Изучение роли FGFR-сигнального пути в патогенезе гастроинтестинальных стромальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Михеева Екатерина Геннадьевна

• Михеева Екатерина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Михеева Екатерина Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения

1.2. Эпидемиология гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)

1.3. Современные аспекты патогенеза

1.4. Принципы терапии

1.5. Механизмы резистентности ГИСО к таргетной терапии

1.6.1. Механизмы активации FGF- сигнального пути в норме и при канцерогенезе (общие сведения)

1.6.2. Роль FGFR-сигнального пути в патогенезе и терапии различных онкологических заболеваний

1.6.3. Роль FGFR-сигнального пути в патогенезе и терапии ГИСО ... 44 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и предмет исследования

2.2. Вестерн-блоттинг

2.3. Иммуноферментный анализ

2.4. Морфологический метод

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка уровня активации FGFR-сигнального пути в клеточных линиях ГИСО

3.2 Оценка уровня активации FGFR-сигнального пути в первичных ГИСО

3.3. Иматиниб активирует FGFR-сигнальный путь в ГИСО т vitro

3.4. Иматиниб активирует FGFR-сигнальный путь в первичных ГИСО

3.5. Ингибирование FGFR-сигнального пути вызывает ресенситизацию

иматиниб(ИМ)-резистентных ГИСО к ИМ in vivo

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли FGFR-сигнального пути в патогенезе гастроинтестинальных стромальных опухолей»

Актуальность темы

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой наиболее часто встречающиеся мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно эпидемиологическим данным, заболеваемость ГИСО может существенным образом варьировать от 2,1 до 19,7 случаев на 1 млн. населения [20, 22, 138, 146]. Заболевание чаще встречается у лиц мужского пола, а средний возраст пациентов с ГИСО составляет около 60 лет [9, 101, 114, 149]. Наиболее часто ГИСО обнаруживаются в желудке (60-70% случаев) и тонкой кишке (25-35%) [18, 43, 44, 135, 165, 170, 175]. Тем не менее, описаны случаи ГИСО практически во всех отделах желудочно-кишечного тракта, в том числе, в прямой кишке [40, 136, 137, 140, 177, 180]. Описаны случаи ГИСО в брыжейке тонкой или толстой кишки, сальнике, пищеводе, а также забрюшинном пространстве. Кроме того, в литературе описаны и нетипичные локализации ГИСО -предстательная и поджелудочная железа, матка и др. [10, 12].

До момента открытия активирующей мутации KIT (CD117) в ГИСО, данные новообразования ошибочно относились к группе гладкомышечных опухолей желудочно-кишечного тракта (лейомиомам, лейомиосаркомам или лейомиобластомам), а пациенты получали химиотерапию, эффективность которой была крайне низкой и варьировала от 0 до 27% [55]. Поэтому прогноз у пациентов с данным злокачественным новообразованием во многом определялся степенью распространенности опухолевого процесса и возможностью проведения радикального хирургического лечения. После того как в 1998 году в ГИСО была обнаружена гиперэкспрессия тирозинкиназного рецептора с-KIT (CD117) и было показано, что в основе патогенеза ГИСО лежит активирующая мутация гена вышеуказанного тирозинкиназного рецептора, прогноз пациентов с ГИСО радикальным

образом поменялся. Это было обусловлено тем, что в арсенале врачей-онкологов уже имелся таргетный препарат иматиниба мезилат (ИМ) (Гливек), который успешно использовался в терапии пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Высокая эффективность данного препарата в лечении пациентов с ХМЛ была обусловлена его способности ингибировать тирозинкиназную активность слитного белка BCR-ABL, являющегося продуктом одноименного слитного белка, образовавшегося в результате транслокации участков 9 и 22 хромосом ("филадельфийская хромосома") [163]. Было также известно, что данный препарат является неселективным мультикиназным ингибитором и помимо ингибирующей активности в отношении вышеуказанной тирозикиназы была также показана его активность в отношении других тирозинкиназ (в том числе, KIT и PDGFRA) [53]. Поэтому после обнаружения у подавляющего числа ГИСО факта гиперэкспрессии с-KIT была предпринята попытка использования его в качестве монотерапии при данном злокачественном новообразовании. Результаты первого успешного опыта применения Гливека в качестве монотерапии ГИСО были опубликованы в 2001 году и показали его чрезвычайно высокую эффективность [94]. Важно отметить, что до назначения пациентке с ГИСО таргетной терапии ИМ, опухолевый процесс прогрессировал, и у пациентки имелись множественные метастазы в брюшной полости, яичнике и печени несмотря на несколько курсов проводимой химиотерапии и проведенное ранее оперативное вмешательство по удалению ГИСО желудка. В результате применения Гливека удалось добиться не только длительной (более 1 года) стабилизации опухолевого процесса, но и значительного уменьшения размеров самых больших метастатических поражений в печени уже спустя 2 недели после начала проведения таргетной терапии. При этом спустя 8 месяцев после назначения таргетного препарата 1/3 изначально выявленных метастатических очагов у пациента не визуализировались, а во всех остальных отмечались очаги

пониженной плотности. Примечательно, что новых патологических очагов также не было выявлено с момента начала проведения терапии ИМ. После опубликования столь ошеломительных результатов было принято решение о незамедлительном начале клинических испытаний по изучению эффективности Гливека как в качестве адъювантной терапии для пациентов с промежуточным и высоким риском рецидивирования, так и терапии у пациентов с метастатическими неоперабельными и рецидивирующими формами ГИСО. Их результатом стали клинические рекомендации по использованию данного препарата в качестве препарата первой линии терапии всех пациентов с диагнозом ГИСО. Тем не менее, следует отметить, что особенности молекулярно-генетического статуса опухоли могут являться определяющими для эффективности Гливека в терапии данных пациентов. Наиболее типичными являются мутации С-К1Т, при этом значительная их часть (70-85% случаев), локализуются в 9- и 11-м экзонах вышеуказанного гена. Помимо этого, в 5-10% случаев ГИСО мутации могут быть обнаружены в гене, кодирующим тирозинкиназный рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) [17, 46, 105]. Вышеуказанные мутации с-ШТ/РООГЯА обуславливают чувствительность ГИСО к ИМ. Следует также учитывать то, что примерно в 10-15% случаев вышеуказанных мутаций с-К1Т/РООГЯА в ГИСО не обнаруживается, что дает основание говорить о наличии ГИСО "дикого типа". Пациенты с этим молекулярно-генетический подтипом ГИСО, а также с определенными и редко встречающимися мутациями С-К1Т или РООГЯА (например, D842V) являются невосприимчивыми к таргетной терапии ИМ.

Несмотря на впечатляющие клинические результаты, полученные в результате проводимой таргетной терапии, у более чем половины пациентов с ГИСО развивается резистентность к данному препарату спустя 2 года после начала таргетной терапии ИМ [80, 186]. В настоящее время описано достаточно большое количество молекулярных механизмов,

обуславливающих развитие вторичной резистентности ГИСО к ИМ. К ним относятся вторичные мутации с-KIT (наиболее типично для мутаций в экзонах 13 и 17) [80], мутации BRAF [21], утрата опухолью экспрессии с-KIT, сопровождаемая одновременной активацией других рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ (например, Fak, Axl, c-Met) [115, 161]. В случае развития резистентности ГИСО к ИМ вследствие вторичных мутаций с -KIT, будет целесообразным назначение пациенту таргетных препаратов второй (сунитиниб) или третьей (регорафениб) линии терапии. К сожалению, данная терапия не приводит к значительному терапевтическому эффекту (по сравнению с эффектом, наблюдавшимся у этих же пациентов, ранее получавших лечение ИМ). Кроме того, несмотря на относительную специфичность вышеуказанных таргетных препаратов второй и третьей линии, данная таргетная терапия сопровождается развитием целого ряда тяжелых побочных эффектов, а также быстрым развитием резистентности опухоли к этим препаратам [57, 58]. В связи с этим, были сделаны попытки применения ингибиторов тирозинкиназ нового поколения (нилотиниба, масатиниба, сорафениба, пазопаниба, довитиниба и др.), которые, к сожалению, не повлияли существенным образом на характер течения заболевания и его прогноз после развившейся резистентности ГИСО к ИМ [32, 58, 153]. В настоящее время ряд таргетных препаратов проходит клинические исследования 3-й фазы, и рассматривается также в качестве потенциальных препаратов при проведении комбинированной с ИМ терапии (например, бевацизумаб) [116].

