Изучение трансгенерационного феномена геномной нестабильности у детей-потомков облученных родителей в результате аварии на ЧАЭС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Агаджанян, Анна Владимировна

• Агаджанян, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Агаджанян, Анна Владимировна

Страницы

ВВЕДЕНИЕ.

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Цитогенетические эффекты в соматических клетках детей и взрослых в результате аварии на ЧАЭС.

1.1. Цитогенетические эффекты у детей-потомков - облученных родителей !.

1.2. Цитогенетические эффекты у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и у жителей загрязненных радионуклидами территорий.

2. Трансгенерационный феномен геномной нестабильности.

2.1. Феномен радиационно-индуцируемой, геномной нестабильности.

2.2. Трасгенерационный феномен радиационно-индуцируемой геномной нестабильности в эксперименте. а) Трасгенерационный феномен геномной нестабильности в эксперименте по тесту хромосомных аберраций.30б) Трасгенерационные эффекты в экспериментах по мутациям в минии микросателитных локусах.

2.3.Трансгенерационный феномен геномной нестабильности у людей. а) Изучение трансгенерационного феномена геномной нестабильности по тесту хромосомных аберраций в соматических клетках детей. б) Изучение трансгенерационных эффектов в соматических клетках детей по мутациям в мини- и микросателитных локусах.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Характеристика детей двух когорт и их родителей.

2. Культивирование лимфоцитов и приготовление препаратов метафазных хромосом.

3. Методика анализа хромосомных аберраций.

4. Моделирование геномной нестабильности методом фракционного у- облучения периферической крови in vitro детей и родителей с последующим анализом в 2-х клеточных генерациях.

5. Статистическая обработка результатов.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1.ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ В ЛИМФОЦИТАХ КРОВИ ДЕТЕЙ И РОДИТЕЛЕЙ.

1 .Г.Цитогенетиче'ские эффекты в лимфоцитах крови детей и родителей контрольной группы.

1.1.1. Спектр и частота аберрагщй хромосом в геномах детей.

1.1.2. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах родителей.

1.1.3. Аберрантные хромосомы детей и родителей контрольной группы.

1.2. Цитогенетические эффекты в лимфоцитах крови детей отцов-ликвидаторов аварии на ЧАЭС и необлученных матерей и их родителей.

1.2.1. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах детей.

1.2.2. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах отцов-ликвидаторов и необлученных матерей.

1.2.3. Аберрантные хромосомы в семьях ликвидаторов аварии на ЧАЭС.

1.3.Цитогенетические эффекты в лимфоцитах крови детей облученных отцов и матерей - жителей территорий, загрязненных радионуклидами и их родителей.

1.3.1. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах детей.

1.3.2. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах облученных отцов и матерей.

1.3.3. Аберрантные хромосомы в семьях жителей загрязненных территорий

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЕНОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ МЕТОДОМ ФРАКЦИОННОГО у-ОБЛУЧЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ IN VITRO ДЕТЕЙ И ИХ РОДИТЕЛЕЙ.

2.1. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах интактных и облученных in vitro лимфоцитов при анализе в 1 и 2 митозах у детей контрольной группы

2.2. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах интактных и облученных in vitro лимфоцитов при анализе в 1 и 2 митозах у детей — потомков облученных родителей.

2.3. Спектр и частота аберраций хромосом в геномах интактных и облученных in vitro лимфоцитов при анализе в 1 и 2 митозах у родителей. а) облученные отцы. б) "необлученные матери"- взрослый контроль.

2.4. Спектр и частота аберраций хромосом в зависимости от исходных индивидуальных частот аберрантных геномов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение трансгенерационного феномена геномной нестабильности у детей-потомков облученных родителей в результате аварии на ЧАЭС»

Актуальность темы

После аварии на ЧАЭС в 1986 году в окружающую среду выпали радионуклиды I31I, 137Cs, 90Sr и др. В результате этого воздействию ионизирующего излучения подверглись жители различных территорий Европейского континента, ликвидаторы аварии. Их обследование в первые и последующие годы показало, что в соматических клетках их организма » наблюдаются достоверно повышенные средние уровни аберрантных геномов с радиационно-индуцированными аберрациями хромосом (Sevan'kaev A.V., at al., 1995; Шевченко В.А. и др. 1995, 2006; Мазник М.А. 2004, 2005).

В результате аварии на ЧАЭС у первого поколения детей (F1) облученных родителей двух основных когорт (дети отцов-ликвидаторов аварии, проживающих на территориях не загрязненных радионуклидами, и дети отцов и матерей - жителей загрязненных радионуклидами территорий, облученные внутриутробно и постнатально вследствие хронического действия малых доз) также наблюдаются аналогичные радиационно-индуцированные дисгеномные эффекты, как и у их родителей, независимо от времени их обследования (Степанова Е.И. 1996, 2002; Бездробная Л.К.и др. 2002; Пилинская М.А. 2002; Севанькаев А.В. 1995, 2005).

