Изучение новых терапевтических стратегий в лечении тройного негативного рака молочной железы (в эксперименте) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ляшенко Инна Сергеевна

• Ляшенко Инна Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ляшенко Инна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ СПОСОБОВ ТЕРАПИИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1 Эпидемиологические особенности рака молочной железы

1.2 Классификация рака молочной железы

1.2.1 Клинико-патологическая классификация

1.2.2 Молекулярно-биологическая классификация

1.3 Способы лечения рака молочной железы

1.4 Молекулярные сигнальные пути, вовлеченные в тройной негативный рак молочной железы

1.4.1 Характеристика влияния сигнального пути EGFR на развитие тройного негативного рака молочной железы

1.4.2 Характеристика влияния сигнального пути PBK/Akt/mTOR на развитие тройного негативного рака молочной железы

1.4.3 Характеристика влияния сигнального пути Wnt на тройной негативный рак молочной железы

1.4.4 Ингибирование Wnt сигналинга

1.5 Модели тройного негативного рака молочной железы

1.5.1 Исследования in vitro

1.5.2 Исследования in vivo

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Опухолевый материал

2.2 Культивирование клеточных линий

2.3 Создание первичной культуры

2.4 Анализ на цитотоксичность

2.5 Лабораторные животные и их содержание

2.6 Создание модели ксенотрансплантата тройного негативного рака молочной железы с использованием фрагментов опухоли, полученных от пациентов

2.7 Создание ксеногенных моделей тройного негативного рака молочной железы in vivo для сравнения кинетических параметров

2.8 Анализ противоопухолевой эффективности ингибитора Wnt-пути XAV-939 и его комбинации с паклитакселом на модели тройного негативного рака молочной железы in vivo

2.8.1 Опухолевый материал и животные-опухоленосители

2.8.2 Исследуемые вещества, дозы, режимы введения

2.9 Анализ роста опухолевых узлов

2.10 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

2.11 Молекулярно-генетическое исследование

2.11.1 Выделение ДНК

2.11.2 Определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

2.11.3 Выделение РНК и определение экспрессии генов

2.12 Статистический анализ

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ XAV-939 В ОТНОШЕНИИ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА В МОНОТЕРАПИИ И В КОМБИНАЦИИ С ПАКЛИТАКСЕЛОМ НА ЭТАПЕ IN VITRO

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МОДЕЛИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФРАГМЕНТОВ ОПУХОЛЕЙ,

ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ И ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ МАРКЕРОВ ПОЛУЧЕННОЙ МОДЕЛИ

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ РОСТА ОРТОТОПИЧЕСКОЙ И ГЕТЕРОТОПИЧЕСКОЙ IN VIVO МОДЕЛИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА WNT-ПУГИ XAV-939 И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ПАКЛИТАКСЕЛОМ НА PDX МОДЕЛИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ IN VIVO

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ XAV-939, ПАКЛИТАКСЕЛА И КОМБИНАЦИИ XAV-939 С ПАКЛИТАКСЕЛОМ НА КСЕНОТРАНСПЛАНТАТАХ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение новых терапевтических стратегий в лечении тройного негативного рака молочной железы (в эксперименте)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию среди онкологических заболеваний у женщин и составляет около 20% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), кроме того, РМЖ характеризуется самым высоким уровенем летальности от онкологических заболеваний среди женского населения [11, 14].

Наиболее агрессивным молекулярно-биологическим подтипом РМЖ является тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) [128]. Эта морфологическая форма рака характеризуется отсутствием мишени для лекарственного воздействия (рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER-2/neu), высокой пролиферативной активностью, быстрой диссеминацией опухолевого процесса и, как следствие, неблагоприятным прогнозом [86].

Проблема ТНРМЖ остается открытой по сей день и требует поиска новых путей и подходов к лечению. В качестве одного из возможных вариантов новых подходов к терапии злокачественных заболеваний можно рассматривать ингибирование сигнального пути Wnt. Путь Wnt играет важную роль в клеточном процессе, связанным с судьбой клетки (развитием, дифференцировкой, пролиферацией), при этом установлено, что аберрантная передача сигналов наблюдается при многих типах рака, включая ТНРМЖ.

Традиционно различают канонический и неканонические Wnt сигнальные пути. Канонический путь Wnt активируется, предотвращая деградацию Р-катенина, обеспечивая его стабилизацию и перемещение в ядро, что запускает экспрессию целевых генов, включая гены циклина D и c-myc [83, 178]. В отличие от него, активация неканонических путей Wnt происходит независимо от Р-катенина. В обоих вариантах инициация передачи сигнала происходит после связывания экстрацеллюлярного белка Wnt с рецепторами семейства Fz (frizzled), расположенными на поверхности цитоплазматической мембраны. Реализация биологических эффектов канонического пути Wnt происходит за счет

стабилизации цитоплазматического белка Р-катенина и усиления его перемещения в ядро. В результате этого, внутри ядра происходит активация транскрипционного фактора LEF / TCF (лимфоидный энхансер-связывающий фактор1 / Т-клеточный фактор), который в свою очередь, активирует соответствующие гены-мишени, такие как c-Myc, циклин D, Axin2 и Nkdl [164, 194, 206]. В случае недостатка экстрацеллюлярного белка Wnt Р-катенин расщепляется опухолевыми супрессорами, такими как APC, Axin и GSK3 (киназы гликогенсинтазы 3), что способствует сохранению низкого уровня Р-катенина [34]. При раке молочной железы сигнальный путь Wnt регулируется аберрантно, и как канонический, так и неканонический. Было показано, что повышенный уровень р -катенина ассоциирован с онкогенезом РМЖ, в том числе и ТНРМЖ [20, 186].

Исследования на модели РМЖ у мышей продемонстрировали, что накопление Р-катенина коррелирует с такими неблагоприятными явлениями, как усиление миграционной способности клеток, метастазированием, формированием характеристик стволовости и возникновением резистентности к терапии [25].

На текущий момент найдена информация о 36 исследованиях, в которых изучается эффективность ингибиторов Wnt-каскада. Разрабатываемые противоопухолевые препараты - ингибиторы Wnt-пути - оказывают влияние на различные его компоненты: подавляют синтез лигандов Wnt- семейства, препятствуют связыванию с рецепторами и корецепторами белков Wnt или ингибируют связывание других белков, участников данного каскада, с их рецепторами [191, 145].

Для тестирования эффективности новых препаратов в качестве модельных систем используют клеточные линии, культивируемые в монослое или полученные из них ксенографты (клеточные ксенографты или cell-line-derived xenografts, CDX) [87, 162]. Такие модели создают путем подкожной инъекции (гетеротопическая ксеногенная модель) или при помощи имплантации клеток в молочную железу мыши (ортотопическая ксеногенная модель), что считается технически более сложной процедурой, чем создание подкожной опухоли [162].

Их используют как для изучения механизмов, связанных с развитием и прогрессированием злокачественных опухолей, так и для тестирования новых противоопухолевых субстанций. Также, помимо моделей ксенографтов клеточных линий, в последние годы в трансляционных исследованиях в сфере онкологии все чаще применяют модели ксенотрансплантатов, полученных от пациентов или, так называемые, PDX (Patient-derived Xenograft) [51, 103]. Их генерируют путем трансплантации фрагментов опухолевой ткани пациентов иммунодефицитным мышам; затем, ксеногенный опухолевый материал, сформированный в первом поколении животных, может быть перенесен на последующие поколения лабораторных мышей. Главное преимущество PDX заключается в способности воспроизводить гетерогенность человеческих опухолей, соответственно, они способны более точно по сравнению с другими моделями воспроизводить ответ опухолей на терапию.

Таким образом, очевидно, что исследование ингибиторов передачи сигналов Wnt в качестве противоопухолевых препаратов является актуальным вопросом, кроме того изучение их противоопухолевого действия с использованием ксенотрансплантатов, полученных от пациентов в качестве модельной системы позволит получить более точные представления об их эффективности.

Степень разработанности темы

Достаточно большое количество научных проектов посвящено разработке и исследованию эффективности препаратов, нацеленных на Wnt сигналинг [152, 28]. Одним из наиболее перспективных низкомолекулярных ингибиторов является малая молекула XAV-939 [189, 204]. В экспериментах на клеточной линии тройного негативного рака молочной железы человека MBA-MB-231 была показана способность XAV-939 ингибировать рост клеток в условиях дефицита сыворотки, однако, присутствие сыворотки предотвращала ингибирование, хотя при этом подавление Wnt-индуцированной транскрипции генов сохранялось [92]. На клеточных культурах рака молочной железы продемонстрировано, что XAV-

939 может подавлять передачу сигналов Wnt и повышать чувствительность резистентных клеток к тамоксифену [61]. Также в исследовании противоопухолевого потенциала XAV-939 на клеточных линиях тройного негативного рака молочной железы и рака печени было показано, что его комбинация с геспиридином оказывает более выраженный эффект, чем эти препараты по отдельности. Авторы рекомендуют проведение исследований противоопухолевой эффективности этих препаратов на моделях in vivo [35].

