Изучение побочных реакций препаратов изониазида и возможность их коррекции с помощью пиридоксина гидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Усов, Константин Ильич

• Усов, Константин Ильич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Усов, Константин Ильич

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нежелательные эффекты химиотерапии туберкулеза, пути разрешения проблемы

1.1. Побочные эффекты противотуберкулёзных препаратов

на здоровый организм

1.2. Возможности применения моно — и комбинированных препаратов для лечения туберкулёза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Состояние животных при введении препарата «Изониа-зид»

3.2. Действие препарата «Изовит» на организм

3.3. Эффекты «Протуб - 4 плюс» на организм

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление систолическое

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

Г- SH - восстановленный глутатион

ДК - диеновые конъюгаты

КТФД - комбинированные таблетки с фиксированными дозами

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДА - малоновый диальдегид

НАДФ- нуклеотидадениндифосфат

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТП - противотуберкулезные препараты

САД - систолическое артериальное давление

СДА - спонтанная двигательная активность

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПП - суммационно-пороговый показатель

ССП - систематическая составляющая погрешности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) - курс ускоренной амбулаторной терапии, проходящей под непосредственным наблюдением (контролем) F - самки

LD5o - средняя смертельная доза М - самцы

pH - водородный показатель

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение побочных реакций препаратов изониазида и возможность их коррекции с помощью пиридоксина гидрохлорида»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

По данным ВОЗ количество больных туберкулезом растет во всем мире. На планете 2 миллиарда инфицированных (1/3 мировой популяции) и 10 миллионов больных активными формами этого заболевания [176]. В России заболевание - туберкулез прочно заняло первое место среди всех инфекций и продолжает быстро распространяться, превышая аналогичные показатели в странах Европы в 5-8 раз [1, 27, 61, 65, 81]. В течение последних 3 лет ежегодно заболевает около 117-120 тысяч российских граждан и умирает около 25 тысяч человек (по данным ВОЗ). Безусловно, это связано как с медленным ростом качества жизни населения России, уменьшением у большинства жителей страны адаптационных резервов организма (прежде всего - иммунных), так и, что особенно важно, быстрым развитием устойчивости микобактерий к новым лекарственным средствам и стандартным режимам лечения. Крайне важно, что в 2008 г. заболеваемость туберкулезом в Иркутской области составила 124 на 100000 населения, а процент излеченности при этом всего 21%, что, к сожалению, свидетельствует о том, что проблема лечения туберкулеза, вне сомнений, остается актуальной [50, 76,174].

Со времен Роберта Коха, открывшего в 1882 г. микобактерию туберкулеза (палочку Коха) был синтезирован целый ряд химических веществ, направленных на подавление метаболизма микобактерии и лизиса ее клеточной оболочки, разработаны многие методы лечения. Так, например, в 1945 году В.А.Шориным была установлена химиотерапевтическая активность амида никотиновой кислоты [13]. Появившиеся в дальнейшем за рубежом и в России многочисленные производные изоникотиновой кислоты существенно и в лучшую сторону изменили эпидемиологическую ситуацию с туберкулезом, в т.ч. и благодаря изониазиду, который с 1952 года широко применяется фтизиатрами как монопрепарат, так и, в последнее время, в составе различных лекарствен-

ных композиций. Изоииазид остается одним из наиболее активных ПТПI ряда [90,134]. Несмотря на более чем полувековую историю применения изониазида в практике лечения туберкулеза, он привлекает внимание токсикологов, фармакологов и физиологов особенностями своего действия на макроорганизм. В результате врачи вынуждены ограничивать применение препарата: уменьшать дозировку, сокращать курсовые сроки, сопровождать терапевтическое вмешательство антидотными мероприятиями, что позволяет рассчитывать на технологическую и эмпирическую оптимизацию использования эффективного лекарственного средства, достойного регистрации в любом инструктивно приемлемом варианте.

Резкое ухудшение эпидемиологической ситуации в связи с распространением туберкулеза в нашей стране вывело на первый план необходимость дальнейшей разработки действенных мероприятий по борьбе с этим тяжелейшим недугом [1, 24, 50, 65]. Среди такого рода мероприятий существенное значение имеет обеспеченность специализированных медицинских служб необходимым количеством эффективных лекарственных средств, о чем убедительно говорилось на научно-практической конференции: «Противотуберкулезные лекарственные препараты в Российской Федерации. Реалии и перспективы» [65]. В частности, на конференции была подчеркнута необходимость дальнейших поисков в создании комбинированных противотуберкулезных препаратов, часть из которых уже прошла доклинические и клинические испытания и рекомендована для практического применения. Представленные материалы исследований свидетельствуют о том, что комбинированные препараты обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью при оптимальных дозировках компонентов, а также не выводят за пределы физиологической нормы ответные реакции организма. При этом следует отметить что, несмотря на известные экономические трудности, российские учёные к чести отечественной науки, продолжают разрабатывать перспективные лекарственные средства.

ВОЗ напоминает, что для успешной борьбы с глобальной эпидемией туберкулеза должны исполняться все элементы контроля в рамках стратегии лечения под непосредственным контролем коротким курсом или DOTS (DOTS -directly observed short treatment courses) [119]. Одним из ключевых компонентов стратегии DOTS является обеспечение качественными препаратами. Классические схемы лечения туберкулеза подразумевают одновременный прием от трех до пяти препаратов, в зависимости от состояния больного. Эти препараты можно давать больному, как по отдельности, так и в виде комбинированных форм, содержащих фиксированные дозы каждого из компонентов. ВОЗ и Международный союз по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями рекомендуют замену сочетанной терапии на лечение комбинированными таблетками с фиксированными дозами (КТФД), по крайней мере, на этапе интенсивной терапии. В настоящее время широко используются 2- и 3-компонентные препараты, разработаны 4- компонентные формы и многокомпонентные комбинированные педиатрические формы. Обоснованиями для перехода на новую схему лечения является, прежде всего, громоздкость и неудобство традиционных схем химиотерапии. Преимущества КТФД:

1) упрощается задача соблюдения необходимого набора и дозировки препаратов, поскольку все это решено в одной комбинированной таблетке;

2) подборка адекватной массой тела больного, что исключает необходимость подсчета индивидуальной дозы каждого из 3-5 препаратов в отдельности;

3) значительно снижается вероятность первичной резистентности возбудителя, являющейся бичом практики монотерапии; резистентность к комбинированным препаратам может развиться при несоблюдении режима приема и многократном прерывании лечения, поэтому лечение должно проводиться под контролем, по крайней мере, на этапе интенсивной терапии;

4) упрощается процедура подбора и назначения лечения и взаимодействия врач-пациент;

5) снижается вероятность использования рифампицина для лечения других заболеваний [94, 78].

