L. Scholl [et. al] // The Amygdala: A Discrete Multitasking Manager. - 2012. - 61. - P.102.

90. Frankenhaeuser, M. Experimental approaches in the study of catecholamines and emotions [text] / M. Frankenhaeuser // Emotions: Their Parameters and Measurement. New York, Raven Press. - 1975. - P.209-234.

91. Freeman, A.R. Efficacy of ondansetron in the treatment of generalized anxiety disorder [text] / A.R. Freeman, J. Westphal, G. Norris [et al.] // Depression and Anxiety. - 1997. - 5. - P.140-141.

92. Frick, K.M. Mice are not little rats: species differences in a one-day water maze task [text] / K.M. Frick, E.T. Stillner [et al.] // Neuroreport. - 2000. -11. - P. 3461-3465.

93. Galvin, G. Stress and brain noradrenaline: A review [text] / G. Galvin // Behavior Neuroscience reviews. - 1995. - 9. - P.233-243.

94. Gamoh, S. 5-hydroxytryptamine receptors as targets for drug therapies of vascular-related diseases [text] / S. Gamoh, H. Hisa, R. Yamamoto // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2013. - 36(9). - P.1410-5.

95. Garlow, S. Production and characterization of a specific 5-HT2 receptor antibody [text] / S. Garlow, D. Marilak, R. Dean [et al.] // Brain Research. -1993. - 615. - P.113-120.

96. George, D. Behavioral and endocrine response to clomipramine in panic disorder patients with or without alcoholism [text] / D. George, D. Nutt, R. Rawlings [et al.] // Biological Psychiatry. - 1995. - 37. - P.112-119.

97. Germine, M. Response to meta-chlorophenylpiperazine in panic disorder patients and healthy subjects: Influence of reduction in intravenous dosage [text] / M. Germine, A.Goddard, D. Sholomskas [text] // Psychiatry Research. - 1994. - 52. - P.115-133.

98. Gibson, E. Evidence that mCPP induced anxiety in the plus-maze is mediated by postsynaptic 5-HT2C receptors but not by sympathomimetic effects [text] / E. Gibson, A. Barnfield, G. Curzon // Neuropharmacology. -1994. - 33. - P.457-465.

99. Gleeson, S. Behavioral studies with anxiolytic drugs, IV: Effects on punished responding of drugs interacting with serotonin receptor subtypes [text] / S. Gleeson, S. Ahlers, R. Mansbach // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1989. - 250. - P.809-817.

100. Gobert, A. Serotonin (5-HT)2A receptor activation enhances dialysate levels of dopamine and noradrenaline, but not 5-HT, in the frontal cortex of freely-moving rats [text] / A. Gobert, M.J. Millan // Neuropharmacology. - 1999. - 38(2). - P.315-7.

101. Goddard, A. Plasma levels of gamma-aminobutyric acid and panic disorder [text] / A. Goddard, M. Narayan, S. Woods [et al.] // Psychiatry Research. - 1996. - 63. - P.223-225.

102. Griebel, G. Is there a future for neuropeptide receptor ligands in the treatment of anxiety disorders? [text] / G. Griebel // Pharmacology & Therapeutics. - 1999. - 82. - P.1-61.

103. Griebel, G. Characterization of the profile of neurokinin-2 and neurotensin receptor antagonists in the mouse defense test battery [text] / G. Griebel, N. Moindrot, C. Aliaga [et al.] // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2001. - 25. - P.25:619-626.

104. Griebel, G. Effects of SR48968, a selective non-peptide NK2 receptor antagonist on emotional processes in rodents [text] / G. Griebel, G. Perrault, P. Soubrie // Psychopharmacology (Berl.). - 2001. - 158. - P.241-251.

105. Guitart, X. Sigma receptors: biology and therapeutic potential [text] / X. Guiltart, X. Codony, X. Monroy // Psychopharmacology (Berl.). - 2004. -174(3). - P. 301-319.