Цель исследования

Изучить противоопухолевый потенциал ингибитора сигнального пути Wnt в отношении тройного негативного рака молочной железы на моделях in vitro и

in vivo.

Задачи исследования

1. Оценить цитотоксический эффект ингибитора сигнального пути Wnt XAV-939 и его комбинации с паклитакселом в отношении клеточных культур тройного негативного рака молочной железы in vitro.

2. Создать ксеногенную модель тройного негативного рака молочной железы с использованием фрагментов опухолей, полученных от пациентов, и оценить соответствие клинически значимых маркеров полученной модели тройному негативному раку молочной железы.

3. Выполнить сравнение кинетических характеристик различных вариантов in vivo моделей тройного негативного рака молочной железы.

4. Оценить противоопухолевую эффективность ингибитора сигнального пути Wnt XAV-939 и его комбинации с паклитакселом в отношении ксенотрансплантатов, полученных от пациента тройным негативным раком молочной железы.

5. Оценить экспрессию генов сигнального пути Wnt, а именно WNT3, CTNNB1, GSK3B, DVL1, LRP5 и АРС в образцах ксенотрансплантатов тройного негативного рака молочной железы после воздействия XAV-939, паклитакселом, а также их комбинации.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- выполнена оценка противоопухолевой эффективности ингибитора сигнального пути Wnt молекулы XAV-939 и его комбинации с паклитакселом в отношении ксенотрансплантатов тройного негативного рака молочной железы человека;

- изучена экспрессия генов Wnt-сигналинга WNT3, CTNNB1, GSK3B, DVL1, LGR5 и АРС в образцах ксенотрансплантатов тройного негативного рака молочной железы человека с воздействием XAV-939, паклитакселом и комбинацией XAV-939 и паклитаксела.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты вносят вклад в понимание биологии ТНРМЖ, а также расширяют представления об особенностях экспрессии некоторых генов сигнального пути Wnt в ксенотрансплантатах ТНРМЖ при воздействии ингибитора этого сигналинга XAV939 и его комбинации с паклитакселом. Полученные данные могут внести вклад в разработку новых терапевтических подходов к лечению ТНРМЖ, расширить знания о закономерностях развития ксенотранстлантатов, полученных от пациентов.

Практическая значимость заключается в том, что в ходе выполнения задач диссертационного исследования был получен ксентотрансплантат злокачественной опухоли молочной железы при использовании опухолевого материала больной ТНРМЖ. Для полученной PDX модели была выполнена оценка клинически значимых маркеров для подтверждения соответствия ТНРМЖ, что позволяет использовать ее в рамках как фундаментальных, так и доклинических исследований in vivo препаратов против ТНРМЖ

Методология и методы исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты базируется на изучении достаточного экспериментального материала. В данном

диссертационном исследовании применены методологические подходы in vitro и in vivo. Работа представлена результатами, выполненными с использованием гистологических, иммунногистохимических, молекулярно-генетических исследований человеческих и ксеногенных опухолей. Полученные результаты исследований проанализированы, обобщены и сопоставлены с результатами, описанными в мировой литературе. В работе применены современные методы статистического анализа, что позволяет считать представленные данные убедительными и достоверными.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение ингибитора сигнального пути Wnt молекулы XAV-939 в комбинации с паклитакселом приводит к торможению роста ксенотрансплантатов тройного негативного рака молочной железы человека.

2. Применение ингибитора сигнального пути Wnt молекулы XAV-939 сопровождается изменением экспрессии генов WNT3, CTNNB1, GSK3B, LRP5 в тканях ксенотрансплантатов тройного негативного рака молочной железы человека.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность научных положений диссертационной работы подтверждается достаточным для проведенного исследования количеством экспериментальных животных. Проведена статистическая обработка с определением достоверности полученных результатов и системный анализ результатов проведенного исследования, на основе чего сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации.

Апробация диссертации состоялась 1 августа 2024 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные результаты исследования были представлены на конференциях: VI международном форуме онкологии и радиотерапии: сборник тезисов (11-15 сентября 2023г., г. Москва); XXII Международной научной конференции «Научные исследования в современном мире. Теория и практика» (2 октября 2023

г. Санкт-Петербург); XXII Международной научной конференции «Современные методы и инновации в науке» (6 октября 2023 г., г. Санкт-Петербург).

Публикации результатов работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автором выбрано направление исследования, сформулированы цели, задачи исследования, разработан дизайн исследования, проанализирован массив литературных данных. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования. Молекулярно-генетические характеристики биологического материала были проанализированы совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, гистологические и иммуногистохимические характеристики были изучены при участии сотрудников патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Автор самостоятельно выполнил статистическую обработку данных, интерпретировал, описал результаты исследования и на основе этого сформулировал выводы и практические рекомендации, оформил рукопись настоящей работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует пункту 2 «исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 126 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 207 источников, в том числе 18 отечественных и 189 зарубежных, списка сокращений. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 8 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ,

ПАТОГЕНЕЗЕ И РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ СПОСОБОВ ТЕРАПИИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор

литературы)

1.1 Эпидемиологические особенности рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире, при этом его частота выше в развитых странах, где более совершенные методы диагностики и увеличение продолжительности жизни способствуют более частому выявлению заболевания [18, 81]. В Российской Федерации на 2023 год было выявлено 81784 случаев РМЖ, что составило 19,1% от всех пациентов со злокачественными новообразованиями [14]. Более половины всех случаев РМЖ диагностируется в странах с низким и средним уровнем дохода, что создает значительное бремя для течения заболевания [184].

Одним из факторов риска заболеваемости РМЖ является возраст - около 95% новых случаев приходится на женщин в возрасте от 30 лет [10]. Показатели заболеваемости раком молочной железы в США продолжают расти после наступления менопаузы и являются самыми высокими в более старших возрастных категориях. Кроме того, раннее наступление менопаузы, до 50 лет, также является фактором риска развития РМЖ [124]. Анализ общемировых данных показал, что ранняя беременность и грудное вскармливание снижают риск развития РМЖ [81]. Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости выше среди женщин европеоидной расы, чем среди женщин негроидной расы, хотя у чернокожих женщин в Соединенных Штатах уровень смертности выше [53]. Также одним из факторов риска развития РМЖ является несбалансированное питание с избыточным потреблением животных жиров, низкая физическая активность и ожирение [90]. В США были проведены исследования, которые показали, что около 18% женщин в пременопаузе имеют повышенный индекс массы тела и подвержены высокому риску развития РМЖ

[38]. Это происходит ввиду активности и накопления полициклических ароматических углеводородов в жировой ткани молочной железы, которые взаимодействуют с клеточным рецептором эстрогена, повышая риск развития данного заболевания [134]. Более того, исследование показало, что умеренное потребление алкоголя >35-44 г/день увеличивает риск РМЖ на 46%. Накопленный ацетальдегид может связываться с белками и ДНК и вмешиваться в систему антиоксидантной защиты, синтез ДНК и систему репарации, подавляя BRCA1 (ген breast cancer 1) [123]. Гормональные противозачаточные препараты содержат более низкие дозы эстрогена, но их использование в течение длительного времени также может привести к высокому риску РМЖ у женщин (ОР=1,20; 95% ДИ=1,14-1,26)

1.2 Классификация рака молочной железы

РМЖ является гетерогенной группой опухолей, генотипические и фенотипические различия которых определяют диагностику, лечение и прогноз данного заболевания [169]. Ввиду значительного влияния молекулярных факторов на развитие РМЖ они были включены систему классификации опухолей. Среди таких значимых факторов выделили экспрессию рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) [13, 123, 149].

Однако система стадирования опухолей - TNM-8 классификация Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control, UICC) остается основанной на анатомиченских факторах [149].

1.2.1 Клинико-патологическая классификация

Для стандартизации подходов к диагностике и лечению РМЖ применяют систему TNM, что позволяет врачам оценивать тяжесть заболевания пациентов и ответ опухоли на лечение, используя унифицированные критерии.

Первичная опухоль - Т (клиническая и патологическая классификация)

Категории Т Критерии Т

Тх Данных для оценки опухоли недостаточно

ТО Признаки первичной опухоли отсутствуют

Tis (DCIS) Протоковая карцинома in situ

Tis (LCIS) Дольковый рак in situ

Tis (Педжета) Рак Педжета (рак соска) является не ассоциированным с раком in situ и/или инвазивным раком подлежащей паренхимы молочной железы. Данную опухоль характеризуют на основании размеров опухолевого узла и его характеристик.

T1 Размер опухоли составляет <20 мм в наибольшем измерении

Tlmic Микроинвазия < 1 мм в наибольшем измерении

Tla Опухоль > 1 мм и < 5 мм в наибольшем измерении

Т1в Опухоль > 5 мм и < 10 мм в наибольшем измерении

Т1с Опухоль > 10 мм и < 20 мм в наибольшем измерении

T2 Размер опухоли составляет > 20 мм и < 50 мм в наибольшем измерении

Т3 Размер опухоли составляет > 50 мм в наибольшем измерении

Т4 Опухолевый узел любого размера с прямым распределением на грудную стенку или/и кожу (макроскопические узелки или изъязвление). Изолированная инвазия дермы не классифицируется как Т4, так как грудная стенка не включает грудные мышцы.