Естественно, скорейшая регистрация и внедрение подобных препаратов в практику послужит, в той или иной мере, улучшению критической ситуации. Этому, в свою очередь, способствуют исследования с использованием экспериментально-биологических моделей, пригодных для обоснования рекомендаций к регистрации того или иного противотуберкулезного препарата, одним из которых является изониазид. Важно, что в условиях современного производства изониазида используют иное по качеству сырье, вспомогательные вещества и новые технологии получения. Все это инструктивно обязывает производителя организовывать проведение фармакологического исследования препарата. При этом, в соответствии с методическими указаниями МЗ РФ, изложенными в руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, все воспроизводимые препараты и др., лекарственные средства подлежат изучению общетоксического действия. Это и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить механизмы побочных реакций организма при воздействии изо-ниазидом и возможность их коррекции с помощью пиридоксина гидрохлорида.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Разработать методические подходы к изучению токсических эффектов изониазида в экспериментальных условиях с использованием функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей.

2. Установить характер действия препарата «Изониазид» при многократном введении на динамику функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей у экспериментальных животных.

3. Установить 1Л350 и охарактеризовать дозозависимые эффекты в условиях многократного введения комбинации изониазида с пиридоксина гидрохлоридом (препарат «Изовит»).

4. Изучить острую токсичность и побочные эффекты в условиях многократного введения комбинации изониазида, включающей пиридоксина гидрохлорид (препарат «Протуб-4 плюс») по динамике функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей.

Научная новизна:

В результате проведенных исследований показано, что токсические эффекты при длительном применении изониазида связаны с нарушением системы пиридоксалевых ферментов и нарушением обмена триптофана. Впервые выявлена возможность коррекции токсических явлений при длительном применении изониазида с помощью пиридоксина гидрохлорида. Впервые проведены сравнительные токсикологические исследования изониазида и его фиксированных комбинаций с пиридоксина гидрохлоридом (препараты «Изовит», «Протуб-4 плюс») и выявлено, что препараты «Изовит» и «Протуб-4 плюс» проявляют меньшую токсичность, которая обусловлена наличием пиридоксина гидрохлорида в их составе.

Теоретическая значимость исследования состоит в объективизации корригирующей роли витамина В6 при его включении в лекарственную композицию. Реакции организма животных при воздействии изониазида сохраняют черты формирования реакций, свойственных ряду гидразиновых производных.

Практическая значимость. В работе установлено и обосновано снижение токсичности изониазида при сочетанном применении с пиридоксина гидрохлоридом. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения побочных эффектов препаратов «Изониазид», «Изовит», «Протуб-4 плюс», производ-

ства ОАО «Фармасинтез» включены в состав документов, поданных на регистрацию. В настоящее время препараты «Изониазид», «Изовит», «Протуб-4 плюс», производства ОАО «Фармасинтез» имеют регистрационные удостоверения и применяются в клинической практике. Полученные результаты диссертационной работы внедрены в курс лекций и практических занятий читаемых на кафедре «Фармакологии и фармацевтических дисциплин» Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет".

Положения, выносимые на защиту:

1. Токсические эффекты при длительном применении изониазида связаны с нарушением системы пиридоксалевых ферментов.

2.Протекторное действие пиридоксина гидрохлорида заключается в снижении побочных эффектов и согласуется с «пиридоксалевой гипотезой отравлений» изониазидом и другими гидразинами.

3. Фиксированные комбинации изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в препаратах: «Изовит» и «Протуб-4 плюс» проявляют меньшую токсичность в сравнении с монотерапией изониазидом

Апробация работы. Материалы, изложенные в диссертации, представлены и обсуждены: на: I Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической промышленности» (Москва, 2009); международной конференции «Актуальные вопросы электрофизиологии и незаразной патологии животных» (Улан-Удэ, 2009); XII Всероссийской конференции «Актуальные проблемы химии и биологии» (Владивосток, 2009); научно-практической конференции «Лабораторные животные как основа экспериментальной медицины» (Томск, 2009); научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Кемерово, 2009), городской научно-практической конференции «Значение питания в про-

филактике и лечении заболеваний» (Иркутск, 2010); II Сибирском конгрессе по экологии «Медицина, фармация, экология» (Иркутск, 2010); Всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», (Санкт-Петербург, 2010); 66-й научной конференции по фармации и фармакологии ПГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», (Пятигорск, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Усов, Константин Ильич

выводы

1. Разработанный методический подход для изучения побочных эффектов длительного применения изониазида выявил, что ведущим патогенетическим звеном токсических явлений при длительном применении изониазида является нарушения метаболизма триптофана за счет инактивации фармакологически активных форм витамина В6, что сопровождается повышенной экскрецией ксантуреновой кислоты.

2. Препарат «Изониазид» в дозе 100 мг/кг при многократном воздействии приводит к повышению активности AJIT и ACT в среднем на 26%, изменению деятельности почек, лейкоцитозу (лимфоцитозу) к концу 1-го месяца (12,1±0,6 •106/л), ретикулоцитозу до 28,3±0,6 %о, повышению СОЭ до 8,2±0,6 мм/ч подавлению фагоцитарной активности лейкоцитов до 40,6±7,1%, повышению ректальной температуры до 38,3±0,06 °С и САД (131,4±3,1 мм рт. ст.), экскреции ксантуреновой кислоты в моче до 7,2±2,0 мкг/мл.

3. Средняя смертельная доза (LD50) препарата «Изовит» составляет 6750±216,8 (М), 6657±242,4 (F), т.е. «Изовит» в 4 раза менее токсичен по массе активных компонентов препарата, чем препарат «Изониазид». Наличие пири-доксина гидрохлорида в составе препарата «Изовит» приводит к уменьшению случаев проявления системных побочных эффектов, вызванных препаратом «Изониазид» в тех же дозах, так, активность AJIT уменьшается на 12% по сравнению с препаратом, не содержащим пиридоксин и введенным в дозе 100 мг/кг. Протекторная роль витамина В6 проявляется в уменьшении или отсутствии экскреции ксантуреновой кислоты в моче.

4. Изучение острой токсичности выявило, что LD50 препарата «Протуб-4 плюс» составляет 13000 - 15000 мг/кг. Реакции животных при воздействии препаратом «Протуб-4 плюс», в дозах, превышающих 5 мг/кг, проявлялась в практическом отсутствии торможения СДА, исследовательского рефлекса, отсутствием изменений величин АД, ЧСС, подержанием температуры тела на постоянном уровне, уменьшением экскреции или отсутствием в моче ксантуреновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Усов, Константин Ильич, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев В.А. Анализ заболеваемости и летальности от туберкулеза в 1999-2000 гг. в г. Иркутске и области / В. А. Агеев, К. Ю. Костюнин // Сиб. мед. журнал. - 2002. - Т.ЗО, № 1. - С. 67-69.