106. Gurguis, G. Plasma 3-methoxy-4-hydroxy-phenylethylene glycol (MHPG) and growth hormone responses to yohimbine in panic disorder patients and normal controls [text] / G. Gurguis, T. Uhde // Psychoneuroendocrinology. - 1999. - 15. - P.217-224.

107. Guyenet, P. Excitation of neurons in the locus coeruleus by substance P and related peptides [text] / P. Guyenet, G. Aghajanian // Brain Research. - 1977. - 136. - P.178-184.

108. Haddjeri, N. Effect of neurokinin-1 receptor antagonists on the function of 5-HT and noradrenaline neurons [text] / N. Haddjeri, P. Blier // Neuroreport. - 2000. - 11. - P.1323-1327.

109. Hajikhani, R. Effect of phencyclidine derivatives on anxiety-like behavior using an elevated-plus maze test in mice [text] / R. Hajikhani, A. Ahmadi, N. Naderi [et al.] // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2012. - 21( 3). - P.307-312.

110. Hamon, M. The central 5-HT1a receptors: Pharmacological, biochemical, functional, and regulatory properties [text] / M. Hamon, H. Gozlan, S. el Mestikawy [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1990. - 600. - P.114-129.

111. Harro, J. Depression as a spreading adjustment disorder of monoaminergic neurons: A case for primary implication of the locus coeruleus [text] / J. Harro, L. Oreland // Brain Research Reviews. - 2001. -38. - P.79-128.

112. Hasebe, S. Role of the 5-HT1A autoreceptor in the enhancement of fluvoxamine-induced increases in prefrontal dopamine release by adrenalectomy/castration in mice [text] / S. Hasebe, N. Hiramatsu, Y. Ago [et al.] // Journal of Pharmacological Sciences. - 2015. - 127(2). - P.232-235.

113. Hayashi, T. Subcellular localization and intracellular dynamics of sigma-1 receptors [text] / T. Hayashi, T.P. Su // Sigma receptors. Chemistry, cell biology and clinical implications. Springer. - 2007. - P. 151-165.

114. Hertzberg, M. A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posstraumatic stress disorder [text] / M. Hertzberg, M. Butterfield, M. Feldman [et al.] // Biological Psychiatry. - 1999. - 45. - P. 1226-1229.

115. Hiramatsu, N. Synergistic effect of 5-HT1A and a1 receptor activation on prefrontal dopaminergic transmission under circulating steroid deficiency [text] / N. Hiramatsu, Y. Ago, S. Hasebe [et al.] // Neuropharmacology. -2013. - 75. - P.53-61.

116. Hjorth, S. Buspirone: effects on central monoaminergic transmission -possible relevance to animal experimental and clinical findings [text] / S. Hjorth, A. Carlsson // European Journal of Pharmacology. - 1982. - 83. -P.293-303.

117. Hoehn-Saric, R. Anxiety normal and abnormal [text] / R. Hoehn-Saric // Psychiatric Annals. -1979. - 9. - P.447-455.

118. Hokfelt, T. Galanin and NPY, two peptides with multiple putative roles in the nervous system [text] / T. Hokfelt, C. Broberger, M. Diez [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 1999. - 31. - P.330-334.

119. Hoyer, D. Serotonin receptor in the human brain. II. Characterization and autoradiographic localization of 5-HT1C and 5-HT2 recognition sites [text] / D. Hoyer, A. Pazos, A. Probst [et al.] // Brain Research. - 1986. -376. - P.97-107.

120. Hoyer, D. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors [text] / D. Hoyer, J. Hannon, G. Martin // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2002. - 71. - P. 533-554.

121. Iskra-Jopa, J. In-vivo effects of the 1,2,4-piperazine derivatives MM5 and MC1, putative 5-HT agonists, on dopamine and serotonin release in rat prefrontal cortex [text] / J. Iskra-Jopa, K. Golembiowska, A. Dziubina [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2005. - 57(2). - P.205-11.