Подобные эффекты отмечены и в нескольких поколениях (Fl, F2, F3) потомков людей - жителей других загрязненных радионуклидами территорий (Алтайского края, Челябинской, Семипалатинской областей) (Шевченко В.А. и др., 1995; Севанькаев А.В. и др, 1995; Возилова А.В и др., 1998).

Эта радиационно-индуцированные нарушения геномов соматических клеток, как правило, сопровождается ростом заболеваемости, хронизацией болезней, частыми случаями рождения детей с врожденными пороками развития, онкопатологией (Балева J1.C. 2006; Сипягина А.Е. 2005; Иванов В.К., Цыб А.Ф., 2003; Devis S. et al., 2004).

В последнее время повышенные уровни хромосомных аберраций в организме людей связывают не только с последствием прямого действия радиации, но и с феноменом радиационно-индуцированной геномной нестабильности. Этот феномен был обнаружен в конце XX века в экспериментальных исследованиях (на клональных культурах клеток, в организме животных) в виде хромосомных аберраций, генных мутаций и др. возникших de novo в отдаленных, митотически поделившихся клетках (Kadhim М.А. et al., 1992, 1995, 2000; Holmberg К. et al., 1993; Пелевина И.И. и др., 1996, 1998; Lambert В. et al., 1998; Wright E.G. 1998, 2000, 2006). Позже этот феномен был выявлен и в организме людей (Salassidis К. et al., 1995; Salomaa S. et al., 1998; Сусков И.И. и др., 2001; Кузьмина Н.С., 2003; Шлшска М.А. и др., 2005).

В основе природы этого явления могут быть ранее описанные первичные, потенциальные повреждения ДНК, реализирующиеся в последующих клеточных делениях (Дубинин Н.П., 1978).

Транссмисибельная спонтанная и радиационно-индуцированная геномная нестабильность клеток одного и обоих облученных родителей, проходя множественные редупликации, может передаваться трансгенерационно (гаметически) и проявляться в соматических клетках их потомков. Изучение' действия радиации на клетки зародышевой линии у животных показало, что, несмотря на повышенную радиочувствительность их генома и элиминацию части из них, другая часть этих клеток с нестабильным геномом может участвовать в оплодотворении (vanBuul P.W. and Zwetsloot C.P., 1980; Kamiguchi Y. and Mikamo K., 1982; Jaquet P. at al., 2005).

Трасгенерационный феномен геномной нестабильности был показан в экспериментах на животных с использованием облучения в средних и больших дозах (Воробцова И.Е., 1987; Luke G.A. et al., 1997; Streffer С., 2006). У людей этот феномен был выявлен во втором и в третьем поколении в разных популяциях жителей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях (Шевченко В.А. и др., 1995; Сусков И.И. и др.,

1997, 2001 (а,б)), в первом поколении детей ликвидаторов аварии на ЧАЭС (Пилинская М.А. и др.; 2004; Степанова Е.И. и др., 2006). Также в соматических клетках детей-потомков облученных родителей показана повышенная радиочувствительность (Воробцова И.Е. и др., 1992, 2006; Воробьева М.А., 1995).

Однако сведения о трасгенерационном феномене радиационно-индуцированной малыми дозами геномной нестабильности немногочисленны и требуют дальнейшего изучения, так как известно, что здоровье человека связанно со стабильностью и нормальным функционированием генома клеток в организме.

Исходя из того, что действие ионизирующего излучения в малых дозах характеризуется принципом безпороговости доз, принципом биологического усиления индуцированных геномных нарушений, повышенной чувствительностью к эндогенным/экзогенным факторам (Тимофеев-Ресовский Н.В. и др., 1968; Бурлакова Е.Б. 1999) особенно важно экспериментальное изучение геномной нестабильности и подтверждения его -трансгенерационного феномена у детей, потомков родителей, облученных в малых дозах.

Цели и задачи исследования

Цель данной работы заключалась в изучении трансгенерационного феномена геномной нестабильности в организме детей - первого поколения потомков облученных родителей, двух когорт: детей отцов-ликвидаторов и детей-жителей загрязненных радионуклидами территорий в результате аварии на ЧАЭС.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить спектр и частоту аберраций хромосом в лимфоцитах крови у детей, рожденных от облученных отцов-ликвидаторов и необлученных матерей, проживающих на территориях, не загрязненных радионуклидами и у детей, рожденных от облученных во время аварии на ЧАЭС отцов и матерей, постоянно проживающих на загрязненных радионуклидами территориях и их родителей

2. Сравнительно изучить группы аберрантных хромосом в лимфоцитах у детей и их родителей в семьях ликвидаторов аварии на ЧАЭС и жителей территорий, загрязненных радионуклидами.

