Изучение полиморфизма RAGE-гена как фактора предрасположенности к развитию псориаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Шульман, Анна Яковлевна

  • Шульман, Анна Яковлевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2008, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.11
  • Количество страниц 104
Шульман, Анна Яковлевна. Изучение полиморфизма RAGE-гена как фактора предрасположенности к развитию псориаза: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.11 - Кожные и венерические болезни. Москва. 2008. 104 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шульман, Анна Яковлевна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. История изучения генетики псориаза.

1.2. Основные теории этиопатогенеза псориаза.

1.3-. Место псориаза в структуре наследственной патологии человека.

1.4. Причины и риск возникновения мультифакториального заболевания (псориаза).

1.5. Гены и хромосомы, ассоциированные с предрасположенностью к псориазу,.

1.6. Медицинская генетика и псориаз.

1.7. Методы ДНК-диагностики: полимеразная цепная реакция.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объем и материалы исследований.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение геномной ДНК из лейкоцитарной фракции крови.,

2.2.2. Полимеразная цепная реакция.

2.2.3. Рестрикционный анализ.

2.2.4. Электрофорез в агарозном геле.,

2.2.5. Клиническое обследование и генеалогический анализ,.,

2.2.6. Статистические методы.

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Характеристика групп обследуемых,.

3.2. Результаты изучения взаимосвязи полиморфизма RAGE-гена с риском развития псориаза и особенностями его клинического течения.

3.3. Анализ значения средовых факторов в возникновении псориаза и комплекс профилактических мероприятий, направленных на снижение риска возникновения заболевания.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.00.11 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение полиморфизма RAGE-гена как фактора предрасположенности к развитию псориаза»

Проблема псориаза является одной из самых актуальных в современной дерматологии. Это обусловлено значительной распространенностью заболевания (от 1 до 5% населения планеты), хроническим, нередко тяжелым течением, неясностью этиологии и патогенеза, и, как следствие этого, несовершенством современных методов лечения /12,16,33/. Также следует отметить, что в последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости псориазом, в том числе среди детей /18/. В настоящее время удельный вес больных псориазом среди всех больных дерматозами составляет 12-15%/25/.

О медико-социальной актуальности проблемы псориаза свидетельствуют данные, приводимые Национальным фондом псориаза США (NPF - National Psoriasis Foundation):

• Количество больных: 1996 г.- 6,4 млн. чел., 2001 г. - более 7 млн. чел.

• Средний возраст начала заболевания - 28 лет.

• Дети моложе 10 лет составляют 10-15%.

• Псориатический артрит выявляется в 10-30% случаев.

• Регистрируется 150-260 тыс. новых случаев заболевания в год.

• Расходы на лечение составляют 1,6-3,2 млрд. долл. в год.

• Ежегодно около 400 чел. умирают от связанных с псориазом причин.

• Ежегодно более 1,5 млн. чел. обращаются за медицинской помощью по поводу псориаза.

Эти данные аналогичны таковым по Российской Федерации /24/. В настоящее время число больных псориазом в России составляет приблизительно 3 млн. человек; отмечается тенденция к росту заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста, увеличению числа тяжелых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания. Сложившаяся ситуация предполагает поиск новых путей профилактики псориаза и создания методов прогнозирования его течения. Научной основой разработки системы медицинской профилактики считаются результаты эпидемиологических исследований. В связи с широким распространением неинфекционной патологии (сердечно-сосудистые, онкологические, кожные заболевания) с 50-х гг. двадцатого столетия термин «эпидемиология» стал применяться не только по отношению к инфекционным болезням. Для того чтобы программа клинической профилактики была эффективной, она должна быть целенаправленной /27/. то есть профилактические мероприятия необходимо проводить в первую очередь в отношении лиц, имеющих генетическую предрасположенность к псориазу.

На современном этапе развития медицины разработка новых этиопатогенетических, фармакогенетических методов лечения заболеваний с генетической предрасположенностью, в том числе и псориаза, становится возможной в значительной мере благодаря выявлению изменений в организме больного на молекулярно - генетическом уровне (точечный нуклеотидный полиморфизм) /22/. Эти методы требуют внедрения новых высокотехнологичных методов исследования, какими являются методы ДНК-диагностики, в том числе, с использованием полимеразной цепной реакции. Благодаря этим технологиям появилась возможность изучать полиморфизм генов, ассоциированных с предрасположенностью к псориазу. Кроме того, по данным литературы подобные исследования в Российской Федерации крайне малочисленны.

Настоящая работа представляет собой проблемно-ориентированное поисковое исследование, создающее научно-технический задел для реализации масштабных проектов в области молекулярно-генетических исследований мультифакториальных дерматозов и развития персонифицированной медицины.

Риск развития псориаза в зависимости от степени родства с больным пробандом составляет при первой степени родства - 5,6-6,3%, при второй степени - 3,1%, при третьей степени - 1,35% /20/. Эти данные получены с использованием популяционно-статистического, клинического и генеалогического методов исследования.

Методологический и технологический прорыв в развитии молекулярной генетики и постгеномных технологий последнего десятилетия позволил проводить исследования на новом - молекулярно-генетическом уровне.

Цель исследования.

Изучение нуклеотидного полиморфизма RAGE-гена в российской популяции как фактора предрасположенности к псориазу с целью прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявление клинически значимых генетических маркеров псориаза в RAGE-гене человека.

2. Анализ полиморфизма RAGE-гена и его роли в развитии псориаза.

3. Разработка молекулярного метода диагностики предрасположенности к псориазу на основе анализа полиморфизма RAGE-гена.

4. Разработка комплекса профилактических мер, направленных на снижение риска манифестации псориаза.

Научная новизна.

Впервые в Российской популяции изучался полиморфизм RAGE-гена. Предложен и апробирован метод определения генетических маркеров псориаза в соматических клетках (лейкоцитах крови) человека.