114

122. Jenck, F. The role of 5-HT2C receptors in affective disorders [text] / F. Jenck, M. Bos, J. Wichmann [et al.] // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 1998. - 7(10). - P.1587-1599.

123. Jongen-Relo, A.L. Evidence for a GABAergic projection from the central nucleus of the amygdala to the brainstem of the macaque monkey: a combined retrograde tracing and in situ hybridization study [text] / A.L. Jongen-Relo, D.G. Amaral // European Journal of Neuroscience. - 1998. -10(9). - P.2924-2933.

124. Kahn, R.J. Effects of psychotropic agents on high anxiety subjects [text] / R.J. Kahn, D.M. McNair, L. Covi [et al.] // Psychopharmacology Bulletin. - 1981. - 17. - P.97-100.

125. Kalisch, R. Anxiety reduction through detachment: subjective, physiological, and neural effects [text] / R. Kalish, K. Wiech, H.D. Critchley [et al.] // Journal of Cognitive Neuroscience. - 2005. - 17(6). - P.874-883.

126. Kassem, A.A. Formulation Approaches of Triptans for Management of Migraine [text] / A.A. Kassem // Current Drug Delivery. - 2016. - 13(6).

- P.882-98.

127. Kennett, G.A. In vivo properties of SB 200646A, a 5-HT2C/2B receptor antagonist [text] / G.A. Kennet, M.D.Wood, A. Glen [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1994. - 111. - P.797- 802.

128. Kent, J. Molecular targets in the treatment of anxiety [text] / J. Kent, S. Mathew, J. Gorman // Biological Psychiatry. - 2002. - 52. - P.1008-1030.

129. Kim, M.J. The structural and functional connectivity of the amygdala: from normal emotion to pathological anxiety [text] / M.J. Kent, R.A. Loucks, A.L. Palmer [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2011. - 223(2).

- P.403-410.

130. Klein, D.F. Antidepressants, anxiety, panic, and phobia [text] / D.F. Klein, C.M. Zitrin, M. Woerner // Psychopharmacology: A Generation of Progress. New York, Raven Press. - 1978. - P.1401-1410.

131. Klein, E. Anxiogenic effects of m-CPP in patients with panic disorder: Comparison to caffeine's anxiogenic effects [text] / E. Klein, J. Zohar, M. Geraci [et al.] // Biological Psychiatry. - 1991. - 30. - P.973-984.

132. Kober, H. Functional grouping and cortical-subcortical interactionsin emotion: a meta-analysis of neuroimaging studies [text] / H. Kober, L.F. Barrett, J. Joseph [et al.] // Neuroimage. - 2008. - 42(2). - P.998-1031.

133. Kozicz, T. Met-enkephalin immunoreactive neurons recruited by acute stress are innervated by axon terminals immunopositive for tyrosine hydroxylase and dopamine-alpha-hydroxylase in the anterolateraldivision of bed nuclei of the stria terminalis in the rat [text] / T. Kozicz // European Journal of Neuroscience. - 2002. - 16. - P.823-835.

134. Kordik, C.P. Diarylacetylene piperidinyl amides as novel anxiolytics [text] / C.P. Kordik, C. Luo, M.Gutherman // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - 16(11). - P.3065-3072.

135. Kramer, M. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors [text] / M. Kramer, N. Cutler, J. Feighner [et al.] // Science. - 1998. - 281. - P.1640-1645.

136. Lader, M. The nature of clinical anxiety in modern society [text] / M. Lader // Stress and Anxiety. New York, Halsted Press. - 1975. - P. 3-26.

137. Lanteaume, L. Emotion induction after direct intracerebral stimulations of human amygdale [text] / L. Lanteaume, S. Khalfa, J. Regis [et al.] // Cerebral Cortex. - 2007. - 17(6). - P.1307-1313.

138. Laporte, A. Autoradiographic mapping of central 5-HT3 receptors [text] / A. Laporte, E. Kidd, D. Verge [et al.] // Central and Peripheral 5-HT3 Receptors. London: Academic Press. - 1992. - P.157-187.