3. Изучить геномную нестабильность в лимфоцитах детей и их родителей в модельных экспериментах по накоплению поглощенной

1 37 радиации методом фракционного у-облучения Cs крови in vitro.

Научная новизна результатов

Впервые выявлен трансгенерационный феномен геномной нестабильности в лимфоцитах крови при сравнительном изучении цитогенетических нарушений у детей двух когорт - потомков облученных родителей (детей ликвидаторов и детей жителей загрязненных территорий в результате аварии на ЧАЭС) разных возрастных групп и их родителей.

Показано, что, несмотря на разные годы рождения детей обеих когорт (от 1987 до 2002 гг.) не выявлено возрастной зависимости по средним частотам аберрантных геномов, аберраций хромосомного типа.

У детей-жителей загрязненных территорий не выявлено дозовой зависимости от уровня загрязнения территорий радионуклидами.

У их облученных родителей (отцов-ликвидаторов, отцов и матерей -жителей загрязненных территорий) выявлены повышенные уровни аберрантных геномов, аберраций хромосомного типа по сравнению с контролем.

Впервые проведено изучение частоты аберрантных хромосом по группам в семьях ликвидаторов аварии на ЧАЭС и в семьях - жителей загрязненных радионуклидами территорий. В семьях двух основных когорт нет достоверных различий между собой по средним частотам пораженных хромосом различных групп ни у мальчиков и девочек, ни у детей и родителей. Выявлены значимые различия по средним частотам отдельных групп аберрантных хромосом (в основном групп А, В, С, D ) у детей и у их облученных родителей по сравнению контролем. Наблюдается значимая корреляция между средними частотами пораженных хромосом отдельных групп у отцов-ликвидаторов и их детей и у облученных отцов и матерей-жителей загрязненных территорий и их детей.

Впервые экспериментально проведено изучение спектра и частоты аберраций хромосом в 1 и 2 митозах при моделировании геномной нестабильности методом накопления поглощенной дозы после фракционного у-облучения 137 Cs in vitro в дозах 10+10сГр и 10+10+10сГр лимфоцитов периферической крови детей и их родителей. Выявлено: а) что у детей двух когорт, рожденных от облученных родителей, выявлены достоверно повышенные средние частоты аберрантных геномов по, сравнению с детьми необлученных родителей; б) возрастание уровня аберраций хромосом в 1 и 2 митозах зависит от исходных индивидуальных частот аберрантных геномов как у детей, так и у родителей и носит схожий характер после однократного и фракционного облучения в диапазоне доз 10-30сГр; в) у всех обследованных во 2 клеточном поколении наблюдается увеличение частоты аберрантных геномов по сравнению с 1, с преобладанием одноразрывных аберраций хромосомного типа, что может указывать на реальность геномной нестабильности в последующих клеточных поколениях.

Практическая значимость работы

Полученные результаты имеют важное научное значение, т.к. подтверждают имеющиеся до сих пор представления о действии ионизирующего излучения в малых дозах на предзиготической и постнататальных стадиях развития, что может быть основой повышенной заболеваемости для детей.

В практическом отношении полученные результаты важны: а) для проведения медико - генетического консультирования семей, подвергшихся воздействию малых доз радиации, и прогноза здоровья у их будущего потомства б) при экспертизе связи заболевания с облучением. и

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Генетика», Агаджанян, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У детей ликвидаторов аварии на ЧАЭС и их облученных отцов средние частоты аберрантных геномов достоверно превышали контрольный уровень (р<0,05 и р<0,001, соответственно) с преобладанием аберраций хромосомного типа.

2. У детей, отцов и матерей - жителей территорий, загрязненных радионуклидами средние частоты аберрантных геномов достоверно превышали контрольный уровень (р<0,05, р<0,01, р<0,01„ соответственно) с преобладанием аберраций хромосомного типа. У детей не выявлено зависимости от уровня загрязнения почвы.

3. У детей ликвидаторов аварии на ЧАЭС и у детей жителей загрязненных радионуклидами территорий разных годов рождения (19872002 гг.) не выявлено возрастной зависимости по средним частотам аберрантных геномов, аберраций хромосомного типа.

4. При семейном анализе аберрантных хромосом по группам в семьях ликвидаторов аварии на ЧАЭС и в семьях - жителей загрязненных радионуклидами территорий наблюдается прямая корреляция по частотам пораженных хромосом различных групп детей и их облученных родителей.

5. В лимфоцитах детей, рожденных от одного или обоих облученных родителей, выявлены достоверно повышенные средние частоты аберрантных геномов в 1 и 2 митозах в интактных лимфоцитах и после фракционного и однократного у-облучения 137Cs in vitro по сравнению с детьми, необлученных родителей.

6. После фракционного и однократного у-облучения l37Cs in vitro крови в диапазоне доз 10-30сГр наблюдается схожий характер повышения средних частот аберраций хромосом в 1 и 2 митозах, в зависимости от исходных индивидуальных уровней аберрантных геномов детей и родителей.