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что помимо вышеуказанных молекулярных механизмов вторичной резистентности ГИСО к ИМ, имеются другие механизмы, обуславливающие утрату чувствительности ГИСО к ИМ. Следовательно, обнаружение новых молекулярных мишеней в ГИСО является важной научно-практической задачей и будет способствовать разработке новых алгоритмов терапии

пациентов с ГИСО, особенно на фоне развившейся вторичной резистентности опухолей к ИМ.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время доказана роль FGFR-сигнального пути в патогенезе ряда злокачественных новообразований (рак молочной железы, рак желудка, злокачественные новообразования гепато-билиарной системы и др.). Выявлены основные механизмы активации вышеуказанного сигнального пути при этих злокачественных новообразованиях, заключающиеся как в гиперэкспрессии одного из 4 типов рецепторов FGFR1-4, так и наличии активирующих мутаций данных форм рецепторов. Кроме того, показана роль аутокринного или паракринного путей активации FGFR-сигнального пути за счет гиперпродукции опухолью соответствующих лигандов (например, FGF-2). Таким образом, активация данного сигнального пути в патогенезе ряда злокачественных новообразований является общепризнанной. В то же время, роль FGFR-сигнального пути в патогенезе ГИСО, а также их вторичной резистентности к ИМ, являются малоизученными, и в настоящее время имеются единичные исследования, посвященные данной научной тематике.

Цель исследования

Исследовать механизмы активации FGFR-сигнального пути в гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГИСО) и их роль в развитии резистентности к таргетному препарату иматинибу мезилату.

В соответствии с целью диссертационного исследования определены следующие задачи:

1. Исследовать уровень экспрессии общих и фосфорилированных форм рецепторов фактора роста фибробластов 1-2 типов (FGFR1-2) и их

лигандов (FGF-2) в иматиниб (ИМ)-чувствительных и резистентных клеточных линиях ГИСО.

2. Оценить способность таргетного препарата ИМ индуцировать активацию FGFR-сигнального пути в ГИСО in vitro.

3. Исследовать уровень экспрессии FGF-2 в первичных ГИСО желудка до и после таргетной терапии ИМ и оценить прогностическую значимость данного маркера.

4. Изучить способность ингибиторов FGFR-сигнального пути модулировать чувствительность ИМ-резистентных ГИСО к ИМ in vitro и in vivo.

Методология и методы исследования

В работе использовался ряд современных методов молекулярной биологии, генетики, гистологии и биохимии: культивирование опухолевых клеточных линий, световая и иммунофлюоресцентная микроскопия, иммуноблоттинг, выделение РНК и ДНК из первичных опухолей (ГИСО), полимеразная цепная реакция, экзонное секвенирование, иммуногистохимический метод окрашивания тканей.

Научная новизна исследования

В результате проведенного диссертационного исследования был впервые доказан факт ИМ-индуцированной аутокринной активации FGFR-сигнального пути в клетках ГИСО in vitro, что подтверждалось усилением экспрессии фосфорилированных (т.е. активированных) форм рецепторов фактора роста фибробластов - FGFR и его субстратных молекул, например -FRS-2). Активация FGFR-сигнального пути в ГИСО, происходящая под действием таргетного препарата ИМ, была обусловлена продукцией опухолевыми клетками лиганда FGF-2. Вышеуказанные фенотипические изменения в клетках ГИСО сопровождались развитием резистентности к

таргетному препарату ИМ. Результаты экзонного секвенирования не выявили вторичных мутаций с-KIT, что свидетельствовало об активации FGFR-сигнального пути в ГИСО как альтернативного молекулярного механизма вторичной резистентности к ИМ. Данный факт был также подтвержден результатами исследований in vivo, проведенных на ксенографтных моделях опухолей. Повышение уровня экспрессии FGF-2 в ИМ-резистентных ксенографтных опухолях в результате воздействия на них ИМ коррелировало с с изменениями концентрации данного лиганда в сыворотке, а также динамикой роста опухолей. Ингибирование FGFR-сигнального пути с помощью селективного ингибитора BGJ398 приводило к снижению уровня экспрессии FGF-2 в ИМ-резистентных ксенографтных опухолях, что коррелировало со снижением уровня FGF-2 в сыворотке и сопровождалось значительным уменьшением размеров опухолей. Данный факт был обнаружен исключительно в группе животных, получавших комбинированную терапию ИМ и BGJ398, что доказывало способность ИМ in vivo вызывать активацию FGFR-сигнального пути в ГИСО и приводить в дальнейшем к развитию резистентности к данному таргетному препарату. Уровень экспрессии FGF-2 в первичных ГИСО коррелировал с группой риска рецидивирования, размерами опухоли и их пролиферативным индексом, определяемым по уровню экспрессии Ki-67. Было также обнаружено, что во всех случаях ГИСО с высоким риском рецидивирования (группы риска 5 и 6) в опухолях экспрессируется секретируемая изоформа FGF-2 (18 кДа), что иллюстрировало важную патогенетическую роль секретируемого лиганда. Было показано значимое усиление экспрессии FGF-2 в первичных ГИСО на фоне проводимой таргетной терапии ИМ, что подтверждало способность таргетного препарата активировать FGFR-сигнальный путь in vivo.

Таким образом, результаты проведенных исследований дополняют современные представления о механизмах развития вторичной

резистентности ГИСО к таргетному препарату ИМ и создают предпосылки для расширения спектра мишеней для воздействия таргетных препаратов. Это, в свою очередь может способствовать пересмотру тактики терапии пациентов с ГИСО посредством внедрения в практическую онкологию ингибиторов FGFR-сигнального пути на фоне развивающейся вторичной резистентности ГИСО к ИМ.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных исследований был показан новый молекулярный механизм формирования вторичной резистентности ГИСО к таргетному препарату ИМ. Данный механизм обусловлен аутокринной активаций FGFR-сигнального пути в опухоли и осуществляется за счет продукции и секреции FGF-2 лиганда опухолевыми клетками. Активация FGFR-сигнального пути под действием ИМ была также показана in vivo на ксенографтных моделях опухолей, а ингибирование FGFR-сигнального пути приводило к ресенситизации ГИСО к ИМ. Повышение уровня экспрессии FGF-2 коррелирует с пролиферативным индексом первичных ГИСО, их размерами и группой риска больных с ГИСО.

Таким образом, результаты проведенного диссертационного исследования расширяют современные представления о патогенезе ГИСО и механизмах вторичной резистентности данных новообразований к ИМ, что, в свою очередь, открывает перспективы для разработки и последующего внедрения в практическую онкологию новых стратегий в противоопухолевой терапии ГИСО. Данный подход будет заключаться в комбинированном использовании иматиниба и ингибиторов FGFR-сигнального пути, что будет являться оправданным для группы пациентов со вторичной резистентностью ГИСО к ИМ, обусловленной активацией FGFR-сигнального пути и не связанной с развитием вторичных мутаций KIT/PDGFRA.

Материалы диссертации могут быть также использованы в медицинских и образовательных учреждениях в учебном процессе при преподавании следующих разделов: «Патофизиология опухолевого роста», «Механизмы резистентности злокачественных новообразований к таргетной терапии». Кроме того, результаты диссертационного исследования могут быть полезными в научно-исследовательской работе при изучении молекулярных механизмов восприимчивости опухолевых клеток к действию таргетных препаратов различных групп.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Иматиниб индуцирует активацию FGFR-сигнального пути в ГИСО, что обуславливает развитие вторичной резистентности опухолей к таргетному препарату в условиях отсутствия вторичных мутаций с-К1Т и РВОГЯА.

2. Активация FGFR-сигнального пути в ГИСО происходит аутокринным путем и является результатом иматиниб-индуцированной секреции опухолевыми клетками лиганда FGF-2.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на: 12 -й ежегодной международной конференции общества клинических онкологов (Сеул, Корея, 2019), Международной научной конференции ЕМВО (Сан-Диего, 2018), V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2019), XXIV Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2020 г.), юбилейной конференции, посвященной 75-летию онкологической службы Республики Татарстан (Казань, 2020).

Публикации по теме диссертации

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 7 научных работах, в том числе, в 4 статьях в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для защиты кандидатских и докторских диссертаций и 3 тезисах докладов на Международных и Всероссийских научных и научно-практических конференциях, а также научных форумах.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре общей патологии при преподавании разделов «Патофизиология опухолевого роста», курса для ординаторов первого года по дисциплине «Общая патология» Казанского государственного медицинского университета, а также в научно-исследовательской работе на кафедре общей патологии для дальнейшего изучения механизмов патогенеза ГИСО и оценке чувствительности данных новообразований к таргетным препаратам.