139. Law, S. Triptans for acute cluster headache [text] / S. Law, S. Derry, R.A. Moore // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. -17(7). - CD008042.

140. Levita, L. Nucleus accumbens dopamine and learned fear revisited: a review and some new findings [text] / L. Levita, J.W. Dalley, T.W. Robbins [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2002. - 137. - P.115-127.

141. Li, B.M. Delayed response deficit induced by local injection of the alpha-2 adrenergic antagonist yohimbine into the dorsolateral prefrontal cortex in young adult monkeys [text] / B.M. Li, Z.T. Mei // Behavioral and Neural Biology. - 1994. - 62(2). - P.134-9.

142. Lidbrink, P. Barbiturates and meprobamate: Decreases in catecholamine turnover of central dopamine and noradrenaline neuronal systems and the influence of immobilization stress [text] / P. Lidbrink, H. Corrodi, K. Fuxe [et al.] // Brain Research. - 1972. - 45. - P.507-524.

143. Lin, D. Anxiogenic-like effect of serotonin 1B receptor stimulation in the rat elevated plus-maze [text] / D. Lin, L. Parsons // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2002. - 71. - P.581-587.

144. Low, K. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety [text] / K. Low, F. Crestani, R. Keist [et al.] // Science. - 2000. -290. - P.131-134.

145. Mao, C.C. Biochemical pharmacology of GABA transmission [text] / C.C. Mao, E. Costa // Psychopharmacology: A Generation of Progress. New York, Raven Press. - 1978. - P.307-318.

146. Marek, G. A comparison of trazodone and fluoxetine: Implications for serotonergic mechanism of antidepressant action [text] / G.A. Marek, C. McDougle, L. Price [et al.]// Psychopharmacology (Berl). - 1992. - 109. -P.2-11.

147. Marks, I.M. Fears and Phobias [text] / I.M. Marks // New York, Academic Press Inc. - 1969. - P.302.

148. Martin, J. Influence of the 5-HT2C receptor antagonist, SB-242084, in tests of anxiety [text] / J. Martin, T. Ballard, G. Higgins // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2002. - 71. - P.615-625.

149. Mathew, S. Glutamate hypothalamic-pituitary-adrenal axis interactions: Implications for mood and anxiety disorders [text] / S. Mathew, J. Coplan , E. Smith E. [et al.] // CNS Spectrums. - 2001. - 6. - P.555-564.

150. Matsuda, T. Neuropharmacologic studies on the brain serotonin1A receptor using the selective agonist osemozotan [text] / T. Matsuda // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2013. - 36(12). - P.1871-82.

151. Maurice, T. Cognitive effects of sigma receptors [text] / T. Maurice // Sigma ligands. Chemistry, cell biology and clinical implantations. Springer.

- 2007. - P.237-273.

152. McCorvy, J.D. Structure and function of serotonin G protein-coupled receptors [text] / J.D. McCorvy, B.L. Roth // Pharmacology & Therapeutics.

- 2015. - 150. - P.129-42.

153. McKernan, R. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA-A receptor alpha-1 subtype receptors [text] / R. McKernan, T. Rosahl, D. Reynolds [et al.] // Nat Neuroscience. - 2000. - 3. - P.587-592.

154. Mizuki, Y. Differential aspects of dopaminergic drugs on anxiety and arousal in healthy volunteers with high and low-anxiety [text] / Y. Mizuki, M. Suetsugi, I. Ushijima // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 1997. - 21. - P.573-590.

155. Monnet, F. Intracellular signaling and synaptic placticity [text] / F. Monnet //Sigma receptors. Chemistry, cell biology and clinical implications. Springer. - 2007. - P.165-195.

156. Morgan, C.R. Plasma neuropeptide-Y concentrations in humans exposed to military survival training [text] / C.R. Morgan, S. Wang [et al.] // Biological Psychiatry. - 2000. - 47. - P.902-909.

157. Morris, R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat [text] / R. Morris // Journal of Neuroscience Methods. - 1984. - 11(1). - P.47-60.

