Изучение особенностей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гарина, Ирина Андреевна

• Гарина, Ирина Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гарина, Ирина Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эпидемиология

1.2. Стратификация риска

1.3. Кардиоренальное взаимодействие

1.4. Маркеры поражения почек

1.5. Роль факторов ангиогенеза

1.6. Микроциркуляторное русло

1.7. Дисфункция эндотелия как показатель нарушения микроциркуляции

1.8. Виды эндотелиальной дисфункции

1.9. Выводы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1.Обзор пациентов. Критерии включения и исключения

2.2. Клинико-лабораторное обследование пациентов

2.3. Дизайн исследования

2.4. Инструментальные методы обследования

2.4.1. Изучение микроциркуляторного русла

2.5. Изучение уровня ангиогенных факторов

2.6. Оценка эффективности медикаментозной терапии у пациентов с АГ и ГНП через 12 месяцев

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

3.1. Сравнение клинико-лабораторных показателей у пациентов с артериальной гипертензией и пациентов с артериальной гипертензией и сочетанной гипертонической нефропатией

3.2.Сравнение клинико-лабораторных показателей у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией разных возрастных групп

3.3.Сравнение клинико-лабораторных показателей у пациентов с артериальной гипертензией и разными стадиями гипертонической нефропатии

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ РЕЗЕРВНЫХ СПОСОБНОСТЕЙ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА

4.1. Изучение показателей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией и относительно здоровых добровольцев

4.2. Изучение реакции микроциркуляторного русла в ответ на холодовую пробу у обследованных пациентов

4.3. Изучение реакции микроциркуляторного русла в ответ на пробу с реактивной гиперемией у обследованных пациентов

4.4. Изучение реакции микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией в зависимости от категории скорости клубочковой фильтрации

4.5. Изучение взаимосвязей между клинико-лабораторными показателями и гемодинамическими показателями микроциркуляторного русла у пациентов с АГ и ГНП

4.6. Изучение реакции микроциркуляторного русла при проведении пробы с Холодовым воздействием у пациентов с АГ и ГНП в зависимости от категории скорости клубочковой фильтрации

4.7. Изучение реакции микроциркуляторного русла при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией в зависимости от категории скорости клубочковой фильтрации

4.8. Изучение корреляционных взаимосвязей между систолической максимальной скорости по кривой средней скорости и скоростью клубочковой фильтрации во время проведения функциональных проб у пациентов с АГ и ГНП разных категорий СКФ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЕЙ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И ЭНДОСТАТИНА У ПАЦИЕНТОВ С АГ И ГНП

5.1. Уровни эндостатина и фактора роста фибробластов у пациентов с артериальной гипертензией без патологии почек и при гипертонической нефропатии, а также у здоровых добровольцев

5.2. Изучение факторов ангиогенеза у пациентов в группе с артериальной гипертензией и патологией почек

5.3. Изучение корреляционных взаимосвязей между факторами ангиогенеза и клинико-лабораторными показателями у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией

5.4.Изучение корреляционных взаимосвязей между клинико-лабораторными показателями и уровнями факторов ангиогенеза в зависимости от категории

СКФ у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической

нефропатией

5.5. Изучение корреляционных взаимосвязей между уровнями факторов ангиогенеза и показателями микроциркуляторного русла у пациентов с АГ и ГНП

ГЛАВА 6. ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ ЧЕРЕЗ 12 МЕСЯЦЕВ ЛЕЧЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

6.1. Клинико-лабораторные показатели у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией через 12 месяцев лечения

6.2. Показатели МЦР у пациентов АГ и ГНП разных категорий СКФ исходно

и через 12 месяцев

6.3 Изучение резервных показателей МЦР в зависимости от изменения СКФ у пациентов с АГ и ГНП категорий СКФ СЗа-СЗб через 12 месяцев после приема гипотензивной терапии

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

143

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АГТ - антигипотензивной терапии

АД - артериальное давление

АКС - ассоциированное клиническое состояние

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина

АТII - ангиотензин II

АУ — альбуминурия

БАБ - бета-адреноблокатор

ГБ - гипертоническая болезнь

ГПН - гипертоническая нефропатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ЗПТ - заместительная почечная терапия

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛЖ — левый желудочек

МС - метаболический синдром

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

НС - нестабильная стенокардия

ОКС — острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ1 — острое почечное повреждение

ОХС - общий холестерин

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПОМ - поражение органов мишеней

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СН - сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

ФР - фактор риска

ХБП — хроническая почечная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЗВД - эндотелий зависимая вазодилатация

bFGF/FGF basic - человеческий фактор роста фибробластов, основная

форма

EGF — человеческий эндотелиальный фактор роста

N0 - оксид азота

PDGF - человеческий фактор роста тромбоцитов

VEGF - человеческий фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение особенностей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Основной причиной смертности в экономически развитых странах являются сердечно-сосудистые заболевания (Чазова И.Е., 2013). В России начиная с середины прошлого века более половины всех смертей были обусловлены болезнями системы кровообращения (Филиппов Е.В., 2013). Несмотря на наметившуюся положительную тенденцию относительно 2007-2008 годов, когда этот показатель составлял 57%, доля умерших от тех или иных заболеваний системы кровообращения по состоянию на 2013 год достигла 53,2% по данным Федеральной службы статистики.

Повышенное артериальное давление является доминирующим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, значительно опережая курение, злоупотребление алкоголем, наследственность и дислипидемию (Чазова И.Е., 2013). Проведенные к настоящему времени исследования по эпидемиологии и контролю АГ в России продемонстрировали ее высокую распространенность (40,8%, т. е. более 42 млн человек в России) (Оганов Р.Г., 2011).

Анализ крупномасштабных эпидемиологических исследований (PREVEND, 2005; Imai et al., 2007; AusDiab, 2008; Kinshasa study, 2009) и скри-нинговой программы -Kidney Early Evaluation Program общей популяции пациентов показал распространенность почечной патологии среди всего населения составляет 10-13%, достигая 20% среди пациентов высокого риска (Шутов A.M., 2009). При этом необходимо принимать во внимание тот факт, что в последнее время рост числа пациентов высокого риска с почечной патологией происходит за счет вторичного поражения почек в патогенезе артериальной гипертензии и сахарного диабета (Швецов М.Ю., 2011). Установлено увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди больных с хронической болезнью почек в 10-20 раз по сравнению с общепопуляционными показателями. При этом риск терминальной почечной недостаточности оценива-

ется в 25-100 раз ниже, чем вероятность сердечно-сосудистых катастроф (K/DOQI, 2005).