Т4а Распространение опухоли на грудную стенку. Тесное прилегание или инвазия в грудные мышцы при отсутствии вовлечения в процесс элементов грудной стенки не классифицируется, как Т4а

Т4в Ипсилатеральные макроскопические сателлитные узелки и/или изъязвление и/или отек кожи (включая

положительный симптом «апельсиновой корки»), который не соответствует критериям воспалительного рака

Т4с Комплекс признаков Т4а и Т4в

Т4ё Воспалительный рак

Регионарные лимфатические узлы. Клиническая классификация - еК

Категория еК Критерии еК

еКх Невозможно оценить состояние регионарных лимфатических узлов (ранее были удалены)

еШ Нет признаков метастазов в регионарных лимфатических узлах согласно данным клинического осмотра и обследования

еШ Метастазы находятся в смещаемых испилатеральных подмышечных узлах I, II уровней

еШш1 Микрометастазы - компелксы клеток, состоящие примерно из 200 клеток с наибольшим размером менее 2 мм, но более 0,2 мм

е№ Метастазы находятся в испилатеральных подмышечных лимфатических узлах I, II ровней. Данные метастазы спаянны между собой или фиксированы к ближайшим структурам. К данной категории также относятся метастазы в испилатеральных внутренних маммарных (парастенальных) лимфатических узлах, при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов

с№а Метастазы в ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлах I, II уровней, спаянные между собой или фиксированные к близлежащим структурам

е№в Метастазы в ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии

клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов

cN3 Метастазы находятся в ипсилатеральных подключичных лимфатических узлах - III уровень, в сочетании или без вовлечения подмышечных лимфатических узлов - I, II уровень. К данной категории также относятся метастазы в ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах и подмышечных лимфатических узлах -I,II уровень. Кроме того в данную категорию входят метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах -независимо от состояния подмышечных и внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов

cN3a Метастазы в ипсилатеральных подключичных (III уровень) лимфатических узлах

с№в Метастазы в ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах и подмышечных лимфатических узлах (I, II уровни)

cN3c Метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах

Патологическая классификация - pN

Категория pN Критерии рК

pNx Невозможно оценить состояние лимфатических узлов

pN0 Нет признаков метастазов в регионарных лимфатических узлах согласно данным клинического осмотра и обследования или имеются исключительно изолированные опухолевые клетки

pN0(i+) Исключительно изолированные опухолевые клетки - скопление клеток в лимфатических узлах

составляет не более 0,2 мм

рШ(шо1+) Изолированные клетки не определяются, молекулярный ПЦР-тест положительный

рШ Микрометастазы или метастазы в 1-3 подмышечных лимфатических узлах и/или микро- или макрометастазы в клинически негативных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах, выявленные с помощью биопсии сигнального лимфатического узла (БСЛУ)

рШш1 Микрометастазы - компелксы клеток, состоящие примерно из 200 клеток с наибольшим размером менее 2 мм, но более 0,2 мм

рШа Метастазы, определяющиеся в 1 -3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых должен быть более 2,0 мм в наибольшем измерении

рШв Метастазы в ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) сентимальных лимфоузлах, за исключением изолированных опухолевых клеток

рШс Комплекс признаков категорий рШа и рШв

р№ Метастазы определяются в 4-9 подмышечных лимфатических узлах, либо клинически определяемое поражение ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов

р№а Метастазы определяются в 4-9 подмышечных лимфатических узлах. Размер как минимум одного скопления опухолевых клеток должен составить 2 мм и более

р№в Клинически определяемое поражение

ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при котором необходимо отсутствие поражения подмышечных лимфатических узлов

pN3 Метастазы в 10 и более подмышечных, либо подключичных (III уровень) лимфоузлах. К данной категории также относят клинически определяемое поражение ипсилатеральных внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов (I, II уровни), либо оражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов в сочетании с микро- или макроскопическим поражением по данным БСЛУ ипсилатеральных клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов или поражение ипсилатеральных надключичных лимфатических узлов

pN3a Метастазы в 10 и более подмышечных, либо подключичных (III уровень) лимфоузлах

pN3в pN1a или pN2a в комплексе с cN2b (клинически определяемым поражением внутренних маммарных (парастернальных) лимфоузлов), либо сочетание pN2a в сочетании с pN1в

pN3c Метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах

Отдаленные метастазы - М (клинико-патологическая классификация)

Категории М Критерии М

сМ0 Клинические или радиографические признаки отдаленных метастазов не обнаружены

сМ0 (i+) Клинические или радиографические признаки отдаленных метастазов не обнаружены при сочетании

с наличием опухолевых клеток или скопления опухолевых клеток не более 0,2 мм, определяемых при микроскопии или с использованием молекулярного анализа крови, костного мозга или иных не регионарных тканей при отсутствии клинических симптомов или признаков метастазов

сМ1 Определяются отдаленные метастазы клинически или при использовании методов визуализации

рМ1 Любой гистологически подтвержденный метастаз в отдаленном органе или нерегионарных лимфоузлах. Размер метастаза должен быть более 0,2 мм

Приведенная выше система стадирования по TNM для РМЖ основана на современных представлениях об анатомических и патологических особенностях роста и распространения опухолевой ткани [9, 163].

1.2.2 Молекулярно-биологическая классификация

Выделяют 5 молекулярно-биологических подтипов РМЖ. К первому относят люминальный А подтип. Для него характерно наличие следующих маркерных признаков: наличие эстрогеновых рецепторов (ER), высокий уровень экспрессии рецептора прогестерона (PR) - >20%, отсутствие экспресии рецептора второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2/neu), низкий уровень экспрессии белка Ki-67 -<20% [9]. Пациенты с данным подтипом обладают лучшей безрецидивной выживаемостью [80].

Вторым подтипом в молекулярно-биологической классификации является люминальный В ИЕК2-отрицательный. При данном подтипе отмечается наличие ER, отсутствие экспрессии HER2/neu, а также наличие белка Ki-67 или PR [9]. Кроме того, данный подтип характеризуется худшей

безрецидивной выживаемостью с предрасположенностью к рецидивам в кости и плевру [173].

Третий подтип - люминальный В НЕК2-положительный, который характеризуется наличием БЯ, НЕК2/пеи, белка К1-67 и РЯ [9]. При данном подтипе отмечают худшую безрецидивную выживаемость, предрасположенность к рецидивам в костях и плевре [173].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ляшенко Инна Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зибиров, Р. Ф. Характеристика клеточного микроокружения опухоли / Р. Ф. Зибиров, С. А. Мозеров // Онкология. Журнал им. ПА Герцена. - 2018. - Т. 7, №. 2. - С. 67.

2. Изучение противоопухолевого влияния ингибитора Wnt-пути XAV-939 на модели тройного негативного рака молочной железы in vivo / И. С. Ляшенко, М.В. Романова, А.С. Гончарова [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.32900. // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 4.

3. Ингибиторы CDK - новый виток в терапии гормонопозитивного Her2 негативного рака молочной железы / И. Е. Седаков, Я. В. Садрицкая, Е. В. Бутенко [и др.] // Новообразование. - 2023. - Т. 15, №. 2. - С. 4-8.

4. Исследование влияния XAV-939 на опухолевые стволовые клетки колоректального рака человека на гетеротопических моделях in vivo / А. С. Гончарова, Г. Ю. Егоров, Е. Н. Колесников [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2023. - №. 3 (83). - С. 5-8.

5. Исследование противоопухолевой эффективности xav-939 в отношении клеток рака молочной железы человека в монотерапии и в комбинации с паклитакселом на этапе in vitro / И. С. Ляшенко, М. В. Романова, А. С. Гончарова [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.3301. // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - №5.

6. Ксеногенные модели рака молочной железы человека в экспериментальных исследованиях / О. И. Кит, Л. Н. Ващенко, И. Р. Дашкова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №. 6. - С. 184-184.

7. Межевова, И. В. Первичные культуры опухолевых клеток: современные методы получения и поддержания in vitro / И. В. Межевова, А. О. Ситковская, О. И. Кит // Южно-российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1, №. 3. - С. 3649.

8. Особенности роста пациентоподобных подкожных и ортотопических ксенографтов кардиоэзофагеального рака человека на иммунодефицитных мышах / С. О. Кит, А. Ю. Максимов, А. С. Гончарова [и др.] // Современные проблемы

науки и образования. - 2020. - №. 2. - С. 90-90.

9. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М. Б. Стенина, Л. Г. Жукова, И. А. Королева [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, №. 3S2. - С. 128-163.