2. Адамович Н.В. Диагностика и устранение лекарственных гепатитов, вызванных противотуберкулезными препаратами / Н.В. Адамович, И.А. Пана-сек, H.A. Донина // CI съезд фтизиатров - Спб, 1992 - С.23.

3. Адо А.Д. О взаимодействии нервной и иммунной систем (к механизмам влияния нервной системы на лимфоциты) // Вести. РАМН. - 1993. - № 7. -С. 48-51.

4. Алимов Ш.А. Причины возникновения побочных явлений при химиотерапии больных туберкулезом легких /Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. - М., 1970 - С.23-27.

5. Алексеева О.Г. Изучение фагоцитарной реакции нейтрофилов крови в токсикологических экспериментах / О.Г. Алексеева, А.П. Волкова // Гиг. и сан. -1966.-№8.-С. 70-75.

6. Барри Р. Блум. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. - М., ГЭТАР Медицина, 2002. - 696с.

7. Биохимия гидразинов / [Н. И. Портяная, В. В. Соколовский, Б. Г. Осипенко и др.]; Под ред. Н. И. Портяной, Г. Г. Юшкова. - Ангарск, Из-во государственной технической академии, 2005. - 92с.

8. Биохимия / под ред. Е. С. Северина. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003. - 784с.

9. Бондаренко Л.Б. Пул свободных аминокислот печени крыс в норме и при введении различных доз пиразинамида / Л.Б. Бондаренко, H.A. Сапрыкина, В.Н. Коваленко // Токсикологический вестник, 2006.-№2.-С.24-28.

10. Бондаренко Л.Б. Эффект различных доз пиразинамида на пул свободных аминокислот почек / Л.Б. Бондаренко, H.A. Сапрыкина В.Н. Коваленко // Токсикологический вестник, 2006.-№5 - С.27-31.

11. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. - 2-е изд. - М., 2008-С. 455-461

12. Белоусов Ю.Б. Введение в клиническую фармакологию / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // - М.: Медицинское информационное агенство, 2002-С.57-65.

13.Визель A.A., Гурылева М.Э. Туберкулез. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-208с.

14. Воронина Н.В. Побочные эффекты лекарственных средств и методы их выявления / Н.В. Воронина, A.A. Упницкий // Лечебное дело. - 2007. - № 1. -С. 3-11

15. Волкова А.П. Методика исследования фагоцитарной реакции нейтро-филов крови у мелких лабораторных животных/ А.П. Волкова, В.И. Тернов // Лаб. дело. - 1965. -№ 12. - С. 712-715.

16. Вильдерман А.М. Материалы по характеристике лекарственных реакций при современной химиотерапии туберкулеза легких / А.М. Вильдерман, Е.В. Жекю, Л.П. Рывняк // Диспансеризация больных туберкулезом и ХНЗЛ. -Кишинев, 1981.-С. 182-189.

17. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания диеновых коньюгатов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. Дело. - 1983. - №3. - С. 33-36

18. Гарасько Е.В. Новая лекарственная форма для лечения туберкулеза / Е. В. Гарасько, И. В. Красносельских, Ю. А. Щепочкина // Успехи современного естествознания - 2007, № 9, С. 45-46

19. Герасимов В. Б. Побочные эффекты лекарственных средств / В. Б. Герасимов, С. В. Лукьянов, А. А. Бабахин, С. А. Калиничев, В. В. Чельцов, В. Г. Кукес // Ремедиум. - 2005. - № 1-2. - С. 32-36

20. Гриценко Н. С. Нарушение сократимости и метаболизма миокарда при длительном приеме изониазида / Н. С. Гриценко, В. Т. Долгих // Сиб. мед. журнал. - 2009. - Т.88, № 6. - С. 79-82

21. Гриценко Н. С. Кардиотоксический эффект изониазида / Н. С. Гриценко, В. Т. Долгих // Токсикологический вестник. - 2010. - № 2. - С. 44-47

22. Гриценко Н. С. Кардиотоксический эффект изониазида / Н. С. Гриценко, В. Т. Долгих, В. Г. Сенцов, А. В. Ершов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 131-134

23. Голомедова А. В. Совершенствование патогенетической терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких / А. В. Голомедова, Н. Е Галыгина, В. А. Стаханов, Е. Н. Данькевич // Вестник РУДН. -2008,- №7, С. 209-213

24. Давыдов М. И. Анализ причин смертности населения России / М. И Давыдов, Д. 3. Заридзе, А. Ф. Лазарев, Д. М. Максимович, В. И. Игитов, А. М. Борода, М. Г. Хвастюк // Вестник российской АМН. - 2007. - № 7. - С. 17-27

25. Ерохин В. В. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких. / В.В. Ерохин, И.А. Панасек, Н.В. Адамович//Пробл. туберкулеза-1991-№1-С.35-39.

26. Елизарова О.Н. Пособие по токсикологии для лаборантов. / О. Н. Елизарова, Л. В. Жидкова, Т. А. Кочеткова // - М., Медицина, 1974. - С. 77

27. Зоркальцева Е.Ю. Факторы риска инфицирования и заболевания туберкулезом детей в Иркутской области // Бюллетень ВСНЦ РАМН. - 2004. -Т.1, № 2. - С. 112-116

28. Зоркальцева Е.Ю. Иммунограма больных туберкулезом детей Иркутской области / Е. Ю. Зоркальцева, А. В. Кочкин // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2006., Т. 47, № 1. - С. 16-18

29. Зоркальцева Е.Ю. Комбинированные противотуберкулезные препараты в практике врача - фтизиатра. - Иркутск, 2009. - 20с.

30. Зелигер Л.Р. К вопросу о механизме побочного действия изониазида и стрептомицина при их одновременном введении./ Побочное действие туберку-лостатических препаратов.- М., 1983- С. 104-107

31. Иванюта О.М. Применеие отечественного препарата рифампицина для внутривенного введения при лечении больных деструктивным туберкулезом легких / О. М. Иванюта, А. В. Панасюк, И. Г. Ильницкий, Р. С. Давыда, С.