7. В целом, выше представленные цитогенетические данные у детей-потомков облученных в малых дозах родителей (детей ликвидаторов и у детей-жителей и загрязненных территорий) в интактных лимфоцитах и после тестирующих облучений крови in vitro свидетельствуют о реальности трасгенерационного феномена радиационно-индуцированной геномной нестабильности в их организме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Агаджанян, Анна Владимировна, 2008 год

1. Баннецкая Н.В., Амвросьев^ А.П., Павленко B.C. Динамика фолликулогенеза в яичнике потомства от облученных в эмбриогенезе и ранней постнатальной жизни животных. Радиац. биол. Радиоэкология. 2000. Т.40. Вып.З. С.250-253.

2. БарановВ.С. Генетические основы предрасположенности к- некоторым частым мультифакториальным заболеваниям. Медицинская Генетика. Т.З. №3. 2004, с. 102-112.

3. БарановВ.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. СПб: Издательство Н-Л., 2007. 640с.

4. Бочков Н.П., Козлов В.М., Пилосов P.A., Севанькаев A.B. Спонтанный уровень хромосомных аберраций в культуре лейкоцитов человека. Генетика, IV, №6, 1968, с.93-98.

5. Бочков Н.П., Пилосов P.A. Влияние гамма-облучения на хромосомы человека. Сообщение II. Зависимость частоты хромосомных аберраций от пола и возраста. Генетика. 1968. IV, 11, С. 144-150.

6. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989,272с.

7. Братанов Бр. и др. // Клиническая педиатрия. София. Изд-во Медицина и физкультура, 1987, т.1, с.41-48.

8. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Жижина Г.П., Конрадов A.A. Новые аспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах. Радиац. биол. Радиоэкология. 1999, Т.39 №1, с.26-34.

9. Х5.Бурлакова Е.Б., Михайлов В.Ф., Мазурик В.К. Система окислительно-востановительного гомеостаза при радиационно-индуцируемой нестабильности генома. Радиац. биол. Радиоэкология. 2001. Т.41. № 5. С. 489-499.

10. Бычковская И.Б., Гальяно Н.Я., Федорцева Р.Ф., Бедчер Ф.С. Об особой форме радиоиндуцированной нестабильности генома. Радиац. биол. Радиоэкология, 2005. Т.45, № 6, с.688-693.

11. Виленчик М.М. Нестабильность ДНК и отдаленные последствия воздействия излучений. М. Энергоатомиздат. 1984.192с.

12. Возилова A.B., Аклеев A.B., Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Отдаленные цитогенетические эффекты хронического облучения населения Южного Урала. Радиац. биол. Радиоэкология. 1998, Т. 38, Вып. 4, С. 586-.

13. Верещако Г.Г., Ходосовская A.M., Конопля Е.Ф. Влияние внутриутробного облучения на морфофункциональное состояние семенников у потомства крыс. Радиац. биол. Радиоэкология. 1998. Т.38. Вып.4.С.483-487.

14. Воробцова И.Е. Мутабильность клеток печени потомства облученных самцов крыс. Радиобиология. 1987, Т.27, №3с.377-381.

15. Воробцова И. Е. Влияние облучения родителей на физиологическую полноценность и риск канцерогенеза у потомства первого поколения организмов разных видов: Автореферат дис. д-ра биол.наук. Л., ЦНИРРИ МЗ СССР, 1988. 43с.

16. Воробцова И.Е., Воробьева М.В. Радиочувствительность хромосом детей, родители которых подвергались противоопухлевой рентгенохимиотерапии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 12. 1992. С.655-657.

17. Воробцова И.Е., Богомазова А.Н. Стабильные хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови лиц, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС. Радиац. биол. Радиоэкология. 1995, Т.35. №5, С.636 -639.

18. Воробцова И.Е. Трансгенерационная передача радиационно индуцируемой геномной нестабильности. Радиац. биол. Радиоэкология. 2006, Т.46.№ 4, с.441-446.

19. Воробьева М.А. Исследование радиочувствительности хромосом детей облученных родителей. Автореферат дис. кн. биол.наук. Л., ЦНИРРИ МЗ РФ, 1995. 16с.

20. Гераськин С.А., Севанькаев А.В. Универсальный характер закономерностей индукции цитогенетических повреждений низкодозовым облучением и проблема оценки генетического риска. Радиац. биол. Радиоэкология. 1999. Т.39. № 1. С.35-40.

21. Глазко Т.Т., Гроздинский Д.М., Глазко В.И. Хроническое низкодозовое облучение и полифакторность адаптации. 2006. Радиац. биол.

22. Радиоэкология. Т.46 №4, С. 488-493.

23. Дубинин Н.П. Потенциальные изменения в ДНК и мутации. М. Наука. 1978.246 с.

24. Елисеева В.Г., Афанасьева Ю.И., Юрина H.A. Гистология. М.: Медицина , 1983, 592с.