На основании анализа результатов клинического обследования, генеалогического анализа и молекулярно-генетических методов исследования выявлены закономерности в клинических проявлениях псориаза в зависимости от типа нуклеотидного полиморфизма RAGE-гена.

На основе полученных данных установлена диагностическая ценность определения полиморфизма RAGE-гена как фактора риска развития заболевания.

Предложен метод молекулярной диагностики предрасположенности к псориазу.

Практическая значимость.

Проведенные исследования обосновывают необходимость внедрения в клиническую практику молекулярных методов диагностики предрасположенности к псориазу. Была сконструирована тест-система для ДНК-диагностики мутаций в RAGE-гене и разработан метод генодиагностики мутаций RAGE-гена как фактора риска развития псориаза.

Внедрен в практику комплекс мер первичной профилактики псориаза, что позволяет снизить риск манифестации заболевания у лиц с генетической предрасположенностью к этому дерматозу. Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Самарского государственного медицинского университета, в научно-исследовательской работе и учебном процессе Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института.

Апробация работы.

Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены:

• на научно-практической конференции ФГУ «ЦНИКВИ Росздрава» г.Москва 20 мая 2005 года;

• на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов; Москва. 7-10 июня 2005;

• на научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Тверской ГМА 19 мая 2006 года;

• на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов; Санкт-Петербург 25-28 сентября 2007 года.

По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ. Основные положения, выносимые на защиту:

Достоверно значимым маркером псориаза в RAGE-гене является сайт 2184A/G.

Ассоциированным с псориазом в сайте 2184A/G является аллель G.

Тяжелая форма вульгарного псориаза, более раннее его начало и анамнестически отягощенная наследственность ассоциированы с аллелем G в сайте 2184A/G RAGE-гена.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы и глав, содержащих материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, содержащего 129 источников, из них 35 отечественных и 94 иностранных. Работа изложена на 104 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунком.

Похожие диссертационные работы по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.00.11 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Шульман, Анна Яковлевна

выводы

1. Методами клинического обследования, генеалогического анализа и молекулярно-генетического исследования, проведенными у больных псориазом, их клинически здоровых родственников, а также в группе сравнения (всего - 115 человек) установлено, что в RAGE-гене клинически значимым генетическим маркером псориаза является сайт 2184A/G.

2. Выявлены закономерности клинических проявлений псориаза в зависимости от типа нуклеотидного полиморфизма RAGE-гена. Установлено, что повышенный риск возникновения псориаза ассоциирован с аллелем G в сайте 2184A/G RAGE-гена. Частота возникновения тяжелой формы< псориаза у больных с наличием аллеля G в сайте 2184A/G RAGE-гена в 6,5 раза превышает риск развития тяжелой формы дерматоза у больных псориазом с отсутствуем аллеля G: 50% и 7,69% соответственно. Имеется взаимосвязь между присутствием аллеля G в сайте 2184A/G и вульгарной формой псориаза, а также более ранним началом заболевания.

3. На основании полученных данных о корреляции между различными видами полиморфизма RAGE-гена, возникновением и типом течения псориаза предложен метод молекулярной диагностики предрасположенности к заболеванию этим дерматозом.

4. Разработан комплекс профилактических мер, направленных на уменьшение воздействия неблагоприятных средовых факторов, что будет способствовать снижению риска манифестации псориаза. I

88

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема псориаза является одной из самых актуальных в современной дерматологии. Это обусловлено высокой популяционной частотой заболевания, которая в подавляющем большинстве исследований оценивается в 3-5% со значительными колебаниями в зависимости от региона проживания и расовой принадлежности; хроническим, нередко тяжелым течением, неясностью этиологии и патогенеза, а также несовершенством современных методов лечения. В последние годы в Российской Федерации наметилась тенденция к увеличению доли тяжелых, торпидно протекающих, резистентных к различным методам и средствам лечения, инвалидизирующих форм псориаза. Все это делает псориаз актуальной не только медицинской, но и социальной проблемой и обуславливает необходимость дальнейших научных исследований в этой области.

При мультифакториальных заболеваниях с полигеннодетерминируемой наследственной предрасположенностью, к которым относится псориаз, суммарный генетический риск зависит от большого числа факторов и определяется с помощью таблиц эмпирического риска.

В зависимости от степени родства с больным пробандом риск развития псориаза составляет при первой степени родства - 5,6-6,3%, при второй степени - 3,1%, при третьей степени - 1,35%. Эти данные получены с использованием популяционно-статистического, клинического и генеалогического методов исследования.

Методологический и технологический прорыв в развитии молекулярной генетики и постгеномных технологий последнего десятилетия позволил проводить исследования на современном молекулярно-генетическом уровне.

К настоящему времени выявлен ряд генов и хромосом, ассоциированных с предрасположенностью к псориазу (PSORS1- PSORS9, MICA, HLA-B13, HLA-B17, HLA-21 и другие).

Особый интерес представляет исследование по изучению полиморфизма RAGE-гена (Receptor of Advanced Glycation End Products), проведенное в 1999-2002 года Kankova К. и Vasku А., RAGE-ген локализован в коротком плече 6-ой хромосомы (6р21.3) и связан с регуляцией воспалительного процесса, в том числе, при псориатическом артрите, экспрессией рецепторов апоптоза кератиноцитов, антиоксидантной активности клеток. Исследуя полиморфизм гена RAGE среди населения Польши, было установлено, что генотипы G82S, 1704G/T и 2245 A/G не ассоциированы с бляшечным псориазом, в то время как частота аллеля 2184G значительно выше у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе. Исследований нуклеотидного полиморфизма гена RAGE в Российской популяции до настоящего времени не проводилось.

Возможность ДНК-диагностики существенно повышает точность определения генетического риска, позволяя перейти от вероятностных моделей к дефинитивному определению генотипов и ожидаемых фенотипов.

Целью исследования явилось изучение нуклеотидного полиморфизма RAGE-гена в российской популяции как фактора предрасположенности к псориазу и прогнозирования течения заболевания.

Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи исследования: выявление клинически значимых генетических маркеров псориаза в RAGE-гене человека; анализ полиморфизма RAGE-гена и его роли в развитии псориаза; разработка молекулярного метода диагностики предрасположенности к псориазу на основе анализа полиморфизма RAGE-гена; разработка комплекса профилактических мер, направленных на снижение риска манифестации данного дерматоза.

Впервые в Российской популяции изучался полиморфизм RAGE-гена. Предложен и апробирован метод определения генетических маркеров псориаза в соматических клетках (лейкоцитах крови) человека.

На основании анализа результатов клинического обследования, генеалогического анализа и молекулярно-генетических методов исследования выявлены закономерности в клинических проявлениях псориаза в зависимости от типа нуклеотидного полиморфизма RAGE-гена.

На основе полученных данных установлена диагностическая ценность определения полиморфизма RAGE-гена как фактора риска развития заболевания.

Создание технологии, предусматривающей возможность определения полиморфизмов генов, ассоциированных с псориазом, может послужить основой для дальнейшего изучения фундаментальных патогенетических механизмов при псориазе и для формирования групп риска с целью рекомендации мер первичной профилактики псориаза (рекомендации по образу жизни, питанию, трудовые рекомендации).

Базовым методом генотипического направления профилактики псориаза является медико-генетическое консультирование, которое включает в себя постановку точного диагноза, определение величины риска повторного возникновения заболевания в семье и интерпритацию генетического прогноза лицу, обратившемуся за консультацией.

В доступной литературе имеются отдельные сведения о влиянии средовых факторов на манифестацию псориаза, но отсутствует системный анализ этих данных и не разработан подход к первичной профилактике заболевания. Таким образом, является актуальным разработка и систематизация рекомендации по первичной профилактике псориаза для лиц, имеющих генетическую предрасположенность к данному заболеванию. Этапы исследования:

• Клиническая характеристика и изучение личного и семейного анамнеза больных псориазом, формирование групп обследуемых;

• Выделение геномной ДНК из лейкоцитов человека, создание банка образцов ДНК;

• Синтез праймеров к 3 мишеням в RAGE-гене, конструирование тест-системы для проведения ПЦР;

• Постановка ПЦР, получение продуктов амплификации;

• Проведение рестрикционного анализа аллельного полиморфизма сайтов RAGE2184A/G, G82S и 1704 G/T с помощью специфических эндонуклеаз рестрикции;

• Статистическая обработка и анализ полученных данных Обследовано 115 человек в возрасте от 6 до 72 лет, из них мужчин было

- 48 (41,7%), женщин — 67 (58,3%). Все обследуемые были распределены на 4 группы: I группа (основная) состояла из больных псориазом (52 человека); II группа (сравнения) - 17 человек, в том числе 9 больных атопическим дерматитом, 5 - красным плоским лишаем, 3 - ихтиозом; III группа состояла из здоровых родственников больных псориазом (39 человек); IV группу (контрольную) составили здоровые добровольцы (7 человек). Родственники пробандов (больных псориазом, через которых осуществлялась регистрация обследуемой семьи), страдающие псориазом, были отнесены в первую группу.

Псориаз легкой степени (PASI<12) тяжести наблюдался у 12,5% пациентов, средней степени тяжести (PASI от 13 до 45) - у 70,83% и тяжелой степени тяжести (PASI>46) - у 16,67% пациентов. Отягощенный по псориазу семейный анамнез был установлен у 40,48% пациентов. В 82,35% случаев была диагностирована вульгарная форма псориаза, в 17,65% артропатическая форма. Средний возраст начала заболевания у пациентов составил 19,1 года: у мужчин — 22,8 года, у женщин — 16,1 года.

Из находившихся под наблюдением 52 пациентов 25 больных связывали возникновение псориаза с длительным пребыванием в стрессовом состоянии или с воздействием нервно-психической травмы. Также среди провоцирующих факторов были выявлены: обострение хронических инфекций, прием лекарственных препаратов, вакцинация, травматизация кожи, смена климатических условий.

В результате проведенных генеалогических исследований было установлено, что большинство респондентов (98,3%) относятся к европеоидной расе.

При клиническом обследовании и генеалогическом анализе, проведенном у родственников пробандов было установлено: -большая часть обследованных родственников имеет первую степень родства с пробандом (97, 3%);

-среди обследованных родственников пробандов больные псориазом составили 11,5%;

-у 64,8% из них заболевание началось в возрасте до 40 лет; -среди родственников пробандов выявлены следующие сопутствующие заболевания с наследственной предрасположенностью: эссенциальная гипертоническая болезнь (5,1%), ишемическая болезнь сердца (4,2%), сахарный диабет II типа (3,8%), атопический дерматит (3,6%).

Материалом для проведения молекулярно-генетических исследований была венозная кровь.

Методы исследования: -клиническое обследование; -генеалогический анализ;

-молекулярно-генетические методы: полимеразная цепная реакция, рестрикционный анализ, метод электрофореза в агарозном геле; -статистические методы;

Каждому пациенту был установлен диагноз с указанием формы псориаза, стадии, сезонности; для артропатического псориаза - с указанием формы и степени активности, рассчитан индекс PASI на момент осмотра. Подробно были изучены и проанализированы данные анамнеза заболевания (первые проявления, развитие заболевания, проведенное лечение).

Сбор генетической информации проводился путем опроса и клинического обследования членов семьи. При составлении родословной велась запись данных о каждом члене рода с указанием его родства по отношению к пробанду.

Затем, используя систему условных обозначений, составляли графическое изображение родословной.