Проведенные к настоящему времени многочисленные исследования (ACCOMPLISH, ADVANCE) убедительно доказали, что имеющееся даже незначительное снижение почечной функции ведет к увеличению рисков сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти безотносительно других факторов риска. Было показано, что распространенность сердечно-сосудистые заболевания выше на 64% среди больных со сниженной функцией почек, а скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73м2 имеет обратную связь с увеличением риска смерти, сердечно сосудистых осложнений и госпитализации (Go A.S., 2004). С 2008 года в клиническую практику введена концепция кардиоре-нальных взаимодействий (Ronco С., 2010). С этого времени были опубликованы результаты многих крупных рандомизированных клинических исследований, в ходе которых оценивалась эффективность и безопасность различных терапевтических стратегий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек. Так, например, данные, полученные в таких исследованиях, как ACCOMPLISH, ADVANCE, ALTITUDE, CARRESS- HF, ONTARGET, ROADMAP, SHARP (Bakris G.L., 2010; Bakris GL, 2010; Baigent C, 2011; Patel A, 2007; de Galan BE, 2009; Parving HH, 2012; Bart В A et al., 2012; Mann JFE., 2008; Haller H, 2011; Baigent С, 2011) стали фундаментом современных национальных и международных рекомендаций по хронической болезни почек (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013; Рабочая группа Научного общества нефрологов России. Национальные рекомендации 2012; National Kidney Foundation. KDOQI, 2012), ОПП (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013), артериальной гипертонии 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Eur. Heart J., 2013) кардиоваскулярной про-

филактике (European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (versión 2012) Eur Heart J 2012) и другим.Хроническая болезнь почек в настоящее время безоговорочно признана независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и эквивалентом ишемической болезни сердца по риску сердечно-сосудистых осложнений (ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Москва, 2012 ).

Принятие концепции хронической болезни почек и широкое распространение различных подходов и методов диагностики хронической болезни почек имеет важные последствия в реальной клинической практике. Это определило хронической болезни почек как одну из наиболее важных проблем современного здравоохранения и значительно усилило настороженность врачей смежных специальностей в отношении сниженной функции почек.

Важным звеном развития и прогрессирования гипертонической нефропа-тии при артериальной гипертензии является влияние последней на изменение микроциркуляторного русла (Кобалава Ж.Д, 2009). В связи с этим исследование системы микроциркуляции представляет значительный интерес для оценки как тяжести заболевания, так и эффективности проводимой терапии (Дроботя Н.В., 2014). Микроциркуляторное русло быстро реагирует на воздействие различных патологических факторов, поэтому нарушения в нем являются наиболее ранними, стойкими и часто единственными признаками заболевания (Ми-хеева И.Г., 2007). В связи с недостаточной изученностью микроциркуляторного русла и пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропа-тией представляло интерес подробнее оценить его состояние.

В настоящее время перспективным направлением является изучение уровней факторов ангиогенеза (FliserD, 2007; Najla Shore, 2010). Одним из наиболее активных естественных антиангиогенных соединений (факторов рос-

та) является эндостатин. Открытие в 1997 г. эидостатина впервые продемонстрировало значение белков межклеточного матрикса (МКМ) для регуляции ан-гиогенеза (Heeschen С, 2001). Цитокины, факторы роста, вазоактивные молекулы и свободные радикалы кислорода вносят вклад в развитие поражения почечных клубочков и сосудов и участвуют в развитии воспалительного процесса тубуло-интерстициалыюй ткани. Поэтому в качестве предиктора поражения почек на доклиническом этапе могут быть использованы такие биомаркеры, как микроглобулины, белки и факторы роста (Keerl S. , 2010). Факторы роста фибробластов (FGF) — это гепарин-связывающие белки (Лукашин Б.П., 2009). Одна из важных функций FGF — это стимуляция роста эндотелиальных клеток и организация их в трубчатую структуру. Таким образом, он ускоряет ангиоге-нез (O'Reilly M.S,1997). Недостаточно изучены фактор роста фибробластов и эндостатин при АГ и ГНП, что вызывает научный интерес.

Таким образом, наличие вышеперечисленных проблем, нерешенные вопросы ведения и диагностирования на ранних этапах кардиоренальных пациентов представляло целесообразность проведения нашего исследования.

Целью исследования была оценка особенностей микроциркуляторного русла, уровня факторов ангиогенеза у больных с артериальной гипертензией, осложненной гипертонической нефропатией.

Для лучшего достижения цели, были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать исходное состояние микроциркуляторного русла и его ответ на функциональные пробы (холодовую и окклюзионную) у больных артериальной гипертензией, осложненной гипертонической нефропатией.

2. Определить уровень ангиогенных факторов (фактор роста фибробластов и эндостатин) у пациентов с артериальной гипертензией, осложненной гипертонической нефропатией.

3. Оценить изменения, происходящие в микроциркуляторном русле на фоне приема гипотензивной терапии через 12 месяцев от начала лечения.

4. На основании анализа выявленных нарушений определить показатели, сопряженные с прогрессированием гипертонической нефропатии.

Практическая значимость

Предложено использовать функциональные изменения, выявленные в микроциркуляторном русле в ответ на холодовую реакцию и на пробу с реактивной гиперемией в качестве маркера ухудшения скорости клубочковой фильтрации у пациентов с артериальной гипертонией.

Показана возможность оценки уровня факторов ангиогенеза (фактора роста фибробластов и эндостатина), а также их соотношения для выявления прогрессирования гипертонической нефропатии.

Анализ эффективности гипотензивной терапии у пациентов, страдающих гипертонической болезнью и поражением почек показал, что основными предикторами снижения скорости клубочковой фильтрации является наличие парадоксального ответа микроциркуляторного русла, даже на фоне достижения целевых значений АД.

Научная новизна

Впервые изучены исходные показатели микроциркуляторного русла у пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от степени снижения скорости клубочковой фильтрации, проведен сравнительный анализ выявленных нарушений с больными, страдающими АГ, и не имеющими патологии почек.

Впервые выявлено истощение резервных возможностей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией при терминальных стадиях хронической болезни почек.

Впервые изучены уровни факторов ангиогенеза (эндостатина и фактора роста фибробластов) у пациентов с артериальной гипертензией и гипертониче-

ской нефропатией, установлено, что сдвиг ангиогенных факторов в сторону ингибирования сопровождается прогрессированием нефропатии.

Впервые проведена оценка ответа микроциркуляторного русла после 12 месяцев гипотензивной терапии, изучено изменение скорости клубочковой фильтрации у больных с артериальной гипертонией и гипертонической нефропатией в зависимости от резервных возможностей микроциркуляторного русла на фоне гипотензивной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Исходные показатели состояния микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией, с артериальной гипертензией в сочетании с гипертонической нефропатией и у здоровых лиц значимо отличаются. При этом степень нарушения реакции микроциркуляторного русла на функциональные пробы зависит от выраженности снижения скорости клубочковой фильтрации.