25. Елисеева И.М. Цитогенетические эффекты, наблюдаемые у разных контингентов лиц, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС. Автореферат дисер. к.б.н. М. ЙОГ им. Н.И. Вавилова АН СССР, 1991, 24с.

26. ЗЗ.Засухина Г.Д., Васильева И.М., Семячкина А.Н. Разобщенность процессов репарации гамма-повреждений ДНК и радиоадаптативного ответа в лимфоцитах пациентов с синдромом Блюма. Радиац. биол. Радиоэкология, 2000. Т.40, №5, с.513-515.

27. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека (Атлас) АМН СССР.-М.: Медицина, 1982, 264 с.

28. Иванов В.К., Цыб А.Ф. Медицинские и радиологические последствия Чернобыля для населения России: оценка радиационных рисков. М.: Медицина, 2000. 392 с.

29. Ижевский П.В., Аветисов Г.М., Курбатов A.B. Состояние репродуктивной функции в семьях персонала предприятия по производству ядерных расщепляющихся материалов. Мед. Радиология и радиац. безопастность. 1998.Т. 43.№2.С.23-27.

30. Козинова О.С., Аклеев A.B., Площанская О.Г., Дуброва Ю.Е. Анализ мутаций в минисателлитных локусах ДНК лиц из когорты реки Теча. Тез. V съезда по радиационным исследованиям. РФ. Москва. 10-14' апреля 2006. T.I. С. 86.

31. Косиченко Л.П.,. Алексян A.A. Цитогенетическое исследование клеток костного мозга детенышей первого поколения от облученных обезьян. Цитология. 1991.Т. 33, №7.с.

32. Кузьмина Н.С., Сусков И.И. Экспрессирование геномной нестабильности в лимфоцитах детей, проживающих в условиях длительного действия радиационного фактора. Радиац. биол. Радиоэкология, 2002, т.42, № 6, с.735-739.

33. Кузьмина Н.С. Изучение геномной нестабильности у детей, проживающих на территориях с радионуклидными загрязнениями. Автореферат дис. канд. мед. наук М. ЙОГ им. Н.И. Вавилова РАН РФ, 2003, с. 18.

34. Лакин Г.Ф. Биометрия: учебное пособие для биол. спец.вузов. Москва «Высшая школа» 1990.352с.

35. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки. М.: Атомиздат, 1963. 287с.

36. Мазник H.A. Результаты цитогенетического обследования и биологической дозиметрии лиц, эвакуированных из 30-километровой зоны ЧАЭС. Радиац. биол. Радиоэкология, 2004, Т.44, № 5, с.566-573.

37. Мазник H.A., Винников В.А. Ретроспективная цитогенетическая дозиметрия по результатам классического хромосомного анализа у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Радиац. биол. Радиоэкология, 2005, т.45, № 6, с.700-708.

38. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. Радиационно-индуцируемая нестабильность генома: феномен, молекулярные механизмы, патогенетическое значение. Радиац. биол. Радиоэкология, 2001, т.41, № 3, с.272-289.ч

39. Михайлов В.Ф., Мазурик В.К., Бурлакова Е.Б., Ушенкова Л.Н., Раева Н.Ф. Молекулярные проявления радиационно-индуцированнойнестабильности генома: возможность химической модификации. Радиационная биология. Радиоэкология, 2005, т.45, № 5, с. 561-570.

40. Нейфах Е.И., Алимбекова А.И., Сусков И.И. Биохимические механизмы радиогенных цитогенетических и соматических нарушений у детей-резидентов загрязненных радионуклидных регионов. Радиационная биология. Радиоэкология 2002,Т.42. №6.,618-626.

41. Нефедов И.Ю., Нефедова И.Ю., Палыга Г.Ф. Генетические последствия облучения одного и обоих родителей (результаты экспериментов на крысах линии Вистар). Радиац. биол. Радиоэкология. 2001. Т.41. №3. С.133-136.

42. Николаевич J1.H., Амвросьев А.П. Действие внешнего гамма-облучения на генетический аппарат соматических клеток зародышей крыс. Радиац. биол. Радиоэкология. 2004. Т.44. №2. С. 151-155.

43. Пелевина И.И., Готлиб В.Я., Кудряшова О.В., Антощина М.М., Серебряный A.M. Свойства потомков облученных клеток. Цитология. Т.40, №5, 1998, с.467-477.

44. Пилинская М.А., Шеметун A.M., Дыбский С.С. Результаты 14-летнего Цитогенетического мониторинга контингентов приоритетного наблюдения, пострадавших от действия факторов аварии на Чернобыльской АЭС. // Вест. РАМН, 2001, №10, с.80-84.

45. Пшшска М.А., Дибський С.С., Дибська О.Б., Педан JT.P. Виявлення хромосомно! нестабшьност1 у нащадк1 в батьк1в, опромшених внаслщок Чорнобильсько1 катастрофи. Цитология и генетика. 4.Т.39.2005.С.32-40.

46. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1997. 224с.

47. Пяткин Е.К., Нугис В.Ю. Элиминация радиационно-индуцированных повреждений хромосом в культуре лимфоцитов периферической крови человека. II. Частота аберраций в первом и во втором митозе. Цитология. 1981. T.XXIII. № 11 .С. 1310-1316.

48. Семов А.Б. УФ-индуцированный внеплановый синтез ДНК в лимфоцитах периферической крови участников ликвидации последствий Чернобыльской аварии. Радиац. биол. Радиоэкология, 1995. Т.35, № 5, с.740-745.

49. Слозина Н.М., Неронова Е.Г. Хромосомные аномалии гамет человека и внутриутробный отбор. Исследование женских гамет. Цитология и генетика, 1992. Т. 26. №6, с58-63.

50. Спитковский Д.М., Вейко H.H., Моисеева O.e., Ермаков A.B., Терехов С.М. Структурные преобразования хроматина как процесс его самоорганизации в клетках эукариот и проблема репарации ДНК. Радиац. биол. Радиоэкология, 2005. Т.45, № 5, с.517-534.

51. Справочник по радиационной обстановке и дозам облучения в 1991г. вследствии аварии на Чернобыльской АЭС. Под ред. Балонова М.И. Институт радиационной гигиены ГКСЭН РФ. СПб. Ариадна-Аркадия. 1993. С.4-7.

52. Степанова И.Е., Ванюрихина Е.А., Кондрашова В.Г., Щеплягина JI.A. Клиническая и цитогенетическая характеристика детей, рожденных от отцов-участников ликвидации Чернобыльской аварии, перенесших острю лучевую болезнь. Педиатрия. 1996. №1.С.63-64.

53. Степанова Е.И., Мишарина Ж.А., Вдовенко В.Ю. Отдаленные цитогенетические эффекты у детей, облученных внутриутробно в результате аварии на Чернобыльской АЭС. Радиац. биол. Радиоэкология, 2002, т.42,№ 6, с. 700-703.

54. Сусков И.И., Кузьмина Н!С. Проблема индуцированной геномной нестабильности в детском организме в условиях длительного действия малых доз радиации. Радиац. биол. Радиоэкология. 2001, Т.41. № 5, с. 606614.

55. Сусков И.И., Кузьмина Н.С. Полигеномная реализация мутагенных эффектов в организме людей, подвергшихся воздействию радиации, в малых дозах. Радиац. биол. Радиоэкология. 2003, Т.43. № 2, с. 150-152.

56. Тельнов В.И. Оценка генетических последствий в популяции работников ПО «Маяк». Здоровье детей и радиация: Под ред. Балева JI.C., Царегородцева А.Д. Выпуск 2. Монографический сборник. Москва; 2006. С.123-129.

57. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применения принципа попадания в радиобиологии. М.: Атомиздат, 1968. с.3-228.

58. Урбах В.Ю. Биометрические,методы. М.Наука. 1964.415с.

59. Фоменко Л.А., Васильева Г.В., Безлепкин В.Г. В эритроцитах костного мозга самцов мышей, подвергнутых хроническому гамма-облучению в малых дозах повышена частота микроядер. Известия АН. Серия.биологическая, 2001, №4,с.419-423.

60. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. М.: Наука, 1985.472с.

61. Шевченко В.А., Снигирева Г.П. Значимость цитогенетического обследования для оценки последствий Чернобыльской катастрофы. Радиац. биол. Радиоэкология, 2006, т.46, № 2, с. 133-139.

62. Шеметун О.В., Талан 0.0., ГПлшська М.А. Частота аберрацш хромосом: у дггей з хрошчним тереощитом, народжених до та теля аварп на ЧАЕС. Цитология и генетика. Г.Т.38. 2004. с. 15-20:

63. Хандогипа Е.К., Агейкин В.А., Зверева С.В., Марченко Л.Ф., Мутовин

64. Хейр А., Разин С.В., Васецкий E.G. Изменение организации хроматина в раннем развитии и при канцерогенезе. Онтогенез. 2002'. Т.ЗЗ, №2, с.85-89.

65. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высш. Шк., 1988. 424с.

66. Awa A. A. Chromosome damage in atomic bomb survivors and their offspring-Hirosima and Nogasaki. In book: Radiat-Inducen chromosome damage in man. New York. 1983, 439-453.

67. Baarends W.M., Van Der Laan R., Grootegoed J.A. DNK repair mechanisms and gametogenesis. Reproduction.2001.121(l).P: 31-39.

68. Barber R.C., Hickenbotham P., Hatch Т., Kelly ¡X, Topchy N., Almedia G.M, Johnson G.E., Parry J.M., Rothkamm К., Dubrova Y.E. Radiation-induced transgenerational alterations in genome stability and. DNA damage. Oncogene. (2006) 25. P. 7336-42.