158. Morrow, G.R. he relationship between psychological and physiological measures of anxiety [text] / G.R. Morrow, A.H. Labrum // T. Psychological Medicine. - 1978. - 8. - P.95-101.

159. Moskowitz, D. The effect of tryptophan on social interaction in everyday life: A placebo-controlled study [text] / D. Moskowitz, G. Pinard, D. Zuroff [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2001. - 25. - P.277-289.

160. Nashold, B.S. The midbrain and pain [text] / B.S. Nashold // Advances in Neurology. New York Raven Press. - 1974. - l 4. - P.191-196.

161. Newman, A.N. Medical chemistry: new chemical classes and subtype selective ligands [text] / A.N. Newman, A. Coop // Sigma receptors. Chemistry, cell biology and clinical implications. Springer. - 2007. - P.25-45.

162. Nuss, P. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation [text] / Neuropsychiatric Disease and Treatment.

- 2015. - 17(11). - P.165-75.

163. Nutt, D.J. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders [text] / D.J. Nutt // CNS Spectrums. - 2005. - 10. - P.49-56.

164. Ochsner, K.N. Bottom-up and top-down processes in emotion generation: common and distinct neural mechanisms [text] / K.N. Ochsner, R.R. Ray, B. Hughes [et al.] // Psychological Science. - 2009. - 20(11). -P.1322-1331.

165. Olson, R. GABA [text] / R. Olson // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins.

- 2002. - P.159- 168.

166. Ostfeld, A.M. Studies on headache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of migraine type [text] / A.M. Ostfeld, H.G. Wolff // Archives of Neurology and Psychiatry. - 1955. - 7. - P.131.

167. Otsuka, M. Neurotransmitter functions of mammalian tachykinins [text] / M. Otsuka, K. Yoshioka // Physiological Reviews. - 73. - P.229-308.

168. Paine, T.A. Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine [text] / T.A. Paine, S.L. Jackman, M.C. Olmstead // Behavioural Pharmacology. - 2002. - 13. -P.511-523.

169. Pancoesi, A. Headache induced by serotoninergic agonists - a key to the interpretation of migraine pathogenesis [text] / A. Pancoesi, R. Sicuteri // Cefalalgia. - 1997. - 17. - P.3-14.

170. Pangalia-Ratu Langi, E. Ritanserin in the treatment of generalized anxiety disorders: A placebo controlled trial [text] / E. Pangalia-Ratu Langi, A. Jansen // Human Psychopharmacology. - 1988. - 3. - P.207-212.

171. Pauwels, P. 5-HT1B/D receptor antagonists [text] / P. Pauwels // General Pharmacology. - 1997. - 29. - P.293-303.

172. Pehek E.A. Local infusion of the serotonin antagonists ritanserin or ICS 205,930 increases in vivo dopamine release in the rat medial prefrontal cortex [text] / E.A. Pehek // Synapse. - 1996. - 24(1). - P.12-8.

173. Pellow, S. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat [text] / S. Pellow, P. Chopin, S. File [et al.] // Journal of Neuroscience Methods. - 1985. - 14(3). - P.149-167.

174. Peroutka, S. Multiple serotonin receptors: Differential binding of [3H]5-hydryoxytryptamine, [3H]lysergic acid diethylamide and [3H]spiperidol [text] / S. Peroutka, S. Snyder // Molecular Pharmacology. -1979. - 16. - P.697-699.

175. Petrovic, P. Placebo in emotional processing - induced expectations of anxiety relief activate a generalized modulatory network [text] / P. Petrovic, T. Dietrich, P. Fransson [et al.] // Neuron. - 2005. - 46(6). - P. 957-969.

176. Pigott, T. A comparison of the behavioral effects of oral versus intravenous mCPP administration in OCD patients and the effect of metergoline prior to IV mCPP [text] / T.A. Pigott, J. Hill, T. Grady [et al.] //

Biological Psychiatry. - 1993. - 33. - P.3-14.