A. Куничкина // Врачебное дело. - 1985. - № 11. С. 32-34

32. Каркищенко Н. Н. Фармакокинетика рифампицина у больных деструктивным туберкулезом легких / Н. Н. Каркищенко, В. С. Воробьев, В. В. Хо-ронько, Н. Б. Анисимова, В.Т. Чубарян // Врачебное дело. - 1988. - №12. - С. 72-73

33. Каркищенко H.H. Фармакокинетика / H.H. Каркищенко, В.В. Хо-ронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко // - Ростов н/Д: Феникс, 2001 - 384с.

34. Коваленко В.М. Вплив експериментальноТ полЫтамшо!' копозици на процеси детоксикаци isoHiазиду в печшщ щур1в за умов його тривалог ди /В. М. Коваленко, А. К. Воронша, Г. М. Шаяхметова // Експериментальная i юншчна медицина. - 2004. - № 1. - С. 20-23

35. Колотилова А. И. Витамины (химия, биохимия и физиологическая роль) / А. И. Колотилова, Е. П. Глушанков. - Ленинград: Изд-во Ленинградского ун-та, 1976.- 124-130с.

36. Королева Н. Б. Изучение токсичности и витаминной активности пи-ридоксина трис-пальмиата / Н. Б. Королева, Л. Г. Бочарова, В. М. Авакумов, М.

B. Балякина, М. Л. Лобанова // Фармакология и токсикология. - 1977, - Т. 40, № 3.-С. 371-373

37. Кононец A.C. Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях: Автореф. Дис. ... д-ра мед наук: 14.00.26 / Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН. - Москва, 2008. - 36с.

38. Колпакова Т. А. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза. / Т. А. Колпакова, В. Н. Пряхина //XIV съезд научно -медицинской ассоциации фтизиатров, 5-7 октября 1999 - Ойшкар -Ола, 1999. - С.81

39. Коферменты. / Под ред. В. А. Яковлева. - М.: Медицина, 1973. - С. 219-236

40. Коробков A.B. Физиология адаптации // Нормальная физиология. — М.: Высшая школа, 1980. — С. 494—519.

41. Колпакова Т.А. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза. / Т.А. Колпакова, В.Н. Пряхина // XIV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 5-7 октября 1999. - Ойшкар-Ола, 1999 - С.81

42. Кокорина Н.О. Определение лекарственных препаратов в биожидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Н.О. Кокорина, В.П. Новоселов, М.А. Ханина // Сибирский мед., журнал. - 2008. - № 4. - С. 5153

43. Компанцева Е.В. Фармакокинетическая и общетоксическая оценка гранул изониазида и пиридоксина гидрохлорида /Е.В. Компанцева, Л.П. Овча-ренко, А. В. Халата, С.А. Кулешова, Н.В. Благоразумная, Л.Н. Дуккардт, Л.М. Граханцева // Экология человека. - 2007. - №2. - С.7-10

44. Клиническая биохимия / Под ред. В. А. Ткачука - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004-512с.

45. Крыжановский Т.Н., Магаева C.B., Макаров C.B. Нейроиммунопато-логия. - М., Медицина, 1997 - 185 С.

46. Левашев О.Н. Оценка эффективности и безопасности комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких / О. Н. Левашев, А. В. Елькин, Л. А. Скворцова, М. В. Павлова, Т. И. Виноградова, Л. И. Арчакова, Л. В. Мохирева // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2008.-С. 196

47. Лукьянов A.C., Лукьянова Л.Л., Чернавская Н.М., Гилязов С.Ф. Биоэтика.-М., 1996.-360с.

48. Ллойд X. Основы гистохимии / X. Ллойд. - М.: Мир, 1980. - 343 с.

49. Маслаускене Т.П. Побочное действие противотуберкулезных препаратов / Т. П. Маслаускене, С.Б. Николаева //Сиб.мед.журнал.-2005- № 3-С.13-19.

50. Мархаев А. Г. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в районах приграничных с неблагоприятными по туберкулезу странами / А. Г. Мархаев, А.Д. Молонов, И.П. Убеева, М.В. Бадлеева, М.С. Ширапова // Бюллетень ВСЬЩ СЩ РАМН. - 2009. - Т.66, № 2. - С.271-273

51. Макаров И. Ю. Патоморфология экспериментального лекарственно -устойчивого туберкулеза. / И. Ю.Макаров, Ю. А. Макаров, Т. В. Кандыбина // Ветеринарная патология. - 2004., №1-2. - С. 77-80

52. Макаров И. Ю. Структурно-функциональные изменения в аденогипо-физе и периферических эндокринных железах у мужчин, умерших от прогрессирующего лекарственно резистентного туберкулеза легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2006, № 23. - С. 50-54

53. Макаров И. Ю. Гистология, цитология и микробиология экспериментального туберкулеза у животных, зараженных лекарственно устойчивыми ми-кобактериями с применением иммунокоррегирующей терапии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - 2006, № 23 (приложение). - С. 73-76

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2001.-Т.2. -1216с.

55. Марцонь Л.В. К вопросу изучения поведенческих реакций крыс в гигиенических исследованиях / Л. В.Марцонь, Н. Р. Шепельская // Гигиена и санитария. - 1980. - № 7. - С. 46-47

56. Меркулов Г. А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. -Л.: Медицина, 1969. - 424с.

57. Мейранов Г. Г. О диабетическом действии ксантуреновой кислоты / Г. Г. Мейранов, К. Д. Конерт, А. Г. Мейрамова // Проблемы эдокринологии. -2004. - № 2. - С. 39-44

58. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. - М.: Наука, 1981.

318 с.

59. Мишин В. Б. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии / В. Б Мишин, В. И. Чуканов, Ю. Г. Григорьев // Медицина. - М., 2004. - 208с.

60. Мишин В. Ю. Эффективность комбинированного противотуберкулезного препарата протиокомб при лечении больных рецидивами туберкулезом легких / В. Ю. Мишин, О. Г. Комисарова, Л. И. Голубева, Л. В. Мохирева // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2008. С. 230-231

61. Мишин В. Ю. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких / В. Ю Мишин, Н. В. Назарова, А. С. Кононец, Т. В. Мяки-шева, А. И. Садовский // Пробл. туберкулеза и болезни легких. - 2006. - № 10. -С. 7-12

62. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. Санкт—Петербург: Фолиант, 2000. - 520с.

63. Моисеев С. В. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 10-14

64. Мордык А. В. Патогенез и обоснование способов коррекции кардио-токсического действия противотуберкулезных препаратов (клинико- экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук 14. 00. 16 / Оме. гос. мед. акад. - Омск, 2008 - 43с.