10. Профилактика развития рака молочной железы / Ю. В. Выхристюк, Г. Е. Ройтберг, Ж. В. Дороши [и др.] // Южно-российский онкологический журнал. -2021. - Т. 2, №. 1. - С. 50-56.

11. Рак молочной железы. Клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России, Российское общ. клинической онкологии, Российское общество онкомаммологов. - 2021. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-molochnoj-zhelezy-2021.pdf

12. Современное представление о факторах риска и механизмах развития рака молочной железы / Н. В. Павлова, С. С. Демин, М. И. Чурносов [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2023. - Т. 10, №. 3. - С. 15-23.

13. Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы / А. М. Стрункин, В. В. Конончук, Л. Ф. Гуляева [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2022. - Т. 18, №. 1. - С. 25-39.

14. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - илл. -262 с.

15. Сравнительная характеристика ортотопической и гетеротопической моделей in vivo рака молочной железы человека / И. С. Ляшенко, М. В. Романова, А. С. Гончарова [и др.]. - DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-1-3 // Южнороссийский онкологический журнал. - 2024. - №1. - С. 25-33

16. Тройной негативный рак молочной железы: особенности клинического течения в зависимости от статуса рецепторов андрогена и уровня их экспрессии / Н. Ю Шагина, И. К. Воротников, С. Б. Поликарпова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2020. - №. 20. - С. 34-37.

17. Харитонова, А. А. Современные подходы в лечении трижды

негативного рака молочной железы / А. А. Харитонова, И. А. Смирнова, М. В. Киселева // Research'n Practical Medicine Journal. - 2020. - Т. 7, №. 1. - С. 55-65.

18. Эпидемиологический анализ рака молочной железы и особенности оказания медицинской помощи женщинам в приарктическом регионе северо-запада России (Архангельская область) / А. Л. Санников, Р. В. Кубасов, П. С. Коптяева [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2022. - Т. 24, №. 11. - С. 121-125.

19. 2D and 3D cell cultures-a comparison of different types of cancer cell cultures / M. Kapalczynska, T. Kolenda, W. Przybyla [et al.] // Archives of Medical Science. - 2018. - Vol. 14, no. 4. - P. 910-919.

20. A Comprehensive Approach Towards Wnt/p-Catenin Signalling Pathway in Breast Cancer and Drug Resistance / S. Kaur, S. Annu, V. M. M. Shingatgeri [et al.] // Recent Advances in Pathology & Laboratory Medicine. - 2020. - Vol. 6, no. 3.

21. A human breast cancer-derived xenograft and organoid platform for drug discovery and precision oncology / K. P. Guillen, M. Fujita, A. J. Butterfield [et al.] // Nature cancer. - 2022. - Vol. 3, no. 2. - P. 232-250.

22. A new model of patient tumor-derived breast cancer xenografts for preclinical assays / E. Marangoni, A. Vincent-Salomon, N. Auger [et al.] // Clinical cancer research. - 2007. - Vol. 13, no. 13. - P. 3989-3998.

23. A Nomogram to Predict Disease-Free Survival Following Neoadjuvant Chemotherapy for Triple Negative Breast Cancer / M. Zhu, C. Liang, F. Zhang [et al.]. DOI: 10.3389/fonc.2021.690336. // Front. Oncol. - 2021. - Vol. 11. - P. 4399.

24. A novel tankyrase small-molecule inhibitor suppresses APC mutation-driven colorectal tumor growth / T. Lau, E. Chan, M. Callow [et al.] // Cancer research. -2013. - Vol. 73, no. 10. - P. 3132-3144.

25. Aberrant regulation of Wnt signaling in hepatocellular carcinoma / L. J. Liu, S. X. Xie, Y. T. Chen [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, no. 33. - P. 7486.

26. Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer / S. M. Tolaney, W. T. Barry, C. T. Dang [et al.] // New England Journal

of Medicine. - 2015. - Vol. 372, no. 2. - P. 134-141.

27. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial / S. M. Tolaney, P. Tarantino, N. Graham [et al.] // The Lancet Oncology. - 2023. - Vol. 24, no. 3. - P. 273-285.

28. Advances in targeting the WNT/p-catenin signaling pathway in cancer / A. Chatterjee, S. Paul, B. Bisht [et al.] // Drug Discovery Today. - 2022. - Vol. 27, no. 1. -P. 82-101.

29. An in vitro-in vivo model of epithelial mesenchymal transition in triple negative breast cancer / Y. Zhai, J. Santucci-Pereira, R. L. de Cicco [et al.] // Drug Discov Today Dis Mech. - 2012. - Vol. 9, no. 1-2. - P. e35-e40.

30. APC mutation marks an aggressive subtype of BRAF mutant colorectal cancers / L. J. Fennell, A. Kane, C. Liu [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, no. 5. - P. 1171.

31. Arzi, L. Countering triple negative breast cancer via impeding Wnt/p-catenin signaling, a phytotherapeutic approach / L. Arzi, H. Mollaei, R. Hoshyar // Plants. -2022. - Vol. 11, no. 17. - P. 2191.

32. Association of circulating tumor cells with late recurrence of estrogen receptor-positive breast cancer: a secondary analysis of a randomized clinical trial // J. Sparano [et al.]. // JAMA oncology. - 2018. - T. 4, no. 12. - P. 1700-1706.

33. Autocrine canonical Wnt signaling primes noncanonical signaling through ROR1 in metastatic castration-resistant prostate cancer / F. Ma, S. Arai, K. Wang [et al.] // Cancer research. - 2022. - Vol. 82, no. 8. - P. 1518-1533.

34. Banerjee, M. Inhibition of WNT signaling by conjugated microRNA nano-carriers: A new therapeutic approach for treating triple-negative breast cancer a perspective review / M. Banerjee, V. D. Rajeswari // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2023. - Vol. 182. - P. 103901.

35. Bioactivity studies of hesperidin and XAV939 / A. E. Fazary, M. Y. Alfaifi, S. E. I. Elbehairi [et al.] // ACS omega. - 2021. - Vol. 6, no. 30. - P. 20042-20052.

36. Biological functions and molecular interactions of Wnt/p-catenin in breast

cancer: Revisiting signaling networks / M. Hashemi, S. Hasani, S. Hajimazdarany [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. - 2023. - Vol. 232. - P. 123377.

37. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy / X. Cui, R. Schiff, G. Arpino [et al.]. - DOI: 10.1200/jc0.2005.09.004. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23, no. 30. - P. 7721-7735.

38. Body mass index at age 18 years and recent body mass index in relation to risk of breast cancer overall and ER/PR/HER2-defined subtypes in white women and African-American women: a pooled analysis / H. Ma, G. Ursin, X. Xu [et al.] // Breast Cancer Res. - 2018. - Vol. 20, no. 1. - P. 5.

39. Brachyury is a target gene of the Wnt/p-catenin signaling pathway / S. J. Arnold, J. Stappert, A. Bauer [et al.] // Mechanisms of development. - 2000. - Vol. 91, no. 1-2. - P. 249-258.

40. Breast cancer cell line classification and its relevance with breast tumor subtyping / X. Dai, H. Cheng, Z. Bai [et al.] // Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 8, no. 16. - P. 3131.

41. Breast cancer development and progression: risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis / Y. Feng, M. Spezia, S. Huang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.gendis.2018.05.001. // Genes Dis. - 2018. - Vol. 5. -№ 2. - P. 77-106.

42. Breast cancer, version 3.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology / W. J. Gradishar, B. O. Anderson, J. Abraham [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2020. - Vol. 18, no. 4. - P. 452-478.

43. Burguin, A. Breast cancer treatments: updates and new challenges / A. Burguin, C. Diorio, F. Durocher // Journal of personalized medicine. - 2021. - Vol. 11, no. 8. - P. 808.

44. Cancer-associated fibroblasts: tumor defenders in radiation therapy / Y. Zhang, N. Lv, M. Li [et al.] // Cell Death & Disease. - 2023. - Vol. 14, no. 8. - P. 541.

45. Canonical and noncanonical Wnt signaling: multilayered mediators, signaling mechanisms and major signaling crosstalk / K. Qin, M. Yu, J. Fan [et al.] // Genes &

Diseases. - 2024. - Vol. 11, no. 1. - P. 103.

46. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/p-catenin signal pathway / G. Hou, X. Yuan, Y. Li [et al.] // Investigational New Drugs. - 2020. - Vol. 38. - P. 329-339.

47. Casein kinase 1 y couples Wnt receptor activation to cytoplasmic signal transduction / G. Davidson, W. Wu, J. Shen [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 438, no. 7069. - P. 867-872.

48. Challenges and Prospects of Patient-Derived Xenografts for Cancer Research / J. Jin, K. Yoshimura, M. Sewastjanow-Silva [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, no. 17. - P. 4352.

49. Charni-Natan, M. Protocol for primary mouse hepatocyte isolation / M. Charni-Natan, I. Goldstein // STAR protocols. - 2020. - Vol. 1, no. 2. - P. 100086.