В тест-системе, разработанной нами для определения полиморфизма

RAGE-гена, профиль амплификации представляет собой 40 циклов, проводимых в следующем режиме: 1-й этап - денатурация ДНК. В нашем исследовании денатурации подвергалась геномная ДНК, выделенная из лейкоцитарной массы цельной крови после предварительной отмывки лейкоцитов раствором Канкеля при температуре 93° С длительностью шага 10 секунд; 2-й этап - отжиг (омелинг): в разработанной нами тест-системе отжиг праймеров осуществлялся при температуре 64° С длительностью шага 10 секунд; 3-й этап - элонгация: происходит при повышении температуры до 72° С, с длительностью шага 10 секунд.

Определение полиморфизма-RAGE-гена на основе последовательности гена представленной в GenBank - D28769 проводилось с помощью метода рестрикционного анализа нуклеотидных последовательностей согласно методике, описанной V.Vasku со соавторами (2002).

Сайт RAGE 2184A/G: рестрикцию продуктов амплификации мы проводили в присутствии эндонуклеазы BsmFl из Bacillus stearothermophilus F (New England Biolabs) с целью получения фрагментов длиной 266 и 136 п.о. для аллели А и 174, 136 и 92 п.о. для аллели G.

Продукты амплификации инкубировали при температуре 65°С в течение 4 часов, после чего осуществляли инактивация фермента в течение 20 минут при температуре 80° С.

Сайт RAGE 1704G/T: рестрикцию проводили в присутствии эндонуклеазы Bfal из Bacteroides fragilis (New England Biolabs). Продуктами рестрикции для аллеля G явились участки ДНК длиной 240, 143 и 42 п.о.; для аллеля Т: 240 и 185 п.о.

Продукты амплификации инкубировались в течении 5 часов при 37° С. Инактивация фермента осуществлялась в течение 20 минут при температуре 80° С.

Сайт G82S: рестрикцию продуктов амплификации проводили в присутствии эндонуклеазы AIu I из Arthrobacter luteus (New England Biolabs). При диком (немутантном) типе данного аллеля продуктами рестрикции были фрагменты ДНК длиной 123, 26, 248 п.о; при мутантном типе: 123, 26, 67 и 181 п.о. Продукты амплификации инкубировали при температуре 37°С в течение 4 часов, после чего осуществляли, инактивация фермента в течение 20 минут при температуре 65° С.

Анализ полиморфизма длины полученных рестрикционных фрагментов осуществляли с помощью горизонтального электрофореза в 3%-ном агарозном геле в присутствии маркеров молекулярных масс («СибЭнзим», Новосибирск) от 100 до 1000 п.о. Документирование гелей проводили оптической системой "BIORAD" (USA) и с использованием программы "Гель-Док".

Установлено, что среди больных псориазом (основная группа) с наличием аллеля G в сайте RAGE 2184A/G тяжелая форма заболевания встречалась в

50% случаев, в отсутствии аллеля G - в 7,69%. Частота возникновения тяжелой формы псориаза в группе с наличием аллеля G выше с достоверностью 96,6% (уровень значимости р=0,034). Вульгарная форма псориаза у больных с аллелем G была1 диагностирована в 83,33% случаев, без аллеля G - в 79,31%. Отягощенная по псориазу наследственность у больных с наличием аллеля G в сайте RAGE 2184A/G установлена в 60% случаев, в то время как в отсутствии аллеля G — в 44%. Средний возраст начала заболевания в группе с аллелем G был несколько меньше, чем в группе без аллеля G: 16,6 и 19,92 года, соответственно.

Таким образом, в RAGE-гене относительно риска развития псориаза интерес представляет сайт 2184A/G. Аллель 2184G ассоциирован с псориазом и не ассоциирован с дерматозами из группы сравнения (атопический дерматит, красный плоский лишай, ихтиоз). Частота встречаемости аллеля 2184G достоверно выше в группе больных псориазом, чем в группе с отсутствием клинических признаков заболевания, то есть его можно рассматривать как аллель повышенного риска развития псориаза. Установлена взаимосвязь между наличием аллеля G в сайте 2184A/G и развитием тяжелой вульгарной формой псориаза, более ранним возрастом его манифестации и анамнестически отягощенной по псориазу наследственностью. Корреляции между различными видами полиморфизмов сайтов 1704 G/T и G82S и псориазом не выявлено.

Следовательно, лиц с наличием аллеля G в сайте 2184A/G необходимо отнести в группу повышенного риска развития псориаза и рекомендовать им комплекс профилактических мер.

Для обеспечения целенаправленности профилактических мероприятий в группу скрининга на наличие генетических маркеров псориаза прежде всего должны входить родственники больных псориазом. При обнаружении у обследуемого генетических маркеров псориаза, в частности, аллеля G в сайте 2184A/G RAGE-гена, его относят в группу повышенного риска развития псориаза. В этом случае обследуемого информируют о возможности снижения риска манифестации псориаза, исходя из особенностей его образа жизни, профессии, данных о сопутствующих заболеваниях. С этой целью составляют индивидуальные рекомендации по мерам первичной профилактики псориаза, которые могут включать: профилактику травматизации кожи (физической, химической); санацию очагов хронической инфекции и профилактику респираторных инфекций в период сезонных эпидемий, своевременную медикаментозную коррекцию неврозов и неврозоподобных состояний, исключение токсического воздействия алкоголя, ограничение приема некоторых лекарственных средств, способных вызвать инициацию процесса (бета-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, препараты лития, иммунопрепараты, нестероидные противовоспалительные средства, противомалярийные препараты), рекомендации по рациональному питанию, контролю массы тела и уровня глюкозы крови и другие.

Таким образом, предложенный метод молекулярной диагностики предрасположенности к псориазу позволяет определить группу повышенного риска развития псориаза, возможность целенаправленно рекомендовать индивидуально подобранные профилактические мероприятия и прогнозировать течение псориаза в случае его развития.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шульман, Анна Яковлевна, 2008 год

1. Беляев Г.М. Псориаз. Псориатическая артропатия / Беляев Г.М., Рыжко П.П. М.: МЕДпресс-информ", 2005 - 272с.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. М.: Медицина, 1997. - 228 с.