Личный вклад соискателя

Автором выбрана тема диссертационного исследования, составлена программа, определены основные этапы диссертационной работы и последовательность выполняемых экспериментальных рабом. Автором был проведен анализ научной литературы по изучаемой проблеме. Экспериментальные исследования на всех этапах диссертационного исследования были выполнены непосредственно автором. Исследования проводились в лаборатории молекулярной онкологии на кафедре общей патологии ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ (заведующий кафедрой, д.м.н., профессор Бойчук С.В.). Автором была также проведена статистическая обработка полученных результатов, их анализ и интерпретация. Формулирование положений, выносимых на защиту, выводов, а также рекомендаций, принадлежат лично автору.

Связь работы с базовыми научными программами.

Исследования, выполненные в рамках настоящей диссертационной работы, проводились при финансовой поддержке следующих грантов:

1. Грант РНФ № 14-15-00342 «Механизмы репарации повреждений ДНК в патогенезе и терапии гастроинтестинальных опухолей (ГИСТ)» (2014-2019 гг.).

2. Грант РФФИ № 17-04-00158 А «Молекулярные механизмы иматиниб-индуцированной сенситизации гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) к ингибиторам топоизомеразы II типа» (2017-2019 гг.).

3. Грант РФФИ № 20-015-00034 "Изучение роли FGFR-сигнального пути в патогенезе и терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)" (2020-2022гг.).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, заключения, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 198 источников, из которых 182 зарубежных. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), происходящими из предшественников интерстициальных клеток Кахаля (впервые были описаны испанским патологом Кахалем в 1911 году), регулирующих моторику ЖКТ [166]. ГИСО могут обнаруживаться практически в любом из отделов желудочно-кишечного тракта, при этом наиболее частой опухоли встречаются желудке (около 60-70% всех случаев ГИСО) и тонком кишечнике (30-40%), при этом, в двенадцатиперстной кишке локализация ГИСО является довольно нетипичной (не более 5%). Аналогичным образом, локализация ГИСО в толстой и прямой кишке также является достаточно редкой (до 5% случаев). Случаи ГИСО забрюшинного пространства, большого сальника и брыжейки тонкой кишки являются также нетипичными. Также описаны единичные случаи ГИСО желчного пузыря, мочевого пузыря, предстательной и поджелудочной желез, а также аппендикса.

ГИСО составляют около 18 % всех сарком мягких тканей [60] и характеризуются клинико-морфологическими, иммуногистохимическими и молекулярными особенностями [7, 131]. До внедрения в практическую онкологию четких диагностических критериев данных новообразований велись серьезные дебаты по поводу терминологии, происхождения, диагностики опухолей и их прогноза. [95, 120]. Большинство ГИСО ранее считались новообразованиями гладких мышц и диагностировались как лейомиомы, лейомиосаркомы, лейомиобластомы, а также как плексосаркомы, злокачественные фиброзные гистиоцитомы, шванномы из-за схожести строения при световой микроскопии [120]. В последующем детальное изучение морфологических изменений стенок желудка,

пораженных опухолью данного типа, позволило выделить различные гистологические типы и иммуногистохимические варианты данных опухолей в пределах вышеуказанных подтипов мезенхимальных новообразований [120, 122]. Таким образом, определилась группа опухолей с уникальным иммуногистохимическим профилем, демонстрирующим непостоянную экспрессию актина и редко встречающуюся экспрессию десмина. Однако полного понимания патогенеза опухолей, классифицированных как ГИСО, по-прежнему не существовало. Такая картина существовала до 1998 года, в котором японские ученые под руководством Хирота Ш. (Hirota S), обнаружили специфические молекулярно-генетические особенности этих новообразований. С помощью полимеразной цепной реакции было доказано наличие активирующих мутаций в 9,11, 13 и 17 экзонах с-КЫ, что приводит к активации тирозинкиназного рецептора с-Кй. Были получены доказательства о том, что ГИСО возникают из пейсмейкерных клеток желудочно-кишечного тракта Кахаля (Cajal), а активирующие мутации гена вышеуказанной тирозинкиназы приводят к лиганд-независимой активации одноименного рецептора, результатом которой является усиление скорости пролиферации опухолевых клеток и последующее развитие опухоли [86].

1.2. Эпидемиология гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО).

До внедрения четких диагностических критериев, определяющих ГИСО как особенный вид мезенхимальной опухоли, наиболее часто встречающийся в желудочно-кишечном тракте, получение достоверных эпидемиологических сведений о распространенности данных новообразований не представлялось возможным. Отсутствие единой классификации и типичных гистологических критериев диагностики ГИСО приводило к ошибкам и неправильному их кодированию [65, 70]. Поэтому достоверные сведения о распространенности ГИСО стали доступными

только после внедрения точных гистологических и иммуногистохимических критериев данных новообразований. Результаты первого ретроспективного эпидемиологического исследования о распространенности ГИСО были опубликованы в 2005 году [175]. С 1992 по 2000 годы было проанализировано 1458 пациентов с диагнозом ГИСО. Было показано, что ежегодно регистрируется 6,8 случаев данных новообразований на 1 000 000 населения. Данный тип опухоли встречается у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Заболеваемость была выше у афроамериканцев. Средний возраст пациентов составлял 62,9 года. В 51% случаев опухоль локализовалась в желудке, в 36% - в тонкой кишке. У 53% пациентов, на момент обращения, опухоль носила локализованный характер, у 19% пациентов характеризовалось регионарным распространением, у 23% отмечалось отдаленные метастазы.

Уже в 2006 году, в другом независимом исследовании были использованы базы данных как Национального института рака, так и база данных по онкологическим заболеваниям в штате Флориды [146]. В этом исследовании диагноз ГИСО, за тот же период времени, встречался на 25% чаще, что соответствовало уменьшению количества новообразований гладкомышечного происхождения. По всей видимости, подобные разночтения явились следствием пересмотра в классификации данных злокачественных новообразований.

После скорректированных данных частота ГИСО составила 6,88 случаев на 1 млн. населения, а средний возраст больных с ГИСО составил 63 года. Наибольшая распространенность заболевания среди афроамериканцев подтверждала результаты предыдущего исследования.

Ретроспективные исследования по изучению частоты встречаемости ГИСО в Европе проводились на основании результатов экспрессии KIT, в парафиновых блоках, выявляемой иммуногистохимическим методом. Согласно этим данным, в Швеции ежегодная заболеваемость ГИСО за

период с 1983 по 2000 годы, составила 14,5 случаев на 1 000 000 населения [140]. Были выявлены факторы риска, связанные с плохим прогнозом: размер опухоли, клеточный полиморфизм, количество митозов и индекс пролиферации (Кь67).

Подобные исследования, в периоды с 1990 по 2005 годы, проводились и в других Европейских странах: Исландии [177], Нидерландах [77], соединенном королевстве Великобритания [22], Италии [136] и Франции [135].

В общей сложности анализ данных европейских исследований показал, что ежегодная заболеваемость ГИСО составила 2,1-14,5 случаев на 1 000 000 жителей, опухоль встречается чаще у мужчин, средний возраст составил 55 -60 лет, а желудок являлся наиболее частой локализацией (более 50% всех случаев ГИСО).

Как и в странах Европы, в отдельных странах Азии также проводили эпидемиологические исследования о распространенности ГИСО. Частоту встречаемости данных новообразований также оценивали на основании иммуногистохимического метода диагностики (CD117) и мутационного статуса К1Т/РООРКЛ. Например, в Тайване [43, 182], в Китае [40] было выявлено 13,9 - 19,7 случаев на 1 000 000 жителей страны за период с 1995 по 2008 годы. Причем, отмечалась тенденция к росту числа случаев. Средний возраст впервые выявленных пациентов составлял 62-67 лет, несколько чаще заболевание обнаруживалось у мужчин и как в других странах, наиболее частой локализацией опухоли был желудок.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михеева Екатерина Геннадьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абу-Хайдар, О.Б. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) / Абу-О.Б. Хайдар, О.А.Анурова, П.П. Архири [и др.] - Общероссийский союз общественных объединений ассоциация онкологов России, Москва, 2014. -10 c.

2. Анурова, О.А. Морфологическая характеристика стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / О.А. Анурова, П.В. Снигур, Н.А. Филиппова, В.Ю. Сельчук // Архив патологии. - 2006. - Т. 1. № 68. - С. 1013.

3. Беляков, И.С. Мутации генов с-KIT и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И.С.Беляков, О.А. Анурова, П.В. Снигур [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53. - № 6. - С. 677-681.

4. Ващенко, В.И. Ингибиторы топоизомераз как лекарственные средства, механизм их действия / В.И. Ващенко // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 2-14.

5. Галембикова, А.Р. Механизмы резистентности гастроинтестинальных стромальных опухолей к иматинибу / А.Р. Галембикова, С.В. Бойчук // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99. - № 6. - С. 959-965.

6. Мазуренко, Н.Н. Значение молекулярно-генетических маркеров для прогноза и лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей / Н.Н.Мазуренко, И.С. Беляков, И.В. Цыганова [и др.] - Этюды химиотерапии III. М.: Фармарус Принт Медиа, 2011. C. 111-26.