50. Cisplatin Induces Pyroptosis via Activation of MEG3/NLRP3/caspase-1/GSDMD Pathway in Triple-Negative Breast Cancer / H. Yan, B. Luo, X. Wu [et al.] // Int J Biol Sci. - 2021. - Vol. 17, no. 10. - P. 2606-2621.

51. Collins, A. T. A systematic review of the validity of patient derived xenograft (PDX) models: the implications for translational research and personalised medicine / A. T. Collins, S. H. Lang // PeerJ. - 2018. - Vol. 6. - P. e5981.

52. Costa, R. L. B. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in triple-negative breast cancer: a review / R. L. B. Costa, H. S. Han, W. J. Gradishar // Breast cancer research and treatment. - 2018. - Vol. 169. - P. 397-406.

53. Coughlin, S. S. Epidemiology of breast cancer in women / S. S. Coughlin // Breast Cancer Metastasis and Drug Resistance: Challenges and Progress. - 2019. - P. 929.

54. Current methods in translational cancer research / M. W. Lee, M. Miljanic, T. Triplett [et al.] // Cancer and Metastasis Reviews. - 2021. - Vol. 40. - P. 7-30.

55. Davidson, G. LRPs in WNT signalling / G. Davidson // Pharmacology of the WNT Signaling System. - 2021. - P. 45-73.

56. Derakhshan, F. Pathogenesis of triple-negative breast cancer / F. Derakhshan, J. S. Reis-Filho // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2022. - Vol.

17. - P. 181-204.

57. Derivation and basic characterization of colorectal carcinoma primary cell lines / L. Krbal, J. Soukup, J. Stanislav [et al.] // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2017. - Vol. 161, no. 4. - P. 360-368.

58. Dev, Jr A. p-catenin inhibitors in cancer therapeutics: intricacies and way forward / Jr A. Dev, M. Vachher, C. P. Prasad // Bioengineered. - 2023. - Vol. 14, no. 1. - P. 2251696.

59. Docetaxel resistance in castration-resistant prostate cancer: transcriptomic determinants and the effect of inhibiting Wnt/p-catenin signaling by XAV939 / E. Pudova, A. Kobelyatskaya, I. Katunina [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, no. 21. - P. 12837.

60. DOT1L is a novel cancer stem cell target for triple-negative breast cancer / H. Kurani, S. F. Razavipour, K. B. Harikumar [et al.] // Clinical cancer research. - 2022. -Vol. 28, no. 9. - P. 1948-1965.

61. Downregulation of CXXC finger protein 4 leads to a tamoxifen-resistant phenotype in breast cancer cells through activation of the Wnt/p-catenin pathway / Y. Fu, Z. Wang, C. Luo [et al.] // Translational oncology. - 2020. - Vol. 13, no. 2. - P. 423-440.

62. Dual targeting of Notch and Wnt/p-catenin pathways: Potential approach in triple-negative breast cancer treatment / F. Nasser, N. Moussa, M. W. Helmy [et al.] // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2021. - Vol. 394, no. 3. - P. 481490.

63. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Annals of oncology. - 2019. - Vol. 30, no. 8. - P. 1194-1220.

64. Early triple negative breast cancer: conventional treatment and emerging therapeutic landscapes / A. Diana, F. Carlino, E. Franzese [et al.] // Cancers. - 2020. -Vol. 12, no. 4. - P. 819.

65. Effect of glucose and insulin supplementation on the isolation of primary human hepatocytes / G. Damm, G. Schicht, A. Zimmermann [et al.] // EXCLI journal. -

2019. - Vol. 18. - P. 1071.

66. Efficient and simple approach to in vitro culture of primary epithelial cancer cells / K. Janik, M. Popeda, J. Peciak [et al.] // Bioscience reports. - 2016. - Vol. 36, no. 6. - P. e00423.

67. EIF4A3-mediated circPRKCI expression promotes triple-negative breast cancer progression by regulating WBP2 and PI3K/AKT signaling pathway / X. Wang, H. Song, L. Fang [et al.] // Cell Death Discov. - 2022. - Vol. 8. - P. 92.

68. Emerging role of epigenetic modifiers in breast cancer pathogenesis and therapeutic response / R. S. Lee, K. Sad, D. V. Fawwal, J. M. Spangle. - DOI: 10.3390/cancers15154005. // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, no. 15. - P. 4005.

69. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019 / H. J. Burstein, G. Curigliano, S. Loibl [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30, no. 10. - P. 1541-1557.

70. Exosomal miRNA-mediated intercellular communications and immunomodulatory effects in tumor microenvironments / H. M. Nail, C. C. Chiu, C. H. Leung [et al.] // Journal of Biomedical Science. - 2023. - Vol. 30, no. 1. - P. 69.

71. Experimental mouse models for translational human cancer research / Y. Zhou, J. Xia, S. Xu [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1095388.

72. Expression of Wnt3 activates Wnt/p-catenin pathway and promotes EMT-like phenotype in trastuzumab-resistant HER2-overexpressing breast cancer cells / Y. Wu, C. Ginther, J. Kim at al. // Molecular Cancer Research. - 2012. - Vol. 10, no. 12. - P. 1597-1606.

73. Expression profile of LGR5 and its prognostic significance in colorectal cancer progression / B. G. Jang, H. S. Kim, W. Y. Chang [et al.] // The American journal of pathology. - 2018. - Vol. 188, no. 10. - P. 2236-2250.

74. FATS inhibits the Wnt pathway and induces apoptosis through degradation of MYH9 and enhances sensitivity to paclitaxel in breast cancer / J.-X. Song, Y. Wang, Z. Hua [et al.] // Cell Death & Disease. - 2024. - Vol. 15, no. 835

75. Fei, F. Characterization of estrogen receptor-low-positive breast cancer / F.

Fei, G. P. Siegal, S. Wei. - DOI: 10.1186/s13058-015-0523-1. // Breast Cancer Res Treat. - 2021. - Vol. 188, no. 1. - P. 225-35.

76. First-in-class phosphorylated-p68 inhibitor RX-5902 inhibits P-catenin signaling and demonstrates antitumor activity in triple-negative breast cancer / A. Capasso, S. M. Bagby, K. L. Dailey [et al.] // Molecular cancer therapeutics. - 2019. -Vol. 18, no. 11. - P. 1916-1925.

77. Fisusi, F. A. Drug combinations in breast cancer therapy / F. A. Fisusi, E. O. Akala // Pharmaceutical nanotechnology. - 2019. - Vol. 7, no. 1. - P. 3-23.

78. Fujii, E. Patient-derived xenograft (PDX) models: Characteristics and points to consider for the process of establishment / E. Fujii, A. Kato, M. Suzuki // Journal of toxicologic pathology. - 2020. - Vol. 33, no. 3. - P. 153-160.

79. Gajos-Michniewicz, A. WNT signaling in melanoma / A. Gajos-Michniewicz, M. Czyz // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, no. 14. - P. 4852.

80. Gao, J. J. Luminal a breast cancer and molecular assays: a review / J. J. Gao, S. M. Swain // The oncologist. - 2018. - Vol. 23, no. 5. - P. 556-565.

81. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71, no. 3. - P. 209-249.

82. Groenewald, W. The role of WNT pathway mutations in cancer development and an overview of therapeutic options / W. Groenewald, A. H. Lund, D. M. Gay // Cells. - 2023. - Vol. 12, no. 7. - P. 990.

83. Hankey, W. Functions of the APC tumor suppressor protein dependent and independent of canonical WNT signaling: implications for therapeutic targeting / W. Hankey, W. L. Frankel, J. Groden // Cancer and Metastasis Reviews. - 2018. - Vol. 37. - P. 159-172.

84. He, J. Patient-derived tumor models and their distinctive applications in personalized drug therapy / J. He, C. Zhang, A. Ozkan [et al.] // Mechanobiology in Medicine. - 2023. - P. 100014.

85. Holzem, M. The origin and evolution of Wnt signalling / M. Holzem, M.

Boutros, T. W. Holstein // Nature Reviews Genetics. - 2024. - P. 1-13.

86. Howard, F. M. Epidemiology of triple-negative breast cancer: a review / F. M. Howard, O. I. Olopade // The Cancer Journal. - 2021. - Vol. 27, no. 1. - P. 8-16.

87. Human breast cancer bone metastasis in vitro and in vivo: a novel 3D model system for studies of tumour cell-bone cell interactions / L. Holen, F. Nutter, J. M. Willkinson [et al.] // Clinical & experimental metastasis. - 2015. - Vol. 32. - P. 689702.

88. Identification of the tumour transition states occurring during EMT / I. Pastushenko, A. Brisebarre, A. Sifrim [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 556, no. 7702. -P. 463-468.

89. In vivo multidimensional CRISPR screens identify Lgals2 as an immunotherapy target in triple-negative breast cancer / P. Ji, Y. Gong, M. Jin [et al.] // Science Advances. - 2022. - Vol. 8, no. 26. - P. eabl8247.

90. Increase in Breast Cancer Incidence: Risk Factors and Preventive Measures / D. Kashyap, D. Pal, R. Sharma [et al.] // BioMed research international. - 2022. - Vol. 2022, no. 1. - P. 9605439.