3. Бочков Н.П. Экологическая генетика человека // Мед. Кафедра: Науч.-практ. Журн. 2003. - Т.З, №7. - С.4-9.

4. Вельтищев Ю.Е. Наследственная патология человека / Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. -М.,1992. Т.Н. - С. 139.

5. Воробьев А.А. Полимеразная цепная реакция и её применение для диагностики в дерматовенерологии. М.:МИА,2004. - 72 с.

6. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. — М.: Медицина,2003. — 428 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1999.

8. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. — СПб.:Интермедика. -С.199-212.

9. Забаровский Е.Р. Обнаружение экспрессии протоонкогенов в эпидермисе больных псориазом / Забаровский Е.Р., Старков И.В., Мордовцев В.Н., Киселев Л.Л. // Биополимеры и клетка. — 1986. Т.2. - С.212-215.

10. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование. М.:МИА,2004. - 207 с.

11. П.Кимбол А.Б. Псориаз / Кимбол А.Б., Бергстром К.Г. М.: Практика, 2007 - 152 с.

12. Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей В 2-Х Т. / Под ред. Ю.К.Скрипкина, В.Н.Мордовцева. М.: Медицина, 1999. - Т.2. - С.116-118.

13. Кожные и венерические болезни: Справочник / Под ред. О.Л.Иванова. М.: Медицина, 1997. - С.227

14. Курчанов Н.А. Генетика человека с основами общей генетики. — СПб.:СпецЛит,2006. 175 с.

15. Маркушева Л.И. Метаболизм предшественников нуклеиновых кислот при псориазе: Дис. . д-ра биол. наук. М.,1998. - 271 с. (РУДН).

16. Мерк. Руководство по медицине / Мерк, Шарп. Доум. М.: Мир,1997. - Т.П. - С.522-523, 616-617.

17. Минашкин В.Г. Основы теории статистики / Минашкин В.Н., Козарезова Л.О. М.:Финансы и статистика,2004. - 144 с.

18. Мордовцев В.Н. Заболевания кожи с наследственным предрасположением / Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С. -Махачкала, 2002. 260 с.

19. Мордовцев В.Н. Роль наследственных факторов при псориазе: Дис. . .д-ра мед наук. М., 1976. - 190 с.

20. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М.: Высшая школа, 2001.-234 с.

21. Назаренко Л.П. Клинико-генеалогический анализ и области его применения / Назаренко Л.П., Салюкова О.А. Томск: Печатная мануфактура,2004. - 56 с.

22. Новик А.А. Генетика в клинической медицине: Рук-во для врачей / Новик А.А., Камилова ТА., Цыган В.Н. СПб.: Военно-мед.акад.,2001. - 219 с.23.0лисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом // Рос. Мед. Журн. 2004. - Т. 12, №4(204).

23. Пегано Д. Лечение псориаза: Естественный путь. М.:Кудиц-образ,2001. — С. 180-181.

24. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения / Под ред. Е.В.Соколовского. СПб.: Сотис,1999. - 134 с.

25. Рахматов А.Б. Связь генетических факторов с выраженностью иммунного ответа у больных псориазом / Рахматов А.Б., Залиляева М.В., Чиченина И.В. и др. Вестн. Дерматол. Венерол. - 1991. - №2. - С.30-33.

26. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г.Оганова, Р.А.Хальфина. М.:ГЭОТАР-Медиа,2007. - 464с.

27. Старков И.В. Роль некоторых экзогенных и генетических факторов в развитии псориаза: Автореф. дис.канд. мед. наук. — М.,1989. — 16 с.

28. Федоров С.М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты. // Рус. Мед. Журн. 2001.- №11 - С.447.

29. Херрингтон С. Молекулярная клиническая диагностика: Методы / Херринггон С., Макги Дж. М.:Мир,1999. - С.395-402.

30. Хэбиф Т.П. Кожные болезни: диагностика и лечение / Под общ. ред. А.А.Кубановой. М.:МЕДпресс-информ,2006. - 672 с.

31. Шевченко В.А. Генетика человека: Учебник для ВУЗов / Шевченко В .А., Топорина Н.А., Стволинская Н.С. М.: ВЛАДОС, 2004. - 240 с.

32. Шилов В.Н. Псориаз — решение проблемы (этиология, патогенез, лечение). -М.: Изд. В.Н. Шилов, 2001 -304 с.

33. Щипков В.П. Общая и медицинская генетика / Щипков В.П., Кривошеина Г.Н.-М.: Academa,2003. С. 167, 200-206.

34. Ябленик Б.С. Чешуйчатый лишай. М.:Медицина,1964. - С.61-63.

35. Ahangari G. RT-PCR topography of chronic psoriasis skin based on analyse of T-cell receptor В variable region gene usage / Ahangari G., Halapi E., Tehrani MJ. et al // Scand. J. Immunol. 1997. - V.45, n.5. - P.535-540.

36. Allen M.H. A non-HLA gene within the MHC in psoriasis / Allen M.H., Veal C., Faassen A. //Lancet. 1999. - V.353. -P.1589-1590.

37. Allen M.H. Allelic association of the MICA (MHC class I related chain A) gene with psoriasis / Allen M.H., Kondeatis E., Jones A.B. // Exp. Dermatol. -1998. V.7. — P.406-409.

38. Ameen M. Genetic basis of psoriasis vulgaris and its pharmacogenetic potential // Pharmacogenomics. 2003. - V.4, n.3. - P.297-308.

39. Asahina A. Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris / Asahina A., Akazaki S., Nakagawa H. et al // J. Invest. Dermatol. 1991. - V.97. - P.254-258.

40. Asumalahti K. Coding haplotype analysis supports HSR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus / Asumalahti K., Veal

41. C., Laitinen T. // Human Molecular Genetics. 2002. - Vol.11, №5. - P.589-597.

42. Asumalahti К. Genetic Analysis of PSORS1 Distinguishes Guttate Psoriasis and Palmoplantar Pustulosis / Asumalahti K., Ameen M., Suomela S. // J. Invest. Dermatol. 2003. - V.120. - P.627-632.