7. Мазуренко, Н.Н. Молекулярно-генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей / Н.Н. Мазуренко, И.В. Цыганова // Успехи молекулярной Онкологии. - 2015. - № 2. - С. 29-40.

8. Мечетнер, Е.Б. Новые подходы к оценке экспрессии и функциональной активности Р-гликопротеина / Е.Б. Мечетнер // Биологические мембраны. -2003. - Т. 20. - № 3. - С. 213-224.

9. Никулин, М.П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) / М.П. Никулин, И.С. Стилиди // Эпидемиология, диагностика, современные подходы к лечению. Современная онкология. Экстравыпуск. - 2007. - С. 350.

10. Никулин, М.П. Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта / М.П. Никулин // Онкология, гематология и радиология. - 2012. - № 3. - С. 12-20.

11. Сергачева, А.А. Гастроинтестинальные стромальные опухоли: понятие, распространенность в Российской Федерации и Республике Мордовия [Электронный ресурс] / А.А. Сергачева // Огарев-online. - 2018. - №4. -Режим доступа: http://journal.mrsu.ru/arts/ gastrointestmalnye-stromalnye-opuxoli-ponyatie-rasprostranennost-v-rossijskoj-federacii-i-respublike-mordoviya.

12. Серяков, А.П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли / А.П. Серяков // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2010. - № 4. - С. 49-57.

13. Снигур, П.В. Клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта // П.В. Снигур, О.А. Анурова, Н.Н. Петровичев, В.Ю. Сельчук // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49 - № 6. - С. 705-10.

14. Стилиди, И.С. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта: клинико-морфологические особенности, патогенез и современные подходы к лечению / И.С. Стилиди, П.П Архири., О.А. Анурова, Н.Н. Мазуренко // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 2. - С. 46-52.

15. Цыганова И.В. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И.В. Цыганова, О.А. Анурова, Н.Н. Мазуренко // Архив патологии. - 2011. -Т. 73. - № 6. - С. 3742.

16. Цыганова, И.В. Прогностическое значение мутаций KIT и PDGFRA в гастроинтестинальных стромальных опухолях // И.В. Цыганова, И.С.Беляков, О.А. Анурова, Н.Н. Мазуренко // Молекулярная медицина. - 2015. - № 2. - С. 64-70.

17. Adenis, A. Masitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of imatinib: A randomized controlled open-label trial / A. Adenis, J.Y. Blay, B. Bui-Nguyen [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. - V. 25. - № 9. -P. 1762-1769.

18. Agaimy, A. Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors / A. Agaimy, P.H. Wünsch, L.H. Sobin [et al.] // Seminars in Diagnostic Pathology. - 2006 - Vol. 23. - № 9. - P. 120-129.

19. Agaimy A. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations / A. Agaimy, P.H. Wünsch, F. Hofstaedter [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2007. - V. 31. - №1. - P. 113-20.

20. Agaimy, A. Hereditary and non-hereditary syndromic gastrointestinal stromal tumours / A. Agaimy, A. Hartmann // Der Pathologe. - 2010. - V. 31. -№ 6. - P. 430-437.

21. Agaram, N.P. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / N.P. Agaram, G.C. Wong, T. Guo [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2008. - V. 47. - № 10. - P. 853859.

22. Ahmed, I. Gastrointestinal stromal tumours (GIST) - 17 years experience from Mid Trent Region (United Kingdom) / I. Ahmed, N.T. Welch, S.L. Parsons // European Journal of Surgical Oncology. - 2008. - V. 34. - № 4. - P. 445-449.

23. Akl, M. Molecular and clinical significance of fibroblast growth factor 2 (FGF2 /bFGF) in malignancies of solid and hematological cancers for personalized therapies / M. Akl, P. Nagpal, N.M. Ayoub [et al.] // Oncotarget. - 2016. - V. 7. -№ 28. - P. 44735-44762.

24. Antman, K. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas / K. Antman, J. Crowley, S. Balcerzak [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1993. - V. 11. - № 7. - P. 1276-85.

25. Antonescu, C.R. Association of exon 9 mutations with nongastric primary site and aggressive behavior / C.R. Antonescu, G. Sommer, L. Sarran [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2003. - V. 9. - № 9. - P. 3329-37.

26. Antonescu, C.R. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation / C.R. Antonescu, P. Besmer, T. Guo [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2005; - V. 11. - № 11. - P. 4182-4190.

27. Babina, I.S. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer / I.S. Babina, N.C. Turner // Nature Reviews. Cancer. - 2017. - V. 17. - № 5. - P. 318-332.

28. Bachet, J.B. Prognosis and predictive value of KIT exon 11deletion in GISTs / J.B. Bachet, I. Hostein, A. Le Cesne [et al.] // British Journal of Cancer. -2009. - V. 101. - № 1. - P. 7-11.

29. Beadling, C. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes / C. Beadling, E. Jacobson-Dunlop, F.S. Hodi [et al.] // Clinical Cancer Research. -2008. - V. 14. - № 21. - P. 6821-8.

30. Ben-Ami, E. Long-term follow-up results of the multicenter phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of standard tyrosine kinase inhibitor therapy / E. Ben-Ami, C.M. Barysauskas, M. von Mehren [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - V. 27. - № 9. - P. 1794-1799.

31. Blanke, C.D. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 / C.D. Blanke, C. Rankin, G.D. Demetri [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2008. - V. 26. - № 4. - P. 626-632.

32. Boichuk, S. New developments in management of gastrointestinal stromal tumors: regorafenib, the new player in the team / S. Boichuk, J. Rauch, A. Duensing // Gastrointestinal Cancer Targets and Therapy. - 2014. - V. 4. - P. 110.

33. Boichuk, S. Unbiased compound screening identifies unexpected drug sensitivities and novel treatment options for gastrointestinal stromal tumors / S. Boichuk, D.J. Lee, K.R. Mehalek [et al.] // Cancer Research. - 2014. - V. 74. - № 4. - P. 1200-1213.

34. Boichuk, S. A novel receptor tyrosine kinase switch promotes gastrointestinal stromal tumor drug resistance / S. Boichuk, A. Galembikova, P. Dunaev [et al.] // Molecules. - 2017. - V. 22. - № 12. - P. 2152.

35. Boichuk, S. Targeting of FGF-Signaling Re-Sensitizes Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) to Imatinib in Vitro and in Vivo / S. Boichuk, A. Galembikova, P. Dunaev [et al.] // Molecules. - 2018. - V. 23. - № 10. - P. 2643.

36. Boichuk, S. Inhibition of FGFR2-signaling attenuates a homology-mediated dna repair in gist and sensitizes them to DNA-topoisomerase II inhibitors / S. Boichuk, P. Dunaev, A. Galembikova [et al.] // International Journal of Molecular Science. - 2020. - V. 21. - № 1. - P. 352.

37. Brunello, E. FGFR-1 amplification in metastatic lymph-nodal and haematogenous lobular breast carcinoma / E. Brunello, M. Brunelli, G. Bogina [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2012. - V. 31. - № 1. - P. 103.

38. Cappellen, D. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas / D. Cappellen, C. De Oliveira, D. Ricol [et al.] // Nature Genetics. - 1999. - V. 23. - № 1. - P. 18-20.

39. Carney J.A., Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad / J.A. Carney, C.A. Stratakis // American Journal of Medicine Genet. - 2002. - V. 108. - № 2. - P. 132-9.

40. Chan, K.H. Gastrointestinal stromal tumors in a cohort of Chinese patients in Hong Kong / K.H. Chan, C.W. Chan, W.H. Chow [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2006. - V. 12. - № 14. - P. 2223-2228.

41. Chen, L.L. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / L.L. Chen, J.C. Trent, E.F. Wu [et al.] // Cancer Research. - 2004. - V. 64. - № 17. - P. 5913-5919.

42. Chen, L.L. A mutation-created novel intra-exonic premRNA splice site causes constitutive activation of KIT in human gastrointestinal stromal tumors / L.L. Chen, M. Sabripour, E.F. Wu [et al.] // Oncogene. - 2005. - V. 24. - № 26. 4271-80.

43. Chiang, N.J. The epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in Taiwan, 1998-2008: a nation-wide cancer registry-based study / N.J. Chiang, L.T. Chen, C.R. Tsai, J.S. Chang // BMC Cancer. - 2014. - V. 14. - № 102.

44. Coe, T. Population-Based Epidemiology and Mortality of Small Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors in the USA / T. Coe, K.E. Fero, P. Fanta // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2016. - V. 20. - № 6. - P. 1132-1140.