2. Уровень ангиогенных факторов (фактора роста фибробластов и эндо-статина) имеет максимальное значение у больных с артериальной гипертензией при наличии гипертонической нефропатии.

3. При артериальной гипертонии с поражением органа мишени — почек, повышаются уровни как индуктора, так и ингибитора ангиогенеза, а при наличии ассоциированного клинического состояния - заболевание почек при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, наблюдается истощение резервов и снижение уровня фактора роста фибробластов в крови при сохранении высокого уровня эндостати-на.

4. Гипотензивная терапия способна улучшить функциональные возможности микроциркуляторного русла, которые в свою очередь способствуют замедлению снижения скорости клубочковой фильтрации.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, Казань, 2014), XX Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), VIII научно-практической конференции молодых ученых им. И.В. Завадского (Ростов-на-Дону, 2010), IX,X,XIII Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2011, 2014; Кисловодск, 2010), 67-ой Итоговая научная конференция молодых ученых РостГМУ с международным участием, в рамках «Недели медицинской науки» (Ростов-на-Дону, 2013).

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 26 таблицы иллюстрирована 61 рисунком. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 165 литературных источника, из которых 75 отечественных и 90 иностранных авторов.

ГЛАВА I.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эпидемиология

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее важных и значимых медико-социальных проблем, как в России, так и во всем мире (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Российские рекомендации, 5 пересмотр, 2014 год). Артериальная гипертензия по своей распространенности, роли в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и развитии их существенных осложнений может быть в полной мере отнесена к числу социально значимых заболеваний (WHO, 2011; ESH-ESC Guidelines committee, 2007; Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of hypertension task force document, 2009; Кукес В.Г., 2008; Белоусов Ю.Б., 2008; Оганов Р.Г., 2011).

По данным эпидемиологических исследований в настоящее время распространенность АГ в России очень высока: уровень артериального давления (АД) у 40,8% взрослого населения превышает 140/90 мм рт.ст. (Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Российские рекомендации, 5 пересмотр, 2014 год). Большая социальная значимость артериальной гипертензии обусловлена широкой распространенностью и высоким риском ее осложнений — ише-мической болезни сердца, почечной и сердечной недостаточности, мозговых инсультов. Артериальная гипертензия остается самым распространенным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, определяющим величину сердечно-сосудистой смертности (Chobanian AV, 2003; Шальнова С.А., 2006).

1.2. Стратификация риска

Согласно Европейским и Российским национальным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2014 года тяжесть АГ и ее прогноз определяется по оценке общего сердечно-сосудистого риска, вклю-

чающего факторы риска, субклинические поражения органов мишеней и наличие сердечно-сосудистых, почечных заболеваний, сахарного диабета. Большое количество проведенных к настоящему времени исследований выявило прямую взаимосвязь между АГ и ХБП/ТХГТН. В международных рекомендациях по АГ ESH-ESC 2013 г. был изменен раздел, касающийся патологии почек. Согласно данным доказательной медицины у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией целевой уровень систолического АД должен быть <140 мм рт. ст., а при выявлении протеинурии необходимо достижение целевых цифр АД <130 мм рт. ст. с одновременной оценкой динамики СКФ. Для всех пациентов целевое значение диастолического АД должно составлять <90 мм рт. ст., а для больных с СД необходимо рассматривать уровни между 80 и 85 мм рт. ст. (IA), которые безопасны и, как правило, хорошо переносятся (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Eur Heart J 2013). Анализ современных регистров пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии показывает, что среди причин развития терминальной ХПН сахарный диабет и артериальная гипертензия занимают первое и второе места соответственно, опережая собственно первичные болезни почек (Rugginenti Р., Fassi A., Ilie-va А.Р., 2004).

1.3. Кардноренальное взаимодействие

Крупные эпидемиологические исследования (NHANES III, Okinawa Study и др.) последних десятилетий убедительно доказали достаточно высокую распространенность нарушения функции почек в общей популяции (10-20 %), Снижение почечной функции рассматривается как один из основных факторов, обуславливающих прогрессирование ССЗ (ISN, 2005; KDOQI, 2004; SIGN. Diagnosis and Management of Chronic Kidney Diseases, 2008; Шилов E.M., 2007; Kopyt N.P., 2006; Coresh J., 2008), при этом почечная дисфункция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечается значительно чаще и в то же время ассоциируется со значительным увеличением риска сердечно-

сосудистых осложнений и смерти, в том числе при остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда, вмешательствах по реваскуляризации миокарда (Matsushita К, 2010). Установлено, что при хронической сердечной недостаточности уровень смертности обратно пропорционален скорости клубочковой фильтрации. При этом сама по себе СКФ предопределяет прогноз наравне с такими прогностическими факторами, как функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA и объем фракции выброса левого желудочка (Мухин Н.А., 2007). Установленные тесные взаимосвязи между функциональным состоянием почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями лежат в основе созданной концепции кардиоренального синдрома и введения в 2002 году в клиническую практику такого "наднозологического" понятия, как хроническая болезнь почек (ХБП) (National Kidney Foundation, США).

В последние годы одной из наиболее актуальных проблем кардиологии и нефрологии становятся именно кардиоренальные взаимодействия, которые с одной стороны определяют развитие и прогрессирование поражения почек при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, а с другой стороны - патогенез заболеваний сердечно-сосудистой системы у нефрологических больных (Дмитрова Т.Б., Кобалава Ж.Д., 2002; Моисеев В.А., Кобалава Ж.Д., 2002; Смирнов А.В. и соавт., 2005; 2007; Шишкин А.Н. и соавт.,2005; Мухин Н.А., Моисеев В .А., 2003; Мухин Н.А. и соавт., 2008; Go A.S. et al., 2004; Saran A., DuBose Т., 2008; Agarwal V. et al., 2009; Hage G. et al., 2009 Было показано, что в популяции больных со сниженной почечной функцией распространенность ССЗ на 64% выше, чем у лиц с сохранной функциональной способностью почек (Медицинская газета. Москва, № 46 от 27.06.2014). Доказано наличие независимой обратной связи между снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м2 и ростом риска смерти, сердечно-сосудистых катастроф и госпитализации (Chertow GM 2004). Современная медицина отличается профилактической направленностью большинства клинических исследований.