91. Inhibition of nuclear Wnt signalling: challenges of an elusive target for cancer therapy / Y. Lyou, A. N. Habowski, G. T. Chen, M. L. Waterman. - DOI: 10.1111/bph. 13963 // Br J Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, no. 24. - P. 4589-4599.

92. Inhibition of tankyrases induces Axin stabilization and blocks Wnt signalling in breast cancer cells / R. Bao, T. Christova, S. Song [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7, no. 11. - P. e48670.

93. Interleukin 21-induced granzyme B-expressing B cells infiltrate tumors and regulate T cells / S. Lindner, K. Dahlke, K. Sontheimer [et al.] // Cancer research. -2013. - Vol. 73, no. 8. - P. 2468-2479.

94. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial / S. B. Kim, R. Dent, S. A. Im [et al.] // The Lancet Oncology. - 2017. - Vol. 18, no. 10. - P. 1360-1372.

95. ITPKC as a Prognostic and Predictive Biomarker of Neoadjuvant

Chemotherapy for Triple Negative Breast Cancer / M. Oshi, S. Newman, V. Murthy [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12102758. // Cancers. - 2020. - Vol. 12. - P. 2758.

96. Jung, Y. S. Wnt signaling in cancer: therapeutic targeting of Wnt signaling beyond P-catenin and the destruction complex / Y.S. Jung, J. I. Park // Experimental & Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 52, no. 2. - P. 183-191.

97. Kahn, M. Can we safely target the WNT pathway? / M. Kahn // Nature reviews Drug discovery. - 2014. - Vol. 13, no. 7. - P. 513-532.

98. Katsiampoura, A. Modeling of patient-derived xenografts in colorectal cancer / A. Katsiampoura, K. Raghav, Z. Q. Jiang // Molecular cancer therapeutics. - 2017. -Vol. 16, no. 7. - P. 1435-1442.

99. Ki67-No evidence for its use in node-positive breast cancer / F. Andre, M. Arnedos, A. Goubar [et al.]. - DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.46. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 12. - P. 296-301.

100. Koni, M. The Wnt signalling pathway: a tailored target in cancer / M. Koni, V. Pinnaro, M.F. Brizzi // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, no. 20. - P. 7697.

101. Krishnamurthy, N. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway in cancer: Update on effectors and inhibitors / N. Krishnamurthy, R. Kurzrock // Cancer treatment reviews. - 2018. - Vol. 62. - P. 50-60.

102. Law, S. M. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3P inhibition / S. M. Law, J. J. Zheng // Iscience. - 2022. - Vol. 25, no. 4.

103. Lee, N. P. Tumor xenograft animal models for esophageal squamous cell carcinoma / N. P. Lee, Ch. M. Chan, L. N. Tung // Journal of biomedical science. -2018. - Vol. 25. - P. 1-8.

104. LncRNA HOTTIP facilitates the sternness of breast cancer via regulation of miR-148a-3p/WNT1 pathway / L. Han, Y. Yan, L. Zhao [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24, no. 11. - P. 6242-6252.

105. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials / B. Asselain, W. Barlow, J. Bartlett [et al.] // The Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19, no.

1. - P. 27-39.

106. Loss of PKC5 induces prostate cancer resistance to paclitaxel through activation of Wnt/p-Catenin pathway and Mcl-1 accumulation / M. L. Flores, C. Castilla, J. Gasca [et al.] // Molecular cancer therapeutics. - 2016. - Vol. 15, no. 7. - P. 1713-1725.

107. Low dose of paclitaxel combined with XAV939 attenuates metastasis, angiogenesis and growth in breast cancer by suppressing Wnt signaling / D. Shetti, B. Zhang, C. Fan [et al.] //Cells. - 2019. - Vol. 8, no. 8. - P. 892.

108. Mariotti, L. Regulation of Wnt/p-catenin signalling by tankyrase-dependent poly(ADP-ribosyl)ation and scaffolding / L. Mariotti, K. Pollock, S. Guettler // Br J Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, no. 24. - P. 4611-4636.

109. Marra, A. Adjuvant and Neoadjuvant Treatment of Triple-Negative Breast Cancer With Chemotherapy / A. Marra, G. Curigliano // Cancer J. - 2021. - Vol. 27, no. 1. - P. 41-49.

110. Marusyk, A. Tumor heterogeneity: causes and consequences / A. Marusyk, K. Polyak // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2010. - Vol. 1805, no. 1. - P. 105-117.

111. Mast cells in colorectal cancer tumour progression, angiogenesis, and lymphangiogenesis / X. Liu, X. Li, H. Wei [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. -Vol. 14. - P. 1209056.

112. Matsui, W. H. Cancer stem cell signaling pathways / W. H. Matsui // Medicine. - 2016. - Vol. 95, no. 1S. - P. S8-S19.

113. Merikhian, P. Triple-negative breast cancer: understanding Wnt signaling in drug resistance / P. Merikhian, M.R. Eisavand, L. Farahmand // Cancer cell international. - 2021. - Vol. 21, no. 1. - P. 419.

114. MicroRNA-124-3p.1 promotes cell proliferation through Axin1-dependent Wnt signaling pathway and predicts a poor prognosis of triple-negative breast cancer / W. Yang, G. Cui, M. Ding [et al.] // J Clin Lab Anal. - 2020. - Vol. 34, no. 7. - P. e23266.

115. MiR-27a-3p targeting GSK3P promotes triple-negative breast cancer

proliferation and migration through Wnt/p-catenin pathway / R. Wu, B. Zhao, X. Ren [et al.] // Cancer management and research. - 2020. - P. 6241-6249.

116. Molani Gol, R. The effects of quercetin on the apoptosis of human breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231: a systematic review / R. Molani Gol, S. Kheirouri // Nutrition and Cancer. - 2022. - Vol. 74, no. 2. - P. 405-422.

117. Mukherjee, N. Wnt/p-Catenin Signaling Pathway as Chemotherapeutic Target in Breast Cancer: An Update on Pros and Cons / N. Mukherjee, C. K. Panda // Clinical Breast Cancer. - 2020. - Vol. 20, no. 5. - P. 361-370.

118. Naujokat, C. Salinomycin as a Drug for Targeting Human Cancer Stem Cells / C. Naujokat, R. Steinhart // J Biomed Biotechnol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 950658.

119. Neo-adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in triple-negative breast cancer among BRCA1 mutation carriers and non-carriers / S. Paluch-Shimon, E. Friedman, R. Berger [et al.]. - DOI: 10.1007/s10549-016-3800-5. // Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - Vol. 157. - P. 157-165.

120. Nusse, R. Wnt/p-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities / R. Nusse, H. Clevers // Cell. -2017. - Vol. 169, no. 6. - P. 985-999.

121. Open-label randomized clinical trial of standard neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel followed by FEC versus the combination of paclitaxel and everolimus followed by FEC in women with triple receptor-negative breast cancer / A. M. Gonzalez-Angulo, A. Akcakanat, S. Liu [et al.] // Annals of oncology. - 2014. - Vol. 25, no. 6. - P. 1122-1127.

122. Overexpression of Lgr5 correlates with resistance to 5-FU-based chemotherapy in colorectal cancer / H. C. Hsu, Y. S. Liu, K. C. Tseng [et al.] // International journal of colorectal disease. - 2013. - Vol. 28. - P. 1535-1546.

123. PAM50 gene signatures and breast cancer prognosis with adjuvant anthracycline-and taxane-based chemotherapy: correlative analysis of C9741 (Alliance) / M.C. Liu, B.N. Pitcher, E. R Mardis [et al.]. - DOI: 10.1038/npjbcancer.2015.23. // NPJ Breast Cancer. - 2016. - Vol. 2. - P. 15023. Epub 2016 Jan 6.

124. Parity, breastfeeding, and breast cancer risk by hormone receptor status and

molecular phenotype: results from the Nurses' Health Studies / R. T. Fortner, J. Sisti, B. Chai [et al.] // Breast Cancer Research. - 2019. - Vol. 21. - P. 1-9.

125. Patient-derived xenograft (PDX) models in basic and translational breast cancer research / L. E. Dobrolecki, S. D. Airhart, D. G. Alferez [et al.] // Cancer and Metastasis Reviews. - 2016. - Vol. 35. - P. 547-573.

126. Patient-derived xenograft models of breast cancer and their predictive power / J. R. Whittle, M. T. Lewis, G. J. Lindeman [et al.] // Breast Cancer Res. - 2015. - Vol. 17, no. 1. - P. 17.

127. Patient-derived xenografts can be reliably generated from patient clinical biopsy specimens / M. C. Hernandez, J. R. Bergquist, J. L. Leiting [et al.] // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2019. - Vol. 23. - P. 818-824.

128. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer / J. Cortes, H. S. Rugo, D. W. Cescon [et al.] // New England Journal of Medicine. -2022. - Vol. 387, no. 3. - P. 217-226.