45. Corless, C.L. Biology of gastrointestinal stromal tumors / C.L. Corless, J.A. Fletcher, M.C. Heinrich // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - V. 22. - № 18 -P. 3813-3825.

46. Cohen, N.A. Pharmacological inhibition of KIT activates MET signaling in gastrointestinal stromal tumors / N.A. Cohen, S. Zeng, A.M. Seifert [et al.] // Cancer Research. - 2015; - V. 75. - № 10. - P. 2061-2070.

47. Corless, C. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensivity to imatinib / C. Corless, A. Schroeder, D. Griffith [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005; - V. 23.- № 23. - P. 5357-5364.

48. Corless, C.L. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas / C.L. Corless, M.C. Heinrich // Annual Review of Pathology. - 2008. -V. 3. - P. 557-86.

49. Corless, C.L. Relation of tumor pathologic and molecular features to outcome after surgical resection of localized primary primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): results of the intergroup phase III trial ACOSOG Z9001 / C.L. Corless, K.V. Ballman, C. Antonescu [et al.] // Journal of Clinical Oncology.

- 2010. - V. 28. № 15. - P.10006.

50. Corless, C.L. Gastrointestinal stromal tumours: Origin and molecular oncology / C.L. Corless, C.M. Barnett, M.C. Heinrich // Nature Reviews. Cancer.

- 2011. - V. 11. - № 12. - P. 865-878.

51. Debiec-Rychter, M. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors entered on phase I and II studies of EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / M. Debiec-Rychter, H. Dumez, I. Judson [et al.] // European Journal of Cancer. - 2004. - V. 40. - № 5. - P. 689-695.

52. Debiec-Rychter, M. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors / M. Debiec-Rychter, R. Sciot, A. Le Cesne [et al.] // European Journal of Cancer. - 2006. - V. 42. - № 8. -P. 1093-103.

53. Deininger, M.W.N. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib / M.W. Deininger, B.J. Druker // Pharmacological Reviews. - 2003. - V. 55. - P. 401-423.

54. DeMatteo R.P. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival / R.P. DeMatteo, J.J. Lewis, D. Leung [et al.] // Annals of Surgery. - 2000. - V. 231. - № 1. - P. 51-58.

55. DeMatteo, R.P. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571 / R.P. DeMatteo, M.C. Heinrich, W.M. El-Rifai, G. Demetri // Human Pathology. - 2002. - V. 33. - № 5. - P. 466-477.

56. DeMatteo, R.P. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / R.P. DeMatteo, K.V. Ballman, C.R. Antonescu [et al.] // Lancet. -2009. - V. 373. - P. 1097-1104

57. Demetri, G.D. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial / G.D. Demetri, A.T. van Oosterom, C.R. Garrett, [et al.] // Lancet. - 2006. -V. 368. - № 9544. - P. 1329-1338.

58. Demetri, G. GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / G. Demetri, P. Reichardt, Y.-K. Kang [et al.] // Lancet. - 2013. Vol. 381. -P. 295-302.

59. Dewaele, B. Activity of dasatinib, a dual SRC/ABL kinase inhibitor, and IPI-504, a heat shock protein 90 inhibitor, against gastrointestinal stromal tumor-associated PDGFRA D842V mutation / B. Dewaele, B. Wasag, J. Cools [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2008. - V. 14. - № 18. - P. 5749-5758.

60. Ducimetiére, F. Incidence of sarcoma histotypes and molecular subtypes in a prospective epidemiological study with central pathology review and molecular testing / F. Ducimetiére, A. Lurkin, D. Ranchére-Vince, A.V. Decouvelaere // PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 8.

61. Edmondson, J. Contrast of response to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin (DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas / J. Edmondson, R.S. Marks, J.C. Buckner, M.R. Mahoney // Cancer Investigation. - 2002. - V. 20. - № 5-6. P. 605-612.

62. Eisenberg, B.L. Surgery and imatinib in the management of GIST: emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy / B.L. Eisenberg, I. Judson // Annals of Surgical Oncology. - 2004. - V. 11. - № 5. - P. 465-475.

63. Elsheikh, S.E. FGFR1 amplification in breast carcinomas: a chromogenic in situ hybridisation analysis / S.E. Elsheikh, A.R. Green, M.B. Lambros [et al.] // Breast Cancer Research. -2007. - V.9. - № 2. - P. 23.

64. EORTC 62024 study protocol. Phase III randomized study of adjuvant imatinib mesylate versus observation only in patients with completely resected localized gastrointestinal stromal tumor at intermediate - or high-risk of relapse [Электронный ресурс] / - Available at: http://www.cancer.gov/clinictrials/EORTC-62024.

65. Erlandson, R.A. Subclassification of gastrointestinal stromal tumors based on evaluation by electron microscopy and immunohistochemistry / R.A. Erlandson, D.S. Klimstra, J.M. Woodruff // Ultrastructural Pathology. -1996. - V. 20. - № 4. - P. 373-93.

66. Fanale, D. Breast cancer genome-wide association studies: there is strength in numbers / D. Fanale, V. Amodeo, L.R. Corsini [et al.] // Oncogene. - 2012. -31. - № 17. - P. 2121-2128.

67. Feng, S. Endocrine fibroblast growth factor FGF19 promotes prostate cancer progression / S. Feng, O. Dakhova, C.J. Creighton, M. Ittmann // Cancer Research. - 2013. -V. 73. - № 8. - P. 2551-2562.

68. Feng, S. FGF23 promotes prostate cancer progression / S. Feng, J. Wang, Y. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2015. - V. 6. - № 19. - P.17291-17301.

69. Flavahan, W.A. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GISTs / W.A. Flavahan, Y. Drier, S.E. Johnstone [et al.] // Nature. -2019; - V. 575: - P. 229-233.

70. Fletcher, C.D. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach / C.D. Fletcher, J.J. Berman, C. Corless [et al.] // Human Pathology. -2002. - V.33. - № 5. - P. 459-65.

71. Gajiwala, K.S. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumors patients / K.S. Gajiwala, J.C. Wu, J. Christensen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Science of the USA. - 2009. - V. 106. - № 5. - P. 1542-7.

72. Ganjoo, K.N. A multicenter phase II study of pazopanib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) following failure of at least imatinib and sunitinib / K.N. Ganjoo, V.M. Villalobos, A. Kamaya [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. - V. 25. - № 1. - P. 236-240.

73. Garner, A.P. Ponatinib inhibits polyclonal drug-resistant KIT oncoproteins and shows therapeutic potential in heavily pretreated gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients / A.P. Garner, J.M. Gozgit, R. Anjum [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2014. - V. 20. - № 22. - P. 5745-5755.

74. George, S. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after imatinib failure / S. George, J.Y. Blay, P.G. Casali [et al.] // European Journal of Cancer. - 2009. - V. 45. - № 11. - P. 1959-1968.

75. Giavazzi, R. Distinct role of fibroblast growth factor-2 and vascular endothelial growth factor on tumor growth and angiogenesis / R. Giavazzi, B. Sennino, D. Coltrini [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2003. - V. 162. - № 6. - P. 1913-1926.

76. Gill A.J. Succinate dehydrogenase (SDH) and mitochondrial driven neoplasia / A.J. Gill // Pathology. - 2012. - V. 44. - № 4. - P. 285-292.

77. Goettsch, W.G. Incidence of gastrointestinal stromal tumors is underestimated: result of a nation-wide study / W.G. Goettsch, S.D. Bos, N. Breekveldt-Postma [et al.] // European Journal of Cancer. - 2006. - V. 41. - № 18. - 2868-72.

78. Gong, J. CT and MR imaging of gastrointestinal stromal tumor of stomach: a pictoral review / J. Gong, W. Kang, J. Zhu, J. Xu // Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. - 2012. - V. 2. - № 4. - P. 274-9.

79. Gozgit, J.M. Ponatinib (AP24534), a multitargeted pan-FGFR inhibitor with activity in multiple FGFR-amplified or mutated cancer models / J.M. Gozgit, M.J. Wong, L. Moran [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2012. - V. 11. - № 3. - P. 690-699.

80. Gramza, A.W. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors / A.W. Gramza, C.L. Corless, M.C. Heinrich // Clinical Cancer Research. - 2009. - V. 15. - № 24. - Р. 7510-7518.

81. Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas Single Agent Regorafenib in First-line for Metastatic Unresectable KIT/PDGFR Wild Type GIST (REGISTRI) [Электронный ресурс] / - Available online: https ://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02638766.

82. Heinrich, M.C. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / M.C. Heinrich, C.L. Corless, A. Duensing [et al.] // Science. - 2003. - V. 299. - P. 708-10.