Внимание клиницистов направлено на почечную дисфункцию в связи с ее высокой распространенностью в популяции, а также вовлечением почек в патологический процесс при ряде распространенных заболеваниях, что в конечном счете определяет неблагоприятный прогноз (Brown W.W. et al., 2003; Foley R.N. et al., 2005; Schiepati A., Remuzzi G., 2005; Shlipak M.G. et al., 2005; Naka-mura K. et al., 2006; Anderson S. et al., 2008; Szczech L.A. et al., 2009). В проведенных крупномасштабных международных исследованиях (ACCOMPLISH, ADVANCE) была убедительно доказана высокая распространенность хронической болезни почек, сравнимая с распространенностью сахарного диабета и ишемической болезни сердца, а результаты консорциума по изучению прогноза хронической болезни почек (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium), доказали наличие связи между выявлением альбуминурии, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) с сердечно-сосудистой и общей смертностью, прогрессированием ХБП до терминальной почечной недостаточности и риском развития острого почечного повреждения ( Matsushita К, 2010).

Результаты исследований ALTITUDE, ACCOMPLISH, CARRESS-HF, SHARP, ADVANCE, ROADMAP (Bakris GL et al. ACCOMPLISH Trial Investigators, 2010; Bakris GL et al. ACCOMPLISH Trial Investigators, 2010; Baigent C, 2011) и некоторых других позволили признать ХБП независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболевания и эквивалентом ИБС по риску осложнений. Эти же данные стали основой современных международных и национальных рекомендаций по ХБП (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013; Рабочая группа Научного общества нефрологов России. Национальные рекомендации 2010), ОПП (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013), AT (2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Eur. Heart J., 2013) кардиоваскулярной профилактике (European Guidelines on cardiovascu-

lar disease prévention in clinical practice (version 2012) Eur Heart J 2012) и нарушениям липидного обмена (ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipi-daemias. Eur Heart J 2011; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Москва, 2012 г).

В прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности важную роль играет активация ренин-ангиотензиновой системы. Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза. При этом нефропатия утяжеляет течение ССЗ (Смирнов А.В., 2005; Кобалава Ж.Д., 2003; Mailloux L.U., 2001; Мухин Н.А., 2004).

В почках хроническая активация локальной ренин-ангиотензиновой системы приводит к повышенному образованию ангиотензина-Н, что приводит в конечном итоге к гипертрофии и пролиферации интерстициальных, мезанги-альных и других клеток почечной паренхимы, миграции моноцитов и макрофагов и повышенным уровнем синтеза коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса. Совокупность этих механизмов приводит к склерозу почечной ткани при этом развиваются окклюзия клубочков и атрофия почечных канальцев, а гиперфильтрация, наблюдаемая ранее, сменяется гипо-фильтрацией. Все это сопровождается повышением уровня мочевины и креа-тинина в сыворотке крови и появлением клинических симптомов почечной недостаточности.

На повышенный риск развития гипертонического ангионефросклероза указывают клубочковая гиперфильтрация и альбуминурии (Сидоренко Б. А., 2010).

1.4. Маркеры поражения почек

Альбуминурия строго ассоциирована с риском развития клинических проявлений ИБС, смертью и формированием сердечной недостаточности, что

было убедительно показано группой исследователей проекта НОРЕ (Heart Outcome Prévention Evaluation, 2010). Эти данные позволяют рассматривать АУ как маркер раннего повреждения артерий, а также говорить об АУ как о факторе, указывающем на наличие общего поражения сосудов. Данные, полученные к настоящему времени убедительно демонстрируют, что АУ можно считать не только маркером вовлечения почек в патологический процесс. При этом АУ и точно указывает как на степень генерализованного поражения микрососудов, так и на суммарный риск развития осложнений и неблагоприятных исходов. У больного с повышенным АД риск возникновения инсульта составляет 4,9% в отсутствие АУ. Выявление АУ указывает на рост этого показателя до 7,3%, развитие гипертрофии левого желудочка — с 13,8 до 24%, а ИБС сердца — с 22,4 до 31% (Matsushita К, 2010).

Для поражения почек ранних стадий характерно практически бессимптомное течение, а явные клинические симптомы, в том числе измененная картина органа при его визуализации, указывают, как правило, на далеко зашедший процесс. Поэтому в 2013 году в новой версии национальных междисциплинарных рекомендаций происходит внедрение в клиническую практику ключевых принципов ранней диагностики ХБП, прогнозирования сердечнососудистого риска и риска формирования ТХПН, а также стратегий эффективной и безопасной терапии пациентов с кардиоренальной патологией.

В концепции ХБП-K/DOQI альбуминурия/протеинурия рассматривается как маркер почечной дисфункции и считается одним из основных предикторов прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистого риска (Borch-Johnsen К., 1999; Jafar Т.Н., 2001; Gschwend S., 2002; Correa-Rotter R., 2004; Fox C.S., 2004; Ritz E., 2005; Brantsma A.H., 2008). Выявляемая задолго до снижения СКФ альбуминурия является максимально ранним признаком повреждения проксимальных отделов нефрона и в частности гломерулярного барьера, что может привести к формированию терминальной стадии ХБП при артериальной гипертен-

зии и сахарном диабете (Ritz Е., 2002). Считается, что АУ отражает наличие в организме генерализированной эндотелиальной дисфункции (Шишкин А.Н., 2008; Мухин Н.А., 2009), которая лежит в основе увеличения риска возникновения и прогрессирования атеросклероза и поражения почек с последующим развитием почечной недостаточности (Stuveling Е.М., 2005). При этом клиническое и физиологическое значение АУ, конечно же, является намного более широким. Этот признак отражает, по крайней мере, следующие патофизиологические изменения:

• повышение проницаемости клеточных мембран;

• изменения транспортных процессов в проксимальных канальцах;

• повышение гемодинамической нагрузки на клубочек;

• наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции;

• выраженность склерозирования гломерул и фиброзирования интерстиция почек, вследствие нарушений процессов транспорта белка в клубочках и канальцах с последующей активацией экспрессии профибротических цитокинов.

Учитывая эти данные, альбуминурию необходимо считать не только «маркером», но и основной интегральной характеристикой ХБП (National Kidney Foundation KD, 2002).

Данные, полученные с высокой степенью доказательности о том, что риски общей и сердечно-сосудистой смертности, а также острого повреждения почек и прогрессирования ХБП вплоть до развития консервативно некурабель-ной (требующей назначения заместительной почечной терапии) терминальной почечной недостаточности, значительно отличаются в зависимости от уровня альбуминурии в любом диапазоне СКФ (Wan der Velde M , 2011 ; Matsushita К , 2010) послужили основанием для введения классификации ХБП по уровню альбуминурии ( таблица 1).

Таблица 1.

Комбинированный риск нрогрессирования ХБП и развития ССО в зависимости от степени снижения СКФ и выраженности альбуминурии.