120

177. Pitman, R. Pilot study of secondary prevention of posttraumatic stress disorder with propranolol [text] / R. Pitman, K. Sanders, R. Zusman [et al.] // Biological Psychiatry. - 2002. - 51. - P. 189-192.

178. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments [text] / R.D. Porsolt, G.Anton, N.Blavet // European Journal of Pharmacology. - 1978. - 47. - P.379-391.

179. Rauch, S.L. Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and extinction: human neuroimaging research - past, present, and future [text] / S.L. Rauch, L.M. Shin, E.A. Phelps // Biological Psychiatry. - 2006.

- 60(4). - P.376-382.

180. Redmond, D.E. New evidence for a locus coeruleusnorepinephrine connection with anxiety [text] / D.E. Redmond, Y.H. Huang // Life Sciences. - 1979. - 25. - P.2149-2162.

181. Reist, C. B-Adrenergic blockade and emotional memory in PTSD [text] / C. Reist, J. Duffy, K. Fujimoto [et al.] // Int J Neuropsychopharmacology. - 2001. - 4. - P.377-383.

182. Ribeiro, S. Tachykinin NK3 receptor involvement in anxiety [text] / S. Ribeiro, R. Teixeira, J. Calixto // Neuropeptides. - 1999. - 33. - P.181-188.

183. Ribeiro, L. Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder [text] / L. Ribeiro, J. Busnello, M. Kauer-Sant'Anna [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2001. - 34. -P.1303-1307.

184. Riblet, R. Pharmacology and neurochemistry of buspirone [text] / R. Riblet, D. Taylor, M. Eison [et al.] // Journal of Clinical Psychiatry. - 1982.

- 43. - P.11-16.

185. Romach, M. A controlled trial of ondansetron, a 5-HT3 antagonist, in benzodiazepine discontinuation [text] / M. Romach, H. Kaplan, U. Busto [et al.] // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 1998. - 18. - P.121-131.

186. Rosenberg, D. Decrease in caudate glutamatergic concentrations in

pediatric obsessive-compulsive disorder patients taking paroxetine [text] / D.

121

Rosenberg, F. MacMaster, M. Keshavan [et al.] // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. - 2000. - 39. - P. 1096-1103.

187. Roth, B. Multiple serotonin receptors: Clinical and experimental aspects [text] / B.Roth // Annals of Clinical Psychiatry. - 1994. - 6. - P.67-78.

188. Royer, S. An inhibitory interface gates impulse traffic between the input and output stations of the amygdala [text] / S. Royer, M. Martina, D. Pare // Journal of Neuroscience. - 1999. - 19(23). - P.10575-10583.

189. Sanacora, G. Increased occipital cortex GABA concentrations in depressed patients after therapy with selective serotonin reuptake inhibitors [text] / G. Sanacora, G. Mason, D. Rothman [et al.] // American Journal of Psychiatry. - 2002. - 159. - P.663-665.

190. Sanchez, C. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data [text] / C. Sanchez, K.E. Asin, F. Artigas // Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - 145. - P.43-57.

191. Schneier, F. Ondansetron in the treatment of panic disorder [text] / F. Schneier, R. Garfinkel, B. Kennedy [et al.] // Anxiety. - 1996. - 2. - P.199-202.

192. Schreiber, R. The role of 5-HT receptor subtypes in the anxiolytic effects of selective serotonin reuptake inhibitors in the rat ultrasonic vocalization test [text] / R. Schreiber, C. Melon, J. De Vry // Psychopharmacology (Berl). - 1998. - 135. - P.383-391.

193. Segelcke, D. Putative role of 5-HT2B receptors in migraine pathophysiology [text] / D. Segelcke, K. Messlinger // Cephalalgia. - 2016. -DOI: 10.1177/0333102416646760.

194. Shelton, K.L. Efficacy of buspirone for attenuating cocaine and methamphetamine reinstatement in rats [text] / K.L. Shelton [et al.] // Drug and Alcohol Dependence. - 2013. - 129. - P.210-216.