65. Научно-практическая конференция «Производство противотуберкулезных лекарственных препаратов в Российской Федерации. Реалии и перспективы». Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2005. - № 8. С. 60-62

66. Намаканов Б.А. Прогностическое значение эндотелиальной дисфункции для гемодинамических осложнений/ Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскулярная патология, 2005, № 7, С. 12-14

67. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Адаптивные процессы сердечно - сосудистой системы и возможности их фармакокоррекции. М. «11-ФОРМАТ», 2009, 240 с.

68. Ортенберг Э. А. Сравнительная оценка эффективности некоторых ге-патопротекторов при поражении печени сочетанием этанола и туберкулостати-ческих средств/ Э. А. Ортенберг, С. И. Тажудинова // Фармакология и токсикология - 1984, № 4. - С. 102-105

69. Отчет об экспериментальном доклиническом изучении токсичности и риска канцерогенного действия лекарственной формы препарата «Перхлозон, таблетки 400мг», разработанного ОАО «Фармасинтез» г. Иркутск. НИИ Токсикологии, г. Санткт-Петербург, 2007, - С. 12-14

70. Панасюк А. В. Лечение больных деструктивным туберкулезом легких с применением внутримышечного введения изониазида / А. В. Панасюк, И. Г. Ильницкий, С. А. Куничкина, И. И. Азаренко, А. Т. Лола // Врачебное дело. -1988.-№8.-С. 67-69

71. Просветов Ю.В. Побочное действие ПТП у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями. / Ю.В. Просветов, О.Г.Спесивцев, Л. Д. Гальчанская // XI съезд фтизиатров. - Спб, 1992 - С.218.

72. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б.Белоусова, С. Н.Козлова. - М.: Боргес, 2002. -384с.

73. Пухли Б.М. Клинико-иммунологические особенности лекарственной аллергии у больных туберкулезом / Б.М. Пухлик, В.М. Мзайек, С.В. Зайков //Пробл. туберкулеза - 1991- №6 - С.46-47.

74. Пульков В. Н. Способ регистрации ориентировочного -исследовательского поведения лабораторных животных // Гигиена и санитария. - 1983.-№ 4. - С. 49-50

75. Расулов М.М. Фармакологический анализ эффектов атранов в норме и при некоторых моделях стресса/ М.М. Расулов, В.М. Дьяков, М.Г. Воронков // Ж.Медицина Альтера, 2001.-август.- С.25 - 31

76. Расулов М.М. Использование трекрезана для лечения больных туберкулёзом/ М.М. Расулов, В.М. Дьяков, С.В. Логинов, М.Г. Воронков // X российский нац. конгресс «Чел. и лекарство» 2003.- С. 178.

77. Расулов М.М. Влияние атмосферного воздуха на состояние органов дыхания у детей/ М.М. Расулов, Л.Г. Стамова, Е.А. Чеснокова // В сб.: Мат. Науч. конф. ПИФК МГПУ, 2004.- С. 36-45

78. Расулов М.М. Ранозаживляющее действие некоторых силоканов/ М.М.Расулов, Л.К. Караулова, С.Н. Бобкова, Б.А. Намаканов, М.Г. Воронков // В сб.: Медико-социальн. Пробл. Соврем.России. Вып. 1, 2005, С. 138 - 143

79. Расулов М.М. Элементоорганические соединения для лекарственных средств: вчера, сегодня и завтра/ М.М. Расулов, М.Г. Воронков // Ж. Вестник РАЕН, 2008, Т.8., № 1, С.82-86.

80. Расулов М.М. Комплексная коррекция патологических состояний: новые подходы к созданию адаптогенов // В сб.: Мат. Междун. конгр. «Фитотерапия и нар. медицина эпохи Авиценны» Душанбе, 2010, с.27 - 30.

81. Ревич Б.А. Место факторов окружающей среды среди внешних причин смерти населения России // Гигиена и санитария. - 2007. - № 1. - С.25-30

82. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832с.

83. Руководство по клиноко-лабораторным исследованиям /Под ред., Л.Д. Смирновой, Е.А. Константиновой. -М.: Медгиз, 1960. - 963 с.

84. Руководство к практическим занятиям по физиологии человека и животных: Учеб. пособие / Под ред. И. П. Ашмарина, А. А. Каменского, Г. С. Суховой. - М.: МГУ, 2004. - 256с.

85. Рычкова Г.Н., Соколова Г.Б. Нейротоксическое свойство пиразина-мида и зависимость его от времени суток введения препарата. /XIV съезд-Йошкар-Ола, 1999.-С.87.

86. Сатоскар Р.С. Фармакология и фармакотерапия / Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар // Т.2: Пер. с англ.- М.: Медицина, 1986. - С.55-67.

87. Сергеев М. Н. Регуляция рецепции l,25(OH)2D (кальцитриола) витамином В6. / М. Н. Сергеев, В. Б. Спиричев // Биохимия. - 1990. - № 8. - С. 15271531

88. Скакун Н. П. Эффективность антиоксидантов при поражении печени изониазидом / Н. П. Скакун, В. В. Шманько. // Фармакология и токсикология. -1986. - Т. XLIX, № 4. - С.86-89

89. Смердин А.В. Эффективность комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением / А. В. Смердин, М. Т. Чернов, О. В. Иванова, Н. В. Лузина, Л. В. Мохирева // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2008. С. 305

90. Соколова Г.Б. Методика применения комбинированных противотуберкулезных препаратов у больных туберкулезом легких / Г.Б. Соколова, А.Д.Куничан, О.В. Семенова, И.В.Богадельникова // Consilium Medicum. [Электронный ресурс] - 2002. - Т. 4. - № 4 - Режим доступа к журн.: http://consilium-medicum.com/medicum/article/12178/

91. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. - М.: Медгиз, 1960. -

126 с.

92. Слывка Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изо-ниазида, рифампицина и пиразинамида.//Фармакол. и токсикол., 1989.-Т.52-№4. - С.82-85.

93. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониа-зида, рифампицина и этамбутола. // Пробл. туберкулеза-1991.-№10.-С.77-79.

94. Содиков JI. А. Сравнительное изучение действия тубазида и фтивази-да на здоровых животных. / Л. А Содиков, Л. А. Гапонько // Фармакология и токсикология. - 1968. - Т. 31, № 3. - С. 348-350

95. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: Астра Фарм. Сервис, 1995. - 1760с.

96. Справочник по прикладной статистике: в 2т.: Пер. с англ. / Под редакцией Э. Ллойда, У. Ледермана, Ю.Н. Тюрина. - М.: Финансы и статистика, 1990.-Т.1 -510 с.

97. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68

98. Сторожук П. Г. Влияние противотуберкулезных препаратов на активность некоторых ферментов в эритроцитах / П. Т. Сторожук, С. П. Корочанская, В. В. Колесников, Ю. В. Гонтмахер, Ю. Г. Мовчан // Врачебное дело. - 1989. -№4.-С. 81-82

99. Суфинова Г.З. Влияние циклопентиладенозина на ориентировочно-исследовательское и эмоциональное поведение при повреждении головного мозга у крыс / Г.З. Суфинова, A.A. Суфианов, А. Г. Шапкин, Л.А. Усов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 2. - С. 20-23

100. Суханов Д. С. Лекарственное поражение печени на фоне химиотерапии у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа N-ацетилирования / Д. С. Суханов, С. Г. Журавский, А. К. Иванов // Вестник СПбГМА. - 2006. - № 4. - С. 143-147

101. Сыроешкин A.B. Прогнозирование токсичности химических соединений группы противотуберкулезных лекарственных средств методом количественных корреляций структура - активность / А. В. Сыроешкин, Н. А. Степанова, П. И. Попов, А. В. Балышев, Т. В. Плетенева // Суд. мед. экспертиза. -2009. - Т. 52, № 4. - С.28-32

102. Титов В. Н. Методические и диагностические аспекты исследования активности аминотрансфираз (обзор литературы) / В. Н. Титов, Н. А. Бочкова // Лаб. дело - 1990, №8. - С.4-12

103. Титаренко О. Т. Фармакокинетика изониазида при хронической почечной недостаточности / О. Т. Титаренко, Т. И. Вахмистрова, Т. Л. Перова, Н. В Морозов // Врачебное дело. - 1983. - № 4. - С. 19-22

104. Трахтенберг И.М. Проблема нормы в токсикологии. - М.: Медицина, 1991.- 208 с.

105. Убайдуллаев А. М. Частота и характер рецидивов побочных реакций у лиц с различными фенотипами гаптоглобина при химиотерапии туберкулеза легких. / А. М. Убайдуллаев, Ф. К. Ташпулатова // Пробл.туберкулеза. - 1998. -№4. - С. 23-24.

106. Фадеева Н. И. Действие синтетических противотуберкулезных препаратов на метаболизм микобактерий туберкулеза. / Н. И. Фадеева, Г. Н. Пер-шин // Фармакология и токсикология. - 1987, № 4. - С. 87-93

107. Хабиб О. Новая стратегия ВОЗ в лечении туберкулеза - использование комбинированных препаратов // Consilium Medicum. [Электронный ресурс] - 2000. - Т. 2. - № 1 - Режим доступа к журн.: http://consilium-medicum.com/medicum/ article/13441/

108. Хохлов Ю. К. Патология нервной системы при туберкулезе на современном этапе / Ю. К. Хохлов, А. А. Савин // Альманах клинической медицины. - 2001., № 4. - С. 263-267

109. Цой Е.М. Функциональная активность лейкоцитов крови крыс в динамике нитритной интоксикации / Е.М. Цой, Р. И. Коваленко, А.Д. Ноздрачев // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, № 12. -С. 1374-1383

110. Шарафутдинов X. X. Особенности обмена триптофана у больных сахарным диабетом // Пробл. энжокринол. - 1998. - № 1. - С. 13-15

111. IT Тих E.B. Связь фармакокинетики с фармако динамикой / Е.В.Ших, Г.В.Раменская, Д.А.Сычев // Справочник поликлинического врача [Электронный ресурс] - 2005. - Т. 04. - № 4 - Режим доступа к журн.: http://consilium-medicum.com/handbook/article/9843/

112. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. - М., Медицина, 1977 - 280 с.

113. Anand S. S. Protective effect of vitamin B6 in chromium-induced oxidative stress in liver. // J Appl Toxicol. - 2005. V. 25, № 5. P. 440-443.

114. Ajkay Z. Prevention in pulmonology// J. Orv. Hetil. - 2000. V. 141, № 20.-P. 1059-1066.

115. Atsuko N. Quantitativ determination of hydrazines derived from isoniazid in patients / N. Atsuko, G. Tsuyoshi, M. Kenji // J. Pharm. Dyn., - 1978, V. 1, P. 132-141

116. Baijal R. Prevalence of tuberculosis in patients with cirrhosis of liver in western India/ R. Baijal, H. R. Praveenkumar, D. N. Amarapurkar, K. Nagaraj, M. Jain // J. Trop. Doct. - 2010. V. 40, № 3. - P. 163-164.

117. Bagci S, Pyridoxal phosphate-dependent neonatal epileptic encephalopathy. / S. Bagci, J. Zschocke, G. F Hoffmann, T. Bast, J. Klepper, A. Muller, A. Heep, P. Bartmann, A. R. Franz. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2008. V. 93. P. 151152.

118. Baxter P. Pyridoxine or pyridoxal phosphate for intractable seizures? // Arch Dis Child. - 2005. V. 90. P. 441- 442.

119. Behera D. Expanding DOTS - new strategies for ТВ control? // Indian J Tuberc. - 2010. V. 57(2). P. 63-6.

120. Brent J. Reversal of prolonged isoniazid-induced coma by pyridoxine / J. Brent, N. Vo, K. Kulig, BH Rumack // Arch Intern Med. - 1992. - V. 152, № 11. - P. 2346-2347

121. Briggs G.B. Toxicology. In: The laboratory rat / G.B. Briggs, F.W. Oehme//Volume, 1999.-V. 2-P. 103-118

122. Chen J. Roles of rifampicin in drug-drug interactions: underlying molecular mechanisms involving the nuclear pregnane X receptor / J. Chen, K. Raymond // Ann Clin Microbiol Antimicrob. - 2006. V. 15, № 5. - P. 1-11

123. Chalermchai T. Randomized trial of two different doses of pyridoxine in the prevention of capecitabine-associated palmar-plantar erythrodysesthesia. / Chalermchai T, Tantiphlachiva K, Suwanrusme H, Voravud N, Sriuranpong V. // Asia Pac J Clin Oncol. - 2010. V. 6, № 3. - P. 155-160.

124. Coburn S. P. Effects of vitamin B-6 deficiency and 4'- deoxypyridoxine on pyridoxal phosphate concentrations, pyridoxine kinase and other aspects of metabolism in the rat. / S. P. Coburn, J.D. Mahuren, W. E. Schaltenbrand, B. S. Wöstmann, D. Madsen. // J. Nutr. - 1981. - V. 111, № 2. P. 391-398.

125. Crestani C.C. Acute reversible inactivation of the bed nucleus of stria terminalis induces antidepressant-like effect in the rat forced swimming test /Crestani C.C., Alves F.H., Correa F.M., Guimaräes F.S., Joca S.R. // Behav Brain Funct. -2010. V.l-P. 6-30.