83. Heinrich, M.C. Primary and secondary kinase genotype correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / M.C. Heinrich, R.G. Maki, C.L. Corless // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - V. 26. - № 33. - P. 5352-5359.

84. Heinrich, M.C. A phase II study of ponatinib in patients (pts) with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) after failure of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: Initial report / M.C. Heinrich, M. von Mehren, G.D. Demetri [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - V. 32. - Suppl.15. - P. 10506.

85. Hernandez, S. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas / S. Hernandez, E. Lopez-Knowles, J. Lloreta [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - V. 24. - № 22. - P. 3664-3671.

86. Hirota, S. Gain-of-function mutation of c-Kit in human gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, K. Isozaki, Y. Moriyama [et al.] // Science. - 1998. -V. 279. - P. 577-80.

87. Hirota, S. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, A. Ohashi, T. Nishida [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - V. 125. - № 3. - P. 660-7.

88. Hostein, I. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors / I. Hostein, N. Faur, C. Primois [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. -2010. - Vol. 133, - № 1. - P. 141-148.

89. Hsueh, Y.S. Selecting tyrosine kinase inhibitor for gastrointestinal stromal tumors with secondary KIT activation-loop domain mutations / Y.S. Hsueh, C.L. Lin, N.J. Chiang [et al.] // PLoS One - 2013. - V. 8. - № 6.

90. Ibrahimi, O.A. Kinetic model for FGF, FGFR, and proteoglycan signal transduction complex assembly / O.A. Ibrahimi, F. Zhang, S.C. Hrstka [et al.] // Biochemistry. - 2004; - V. 43. - № 4. - P. 4724- 4730.

91. Iyer, G. Fibroblast growth factor receptor-3 in urothelial tumorigenesis / G. Iyer, M.I. Milowsky // Urologic Oncology. - 2013. - V. 31. - № 3. - P. 303-311.

92. Jang, M. FGFR1 is amplified during the progression of in situ to invasive breast carcinoma / M. Jang, E.J. Kim, Y. Choi [et al.] // Breast Cancer Research. -2012. - V. 14. - № 4. - P. 115.

93. Javidi-Sharifi, N. Crosstalk between KIT and FGFR3 promotes gastrointestinal stromal tumor cell growth and drug resistance / N. Javidi-Sharifi, E. Traer, J. Martinez [et al.] // Cancer Research. - 2015. - V. 75. - № 5. - P. 880891.

94. Joensuu, H. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor / H. Joensuu, P. Roberts, M. Sarlomo-Rikkala [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2001. - V. 344. - № 14. -P. 1052-6.

95. Joensuu, H. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) / H. Joensuu // Annals of Oncology. - 2006. - V. 17. - Suppl. 10. - P. 280-286.

96. Joensuu, H. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumors after surgery: An analysis of pooled population-based cohorts / H. Joensuu, A. Vehtari, J. Riihimäki [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2012. - V. 13. - № 3. - P. 265274.

97. Joensuu, H. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: randomized trial / H. Joensuu, M. Eriksson, K.S. Hall [et al.] // JAMA, - 2012. - V. 307. - № 12. - P. 1265-1272.

98. Joensuu, H. Dovitinib in patients with gastrointestinal stromal tumour refractory and/or intolerant to imatinib / H. Joensuu, J.-Y. Blay, A. Comandone [et al.] // British Journal of Cancer. - 2017. - V. 117. - № 9. - P. 1278-1285.

99. Kawanowa K. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach / K. Kawanowa, Y. Sakuma, S. Sakurai [et al.] // Human Pathology. - 2006. - V. 37. - № 12. - P. 1527-35.

100. Korc, M. The role of fibroblast growth factors in tumor growth / M. Korc, R.E. Friesel // Current Cancer Drug Targets. - 2009. - V. 9, - № 5. - P. 639-651.

101. Kuroda, N. Familial gastrointestinal stromal tumor with germ line mutation of the juxtamembrane domain of the KIT gene observed in relatively young women / N. Kuroda, N. Tanida, S. Hirota [et al.] // Annals of Diagnostic Pathology. - 2011. - V. 15. - № 5. - P. 358-361.

102. Kuroso, K. Immunohistochemical detection of fibroblast growth factor receptor 3 in human breast cancer: correlation with clinicopathological/molecular parameters and prognosis / K. Kuroso, Y. Imai, M. Kobayashi [et al.] // Pathobiology. - 2010. - V. 77. - № 5. - P. 231-240.

103. Lasota, J. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potencial / J. Lasota, A. Dansonka-Mieszkowska, L.H. Sobin, M. Miettin // Laboratory Investigation. - 2004. - V. 84.

- № 7. - P. 874-83.

104. Lasota, J. GIST with PDGFRA exon 14 mutations represent supset of clinically favorable gastric tumors with epitelioid morphology / J. Lasota, J. Stachura, M. Miettinen // Laboratory Investigation. - 2006. - V. 86. - № 1. - P. 94-100.

105. Lasota J. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) / J. Lasota, M. Miettinen // Seminars in Diagnostic Pathology. - 2006. -V. 23. - № 2. - P. 91-102.

106. Lasota, J. Clinico-pathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GIST) with primary KIT exon 13 or 17 mutations: a multicenter study on 54 cases / J. Lasota, C.L. Corless, M.C. Heinrich [et al.] // Modern Pathology. - 2008. - V. 21. - P. 476-484.

107. Le Cesne, A. Phase II study of oral masitinib mesilate in imatinib-naive patients with locally advanced or metastatic gastro-intestinal stromal tumour (GIST) / A. Le Cesne, J.Y. Blay, B.N. Bui [et al.] // European Journal of Cancer. -2010. - V. 46. - № 8. - P. 1344-1351.

108. Lefevre, G. Activation of the FGF2/FGFR1 autocrine loop for cell proliferation and survival in uveal melanoma cells / G. Lefevre, N. Babchia, A. Calipel [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2009. - V. 50.

- № 3. - P. 1047-1057.

109. Lev, S. Dimerization and activation of the kit receptor by monovalent and bivalent binding of the stem cell factor / S. Lev, Y. Yarden, D. Givol // The Journal Biological Chemistry. - 1992. - V. 267. - № 22. - P. 15970-7.

110. Lew, E.D. The precise sequence of FGF receptor autophosphorylation is kinetically driven and is disrupted by oncogenic mutations / E.D. Lew, C.M. Furdui, K.S. Anderson, J. Schlessinger // Science Signaling. - 2009. - V. 2. - № 58. - P. ra6.

111. Li, F. FGFR-mediated reactivation of MAPK signaling attenuates antitumor effects of imatinib in gastrointestinal stromal tumors / F. Li, H. Hung, X. Li [et al.] // Cancer Discovery. - 2015. - V. 5. - № 4. - P. 438-451.

112. Liegl, B. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST / B. Liegl, I. Kepten, C. Le [et al.] // The Journal of Pathology. - 2008. - V. 216. -№ 1. - P. 64-74.

113. Lux, M.L. KIT extracellular and Kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors / M.L. Lux, B.P. Rubin, T.L. Baise [et al.] // The American Journal of Pathology. -2000. - V. 156. - № 3. - P. 791-5.

114. Ma, G.L. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study / G.L. Ma, M.E. Martinez, J.D. Murphy, J.K. Sicklick // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. -2015. - V. 24. - № 1. - P. 298-302.

115. Mahadevan, D. A novel tyrosine kinase switch is a mechanism of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / D. Mahadevan, L. Cooke, C. Riley [et al.] // Oncogene. - 2007. - V. 26. - № 27. - P. 3909-3919.

116. Mahadevan, D. Novel receptor tyrosine kinase targeted combination therapies for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) / D. Mahadevan, N. Theiss, C. Morales [et al.] // Oncotarget. - 2015. - V. 6. - № 4. -P. 1954-1966.

117. Marek, L. Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells / L. Marek, K.E. Ware, A. Fritzsche [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2008. - V. 75. - № 1. - P. 196207

118. Martin-Broto, J. Prognostic time dependence of deletions affecting codons 557 and/or 558 of KIT gene for relapse-free survival (RFS) in localized GIST: a Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) Study / J. Martin-Broto, A. Gutierrez, X. Garcia-del-Muro [et al.] // Annals of Oncology. - 2010. - V. 21. - № 7. - P. 1552-7.

119. Matarazzo, S. Long pentraxin-3 follows and modulates bladder cancer progression / S. Matarazzo, L. Melocchi, S. Rezzola [et al.] // Cancers (Basel). -2019. - V. 11. - № 9. - P. 1277.

120. Mazur, M.T. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis / M.T. Mazur, H.B. Clark // American Journal of Surgical Pathology. - 1983. - V. 7. - № 6. - P. 507-519.