Альбуминурия

А1 А2 АЗ

Оптимальная или незначительно повышенная Высокая Очень высокая

<30 мг/г <3 мг/ммоль 30-300 мг/г 3-30 мг/ммоль >300 мг/г >30мг/ммол ь

Категория СКФ (мл/мин/1,73 м2) С1 Высокая и оптимальная >90 Низкий Умеренный Высокий

С2 Незначительно сниженная 60-89 Низкий Умереный Высокий

СЗа Умеренно сниженная 45-59 Умеренный Высокий Очень высокий

СЗб Существенно сниженная 30-44 Высокий Очень высокий Очень высокий

С4 Резко сниженная 15-29 Очень высокий Очень высокий Очень высокий

С5 Терминальная почечная недостаточность <15 Очень высокий Очень высокий Очень высокий

Анализ накопленных данных о взаимосвязях между рСКФ, альбуминурией и исходами ХБП в общей популяции, и у пациентов с диагностированной ранее ХБП и лиц высокого риска показал прочную ассоциацию низкого уровня СКФ и альбуминурии с ростом общей и сердечно-сосудистой смертности, не зависевшую при этом от основных общепринятых сердечно-сосудистых факторов риска и возраста (Levey AS, 2011). Таким образом, определение экскреции альбумина и расчет СКФ и с мочой имеют большое самостоятельное диагностическое и прогностическое значение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарина, Ирина Андреевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Агаджанян H.A. Нормальная физиология / М.: Медицинское информационное агентство. - 2009. - С.264-265

2. Агаджанян H.A. Нормальная физиология. / М.: Медицинское информационное агентство. - 2009. - С. 265-266

3. Алябьева Ж.Ю., Егоров А.Е. Современные технологии исследования микроциркуляции в офтальмологии // Российский медицинский журнал. - 2000. -Т. 8, №3-4. - С. 19-20.

4. Арутюнов Г.П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики / Г.П. Арутюнов, Т.К. Чернявская // Качество жизни. Медицина. Болезни сердечно-сосудистой системы: Артериальная гипертония, 2005. — № 3. —С. 2-7.

5. Арутюнов Г.П., Пашкевич Д.Д., A.B. Гришина, Н.О. Баланина,Н.Ю. Воеводина, Н.Р. Камынина. Влияние пневмококковой пневмонии на динамику скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью. // Клиническая нефрология. Научно-рецензируемый журнал. -2010.-№2.-С. 26-27.

6. Богомолова И.К., Михно В.А. Некоторые взаимосвязи клинического течения сахарного диабета первого типа и уровня десквамированных эндоте-лиоцитов у детей // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №2 - С.53-59.

7. Велков В.В. Диабетическая нефропатия в трех измерениях: гиперфильтрация, альбумин, креатинин. [Электронный ресурс] / http://diakonlab.ru/files/Docs/SciArticles/

8. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии // Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. - 2000. - С.143

9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В. и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета. // Российский физиологический журнал им И.М.Сеченова. - 2001; №87(8) - С. 1073-1084

10. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. РКО. Российский кардиологический журнал.-2012.-№5 (97). -С. 32.

11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Российские рекомендации, 4 пересмотр. - 2010.

12. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Пироженко A.A. Современные подходы к оценке жесткости сосудистой стенки в практике врача-терапевта. // Методические рекомендации. - 2014. - С. 4-7.

13. Зинчук В.В. / Нормальная Физиология. Краткий курс: учебное пособие-2010.-С. 117.

14. Иваненко В.В, Ротарь О.П., Конради А.О. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с различными сердечно - сосудистыми факторами риска // Артериальная гипертензия. - 2010. - Том 15, № 3. - С. 290 - 295.

15. Казначеев В.П., Дзизинский A.A. Клиническая патология транскапиллярного обмена. / М.: Медицина, 1975. — 240 с.

16. Клинические рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. - 2014.

17. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Артериальная гипертония 2000. -М.: 2001. - С.6-8.

18. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертензия. Новые акценты на неф-ропротекции. - 2014. - XXVIII Всероссийская Образовательная интернет-сессия для врачей http://www.internist.ru/sessions/video/28session/

19. Кобалава Ж.Д. Значение различных методов оценки функционального состояния почек для стратификации сердечно-сосудистого риска / Ж.Д.

Кобалава, C.B. Виллевальде, B.C. Моисеев // Кардиология, 2007. — № 12. — С. 74-79

20. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C., Котовская Ю.В. / Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. Руководство для врачей. - М., 2009. - 864 с.

21. Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006.- Т. 5, № 1.-С. 84-101.

22. Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова O.A. Компьютерная TV-микроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока в оценке состояния микроциркуляции крови: пособие для врачей. - М., 2004. - 25 с.

23. Козлов, В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006.- Т. 5, № 1.-С. 27-54.

24. Константинова Е.Э., Цапаева H.JL, Толстая Т.Н. и др. Влияние Эй-конола на состояние микроциркуляции и гемореологии у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца и артериальной гипертензией // Украшський медичний часопис Online, 2008. — № 6 (68).

25. Крупаткин А.И., Сидоров В.В., Кучерик А.О. и др. Современные возможности анализа поведения микроциркуляции крови как нелинейной динамической системы. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2010. № 1 (33). —С. 61-67.

26. Лукашин Б.П., Гребенюк А.Н., Зацепин В.В. Гепарин и факторы роста. // Цитокины и воспаление. - 2009. - №3.- С. 16-21.

27. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Кардиология. - 2006. - № 2. - С. 83-85.

28. Малютина H.H., Невзорова М.С., - Десквамированные эндотелиоци-ты и оксид азота как маркеры дисфункции и повреждения эндотелия при ос-

теоартрозе у работниц физического труда // Уральский медицинский журнал -№10 -2012 - С. 69-71

29. Мауер С.С. Эндотелиальная дисфункция у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией / Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Курск. - 2014.- С.3-5

30. Милягин В.А., Комиссаров В.Б. Современные методы определения жесткости сосудов // Артериальная гипертензия. - 2010. - С. 134-143.

31. МихайловаН.А., КнязеваЛ.И. Провоспалительная цитокинемия и уп-ругоэластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита // Успехи современного естествознания. — 2009. -№5-С. 125-125

32. Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Михеев О.В. и др. Клиническое значение биомикроскопии бульбарной конъюнктивы в педиатрической практике // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 2. - С. 99-102.

33. Мухин H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации - обще-популяционный маркер неблагоприятного прогноза // Терапевтический архив. -2007. - №6.-С. 5-10.

34. Науэль Р.Т., O.A. Детерева, И.Г. Каюков и др. // Нефрология.-2011.-Том 15.-№ 1.-С. 104-109.

35. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). - 2012. - [Электронный ресурс] http://www.cardiosila.ni/_ld/l/130_SSHF_Guidelines.pdf

36. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2009г. [электронный ресурс] http.V/www.scardio.rWcontent/images/recornmendation/nacionalnye_rekomendacii_p o_diagnostike_i_lecheniyu_arterialnoy_gipertonii2008.pdf

37. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. / / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — №10 (6). Приложение 2.

38. Национальные рекомендации по ХБП. - 2012. - [Электронный ресурс] - http://www.nephro.ru/content/files/standards/ckdru.pdf

39. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. [Электронный ресурс] http://journal.nephrolog.ru/ckd/

40. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. // Нефрология. 2012. Т.16. №1. С.89-115.

41. Национальные рекомендации: Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. - 2014.

42. Небиеридзе Д.В., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н. Микроциркулятор-ные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 3(4). - С. 28-32.

43. Нечунаева Е.В., Шумахер Г.И., Воробьёва E.H., Тимошников А.В, Хорева М.А. - Иммуно-биохимические показатели в ранней диагностике хронической ишемии головного мозга // Бюллетень сибирской медицины - № 2 -2011.-С. 142-146

44. Нормальная Физиология. Краткий курс: учебное пособие / В.В.Зинчук -Минск: Выш. Шк., - 2010г. - С. 117

45. Оганов Р.Г. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики. // Профилактическая медицина. — 2009. -Т. 12. №6. - С.3-7.

46. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга

2003-2010 гг. // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10(1). - С. 812.

47. Ожирение и избыточный вес по ВОЗ. // Информационный бюллетень №311.-2014 г.

48. Орлова Я.А. Жесткость артерий, как предиктор сердечнососудистых осложнений при ИБС. // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, № 1.-С. 68-73.

49. Панина И.Ю. Кардиоренальные взаимоотношения у больных хронической болезнью почек. - Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Санкт-Петербург. - 2009.

50. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и соавт. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы. // Нефрология. - 2007 г., - Т.11, №4. - С. 28-42

51. Парфёнова Е.В., Ткачук В.А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы // Кардиологический вестник. - 2007. - № 2. - С. 515.

52. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПб.: СПбГМУ. - 2003. - С.4-38.

53. Петрищев H.H., Власов Т.Д., Станкевич А.Н. Реактивность сосудов кожи при артериальной гипертензии // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. -1993.-Т. 79, №8.-С. 90-95.

54. Петрищев H.H. Нарушения микроциркуляции: причины, механизмы, методы оценки / H.H. Петрищев // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике».- СПб., 2001.- С. 6-8.

55. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПбГМУ. - 2003. - С.4-37.

56. Петрищев НН. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. // Нефрология. - 2009. - Том 13. №3. - С4-39

57. Петрищев НН. Современные аспекты эндотелиопротекции в клинической практике. // Ангиопротекция в практике терапевта: Материалы III Конгресса терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России. - СПб., 2004. - СЗ-6

58. РебровА.П., Зелепукина Н.Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 4. - С.39-46.

59. Ройтберг ГЕ. Метаболический синдром. Метаболический синдром / Под ред. чл.корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. - М. : МЕД пресс информ, 2007. - 224 с.

60. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 6, приложение 2.

61. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). // Системные гипертензии, 2010 (3). — 34 с.

62. Селезнев С.А., 1998; Петрищев H.H., 1998 Селезнев, С.А. Основные исторические этапы научной разработки проблемы микроциркуляции / С.А.

Селезнев, H.H. Петрищев // Патофизиология микроциркуляции и гемостаза / под ред. проф. H.H. Петрищева.- СПб., 1998.- С. 16-20.

63. Сигитова О.Н. Щербакова А.Г. Влияние дислипидемии и исходного уровня скорости клубочковой фильтрации на темпы прогрессирования хронического гломерулонефрита. // Нефрология и диализ - "Тезисы к VII конференции РДО. Клиническая нефрология". - 2011. - Том 13 (№3). - С. 286-287.

64. Сидоренко Б. А., Савченко М. В., Преображенский Д. В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни. // Кардиология 2000. - №40 (2). - С.74-82.

65. Федорович A.A. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - № 1(33). - С. 49-60.

66. Филиппов Е.В., С.С. Якушин, Распространенность артериальной гипертонии и особенности ведения больных с артериальной гипертонией и различным риском сердечно-сосудистых осложнений. // Медицинский совет. -2013. - № 9 - С.65-69

67. Чазова И.Е., Трубачева И.А., Жернакова Ю.В. Распространенность артериальной гипертонии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. // Системные гипертензии. - Томск, 2013. - №04. - С.23

68. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. -М.: Медицина, 1984. - 459 с.

69. Шалыюва С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертен-зивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. //Рос. кардиол. журн. - 2006. - №4. - С.45-50.

70. Шилов Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбере-

жения Российской Федерации / Е.М. Шилов, H.J1. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Клиническая нефрология. — 2010. — № 3. — С. 29-38.

71. Шишкин А.Н. Дисфункция эндотелия и микроальбуминурия. Клиническое значение и терапевтические подходы. // Передовые медицинские технологии практическому здравоохранению. — СПб.: 2008. — С. 193-199.

72. Шишкин А.Н., Лындина МЛ. Эндотелиальная дисфункция и артериальная пшертензия. //Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, №4. - С.315-318.

73. Шишкин АН, Кирилюк ДВ. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. // Нефрология. - 2005. - №9(2). - С. 16-22

74. Шпяхто Е.В., Моисеева О.М., Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных с артериальной гипертнезией. // Кардиология. — 2004. _ т. 44 № 4. - С. 20 -23

75. Эттингер О.А. Анемии при хронической болезни почек: роль препаратов железа. // Лечебное дело. - 2012. -№4.- С.38-39

76. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). // Eur Heart J. -2013. - №34. P.2159-2219.

77. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur Heart J. - 2013. - №34: 2159-2219.

78. Abdelhafiz A.H., Tan E. et al. Natural history and predictors of faster glomerular filtration rate decline in a referred population of older patients with type 2 diabetes mellitus // Hosp Pract (Minneap). - 2012. - Vol. 40(4). - P. 49-55.

79. Arbel Y, et al. Impact of estimated glomerular filtration rate on vascular disease ex- tent and adverse cardiovascular events in patients without chronic kidney disease. // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol.29. - P.

80. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. // Lancet. -2011.- 377(9784) - P.2181 -92.

81. Bakris GL, Sera dis PA, Weir MR, et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different xed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of randomized controlled trial. // Lancet. - 2010. - №375. -P.l 173-81.

82. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. // N Engl J Med - 2012. - 367 (24). -P.2296-304.

83. Becker RC. The role of blood viscosity in the development and progression of coronary artery disease. // Cleve Clin J Med - 1993. - 60(5). - P.353-358

84. Bergman R. Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? // Diabetologia 2000. - 43. - P. 946-953

85. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation // J. Invest. Dermatol. -2000.-Vol. 5. - P. 3-9.

86. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options. // J Intern Med. - 1999. - №245(4). -P.315-321

87. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. The role of oxidant stress. // Circ Res 2000. - №87. - P.840-844

88. Chen S.C., Hung C.C., Kuo M.C. et al. Association of dyslipidemia with renal outcomes in chronic kidney disease // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(2). - P.55-64.

89. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. // Hypertension. -2003. - V42. - P. 1206-52.

90. de Galan BE, Perkovic V, Ninomiya T, et al. ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. // J Am Soc Nephrol. -2009. - V20. - P.883-92.

91. Diercks GF, Stroes ES, van Boven AJ, et al. Urinary albumin excretion is related to cardiovascular risk indicators, not to flow-mediated vasodilation. In apparently healthy subjects. // Atherosclerosis. - 2002. - VI 63(1) - P. 121-126

92. Diercks GF, Stroes ES, van Boven AJ, et al. Urinary albumin excretion is related to cardiovascular risk indicators, not to flow-mediated vasodilation. In apparently healthy subjects. // Atherosclerosis. - 2002. - V. 163(1). - P. 121-126

93. Dole V.S., Bergmeier W., Patten I.S. et al. PSGL-1 regulates platelet P-selectin-mediated endothelial activation and shedding pf P-selectin from activated plateslets // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98. - P. 806-812.

94. Dries D.L., Exner D.V., Domanski M.J. et al. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol.35. - P.681-689.

95. Du Buf-Vereijken P.W.G., Netten P.M., Wollersheim H., Festen J., Thien T. Skin vasomotor reflexes during inspiratory gasp: standartization by Spirometrie control does not improve reproducibility// Int.J. Microcirc.Clin.Exp.- 1997.- v. 17.-P.86-92.

96. Endemann D.H, Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction // J Am Soc Nephrol 2004. Vol.15. - P. 1983-1992

97. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction.// J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol.15.-P. 1983-1992.

98. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). // Eur Heart J. - 2011. -Vol.32.-P. 1769-818.

99. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). //Eur Heart J. -2012. -Vol.33. -P. 1635-701.

100. Fanos V., Padovani E.M. Importance of evaluation of urinary enzymes and microglobulins in the neonatal period [in Italian] // UP. - 1995. - Vol.6. - P.775-83.

101. Feletou M, Vanhoutte PM. The alternative: EDHF. // J Mol Cell Cardiol -1999.- Vol.31.-P. 15-22

102. Ferrari R., Lettino M., Ceconi C, Tavazzi L. Ischemic Heart Disease. 130 Questions and Answers.- 2005.- Pans.- P.208-209

103. Fliser D., Kielstein J.T., Haller H., Bode-Boger S.M. Asymmetric dime-thylarginine: a cardiovascular risk factor in renal disease? // Kidney Int. 2007. - Vol. 63, suppl. 84. - P. 37-43.

104. Fromy B., Abraham P., Bouvet C., Bouhanick B., Fressinaud P., Saumet J.L. Early Decrease of Skin Blood Flow in Response to Locally Applied Pressure in Diabetic Subjects//Diabetes. - 2002. - vol. 51. - P. 1214-1217.

105. Fromy B., Merzeau S., Abraham P., Saumet J.L. Mechanisms of the coe-taneous vasodilatator response to local external pressure application in rats: in-

volvement of CGRP, neurokinins, prostaglandins and NO. // British Journal of Pharmacology.-2000-Vol. 131 - P. 1161-1171

106. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization.//N Engl J Med.-2004. -Vol.351.-P. 1296-1305.

107. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr et al. ROADMAP Trial Investigators. Olmesar-tan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. // N Engl J Med - 2011. - Vol.364. - P.907-917.

108. Han S.Y, Kim C.H, Kim H.S. et al. Spironolactone prevents diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats. // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17. - P: 1362-1372

109. Hand M.F., Haynes W.G., Webb D.J. Hemodialysis and L-arginine, but not D-arginine, correct renal failure-associated endothelial dysfunction. // Kidney Int. - 1998.-Vol.53. -P: 1068-1077

110. Heeschen C, Jang JJ, Weis M, Pathak A, Kaji S, Hu RS, Tsao PS, Johnson FL, Cooke JP. Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. // Nature Medicine. - 2001. - Vol.7. - P.833-839.

111. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Tonelli M; Interdisciplinary Chronic Disease Collaboration. A decade after the KDOQI CKD Guidelines: a perspective from Canada. //Am J Kidney Dis. - 2012. - Vol.60 (5). - P.723^1.

112. Hewitson T. D. Renal tubulointerstitial fibrosis: common but never simple. Am J Physiol Renal Physiol. - 2009; №296. -P.1239-1244

113. Hillege H.L., Girbes A.R., de Kam P.J. et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. // Circulation. -2000.-Vol.102. P.203-10

114. Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. // Kidney Int, (Suppl) -

2012.-Vol.2.-P.l-138.

115. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients.//N Engl J Med - 2008.-Vol.359.-P.2417-28.

116. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. // Am J Kidney Dis.-2005 - Vol.45 (Suppl 3). - P. 1-153.

117. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. // Kidney Int (Suppl.). - 2013. - Vol.3. - P.l-150.

118. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. // Kidney Int. (Suppl.). - 2012. - P.l-138.

119. Keerl S. PDGF and bFGF modulate tube formation in adipose tissue-derived stem cells / S. Keerl, S. Gehmert, S. Gehmert et al. // Ann. Plast. Surg. -2010. - Vol. 64. - P.487-490.

120. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. // Kidney Int (Suppl.). - 2013. - Vol.3. - P.l-150.

121. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease.//Kidney Int. (Suppl.). - 2013. - Vol.3. P.259-305.

122. Laurent S.; Boutouyrie P.; Asmar R.; Gautier I.; Laloux B.; Guize L.; Du-cimetiere P.; Athanase Benetos Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients. // Hypertension. -2001.-Vol.37.-P.1236-1241

123. Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. // Kidney Int. - 2011. - Vol.80(l). - P. 17-28.

124. Linder L., Kiowski W., Buhler FR., Luscher TF. Indirect evidence for release of endotheliumderived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. // Circulation. - 1990. - Vol.81. -P. 1762-1767

125. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NGmonomethylLarginine in patients with essential hypertension. // J Hypertens. - 1994. - Vol.12. - P. 1047-1053

126. Mahan N.G., Blackstone E.H., Francis G.S. et al. The prognostic value of estimated creatinine clearance alongside functional capacity in patients with chronic congestive heart failure. // J Am Coll Cardiol. - 2002. Vol.40. P. 1106-1113.

127. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmi-sartan, ramipril, or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind controlled trial.// Lancet.-2008. - Vol. 372. -P.547-53.

128. Marie I, Beny JL. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis. // J Invest Dermatol. - 2002. - Vol.119 (6). - P. 1379-1385

129. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al, Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. // Lancet. - 2010. - Vol.375(9731). - P.2073-81

130. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al, Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. // Lancet. - 2010. - Vol. 375(9731). P.2073-81.

131. Middleton RJ, Foley RN, Hegarty J, et al. The unrecognized prevalence of chronic kidney disease in diabetes. //Nephrol Dial Transplant.-2006. - Vol.21. -P.88-92.

132. Najla Shore, Rukhshan Khurshid, Mahjabeen Saleem, Mammona Naz, Nazia Zameer J. Diagnostic significance of adenosine deaminase inpleural tuberculosis // Ayub Med Coll Abbottabad. - 2009. - Vol.21(l). - P. 83-85

133. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. // Am J Kidney Dis -2002.-Vol.39 Suppl 1.-P. 1-266

134. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update.//Am J Kidney Dis .-2012. - Vol.60 (5). - P.850-886

135. Noguera A, Busquets X, Sauleda J et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic pulmonary disease. // Am J Crit Care Med. - 1998. - Vol. 158(5). - P. 1664-1668

136. Noon, K. R., Bruenger, E., McCloskey, J. A. Posttranscriptional modifications in 16S and 23 S rRNAs of the Archaeal hyperthermophile Sulfolobus solfata-ricus. //J. Bacteriol., - 1998. - Vol. 180. - P.2883-2888.

137. Nuzzaci G., Evangelisti A., Righi D. et al. Is there any relationship between cold- induced vasodilatation and vasomotion ? // Microvasc. Res. - 1999.-vol.57.- P. 1-7.

138. O'Reilly, M.S., Boehm, T., Shing, Y., Fukai, N., Vasios, G., Lane, W.S., Flynn, E., Birkhead, J.R., Olsen, B.R., and Folkman, J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. // Cell. - 1997. - Vol.88, P.277-285.

139. Ochodnicky P., Vettoretti S., Buikema PI. et al. Endothelial dysfunction in chronic kidney disease: determinant of susceptibility to endorgan damage and therapeutic response //J. Nephrol.-2006.-V.19.(Suppl.3).-P.246-258.

140. Oliver J. J.; David J. Webb Noninvasive Assessment of Arterial Stiffness and Risk of Atherosclerotic Events // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003. - Vol. 23. - P.554-5668

141. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y. et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. // Cell. -1997. - Vol. 88. - P. 277-285.

142. Panza JA., Quyyumi A A., Brush JE., Epstein SE. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. // N Engl J Med. - 1990. - Vol. 323. - P.22-27

143. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJV, et al. Cardiorenal endpoints in atrial of aliskiren for type 2 diabetes.//N Engl J Med.-2012. Vol. 367. - P.2204-13.

144. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. // Lancet.-2007. - Vol. 370. - P.829^10.

145. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M., Bettoni G., Muiesan ML., Tiberio G., Giulini SM., Rossi GP., Bernini G., AgabitiRosei E. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. // Hypertension. -1998. - Vol.31. - P.335-341.

146. Ronco C, McCullough P, Anker S, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. // Eur HeartJ.- 2010.-Vol.31.-P.703-11.

147. Sarnak M.J., Levey A..S., Schoolwerth A.C. et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 2154-2169.

148. Sasaki, T., Larsson, H., Tisi, D., Claesson_Welsh, L.,Hohenester, E., and Timpl, R. //J. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 301. - P. 1179-1190.

149. Schmid-Schonbein G.W. What is relevance of microcirculation in cardiovascular disease? // Microcirculation and cardiovascular disease. - London, 2000. -P. 1-13.

150. Segura J, Garcia-Donair J, Praga M, et al. Chronic kidney disease as a situation of high added risk in hypertensive patients // J Am Soc Nephrol. - 2006. -Vol. 17 (Suppl 2.). — P. 136-40.

151. Sendovski I., Savowery G., Besnard Y. et al. Cold induced vasodilatation and cardiovascular responses in humans during cold water immersion of various upper limb areas // Eur. J. Appl. Physiol. - 1997.- Vol.75.- P.471-477.

152. Shepherd J.T., Rusch N.J., Vanhoutte P.M. Effect of cold on blood vessel wall // Gen. Pharmacol. - 1983.- Vol.14. - P.61-64.

153. Sherman J.A., Hall A., Malenka D.J. et al. Humoral and cellular factors responsible for coronary collateral formation. //Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol.98(9). -P. 1194-7.

154. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Assessment of retinol-binding protein excretion in normal children. // Pediatr Nephrol. - 1994. - Vol.8. -P. 148-50.

155. Sueishi K, et al. Atherosclerosis and angiogenesis. Its pathophysiological significance in humane as well as in an animal model induced by the gene transfer of vascular endothelial growth factor. // Ann N Y AcadSci. - 2007 . - Vol. 811. -P.311-22; 322-4

156. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. // Hypertension. - 1993. Vol.21. -P.929-933

157. Tylicki L., Manitius J., Lysiak-Szydlowskaw, Rutkowski B. Tubular injury: The first symptom of hypertensive kidney involvement? // Med Sci Monit. -2003. -Vol.9. -P.135-141

ponses to severe local cooling // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1997.- Vol.17.- P.55-60.

159. Vlodavsky Cao R, Brakenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. // Nature Med. - 2003. - Vol.9 (5). - P.604-13

160. Vvan der Velde M, Matsushita K, Coresh J et al, Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79(12). -P.1341-52.

161. Watts G.F., Herrmann S., Dogra G.K. et al. Vascular function of the peripheral circulation in patients with nephrosis // Kidney Int. 2001. -Vol. 60, №1.-P. 182-187.

162. Weber M.H., Verwiebe R. Alpha 1 microglobulin (protein HC): features of a promising indicator ofproximal tubular dysfunction. // Eur J Clin Chem Clin Bi-ochem. - 1992. Vol.30. - P.683-91.

163. Weise F., Laude D., Girard A. et al. Effects of the cold pressor test on short-term fluctuations of finger arterial blood pressure and heart rate in normal subjects // Clin Auton. Res. - 1993. - Vol.3. - P.303- 310.

164. WHO Global InfoBase (http:www.infobase.who.int)

165. Yvonne-Tee G.B., Ghulam Rasool A.H., Sukari Halim A. et al. Noninvasive assessment of cutaneous vascular function in vivo using capillaroscopy, plethysmography and laser-Doppler instruments: Its strengths and weaknesses. // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2006. - № 34. - P. 473-457.