126. Cuevas L.E. The Urgent Need for New Diagnostics for Symptomatic Tuberculosis in Children.// Indian J. Pediatr. - 2010. V. 28. P. 391-398

127. Demkow U. Influence of isoniazid on selected parameters of immunological response / U. Demkow , T.M. Zielonka , D. Radomska , J. Chorostowska-Wynimko , E. Skopinska-Rözewska // J. Pol Merkur Lekarski. - 2000. - V. 7, № 43. - P. 27-30.

128. Deshpande D. Ethambutol optimal clinical dose and susceptibility breakpoint identification by use of a novel pharmacokinetic-pharmacodynamic model of disseminated intracellular Mycobacterium avium. / D. Deshpande, S. Srivastava, C. Meek, R. Leff, T.Gumbo // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. V. 54, № 5. - P. 1728-1733

129. Dutt A.K., Moers D., Stead W.W. Undesirable side effects of isoniazid and rifampicin in Largely twice-weekly shortcourse chemotherapy for tuberculosis. //Amer.Rev. Respir. Dis.-1982.-Vol/128, №3.-P.419-424.

130. Eule H. Intermittent chemotherapy of pulmonary tuberculosis using rifampicin and isoniazid for primary treatment: the influence of various factors on the frequency of side-effects./ H. Eule, E. Werner, K. Winsel, H. Iwainsky // J. Tubercle. - 1974 - V. 55, №1. - P. 81-89.

131. Gasparova Z. Oxidative stress induced by the Fe/ascorbic acid system or model ischemia in vitro: effect of carvedilol and pyridoindole antioxidant SMelEC2 in young and adult rat brain tissue / Gasparova Z., Ondrejickova O., Gajdosikova A., Gajdosik A., Snirc V., Stole S. // Interdiscip Toxicol. - 2010 - V. 3, № 4. - P. 122126.

132. Gottieb J.E. Perspective: preventive isoniazid therapy and the liver.//Chest.-1992/-Vol. 101, №3 .-P. 1298-1301.

133. Guchan M. R. Drug. Metabol / M. R. Guchan, Horita A. // Rev., - 1973, V. 1,P. 71

134. Gumbo T. New susceptibility breakpoints for first-line antituberculosis drugs based on antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic science and population pharmacokinetic variability. // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. V. 54, № 4. P. 1484-1491.

135. Gobaille S. Xanthurenic acid distribution, transport, accumulation and release in the rat brain. // J. Neurochem. - 2008. - V. 105, № 3. P. 982-993

136.Gooding P. Cytochrom p-450 distribution in rat liver and the effect of sodium phenobarbitone administration / P. Gooding, J. Chagen, B. Saywer, T. Slater // Chem. biol. Interact.- 1978.-V. 20.- P. 299-310

137. Green T.J. Profound metabolic acidosis from pyroglutamic acidemia: an underappreciated cause of high anion gap metabolic acidosis / T.J. Green, J.J. Bijlsma, D.D. Sweet. // CJEM. - 2010. - V. 12, №5. - P. 449-452.

138. Graham S.M. Treatment of paediatrie TB: revised WHO guidelines. // J. Paediatr Respir Rev. - 2011. V. 12(1). - P. 22-26. Epub 2010 Oct 15.

139. Helene J. The effect of pyrazinamide and rifampicin on isoniazid metabolism in rats / De Rosa Helene J., Baldan Helen M., Brunetti Iguatemy L., Ximenes Valdecir F., Machado Rosangela G. P. // Biopharm. and Drug Dispos. - 2007. N. 28, №6.-P. 291-296

140. Hoffmann G. F. Pyridoxal 5'-phosphate may be curative in early-onset epileptic encephalopathy./ G.F. Hoffmann, B. Schmitt, M. Windfuhr, N. Wagner, H. Strehl, S. Bagci, A.R. Franz, P.B. Mills, P.T. Clayton, M. R. Baumgartner, B. Steinmann, T. Bast, N.I. Wolf, J. Zschocke // J. Inherit Metab Dis. - 2007. - V. 30. P. 9699.

141. Harripersad R. The effect of a subnormal dose of vitamin B6 on plasma lipid in the rat./ R. Harripersad, FJ. Burger. // Int J Vitam Nutr Res. - 1997. V. 67, № 2.-P. 95-101

142. Hu K. The effect of chemical sympathectomy and stress on bone remodeling in adult rats / Hu K., Zhou H., Zhang G., Qin R., Hou R., Kong L., Ding Y.// Neuro Endocrinol Lett. - 2010. - V.31, № 6. - P. 807-813.

143. Jain V.K. Pyrazinamide induced thrombocytopenia. //Tubercle-1988-Vol.69, №3.-P.217-218.

144. Kehler E. Isoniazid as a mutagen (author's transl) / E. Kehler , G. Rohrborn , P. Propping , W. Buselmaier // Article in German. - 1973. V. 24, № 148 (3). - P. 223-226

145. Matejny B. Hepatotoxicita u chorych s pl'ucnou tuberkulozou liecenych kombinaciou antitubekulotiks pyrazinamidom a bez pyrazinamidu.// Stud. Pneumol. Phfiseol. Cech.-1986.-Vol.46, № 112.-P.23-31.

146. Mhamdi A. Arabidopsis GLUTATHIONE REDUCTASE 1 plays a crucial role in leaf responses to intracellular hydrogen peroxide and in ensuring appropriate gene expression through both salicylic acid and jasmonic acid signaling pathways / A. Mhamdi, J. Hager, S. Chaouch, G. Queval, Y. Han, L. Taconnat, P. Sain-

drenan, H. Gouia, E. Issakidis-Bourguet, J.P. Renou, G. Noctor // J. Plant Physiol. -2010. - V. 153, № 3.-P. 1144-1160.

147. Mihailovici M. S. Histopathological and histochemical study of the liver during antituberculotic polychemotherapy in children // J. Morphol Embryol. - 1987. V. 33 №3.-P. 205-208.

148. Musch E. Clinico-pharmacokinetic interactions of rifampicin, pyrazina-mide and isoniazide /Е. Musch, U. Loos, H. K. Schwabe. // J. Pneumologie. - 1990. V. 44, №1.-P. 486-487

149. Mc.Neill L. et al. Pyrazinamide and rifampin against isoniazid for the treatment of latent tuberculosis Improved completion rates but more hepatotoxici-ty .//Chest.-2003.- № 1 .-123 .-P. 102-106.

150. Mariani L. Lesioni epatiche da farmaci e da inquinanti ambientali free daricals e metabolite reattivi / L. Mariani, M. Baratelli // Clin, ter., - 1982, V. 103, P. 357-382

151. Moutaery A. Methimazole prevents stress and chemical induced gastropa-thy in rats // Exp Toxicol Pathol. - 2003. - V. 55, № 4 - P. 277-285.