195. Sieghart, W. Structure and pharmacology of gammaaminobutyric acid A receptor subtypes [text] / W. Sieghart // Pharmacological Reviews. -1994. - 47. - P.181-234.

196. Spooren, W. Pharmacological and endocrinological characterization of stress-induced hyperthermia in singly housed mice using classical and candidate anxiolytics (LY314582, MPEP, and NKP608) [text] / W. Spooren, P. Schoeffter, F. Gasparini [et al.] // European Journal of Pharmacology. -2002. - 435. - P.161-170.

197. Stahl, S.M. Serotonergic drugs for depression and beyond [text] / S.M. Stahl, C. Lee-Zimmerman, S. Cartwright [et al.] // Current Drug Targets. -2013. - 14(5). - P.578-585.

198. Stein, M. Plasma neuropeptide Y in anxiety disorders: Findings in panic disorder and social phobia [text] / M. Stein, R. Hauger, K. Dhalla [et al.] // Psychiatry Research. - 1996. - 59. - P.183-188.

199. Stein, D.J. Social anxiety disorder and generalized anxiety disorder: serotonergic and dopaminergic neurocircuity [text] / D.J. Stein, H.G. Westenberg, M.R. Liebowitz // Journal of Clinical Psychiatry. - 2002. - 63. - P.12-19.

200. Straube, T. Effects of cognitive-behavioral therapy on brain activation in specific phobia [text] / T. Straube, M. Glauer, S. Dilger [et al.] // Neuroimage. - 2006. - 29(1). - P.125-135.

201. Sullivan, G. The noradrenergic system in pathological anxiety: A focus on panic with relevance to generalized anxiety and phobia [text] / G. Sullivan, J. Coplan, J. Kent [et al.] // Biological Psychiatry. - 1999. - 46. -P.1205-1218.

202. Sweet, W.H. Neurosurgical Treatment in Psychiatry, Pain, and Epilepsy [text] / W.H. Sweet, S. Obrador, J.G. Martin-Rodriguez // Baltimore, University Park Press. - 1977. - P.539-552.

203. Szumlinski, K.K. D2 receptor blockade in the dorsal raphe increases quinpirole-induced locomotor excitation [text] / K.K. Szumlinski, H. Szechtman // NeuroReport. - 2002. - 13. - P.563-566.

204. Takahashi, L. Role of CRF1 and CRF2 receptors in fear and anxiety [text] / L. Takahashi // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2001. -25. - P.627-636.

205. Tallman, J. Mechanism of action of anxiolytics [text] / J. Tallman, J. Cassella, J. Kehne // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. - 2002. - P.993-1006.

206. Tanaka, M. Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala, and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: Basic studies [text] / M. Tanaka, M. Yoshida, H. Emoto [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2000. - 405. - P.397-406.

207. Tekes, K. Medicinal chemistry of antimigraine drugs [text] / K. Tekes, P. Szegi, F. Hashemi [et al.] // Curr Med Chem. - 2013. - 20(26). - P.3300-3316.

208. Thierry, A.M. Selective activation of the mesocortical DA system by stress [text] / A.M. Thierry, J.P. Tassin, G. Blanc [et al.] // Nature. - 1976. -263. - P.242-243.

209. Uzunova, V. Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine [text] / V. Uzunova, Y. Sheline, J. Davis [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - 95. - P.3239-3244.

210. VandeKar L. 5-HT2A receptors stimulate ACTH, corticosterone, oxytocin, renin, and prolactin release and activate hypothalamic CRF and oxytocin-expressing cells [text] / L. VandeKar, A. Javed, Y. Zhang [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2001. - 21. - P.3572-3579.

211. Walker, D. Facilitation of conditioned fear extinction by systemic administration or intra-amygdala infusions of D-cycloserine as assessed with fear-potentiated startle in rats [text] / D. Walker, K. Ressler, K. Lu [et al.] // Neuroscience. - 2002. - 22. - P.2343-2351.