121. Meijer, D. Fibroblast growth factor receptor 4 predicts failure on tamoxifen therapy in patients with recurrent breast cancer / D. Meijer, A.M. Sieuwerts, M.P. Look [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2008. - V. 15. - № 1. - P. 101-111.

122. Miettinen, M.J. Gastrointestinal stromal tumors: An immunohistochemical study of cellular differentiation / Miettinen M.J. // American Journal of Clinical Pathology. -1988. - V. 89. - № 5. - P. 601-10.

123. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the rectum and anus: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 144 cases / M. Miettinen, M. Furlong, M. Sarlomo-Rikala [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2001. - V. 25. - № 9. - P. 1121-33.

124. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases / M. Miettinen, J. Kopczynski, H.R. Makhlouf [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2003. - V. 27. - № 5. - P. 625-41.

125. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics / M. Miettinen, J. Lasota // Polish journal of pathology. - 2003. - V. 54. - P. 3-24.

126. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up / M. Miettinen, L.H. Sobin, J. Lasota // The American Journal of Surgical Pathology. - 2005. - V. 29. - № 1. - P.52-68.

127. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2006; - V.130. - № 10.

- P. 1466-78.

128. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors in the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up / M. Miettinen, H.R. Makhlouf, L.H. Sobin, J. Lasota // The American Journal of Surgical Pathology. - 2006. - V. 30. -№4. - P. 477-89.

129. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites / M. Miettinen, J. Lasota // Seminars in Diagnostic Pathology. -2006. - V. 23. - № 2. - P. 70-83.

130. Miettinen, M. Succinate dehydrogenase-deficient GISTs: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 66 gastric GISTs with predilection to young age / M. Miettinen, Z.F. Wang, M. Sarlomo-Rikala [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2011. - V. 35. - № 11.

- P. 1712-1721.

131. Miettinen M. Histopathology of gastrointestinal stromal tumor / M. Miettinen, J.J. Lasota // Journal of Surgical Oncology. - 2011. - V. 104. - № 8. -P. 865-73.

132. Miettinen, M. Immunohistochemical loss of succinate dehydrogenase subunit A (SDHA) in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) signals SDHA germline mutation / M. Miettinen, J.K. Killian, Z.F. Wang [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2013. - V. 37. - № 2. - P. 234-240.

133. Mir, O. Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): A randomised, multicentre, open-label phase 2 trial / O. Mir, C. Cropet, M. Toulmonde [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2016. - V. 17. -№ 5. - P. 632-641.

134. Miranda, C. KRAS and BRAF mutations predict primary resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors. / C. Miranda, M. Nucifora, F. Molinari [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2012. - V. 18. - № 6. - P. 1769-76.

135. Monges, G. The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Results of PROGIST study conducted among pathologists / G. Monges, S. Bisot-Locard, J.Y. Blay [et al.] // Bulletin du Cancer. - 2010. - V. 97. - № 3. - P. 16-22.

136. Mucciarini, C. Incidence and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. A population-based study / C. Mucciarini, G. Rossi, F. Bertolini [et al.] // BMC Cancer. -2007. - V. 7. - P. 230.

137. Murphy, J.D. Increased risk of additional cancers among patients with gastrointestinal stromal tumors: a population-based study / J.D. Murphy, J.M. Baumgartner, G.L. Ma, L. Madlensky // Cancer. - 2015. - V. 121. - № 17. - P. 2960-2967.

138. Neuhann, T. M. A novel germline KIT mutation (p.L576P) in a family presenting with juvenile onset of multiple gastrointestinal stromal tumors, skin hyperpigmentations, and esophageal stenosis / T.M. Neuhann, S. Merkelbach-Bruse, A. Hellinger [et al.] // The American journal of surgical pathology. - 2013. - V. 37. - № 6. - P. 898-905.

139. Niinumata, T. Molecular characterization and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumor / T. Niinumata, H. Suzuki, T. Sugai // Translational Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - V. 3. - № 1.

140. Nilsson, B. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population-based study in western Sweden / B. Nilsson, J.M. Meis, P. Bumming, A. Oden // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - № 4. - P. 821-829.

141. Nishida, T. The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines / T. Nishida, J.Y. Blay, S. Hirota [et al.] // Gastric Cancer. - 2016. - V. 19. - № 1. - P. 3-14.

142. Oki, M. Overexpression of the receptor tyrosine kinase EphA4 in human gastric cancers / M. Oki, H. Yamamoto, H. Taniguchi [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2008. - V. 14. - № 37. - P. 5650-5656.

143. Pantaleo, M.A. Quadruple wild-type (WT) GIST: defining the subset of gist that lacks abnormalities of KIT PDGFRA SDH or RAS signaling pathways / M.A. Pantaleo, M. Nannini, C.L. Corless, M.C. Heinrich // Cancer Medicine. - 2015. -V. 4. - №1. - P. 101-103.

144. Pantaleo, M.A. Genome-wide analysis identifies MEN1 and MAX mutations and a neuroendocrine-like molecular heterogeneity in Quadruple WT GIST / M.A. Pantaleo, M. Urbini, V. Indio [et al.] // Molecular Cancer Research. -2017. - V. 15. - P. 553-562.

145. Pasini, B. Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD / B. Pasini, S.R. McWhinney, T. Bei [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2008. - V. 16. - № 1. - P. 79-88.

146. Perez, E.A. Current incidence and outcomes of gastrointestinal mesenchymal tumors including gastrointestinal stromal tumors / E.A. Perez, D. Franceschi, A.S. Livingstone, C. Rocha-Lima // Journal of the American College of Surgeons. - 2006. - V. 202. - № 4. - P. 623-629.

147. Pessetto, Z. Drug repurposing identifies a synergistic combination therapy with imatinib mesylate for gastrointestinal stromal tumor / Z. Pessetto, Y. Ma, J. Hirst [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2014. - V. 13. - № 10.- P. 2276-2287.

148. Pidhorecky, I. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management / I. Pidhorecky, R.T. Cheney, W.G. Kraybill, J.F. Gibbs // Annals of Surgical Oncology. - 2000. - V. 7. - № 9. - P. 705-12

149. Ponti, G. Gastrointestinal stromal tumor and other primary metachronous or synchronous neoplasms as a suspicion criterion for syndromic setting / G. Ponti, G. Luppi, G. Rossi, D. Martorana // Oncology Reports. - 2010. - V. 23. - № 2. - P. 437-444.

150. Qiu, F.H. Primary structure of c-Kit: relationship with the CSF-1/PDGF receptor kinase family-oncogenic activation of v-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus / F.H. Qiu, P. Ray, K. Brown [et al.] // EMBO Jornal. - 1988. - V. 7. - № 4. - P. 1003-11.

151. Raja, A. FGF19-FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma / A. Raja, I. Park, F. Haq, S.-M. Ahn // Cells. - 2019. - V. 8. - № 6. - P. 536.

152. Rankin, C. Collaborating Investigators of the North American Sarcoma Intergroup. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST -Phase III Sarcoma Group Study S0033 / C. Rankin, M. von Mehren, C. Blanke [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2004; - V. 23. P. 815.

153. Rock, E.P. Food and Drug Administration drug approval summary: Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma / E.P. Rock, V. Goodman, J.X. Jiang [et al.] // Oncologist. -2007. - V. 12. - № 1. - P. 107-113.

154. Roidl, A. Resistance to chemotherapy is associated with fibroblast growth factor receptor 4 up-regulation / A. Roidl, H.J. Berger, S. Kumar [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2009. - 15. - № 6. - P. 2058-2066.

155. Ronca, R. FGF trapping inhibits multiple myeloma growth through c-Myc degradation-induced mitochondrial oxidative stress / R. Ronca, G.C. Ghedini, F. Maccarinelli [et al.] // Cancer Research. 2020. - V.80. - № 11. - P. 2340-2354.

156. Ronnstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor/c-Kit / L. Ronnstrand // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2004. - V. 61. - P. 25352548.

157. Rubin, B.P. Molecular insights into the histogenesis and pathogenesis gastrointestinal stromal tumors / B.P. Rubin J.A. Fletcher, C.D. Fletcher // International Journal of Surgical Pathology. - 2000. - V. 8. - № 1. - P. 5-10.

158. Rubin, B.P. Gastrointestinal stromal tumour / B.P. Rubin, M.C. Heinrich, C.L. Corless // Lancet. - 2007. - V. 369. - P. 1731-41.

159. Ryan, D.P. A phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with gastrointestinal stromal tumors / D.P. Ryan, T. Puchalski, J.G. Supko [et al.] // Oncologist. - 2002. - Vol. 7. - № 6. - P. 531-538.

160. Sakurai, S. Mixoid epitelioid gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene / S. Sakurai, T. Hasegawa, Y. Sakuma [et al.] // Human Pathology. - 2004. - V. 35. - № 10. - P. 1223-30.