69. Biological dosimertry: chromosomal aberration analysis for dose assessment. Technical reports series № 260. Vienna: Int.AtomicEnergy Agency. 1986. 69p.

70. Devis S., Stepanenko V., Rivkind N., Kopecky K.J., Voilleque P., Shakhtarin V. et al. Risk of thyroid canser in the Bryansk Oblast of the Russian Federation after the Chernobyl Power station assident. Radiat.Res. 162, 241248 (2004).

71. Dubrova Y.E., Nesterov V.N., Krouchinsky N.G. et al. Humman minisatellite mutation rate after the Chernobyl accident. Nature. 1996. V.380. № 6576. P.683-686.

72. Dubrova Y.E., Plumb M., Gutierrez B., Boulton E., Jeffreys A.J. Trasgenerational mutation by radiation. Nature. Vol. 405., 2000, p.

73. Dubrova Y.E., Grant G., Chumak A.A., Stezhka V.A., Karakasian A.N. Elevated minisatellite, mutation rate in the post-Chernobyl families from Ukraine, AM. J. Hum.Genet. 71(2002), 801-809.

74. Durante M., Grossi G.F., yang T.C. Radiation-induced chromosomal instability in human mammary epithelial cells. Adv. Space Res. 1996. V. 18, p. 99-108.

75. I Iolmberg K.,: Fait S., Johannsson A., Lambert B; Clonal, chromosome and genomic instability in X-irradiated human T-lymphocyte cyltures. Mutat. Res. 1993. V.286, p.321-330.

76. Ivanenko F., Suskov I.I;, Burlakova E.Bt. Possible Relationships between Plasma Glutathione Levels and Cytogenetic Indices in Peripheral Blood Lymphocytes of Children Exposed to: Low Doses of Radiation: Biology Bulletin, V.32, № 1, 2005, p. 4-11.

77. Jacquet P., de Saint-Georges L., Buset J., Baatout S., Vankerkom J., Baugnet-Mahieu L. Cytogenetic effects of X-rays mthe guinea pig female germ cells. I. The immature oocyte. Mutation Research 391, 1997, p. 189-192 (a).

78. Jacquet P., de Saint-Georges L., Buset J., Baatout S., Vankerkom J., Baugnet-Mahieu L. Cytogenetic effects of X-rays in the guinea pig female germ cells. I. The maturing oocyte. Mutation Research 391, 1997, p. 193-199 (b).

79. Jaquet P., Adriaens I., Buset J., Neefs M., Vankerkom J. Cytogenetic studies in mouse oocytes irradiated in vitro at different stages of maturation? By use ofan early preantral follicle culture system. Mutation Research 583, 2005, p. 168-177.

80. May C.A., Tamaki K., Neumann Rita, Wilson G., Zagars G., Pollack A., Dubrova Y.E., Jeffers A.J., Meistrich M.L. Minisatellite mutation frequencyin human sperm following radiotherapy. Mutation Research 453 (2000) 67-75.

81. Method for the analysis of human chromosome aberrations. Ed. by Buckton K.E., Evans H.J., WHO , Geneva, 1973.

82. Neronova, N. Slozina and A. Nikiforov. Chromosome Alterations in Cleanup Workers Sampled Years after the Chernobyl Accidents. Radiation Research 160, 46-51, 2003.

83. Padovani L., Stronati L., Mauro F., Testa A., appolloni m., Anzidei P., Caporossi D., tedeschi B.,Vernole P. Cytogenetic effect in lymphocytes from children exposed to radiation fall-out the Chernobyl accident. Mutat. Res. 1997. V.395. P. 249-254.

84. Pamfer S., Streffer G. Increased chromosome aberration levels in cells from mouse fetues after zygote X-irradiation. Int. J. Radiat. Biol. 1989.V.55, p.85-92.

85. Pilinskaya M. A., Dibskiy S.S. The frequency of chromosome exchanges in critical groups of Chernobyl accident victims according to conventional chromosome analysis and FISH method. Int. J. Radiat. Medcine. 2000, 1(5): 83-95.

86. Pohl-Ruling J., Fischer P., Haas O. et al. Effect of low dose acute X-irradiation on the frequencies of chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes in vitro.Mutat.Res. 1983. V. 110. № 1 .P.71 -82.

87. Kadhim M.A., MacDonald D.A., Goodhead D.T., Lorimore S.A., Marsden S.J., Wright E.G. Transmission of chromosomal instability after plutonium a-particle irradiation. Natur.1992. V.355, p.738-740.

88. Kadhim M. A., Lorimore S. A., Townsend K. M. Radiation-induced genomic instability: delayed cytogenetic aberrations and apoptosis in primary human bone marrow cells. Int. J. Radiat. Biol. 1995. V.67, p.287-293.