43. Balendran N. Characterization of the major susceptibility region for psoriasis at chromosome 6p21.3 / Balendran N., Clough R.L., Arguello J.R. et al // J. Invest. Dermatol. 1999. - V.l 13. - P.322-328.

44. Barker J.N. Genetic aspects.of psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. -V.26, n.4. P.321-325.

45. Barker J.N.W.N. Psoriasis: pathophysiology, genetics, and recent research // J. EADV. 2000. - V.14. - P.95.

46. Barker J.N.W.N. The genes that cause psoriasis // Clin. Exp. Dermatol.- 2000. V.25, n.2. - P. 165-166.

47. Beck S. Complete sequence and gene map of a human major histocopatability complex / Beck S., Geraghty D., Inoko H. // Nature. — 1999. -V.401.-P.921-923.

48. Biral A.C. Association of psoriasis with specific alleles of the HLA-B*57 CW*06: CW*06 haplotypes in Brazilian patients: in search of genetic susceptibility / Biral A.C., Cardoso C.B., Magalhaes R.F. et al // Hum. Immunol. -2003.-V.64, lOSuppl. S137.

49. Bowcock A.M. Genetics of psoriasis: The potential impact on new therapies / Bowcock A.M., Barker J.N. // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - V.49.1. P.51-56.

50. Bowcock A.M. The international Psoriasis Genetics Study: Assessing Linkage to 14 Candidate Susceptibility Loci in a Cohort of 942 Affected Sib Pairs / Bowcock A.M., Elder J.T. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V.73. - P.430-437.

51. Burd R.M. Urinary measurement of markers of oxidative damage in psoriasis / Burd R.M., Bleiker Т.О., Cooke M.S. et al // JEADV. 1999. - V.12. -P.336.

52. Burden A.D. Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromosome 6p. / Burden A.D., Javed S., Bailey M. et al // J. Invest. Dermatol. -1993.-V. 110.- P.958-960.

53. Burden A.D. Identifying a gene for psoriasis on chromosome 6 (Psorsl) // Brit. J. Dermatol. 2000. - Vol. 143, №2. - C.239.

54. Capon F. Searching for the Major Histocompatibility Complex Psoriasis Susceptibility Gene / Capon F., Munro M. // J. Invest. Dermatol. 2002. - V.l 18. -P.745-751.

55. Chang Y.T. A study of candidate genes for psoriasis near HLA-C in Chinese patients with psoriasis / Chang Y.T., Tsail S.F., Lee D.D. // Brit. J. Dermatol. 2003. - V.148. - P.418-423.

56. Chang Y.T. SPRlgen near HLA С is 5unlikely to be a psoriasis susceptibility gene / Chang Y.T., Tsai S.F., Lin M.W. // Exp. Dermatol. - 2003. -№12. -P.307-314.

57. Choi H.B. MICA 5.1 allele is a susceptibility marker for psoriasis in the Korean population / Choi H.B., Han H., Youn J.I. et al // Tissue Antigens. 2000. -V.56, n.6. — P.548-550.

58. Elder J.T. The genetics of psoriasis / Elder J.T., Nair R.P., Guo S.W. et al // Arch. Dermatol. 1994. - V.130, N.2. - P.216-214.

59. Elder J.T. The genetics of psoriasis 2001: the odyssey continues / Elder J.T., Nair R.P., Henseler T. // Arch Dermatol. 2000. - V.136, №11. - P.1447-1454.

60. Enerback C. Evidence that HLA-Cw6 determines early onset of psoriasis, obtained using sequence-specific primers (PCR-SSP) / Enerback C., Martinsson Т., Inerot A., Swanbeck G. // Acta Derm. Veneriol. 1997. - V.77. -P.273-276.

61. Enlund F. Psoriasis susceptibility locus in chromosome region 3q21 identified in patients from southwest Sweden / Enlund F., Samuelson A., Enerback C. et al // Eur. J. Hum. Genet. 1999. - V.7. - P.783-790.

62. Enno Christophers. Genotyping Psoriasis // The society for Investigative Dermatology, Inc. 2003. - N.12. - P.627.

63. Foell D. Expression of the pro-inflammation protein S100A12 (ENRAGE) in rheumatoid and psoriatic arthritis / Foell D., Kane D., Bresnihan B. // Rheumatology. 2003. - V.42. - P. 1383-1389.

64. Ghoreschi K. Immunopathogenesis of Psoriasis / Ghoreschi K., Rocken M. // J. Deut. Dermatol. 2003. - V.9. - P.231-233.

65. Guedjonsson J.E. HLA-Cw6-positive and HLA-Cw6-negative patients with Psoriasis vulgaris have distinct clinical features / Guedjonsson J.E., Karason A., Antonsdottir A.A. et al // J. Invest. Dermatol. 2002. - V.l 18. - P.362:365.

66. Gupta M.A. Quality of life of psoriasis patients / Gupta M.A., Gupta A.K. // JEADV. 2000. - V.14, n.4. - P.241-242.

67. Heizmann C.W. SI00 proteins: structure, functions and pathology / Heizmann C.W., Fritz G., Schafer B.W. // Front. Biosci. 2002. - №7. - P.1356-1368.

68. Henseler T. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris / Henseler Т., Christophers E. // J. Am. Acad. Dermatol.- 1985. — V.13. -P.450-456.

69. Higgins. Alcohol, smoking and psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. — 2000.- V.25, n.2. -P.107-110.

70. Hofmann M.A. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for SlOO/calgranulin polypeptides / Hofmann M.A., Drury S., Fu C. // Cell. 1999. - V.97. -P.889-901.