129. Pharmacological interventions in the Wnt pathway: inhibition of Wnt secretion versus disrupting the protein-protein interfaces of nuclear factors / D. Zimmerli, G. Hausmann, C. Cantù [et al.] // Br J Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, no. 24. - p. 4600-4610.

130. Phase 1 study of CWP232291 in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome / J. H. Lee, S. Faderl, J. M. Pagel [et al.] // Blood advances. - 2020. - Vol. 4, no. 9. - P. 2032-2043.

131. Phase Ib clinical trial of the anti-frizzled antibody vantictumab (OMP-18R5) plus paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic HER2-negative breast cancer / J. R. Diamond, C. Becerra, D. Richards [et al.] // Breast cancer research and treatment. - 2020. - Vol. 184. - P. 53-62.

132. PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors in triple-negative breast cancer: a review on drug discovery and future challenges / M. A. Khan, V. K. Jain, M. Rizwanullah [et al.] // Drug Discovery Today. - 2019. - Vol. 24, no. 11. - P. 21812191.

133. Polakis, P. Wnt signaling and cancer / P. Polakis // Genes & development. -

2000. - Vol. 14, no. 15. - P. 1837-1851.

134. Polycyclic aromatic hydrocarbons and postmenopausal breast cancer: An evaluation of effect measure modification by body mass index and weight change / N. Niehoff, A. J. White, L. E. McCullough [et al.] // Environ Res. - 2017. - Vol. 152. - P. 17-25.

135. Potentiating Therapeutic Effects of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer / K. S. You, Y. W. Yi, J. Cho [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14, no. 6. - P. 589.

136. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases / Anglian Breast Cancer Study Group. -DOI: 10.1054/bjoc.2000.1407. // Br J Cancer. - 2000. - Vol. 83, no. 10. - P. 1301-8.

137. Prevalence of BRCA1 mutations and responses to neoadjuvant chemotherapy among BRCA1 carriers and non-carriers with triple-negative breast cancer / L. K. K. Richters, O. Gluz, N. Weber-Lassalle [et al.]. - DOI: 10.1093/annonc/mdu559. // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26. - P. 523-528.

138. Primary culture of breast cancer: a model system for epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cells / T. Nishikata, M. Ishikawa, T. Matsuyama [et al.] // Anticancer research. - 2013. - Vol. 33, no. 7. - P. 2867-2873.

139. Proactive and reactive roles of TGF-ß in cancer / N. A. Kuburich, T. Sabapathy, B. R. Demestichas [et al.] // Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2023. - Vol. 95. - P.120-139. https://doi.org/10.1016Zj.semcancer.2023.08.002

140. Randomized phase II trial of anthracycline-free and anthracycline-containing neoadjuvant carboplatin chemotherapy regimens in stage I-III triple-negative breast cancer (NeoSTOP) / P. Sharma, B. F. Kimler, A. O'Dea [et al.]. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3646. // Clin Cancer Res. - 2021. - Vol. 27, no. 4. - P. 975-982.

141. Recent Advancement in Breast Cancer Research: Insights from Model Organisms-Mouse Models to Zebrafish / S. S. Singhal, R. Garg, A. Mohanty [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, no. 11. - P. 2961.

142. Recent advances in therapeutic strategies for triple-negative breast cancer / Y. Li [et al.] // Journal of hematology & oncology. - 2022. - Vol. 15, no. 1. - P. 121.

143. Ren, Q. LRP5 and LRP6 in Wnt signaling: similarity and divergence / Q. Ren, J. Chen, Y. Liu // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 9. -P. 670960.

144. Report of the use of patient-derived xenograft models in the development of anticancer drugs in Japan / R. Tsumura, Y. Koga, A. Hamada [et al.] // Cancer Science.

- 2020. - Vol. 111, no. 9. - P. 3386-3394.

145. Rim, E. Y. The Wnt pathway: from signaling mechanisms to synthetic modulators / E. Y. Rim, H. Clevers, R. Nusse // Annual review of biochemistry. - 2022.

- Vol. 91. - P. 571-598.

146. Ring, A. Wnt/Catenin Signaling in Adult Stem Cell Physiology and Disease / A. Ring, Y. M. Kim, M. Kahn // Stem Cell Rev. - 2014. - Vol. 10, no. 4. - P. 512-525.

147. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer: Systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force / H. D. Nelson, R. Fu, K. Goddard [et al.]. - DOI: 10.1001/jama.2019.8430. // JAMA. - 2013.

- Vol. 322, no. 7. - P. 666-685.

148. ROS/PI3K/Akt and Wnt/ß-catenin signalings activate HIF-1a-induced metabolic reprogramming to impart 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer / S. Dong, S. Liang, Z. Cheng [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2022. - Vol. 41, no. 1. - P. 1-27.

149. Sawaki, M. TNM classification of malignant tumors (Breast Cancer Study Group) / M. Sawaki, T. Shien, H. Iwata // Japanese Journal of Clinical Oncology. -2019. Vol. 49, no. 3. - P. 228-231.

150. Secreted-frizzled related protein 1 is a transcriptional repression target of the t (8; 21) fusion protein in acute myeloid leukemia / C. K. Cheng, L. Li, S. H. Cheng [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2011. - Vol. 118, no. 25. - P. 6638-6648.

151. Sequential liquid biopsies reveal dynamic alterations of EGFR driver mutations and indicate EGFR amplification as a new mechanism of resistance to osimertinib in NSCLC / F. H. Knebel, F. Bettoni, A. K. Shimada [et al.] // Lung Cancer.

- 2017. - Vol. 108. - P. 238-241.

152. Shah, K. Porcupine inhibitors: Novel and emerging anti-cancer therapeutics targeting the Wnt signaling pathway / K. Shah, S. Panchal, B. Patel // Pharmacological research. - 2021. - Vol. 167. - P. 105532.

153. Shien, T. Adjuvant and neoadjuvant therapy for breast cancer / T. Shien, H. Iwata // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 50, no. 3. - P. 225-229.

154. Shome, R. Tweaking EMT and MDR dynamics to constrain triple-negative breast cancer invasiveness by EGFR and Wnt/p-catenin signaling regulation / R. Shome, S. S. Ghosh // Cellular Oncology. - 2021. - Vol. 44. - P. 405-422.

155. SOX2 promotes chemoresistance, cancer stem cells properties, and epithelial-mesenchymal transition by P-catenin and Beclin1/autophagy signaling in colorectal cancer / Y. Zhu, S. Huang, S. Chen [et al.] // Cell death & disease. - 2021. -Vol. 12, no. 5. - P. 449.

156. STAT3 signaling mediates tumour resistance to EGFR targeted therapeutics / A.A. Zulkifli, F.H. Tan, T.L. Putoczki [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2017. - Vol. 451. - P. 15-23.

157. Suppression of the proliferation and invasion of breast cancer cells by ST7L occurs through inhibition of activation of Wnt/GSK-3p/p-catenin signalling / H. Wang, L. Sun, J. Jiang [et al.] // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2020. - Vol. 47, no. 1. - P. 119-126.

158. Swain, S. M. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions / S. M. Swain, M. Shastry, E. Hamilton // Nat Rev Drug Discov. - 2023. -Vol. 22, no. 2. - P. 101-126.

159. Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signaling / S. M. A. Huang, Y. M. Mishina, S. Liu [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, no. 7264. - P. 614-620.

160. Targeted treatment of triple-negative-breast cancer through pH-triggered tumour associated macrophages using smart theranostic nanoformulations / S. Scialla, M. S. Hanafy, J. L. Wang [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2023. -Vol. 632. - P. 122575.

161. Targeting GSK3 and associated signaling pathways involved in cancer / P.

Duda, S. M. Akula, S. L. Abrams [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, no. 5. - P. 1110.

162. Tavera-Mendoza, L. E. A less invasive method for orthotopic injection of breast cancer cells into the mouse mammary gland / L. E. Tavera-Mendoza, M. Brown // Laboratory animals. - 2017. - Vol. 51, no. 1. - P. 85-88.

163. Teichgraeber D. C. Breast Cancer Staging: Updates in the AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition, and Current Challenges for Radiologists, From the AJR Special Series on Cancer Staging / D. C. Teichgraeber, M. S. Guirguis, G. J. Whitman // American Journal of Roentgenology. - 2021. - Vol. 217, no. 2. - P. 278-290.

164. Tetsu, O. P-Catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells / O. Tetsu, F. McCormick // Nature. - 1999. - Vol. 398, no. 6726. - P. 422-426.

165. Thakur, V. Recent advances in nanotheranostics for triple negative breast cancer treatment / V. Thakur, R. V. Kutty // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 38, no. 1. - P. 430.

166. The clinical value of progesterone receptor expression in luminal breast cancer: A study of a large cohort with long-term follow-up / A. G. Lashen, M. S. Toss, N. P. Mongan [et al.]. - DOI: 10.1002/cncr.34655. // Cancer. - 2023. - Vol. 129. - P. 1183-1194.