161. Sakurama, K. Inhibition of focal adhesion kinase as a potential therapeutic strategy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor / K. Sakurama, K. Noma, M. Takaoka [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2009. - V. 8. - № 1. - P. 127-134.

162. Sarker, D. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of TKI258, an oral, multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors / D. Sarker, R. Molife, T.R.J. Evans [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2008. - V. 14. - № 7. - P. 2075-2081.

163. Schindler, T. Structural mechanism for STI-571 inhibition of Abelson tyrosine kinase / T. Schindler, W. Bornmann, P. Pellicena [et al.] // Science. -2000. - V.289. - P. 1938-42.

164. Shi, E. FGFR1 and NTRK3 actionable alterations in "Wild-Type" gastrointestinal stromal tumors / E. Shi, J. Chmielecki, C.M. Tang [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2016. - 14. - № 1. - P. 339.

165. Sicklick, J.K. Optimizing surgical and imatinib therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors / J.K. Sicklick, N.E. Lopez // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2013. - V. 17. - № 11. - P. 1997-2006.

166. Sircar K. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors / K. Sircar, B.R. Hewlett, J.D. Huizinga [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 1999. -V. 23. - № 4. - P. 377-89.

167. Soreide, K. Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumors (GIST): A systematic review of population-based cohort studies / K. Soreide, O.M. Sandvik, J.A. Soreide [et al.] // Cancer Epidemiology. - 2016. - V. 40. - P. 3946.

168. Soria, J.C. Phase 1 dose-escalation study of oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in advanced and/or metastatic solid cancers / J.C. Soria, C. Massard, N. Magné [et al.] // European Journal of Cancer. - 2009. - V. 45. - № 13.- P. 23332341.

169. Steigen, S.E. Mutations in gastrointestinal stromal tumors - a population-based study from Northern Norway / S.E. Steigen, T.J Eide, B. Wasag [et al.] // APMIS. - 2007. - V. 115. - № 4. - P. 289-98.

170. Stratakis, C.A. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications / C.A. Stratakis, J.A. Carney // Journal of Internal Medicine. - 2009. -V. 266. - № 1. - P. 43-52.

171. Taguchi, T. Conventional and molecular cytogenetic characterization of a new human cell line, GIST-T1, established from gastrointestinal stromal tumor / T. Taguchi, H. Sonobe, S. Toyonaga [et al.] // Laboratory Investigation. - 2002. - V. 82. - P. 663-665.

172. Takahashi, T. New findings of kinase switching in gastrointestinal stromal tumor under imatinib using phosphoproteomic analysis / T. Takahashi, S. Serada, M. Ako [et al.] // International Journal of Cancer. - 2013. - V. 133: - № 11.- P. 2737-2743.

173. Terai, H. Activation of the FGF2-FGFR1 Autocrine Pathway: A Novel Mechanism of Acquired Resistance to Gefitinib in NSCLC / H. Terai, K. Soejima, H. Yasuda [et al.] // Molecular Cancer Research. - 2013. - V. 11. - № 7. - P. 759767.

174. Tomlinson, D.C. Mechanisms of FGFR3 actions in endocrine resistant breast cancer // D.C. Tomlinson, M.A. Knowles, V. Speirs // International Journal of Cancer. - 2012. - 130. - № 12. - P. 2857-2866.

175. Tran T. The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1,458 cases from 1992 to 2000 / T. Tran, J.A. Davila, H.B. El-Serag // The American Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 100. - № 1. - P. 162168.

176. Trent, J.C. A two-arm phase II study of temozolomide in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue sarcomas / J.C. Trent, J. Beach, M.A. Burgess [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 98. № 12. - P. 2693-2699.

177. Tryggvason, G. Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990-2003: the icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study / G. Tryggvason, M. Magnusson, H.G. Gislason, J.G. Jonasson // International Journal of Cancer. - 2005. - V. 117. - № 2. - P. 289-293.

178. Tsujimoto, H. Amplification of growth factor receptor genes and DNA ploidy pattern in the progression of gastric cancer / H. Tsujimoto, H. Sugihara, A. Hagiwara, T. Hattori // Virchows Archiv. - 1997. - V. 431. - № 6. - P. 383-389.

179. Turner, N. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer / N. Turner, R. Grose // Nature Reviews. Cancer. - 2010. - V. 10. - № 2. -P. 116129.

180. Turner, N. FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer / N. Turner, A. Pearson, R. Sharpe [et al.] // Cancer Research. - 2010. - V. 70. - № 5. - P. 2085-2094.

181. Tuveson, D.A. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications // Tuveson, D.A. N.A. Willis, T. Jacks [et al.] // Oncogene. - 2001. - V. 20. - № 36. - P. 5054-5058.

182. Tzen, C.Y. Incidence of gastrointestinal stromal tumor: a retrospective study based on immunohistochemical and mutational analyses / C.Y. Tzen, J.H. Wang, Y.J. Huang [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2007. - V. 52. - P. 792797.

183. Urbini, M. Gain of FGF4 is a frequent event in KIT/PDGFRA/SDH/RAS -P WT GIST / M. Urbini, V. Indio, G. Tarantino [et al.] // Genes, Chromosomes & Cancer. - 2019. - V. 58. - № 9. - P. 636-642.

184. Van Glabbeke, M. Comparison of two dose of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. / M. Van Glabbeke // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - V. 28 - № 7. - P .1247-53.

185. Van Oosterom, A.T. Update of phase I study of imatinib (STI-571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / A.T. Van Oosterom, I.R. Judson, J. Verweij [et al.] // European Journal of Cancer. - 2002. - V. 38. - P. 83-87.

186. Verweij, J. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial / J. Verweij, P.G. Casali, J. Zalcberg, [et al.] // Lancet. - 2004. - V. 364. - № 9440. - P. 1127-1134.

187. Wakai, T. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a second KIT mutation / T. Wakai, T. Kanda, S. Hirota [et al.] // British Journal of Cancer. - 2004. - V. 90. - № 11. - P. 20592061.

188. Wardelmann, E. Deletion of Trp-557 and Lys-558 in juxtamembrane domain of the c-KIT protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors / E. Wardelmann, I. Losen, V. Hans [et al.] // International Journal of Cancer. - 2003. - V. 106. - № 6. - P. 887-95.

189. Ware, K.E. A mechanism of resistance to gefitinib mediated by cellular reprogramming and the acquisition of an FGF2-FGFR1 autocrine growth loop / K.E. Ware, T.K. Hinz, E. Kleczko [et al.] // Oncogenesis. - 2013. - V. 2. - № 3. -P. 39.

190. Weiss, J. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer / J. Weiss, M.L. Sos, D. Seidel [et al.] // Science Translational Medicine. - 2010. - V. 2. - № 62. - P. 62ra93.

191. Wilhelm, S.M. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinases inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity / S.M. Wilhelm, J. Dumas, L. Adnane [et al.] // International Journal of Cancer. - 2011. - V. 129. - № 1. - P. 245-255.

192. Wozniak, A. Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GIST): Polish Clinical GIST Registry experience / A. Wozniak, P. Rutkowski, A. Piskorz [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - V. 23. - №2. - P. 353-60.

193. Wozniak, A. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a European multicenter analysis

based on ConticaGIST / A. Wozniak, P. Rutkowski, P. Schoffski [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2014. - V. 20. - № 23. - P. 6105-16.

194. Xian, W. Fibroblast growth factor receptor 1-transformed mammary epithelial cells are dependent on RSK activity for growth and survival / W. Xian, L. Pappas, D. Pandya [et al.] // Cancer Research. - 2009. - V. 69. - № 6. - P. 2244-2251.

195. Yoon, K. Fibroblast growth factor receptor signaling promotes radial glial identity and interacts with Notch1 signaling in telencephalic progenitors / K. Yoon, S. Nery, M.L. Rutlin [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2004. - V. 24. - № 43. - P. 9497-9506.

196. Yu, P.J. Basic fibroblast growth factor (FGF-2): the high molecular weight forms come of age / P.J. Yu, G. Ferrari, A.C. Galloway [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2007. - V. 100. - № 5. - P. 1100-1108.

197. Zalupski, M. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a Southwest Oncology group study / M. Zalupski, B. Metch, S. Balcerzak [et al.] // Journal of The National Cancer Institute. - 1991. - V. 83. - № 13. - P. 926-32.

198. Zhang, J. FGF18, a prominent player in FGF signaling, promotes gastric tumorigenesis through autocrine manner and is negatively regulated by miR-590-5p / J. Zhang, Y. Zhou, T. Huang [et al.] // Oncogene. - 2019. - V. 38. - № 1. - P. 33-46.