71. Holm S.J. Polymorphisms in the SEEK1 and SPR1 genes on 6p21.3 associate with psoriasis in Swedish population / Holm S.J., Carlen L.M., Mallbris L., O'Brien K.P. // Exp. Dermatol. 2003. - V.12, n.4. - P.435.

72. Hudson B.I. Identification of polymorphisms in the receptor for advanced glycation end-produccts (RAGE) gene / Hudson B.I., Stickland M.H., Grant P.J. // Diabetes. 1998. -V.47. - P.l 155-1157.

73. Iizuka H. Pathophysiology of generalized pustular psoriasis / Iizuka H., Takahashi H., Ishida-Yamamoto A. // Arch. Dermatol. Res. 2003. - V.295. -P.55-59.

74. Ikaheimo I. HLA risk haplotype Cw6, DR7, DQA1*0201 and HLA-Cw6 with reference to the clinical picture of psoriasis vulgaris / Ikaheimo I., Tiilikainen A., Karvonen J. et al // Arch. Dermatol. Res. 1996. - V.288. - P.363-365.

75. Jullien D. Genetics of psoriasis / Jullien D., Barker J.N. // JEADV. -2006. V.20, n. s2. - P.42-51.

76. Kankova K. Association of G82S Polymorphism in the RAGE Gene With Skin Complications in Type 2 Diabetes / Kankova K., Vasku A., Hajek D. // Diabetes Care. 1999. -V. 10. - P. 1745.

77. Kankova K. Polymorphisms 170G/T and 2184A/G in the RAGE gene a associated with antioxidant status / Kankova K., Marova I. // Metabolism. 2001. -V.50.-P. 1152-1160.

78. Kankova K. Polymorphisms in RAGE gene influence susceptibility to diabetes associated microvascular dermatoses in NIDDM / Kankova K., Zahejsky J., Marova I.// Diabetes Complications. - 2001. - V.15. - P. 185-192.

79. Karason A. A susceptibility gene for psoriatic arthritis maps to chromosome 16q: evidence for impriting / Karason A., Gudjonsson J.E., Upmanyu R. et al // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V.72. - P. 125-131.

80. Kim T.G. Polymorphisms of tumor necrosis factor (TNF) alpha and beta genes in Korean patients with psoriasis / Kim T.G., Pyo C.W., Hur S.S. // Arch. Dermatol. Res. 2003. - V.295. - P.8-13.

81. Kirby B. Psoriasis: the future / Kirby В., Griffiths C.E.M. // Br. J.

82. Dermatol. 2001. - V.144, n. s58. - P.37-43.

83. Kundakci N. Association of psoriasis vulgaris with HLA class I and class II antigens in the Turkish population according to the age at onset / Kundakci N., Oskay Т., Olmez U. et al // Exp. Dermatol. 2003. - V. 12, n.4. - P.444.

84. Lecewicz-Torun B. The total number of neutrophils in plasma and concentration of interleukin-8 in psoriatic patients / Lecewicz-Torun В., Pietrzak A., Krasowska D. // JEADV. 1999. - V.12. - P.333.

85. Lee Y.A. Genome wide scan in German families reveals evidence for a novel psoriasis-susceptibility locus on chromosome 19pl3 / Lee Y.A., Roschendorf F., Windermuth C. et al // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. -P. 1020-1024.

86. Leung D.Y. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis / Leung D.Y., Travers J.B., Giorno R. et al // J. Clin. Invest. 1995. - V.96. -P.2106-2112.

87. Lin J.D. Genetic linkage studies in psoriasis / Lin J.D., Auerbach A.D., Auerbach R. et al // J. Invest. Dermatol. 1991. - V.96. - P.535.

88. Luba K.M. Chronic plaque psoriasis / Luba K.M., Stulberg D.L. // Am. Fam. Phys. 2006. - V.73, n.4. - P.636-644.

89. Martin E.R. Correcting for a potential bias in the pedigree disequilibrium test / Martin E.R., Bass M.P., Kaplan N.L. // Am. J. Hum. Genet. -2001. — V.68. -P.1065-1067.

90. Martinez-Borra J. Psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis share a 100 kb susceptibility region telomeric to HLA-C / Martinez-Borra J., Gonzalez S.,

91. Santos-Juanes J. et al // Rheumatology. 2003. - V.42. - P. 1089-1092.

92. Matthews D. Evidence that a locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q. / Matthews D., Fry L., Powles A. et al // Nature Genet. — 1996. — V.14.-P.231-233.

93. Mendoca C.O. Current concepts in psoriasis and its treatment / Mendoca C.O., Burden A.D. // Pharmacol. Therap. 2003. - V.99. - P. 133-147.

94. Nair R.P. Localization of psoriasis-susceptibility locus PSORS1 to a 60-kb interval telomeric to HLA-C / Nair R.P., Stuart P., Henseler T. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.66. - P. 1833-1844.

95. Nair R.P. Scanning chromosome 17 for psoriasis susceptibility: Lack of evidence for a distal 17q locus / Nair R.P., Guo S., Jenisch S. et al // Hum. Hered. 1995. - V.45. - P.219-223.

96. Naldi L. Dietary factors and the risk of psoriasis. Results of an Italian case-control study / Naldi L., Parazzini F., Peli L. // Br. J. Dermatol. 1996. — V.134, П.1.-Р.101-106.

97. Nomura I. Distinct patterns of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis: A gene microarray analysis / Nomura I., Gao В., Boguniewicz M. et al // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - V.l 12. - P.l 195-1202.

98. Pietzak A. Have the psoriatic females «worse» hormones? / Pietzak A., Lecewicz-Torun В., Jakimiuk A., Chodorowska G. // JEADV. 1999. - V.12. — P.329.

99. Rahmatov A.B. Causes of clinical polymorphism and risk factors of psoriasis // JEADV. 1999. - V.12. -P.335.

100. Rich N. The future of genetic studies of complex human diseases / Rich N., Merikangas K. // Science. 1996. - V.273. - P. 1516-1517.