152. Musajo S. Biosynthesis of xanthurenic acid // Atti. Acad. Lincei. - 1935. -Vol. 21.-P. 368-370

153. Narang R.K. et al. Hyperuricaemia induced by ethambubol.//Btit. J. Dis. Chest.-1983.-Vol. 77. №4.-P.403-406

154. Nishi H. Cytoglobin, a novel member of the globin family, protects kidney fibroblasts against oxidative stress under ischemic conditions / Nishi H., Inagi R., Kawada N., Yoshizato K., Mimura I., Fujita Т., Nangaku M. // Am J. Pathol. - 2011. -V. 178, № 1 - P. 128-139.

155. Розмарща H. О. Гепатотоксичшсть 1зошазиду / H. О. Розмарща, I. М. Алексеева, I. С. Чекман // JlikpcbKa токсиколопя [Электронный ресурс] - 2008. - № 4 - Режим доступа к журн.: http:// www.medved.kiev.ua/ MAG/st_ 2008/08_ 4 8.htm

156. Platonova I. L. Metabolic changes in blood in pulmonary tuberculosis patients from various blood groups // Ukr Biokhim Zh. - 1999. - V. 71, № 5 - P. 94-96.

157. Pessayre D. Hepatites medicamenteuses does a des metabolites instables / D. Pessayre, J. Benhamou // Acta gastroenterol. - 1978. - V. 41, P. 574-596

158. Pohanka M. Sulfur mustard induced oxidative stress and its alteration by epigallocatechin gallate /Pohanka M., Sobotka J., Stetina R.// Toxicol Lett. - 2011. -V. 201, №2-P. 105-109.

159. Ridzon R. Asymptomatic hepatitis in persons who received alternative preventive therapy with pyrazinamide and ofloxacin.//Onorato Ida M. Clin. Infec. Diseases.-1997.-Vol. 24, №6.-P. 1264-1265.

160. Sadilkova K. Simultaneous determination of alpha-aminoadipic semialdehyde, piperideine-6-carboxylate and pipecolic acid by LC-MS/MS for pyridoxine-dependent seizures and folinic acid-responsive seizures. / K. Sadilkova, S.M. Gospe, S.H. Hahn. // J. Neurosci Methods. - 2009. - V. 184. P. 136-141.

161. Sarich T. C. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxic-ity in rabbits / T. C. Sarich, M. Youssefi, T. Zhou // Arch Toxicol. - 1996. - V. 70, № 12.-P. 835-840

162. Schaeffer M.C. Insensitivity of the tryptophan-load test to marginal vitamin B-6 intake in rats / M.C. Schaeffer, D.A. Sampson, J.H. Skala, D.K. O'connor // J.Nutr.,- 1991.-V. 121, № 10-P. 1627-1634

163. Schwab C. E. In vitro studies on the toxicitu of isoniazid in different cell lines / C. E. Schwab, H. Tuschl // Human and Experimental Toxicology. - 2003. V. 22.-P. 607-615

164. Srivastava A. Role of reactive metabolites in drug-induced hepatotoxicity / A. Srivastava, J. L. Maggs , D. J. Antoine , D. P. Williams, D. A . Smith, B. K. Park // J. Handb. Exp. Pharmacol. - 2010. № 196. - P. 165-194.

165. Stone J. Hepatic glutathione depletion associated with rifampicin and isoniazid administration / J. Stone, M. Rose, A. Ryan // Clin, and Exp. Pharmacol, and Physiol. - 1979, V. 6, P. 173

166. Sumin A.N. Effect of stress-limiting factors on characteristics of intra-cardial hemodynamics in patients with early cardiac insufficiency / Sumin A.N., Su-mina L.Iu., Galimzianov D.M., Khairedinova O.P. // Klin Med. - .2008. - V. 86, №12 -P. 23-30.

167. Sun Z. Concomitant increases in spectrum and level of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates / Z. Sun, J. Zhang, H. Song, X. Zhang, Y. Li, M. Tiart, Y. Liu, Y. Zhao, C. Li. // Int J Tuberc Lung Dis. - 2010., V. 14(11). - P. 1436-1441

168. Tostmann A. Isoniazid and its toxic metabolite hydrazine induce in vitro pyrazinamide toxicity / A. Tostmann, M.J. Boeree, W.H. Peters // J. Antimicrob Agents. - 2008 - V. 31, № 6. - P. 577-580

169. Talbert K. S., Estlin K. A. Risk factors for ethambutol optic toxicity / K. A. Talbert Estlin, A. A Sadun // Int Ophthalmol. - 2010., V. 30(1). - P. 163-172.

170. Thee S. Ethambutol in paediatric tuberculosis: aspects of ethambutol serum concentration, efficacy and toxicity in children. / S. Thee, A. Detjen, D. Quar-coo, U. Wahn, K. Magdorf// Int J Tuberc Lung Dis. - 2007. V. 11, № 9. - P. 965971.

171. Tran D. Toxicity, Isoniazid / D. Tran, R. Binita / Emedicine [Электронный ресурс]. - Электрон, журн. - 2009. - V. 15, № 4, Режим доступа к журн: http.7/emedicine.medscape.com/article/l 010903-overview

172. Tost J. R. Effectiveness and tolerance of antituberculosis treatment regimens without isoniazid and rifampicin: analysis of 85 cases/ J. R. Tost, R. Vidal, J. Maldonado , J. A. Cayla // J. Arch. Bronconeumol. - 2008. V. 44, № 9. - P. 478 -483.

173. Timbrel J. A. Monoacetylhydrazine as a metabolit of isoniazid in man / J. A. Timbrel, J. A. Wright, T. A. Baillie // Clin. Pharmacol, and Ther., - 1977, V. 22, -P. 602-608

174. Vinnard С. Isoniazid resistance and death in patients with tuberculous meningitis: retrospective cohort study. /Vinnard C, Winston C.A, Wileyto E.P, Macgregor R.R, Bisson G.P.//BMJ. - 2010. V.6, - P. 4451.

175. Yew W. W. Antituberculosis druds and hepatotoxicity / W. W. Yew, C. C. Leung // Respirology. - 2006. - № 11. - P. 699-707

176. Zarate-Blades C.R. The Impact of Transcriptomics on the Fight against Tuberculosis: Focus on Biomarkers, BCG Vaccination, and Immunotherapy. /Zarate-Blades C.R, Silva C.L, Passos G.A.// J. Clin Dev Immunol. - 2011. -V.19, - P. 2630.