212. Werling, L.L. Modulation of classical neurotransmitter systems by sigma receptors [text] / L.L. Werling, A.E. Derbez, S.J. Nuwayhid // Sigma receptors. Chemistry, cell biology and clinical implications. Springer. -2007. - P.195-215.

213. Wieser, H.G. Psychische Anfalle und deren stereo-elektroenzephalo-graphisches Korrelat [text] / H.G. Wiesser // EEG EMG. Georg Thieme Verlag Stuttgart. - 1979. - 10. - P.197-206.

214. Wood, P. Buspirone: a potential atypical neuroleptic [text] / P. Wood, N. Nair, S. La1 [et al.] // Life Sciences. - 1983. - 33. - P.269-273.

215. Yehuda, R. Biology of posttraumatic stress disorder [text] / R.Yehuda // Journal of Clinical Psychiatry. - 2001. - 62. - P.41-46.

216. Young, S. Effect of tryptophan administration on tryptophan, 5-hydroxyindoleacetic acid, and indoleacetic acid in human lumbar and cisternal cerebrospinal fluid [text] / S. Young, S. Gauthier // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 1981. - 44. - P.323-327.

217. Zajdel, P. Quinoline- and isoquinoline-sulfonamide derivatives of LCAP as potent CNS multi-receptor-5-HT1A/5-HT2A/5-HT7 and D2/D3/D4-agents: the synthesis and pharmacological evaluation [text] / P. Zajdel, K. Marcinec, A. Maslankiewicz [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - 20(4). - P.1545-1556.

218. Zajecka, J. The effect of nefazodone on comorbid anxiety symptoms associated with depression: Experience in family practice and psychiatric outpatient settings [text] / J. Zajecka // Journal of Clinical Psychiatry. -1996. - 57(2). - P.10-14.

219. Zhelyazkov, L. Synthesis and pharmacological study of new N-acyl-N1-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidilidene) hydrazine [text] / L. Zhelyazkov,

125

N. Bikova, L. Krusteva [et al.] // Trudove na Nauchnoizsledovatelskiya Khimikofarmatsevtichen Institut. - 1974. - 9. - P. 19-26.

220. Zobel, A. Effects of the high affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: The first 20 patients treated [text] / A. Zobel, T. Nickel, H. Kunzel [et al.] // Journal of Psychiatric Research. - 2000. - 34. - P.171-181.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность: Научным руководителям - руководителю лаборатории психофармакологии, профессору Татьяне Александровне Ворониной и ст.н.с. лаборатории нейрохимической фармакологии Виктору Борисовичу Наркевичу за огромную помощь на всех этапах диссертационной работы;

руководителю лаборатории нейрохимической фармакологии Владимиру Сергеевичу Кудрину и в.н.с. Петру Михайловичу Клодту за

идейную поддержку в выполнении работы и помощь в нейрохимических экспериментах;

сотрудникам отдела химии в.н.с. Леониду Михайловичу Косточке и ст.н.с. Сергею Васильевичу Никитину за помощь по вопросам химии;

сотрудникам лаборатории психофармакологии: в.н.с. Татьяне Сергеевне Калининой, в.н.с. Светлане Александровне Литвиновой, н.с. Никите Викторовичу Кудряшову, ст.н.с. Инге Геннадьевне Капице за консультацию и помощь в проведении поведенческих экспериментов;

руководителю лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств, профессору Рубену Симоновичу Мирзояну, а также в.н.с, профессору Тамаре Сергеевне Ганьшиной, ст.н.с. Илье Николаевичу Курдюмову, ст.н.с. Антонине Ивановне Туриловой за помощь в цереброваскулярных исследованиях;

сотруднику лаборатории фармакологического скрининга, в.н.с. Иосифу Борисовичу Цорину за помощь в статистической обработке данных;

сотрудникам лаборатории нейрохимической фармакологии м.н.с. Марии Владиславовне Пискловой и лаб.-иссл. Софье Владимировне Шевченко за дружеское участие, советы, поддержку, помощь и идеи!

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.