101. Risch N.J. Searching for genetic determinants in the new millennium // Nature. 2000. - V.405. - P.847-856.

102. Romphruk A.V. Corneodesmosin gene: no evidence for PSORS 1 gene in North-easten Thai psoriasis patients / Romphruk A.V., Oka A., Romphruk A. et al // Tissue Antigens. 2003. - V.62, n.3. - P.217-224.

103. Rook A. Textbook of Dermatology / Rook A., Wilkinson D.S.,

104. Ebling F.J.G. Blckwell Scientific Publications, 1990. - V.l. - P. 100.

105. Saccone N.L. HLA-Cw*0602 as the primary risk factor for psoriasis accounts for all other observations of association of psoriasis with alleles from the HLA class I region / Saccone N.L., Heims C., Hsu T.M. et al // J. Hum. Genet. -2002.-V.71.-P.458.

106. Schmidt A.M. Activation of receptor of advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis / Schmidt A.M., Yan S.D., Wautier J.L., Stern D. // Circ. Res. -1999. V.84. — P.489-497.

107. Schmidt A.M. The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifyining immune and inflammatory responses / Schmidt A.M., Yan S.D., Yan S.F., Stern D.M. // J. Clin. Invest. 2001. - V.108. -P.949-955.

108. Semprini S. Evidence for differential SI00 gene over expression in psoriatic patients from genetically heterogeneous pedigrees / Semprini S., Capon F., Tacconelli A. // Hum. Genetics. - 2002. - V. 111. - P.310-313.

109. Shilov V.N. Oxidative stress in keratinocytes as an etiopathogenetic factor of psoriasis / Shilov V.N., Sergienko V.I. // Bull. Exp. Biol. Med. 2000. -V.129. - P.364-369.

110. Speckman R.A. Novel immunoglobulin superfamily gene cluster, mapping in region of human chromosome 17q25, linked to psoriasis susceptibility / Speckman R.A., Wright Daw J.A., Helms C. // Hum. Genet. 2003. - V.l 12. -P.34-41.

111. Suomela S. HCR, a Candidate Gene for Psoriasis, Is Expressed

112. Differently in Psoriasis and Other Hyperproliferative Skin Disorders and Is

113. Downregulated by Interferon-y in Keratinocytes / Suomela S., Elomaa O., Asumalahti K. et al // J. Invest. Dermatol. 2003. - V. 121. - P. 1360-13 64.

114. Swanbeck G. A population genetic study of psoriasis / Swanbeck G., Inebot A., Martinsson Т., Wahlstrom J. // Br. J. Dermatol. 1994. - V.131, n.l. -P.32-39.

115. Swanbeck G. Age at onset and different types of psoriasis / Swanbeck G., Inerot A., Martinsson T. et al // Br. J. Dermatol. 1995. - V.133, n.5. - P.786-773.

116. Tatari Z. HLA-Cw allele analisis by PCR-restraction fragment length polymorphism: study of known and additional alleles / Tatari Z., Fortier C., Bobrinina V. et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P.8803-8807.

117. Telfer N.R. The role of streptococcal infection in the initiation of guttate psoriasis / Telfer N.R., Chalmers R.J., Whale K., Colman G. // Arch. Dermatol. 1992,-V. 128.-P.39-42.

118. Teraoka Y. Genetic polymorphisms in the cell growth regulated gene, SCI telemetric of the HLA-C gene and lack of association of psoriasis vulgaris / Teraoka Y., Naruse Т.К., Oka A. et al // Tissue Antigens. 2000. - V.55, n.3. -P.206-211.

119. Terwilliger J.D. Handbook of Human Genetic Linkage / Terwilliger J.D., Ott J. Baltimore: Johns Hopkins, 1994.

120. Tiilikainen A. Psoriasis and HLA-Cw6 / Tiilikainen A., Lassus A., Karvonen J. et al //Br. J. Dermatol. 1991. - V.l02. - P.179-184.

121. Tomfohrde J. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q. / Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R. et al // Science. 1994. - V.264. - P.l 141-1145.

122. Traupe H. Update on psoriasis genetics: ethnic diversity as a new theme // JEADV. 2000. - V.14, №1. - P.25.

123. Vasku V. Gene polymorphisms (G82S, 170G/T, 2184A/G and 2245G/A) of receptor of advanced glycation end products (RAGE) in plaque psoriasis / Vasku V., Kankova K., Muzik J. // Arch. Dermatol. Res. 2002. -V.294. — P.127-130.

124. Veal C. Family-Based Analysis Using a Dense Single-Nucleotide Polymorphism Based Map Defines Genetic Variation at PSORS1, the Major Psoriasis - Susceptibility locus / Veal C., Capon F., Allen M. // Am. J. Hum. Genet.-2002. -№71.-P.554-564.

125. Veal C. Genom-wide search for psoriasis susceptibility genes: novel approaches to complex disease gene mapping / Veal C., Clough L., Mason S. // Br. J. Dermatol. 2000. - V.142. - P.606-609.

126. Wolters M. Diet and psoriasis: experimental data and clinical evidence // Br. J. Dermatol. 2005. - V.153, n.4. - P.706-714.

127. Young H.S. Single-Nucleotide Polymorphisms of vascular Endothelial Growth Factor in Psoriasis of Early Onset / Young H.S., Summers A.M., Bhushan M. // J. Invest. Dermatol. 2004. - V.122. - P.209-215.

128. Zhang X. Evidence for a Major Psoriasis Susceptibility Locus at 6p21 (PSORS1) and a Novel Candidate Region at 4p31 by Genom-wide Scan in Chinese Hans / Zhang X., He P., Wang Z. // J. Invest. Dermatol. 2002. - V.l 19. - P.1361-1366.

129. Zheng J. Confirmation of PSORS1 psoriasis susceptibility loci in a Chinese population / Zheng J., Jin S., Shi R. // Arch. Dermatol. Res. 2003. — V.295, n.l.-P.14-18.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.