89. Kadhim M. A., Moore S.R., Goodwin E.N. Interrelationships amongst radiation-indused genomic instability, bystander effects and, the adaptative response. Mutat. Res. 2004. 568(1): p.21-34.

90. Y. Kamiguchi and K. Mikamo. Dose-response relationship for induction of structural chromosome aberrations in Chinese hamster oocytes after X-irradiation. Mutation research, 103(1982) 33-37.

91. Kaufmann B. P. Induced chromosomal breaks in Drosophila. Cold Spring Harbor Sympos., 9, 82, 1941.

92. Kodaira M., Satoh Ch., Hiyama K. and Toyama K. Lack of effects of atomic bomb radiation on genetic instability of tandem-repetitive elements in human germ cells. Am. J. Hum. Genet. 57: 1275-1283, 1995.

93. Kovgan L.L., Vavilov S., Chepurny M., Ron E., Lubin J., Bouville A., Tronko N., Bogdanova T., Gulak L., Zablotska L. and Howe G. Post-Chernobyl thyroid cancers in Ukraine. Report 2: risk analysis. Radiation Research 166, 375-386 (2006).

94. Lambert B., Holmberg K., Hackman P., Wennborg A. radiation induced chromosomal instability in human T-lymphocytes. Mutat. Res. 1998.405(2), p.161-170.

95. Lloyd D.C., Edwards A.A., Leotard A. et al. Chromosomal aberrations in human lymphocytes in vitro by very low doses of X-rays. Int. J. Radiat. Biol. 1992.V.61 .P.335-343.

96. Luke G.A., Riches A.C., Bryant P.E. Genomic instability in haematopoetic cells of F1 generation mice of irradiated male parents. Mutagenesis. 1997. V.12. P.147-152.

97. Salomaa S., Hokmberg K., Lindhokm C. et.al. Chromosomal instability in vitro radiation exposed subjects. Int. J. Radiat. Biol. 1998. V.74.№ 6. P.771-779.

98. Sasaki M.S.h Miyata H. Biological dosimetry in atomic bomb survivors. Nature. 1968.220. 1189.

99. Sasaki M. Role of chromosomal mutation in the development of cancer. Cytogenet. Cell Genet. 33. 1982, p. 160-168.

100. Sax K. Mather K. Analysis of progressive chromosome splitting. J.Genetics, 37, 483, 1939.

101. Sevan'kaev A.V., Tsyb A.F., Lloyd D.C., Zhloba A.A., Moiseenko V. V., Skrjabin and Climov V.M. "Rogue" cells observed in children exposed to radiation from the Chernobyl accident. Int. J. Radiat. Biol., 1993, Vol. 63., № 3, p.361-367.

102. Sevan'kaev A.V., Lloyd D.C., Braselmann H., Edwards A.A., Moiseenko V.V. and Zhloba A.A., A survey of chromosomal aberrations in lymphocytes of Chernobyl liquidators. Radiation Protection Dosimetry.V.58, № 2, pp.85-91 (1995).

103. Streffer C. Transgenerational transmission of radiation damage: genomic instability and congenital malformation. J. Radiat. Res. (Tokyo). 2006; 47 Suppl B: B19-24.

104. Tahakashi E., Hirai M., Tobarie I. Radiation-induced chromosomal aberrations in lymphocytes from man and crab-eating monkey. The dose-response relationships at low doses. Mutat. Res. 1982, V.94, №1, P. 115-123.

105. Tanaka K., Tchaijunusova N.J., Takatsuji T., Gusev B.I., Sakerbaev A.H., Hoshi M. Kamada N. High incidence of micronyclei in lymphocytes from residents of the area near the Semipalatinsk nuclear explosion test site. J. Radiat. Res. 41, p.45-54 (2000).

106. Tawn E.J., Whitehouse C.A. and Tarone R.E. FISH Chromosome Aberration Analysis on Retired Radiation Workers from the Sellafield Nuclear Facility. Radiation Research. 162, 249-256 (2004).

107. Vulpic N., Panetta G., Tognacci L. Radiat-induced chromosopre aberration in radiobiological protection. Dose-response curves at low dose-levels. Intern. J. Radiat. Biol. 1976. V.29. №6. P.595-600.

108. Watson G.E., Pocock D.A., Papworth D., Lorimore S.A., Wraight E.G. In vivo chromosomal instability and transmissible aberration in the progeny of haemopoetic stem cells induced by high- and low-LET radiations. Int.J.Radiat.Biol. 2001.V.77. p.409-417.

109. Wright E.G. Inducible genomic instability: new insights into tne biological effects of ionizing radiation. Med. Confl. Surviv. 2000, 16(1): p. 117-130.

110. Wright E.G. Untargeted effects of ionizing radiation: implications for radiation pathology. Mutat. Res. 2006, 597( 1-2),p. 119-132.

111. Willett W.C. balancing life-style and genomics research for disease prevention. Science. 2002.Vol. 296, p.695-698.