167. The current status of tumor microenvironment and cancer stem cells in sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma / S. Chen, Y. Du, X. Y. Guan [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2023. - Vol. 13.

168. The evaluation of glioblastoma cell dissociation and its influence on its behavior / V. Skarkova, M. Krupova, B. Vitovcova [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, no. 18. - P. 4630.

169. The single-cell pathology landscape of breast cancer / H. W. Jackson, J. R. Fischer, V. R. T. Zanotelli [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 578, no. 7796. - P. 615-620.

170. Thiessen, F. E. F. Breast reconstruction after breast conservation therapy for breast cancer / F. E. F. Thiessen, W. A. A. Tjalma, T. Tondu // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2018. - Vol. 230. - P. 233-238.

171. Timeless-Stimulated miR-5188-FOXO1/p-Catenin-c-Jun Feedback Loop Promotes Sternness via Ubiquitination of P-Catenin in Breast Cancer / Y. Zou, X. Lin, J.

Bu [et al.] // Mol Ther. - 2020. - Vol. 28, no. 1. - P. 313-327.

172. Toxicity of older and younger patients treated with adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: the Cancer and Leukemia Group B Experience / H. B. Muss, D. A. Berry, C. Cirrincione [et al.]. - DOI: 10.1200/JC0.2007.10.9710. // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, no. 24. - P. 3699-704.

173. Tran, B. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets / B. Tran, P. L. Bedard // Breast Cancer Res. - 2011. - Vol. 13, no. 6. - P. 221.

174. Translation Potential and Challenges of In vitro and Murine Models in Cancer Clinic / Y. Long, B. Xie, H. C. Shen [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, no. 23. -P. 3868.

175. Trayes, K. P. Breast cancer treatment / K. P. Trayes, S. E. H. Cokenakes // American family physician. - 2021. - Vol. 104, no. 2. - P. 171-178.

176. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress / L. Yin, J. J. Duan, X. W. Bian [et al.] // Breast Cancer Research. - 2020. - Vol. 22. - P. 1-13.

177. Triple-negative breast cancer: current treatment strategies and factors of negative prognosis / A. Baranova, M. Krasnoselskyi, V. Starikov [et al.] // Journal of medicine and life. - 2022. - Vol. 15, no. 2. - P. 153.

178. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Viale [et al.] // Nature reviews Clinical oncology. - 2010. - Vol. 7, no. 12. - P. 683-692.

179. Triple-negative breast cancer: epidemiology, molecular mechanisms, and modern vaccine-based treatment strategies / A. M. Karim, J. Eun Kwon, T. Ali [et al.]. -DOI: 10.1016/j.bcp.2023.115545. // Biochem Pharmacol. - 2023. - Vol. 212. - P. 115545.

180. Triple-Negative Breast Cancer: Next-Generation Sequencing for Target Identification / J. D. Marotti, F. B. de Abreu, W. A. Wells [et al.] // Am J Pathol. -2017. - Vol. 187, no. 10. - P. 2133-2138.

181. Tumor-infiltrating B cells as a favorable prognostic biomarker in breast cancer: a systematic review and meta-analysis / Y. Qin, F. Peng, L. Ai [et al.] // Cancer

cell international. - 2021. - Vol. 21, no. 1. - P. 310.

182. Tyrosine kinase inhibitors in breast cancer / G. Iancu, D. Serban, C. D. Badiu [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2022. - Vol. 23, no. 2. - P. 110.

183. Wen, H. Y. Breast Cancer Pathology in the Era of Genomics / H. Y. Wen, L.

C. Collins. - DOI: 10.1016/j.hoc.2022.08.004. // Hematol Oncol Clin North Am. -2023. - Vol. 37, no. 1. - P. 33-50.

184. Wilkinson, L. Understanding breast cancer as a global health concern / L. Wilkinson, T. Gathani // Br J Radiol. - 2022. - Vol. 95, no. 1130. - P. 20211033.

185. Wnt induces LRP6 signalosomes and promotes dishevelled-dependent LRP6 phosphorylation / J. Bilic, Y.-L. Huang, G. Davidson [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, no. 5831. - P. 1619-1622.

186. Wnt signaling in breast cancer: biological mechanisms, challenges and opportunities / X. Xu, M. Zhang, F. Xu [et al.] // Molecular cancer. - 2020. - Vol. 19, no. 1. - P. 165.

187. Wnt signaling in triple-negative breast cancer / S. G. Pohl, N. Brook, M. Agostino [et al.] // Oncogenesis. - 2017. - Vol. 6, no. 4. - P. e310-e310.

188. Wnt signaling in triple-negative breast cancers: Its roles in molecular subtyping and cancer cell sternness and its crosstalk with non-coding RNAs / X. Yang,

D. Cao, W. Ma [et al.] // Life Sciences. - 2022. - Vol. 300. - P. 120565.

189. Wnt signaling inhibitors and their promising role in tumor treatment / N. Pecina-Slaus, S. Anicic, A. Bukovac [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, no. 7. - P. 6733.

190. Wnt signaling pathway in cancer immunotherapy / Y. Zhou, J. Xu, H. Luo [et al.] // Cancer Lett. - 2022. - Vol. 525. - P. 84-96.

191. Wnt signaling pathway in development and cancer / B. Taciak, I. Pruszynska, L. Kiraga [et al.] //J Physiol Pharmacol. - 2018. - Vol. 69, no. 2. - P. 185196.

192. Wnt/beta-catenin pathway: modulating anticancer immune response / S. G. Pai, B. A. Carneiro, J. M. Mota [et al.] // J Hematol Oncol. - 2017. - Vol. 10. - P. 101.

193. Wnt/p-catenin inhibition disrupts carboplatin resistance in isogenic models of triple-negative breast cancer / W. A. Abreu de Oliveira, S. Moens, Y. E. l. Laithy [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 705384.

194. Wnt/p-catenin/Tcf signaling induces the transcription of Axin2, a negative regulator of the signaling pathway / E. Jho, T. Zhang, C. Domon [et al.] // Molecular and cellular biology. - 2002. - Vol. 22, no. 4. - P. 1172-1183.

195. Wnt3 gene expression promotes tumor progression in non-small cell lung cancer / N. Nakashima, D. Liu, C. Huang [et al.] // Lung cancer. - 2012. - Vol. 76, no. 2. - P. 228-234.

196. WNT3 promotes chemoresistance to 5-Fluorouracil in oral squamous cell carcinoma via activating the canonical p-catenin pathway / X. Zhang, K. Sun, R. Gan [et al.] // BMC cancer. - 2024. - Vol. 24, no. 1. - P. 564.

197. Xueqin, T. Inhibin subunit beta A promotes cell proliferation and metastasis of breast cancer through Wnt/p-catenin signaling pathway / T. Xueqin, M. Jinhong, H. Yuping // Bioengineered. - 2021. - Vol. 12, no. 2. - P. 11567-11575.

198. Yarden, Y. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology / Y. Yarden, G. Pines // Nat Rev Cancer. - 2012. - Vol. 12, no. 8. - P. 553-563.

199. Zanella, E. R. Towards precision oncology with patient-derived xenografts / E. R. Zanella, E. Grassi, L. Trusolino // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2022. -Vol. 19, no. 11. - P. 719-732.

200. Zeng, L. Breast cancer animal models and applications / L. Zeng, W. Li, C. S. Chen // Zoological research. - 2020. - Vol. 41, no. 5. - P. 477.

201. Zhang, L. N. Fusion of macrophages promotes breast cancer cell proliferation, migration and invasion through activating epithelial-mesenchymal transition and Wnt/p-catenin signaling pathway / L. N. Zhang, Y. H. Huang, L. Zhao // Archives of biochemistry and biophysics. - 2019. - Vol. 676. - P. 108137.

202. Zhang, X. Establishment of patient-derived xenograft (PDX) models of human breast cancer / X. Zhang, M. T. Lewis // Current protocols in mouse biology. -2013. - Vol. 3, no. 1. - P. 21-29.

203. Zhang, X. TMED3 Promotes Proliferation and Migration in Breast Cancer

Cells by Activating Wnt/p-Catenin Signaling / X. Zhang, Y. Luo, Q. Li // Onco Targets Ther. - 2020. - Vol. 13. - P. 5819-5830.

204. Zhang, X. Wnt/p-catenin signaling inhibitors / X. Zhang, N. Dong, X. Hu // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2023. - Vol. 23, no. 10. - P. 880-896.

205. Zhang, Z. Molecular Biology Mechanisms and Emerging Therapeutics of Triple-Negative Breast Cancer / Z. Zhang, R. Zhang, D. Li // Biologics. - 2023. - Vol. 17. - P. 113-128.

206. p-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells / J. Xu, J. R. Prosperi, N. Choudhury [et al.] // PloS one. - 2015. - Vol. 10, no. 2. - P. e0117097.

207. p-Catenin: oncogenic role and therapeutic target in cervical cancer / B. Wang, X. Li, L. Liu [et al.] // Biological research. - 2020. - Vol. 53, no. 1. - P. 33.