Изучение влияния [Г]-D-глутаминил-L-триптофана (Бестима) на дифференцировку и функциональную активность лимфоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Петров, Александр Владимирович

• Петров, Александр Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петров, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Иммуномодуляторы на основе коротких пептидов.

1.2 Пептиды тимуса и их аналоги.

1.3. Иммуномодулирующие эффекты Бестима.

1.3.1. Эффекты Бестима в эксперименте.

1.3.2. Клиническое применение Бестима.

1.4. Современные представления о дифференцировке Т-лимфоцитов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ БЕСТИМА НА ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА ИНТАКТНЫМ ЖИВОТНЫМ.

3.1. Изучение влияния Бестима на экспрессию маркеров дифференцировки клетками костного мозга и тимуса.

3.2. Изучение влияния Бестима на функциональную активность клеток тимуса и селезенки.

3.3. Анализ фармакокинетики Бестима при различных путях введения.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ БЕСТИМА В МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЁЗНОГО

ПРОЦЕССА.

4.1. Исследование терапевтического эффекта Бестима.

4.2. Изучение влияния Бестима на фагоцитарную активность макрофагов

4.3. Изучения влияния Бестима на показатели Т-клеточного звена иммунитета.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ БЕСТИМА В МОДЕЛЯХ АЛЛЕРГИИ.

5.1. Исследование влияния Бестима на уровень антиген-специфических IgE

5.2. Исследования иммуномодулирующего действия Бестима в модели экспериментальной аллергической астмы.

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ БЕСТИМА НА КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ Т-КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния [Г]-D-глутаминил-L-триптофана (Бестима) на дифференцировку и функциональную активность лимфоцитов»

В течение последних двух десятилетий, благодаря интенсивному развитию иммунологии, молекулярной биологии, биотехнологии и медицины, были достигнуты существенные успехи как в исследованиях развития иммунного ответа на различные виды антигенов,' так и в изучении иммунопатогенеза заболеваний инфекционной и неинфекционной природы. Это в значительной степени стимулировало интерес к иммуномодулирующим препаратам.

В настоящее время значительно расширяется спектр иммунотропных лекарственных препаратов и показаний к их применению. Наиболее активно развиваются в этом направлении препараты тимического происхождения; Особое место среди них занимают синтетические препараты, такие как иммунофан, тимоген и другие (Карсанова М.И. и соавт, 2000; Лебедев В.В. и соавт., 1998, 1999; Нестерова И.В. и соавт., 2002; Старченко A.A., 2002). В последние годы спектр этих препаратов пополнился новым синтетическим иммуномодулятором Бестим, который был синтезирован в ГосНИИ ОЧБ (г. Санкт-Петербург) в середине 1990-х годов (Колобов A.A. и соавт., 1997).

Бестим (y-D-Glu-L-Trp) — дипептид, обладающий наибольшей активностью в ряду синтетических аналогов глутамил-триптофана. Первый этап исследований его свойств выявил ряд перспективных преимуществ препарата. При действии in vitro Бестим увеличивает продукцию ИЛ-2 лимфоцитами, усиливает их функциональную активность, активирует естественные киллеры. В экспериментах на животных было показано, что дипептид также стимулирует Т-клеточное звено иммунитета, преимущественно активируя Т-хелперы 1-го типа, влияет на дифференцировку лимфоцитов, активирует макрофаги (Пигарева Н.В., 2000). В то же время детали влияния Бестима на различные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов остаются не до конца изученными.

Опыт применения Бестима в клинике продемонстрировал перспективность данного препарата для лечения широкого круга заболеваний, сопровождающихся дисфункцией Т-клеточного звена иммунитета (Абрамова H.H., 2005; Васильева Г.Ю. и соавт., 2002; Кукаркин Н.Ю., 2006; Лобзин Ю.В. и соавт., 2001; Нестерова И.В. и соавт., 2002; Позняк А.Л. и соавт., 2000; Фаст М.В., 2006).

Принимая во внимание это обстоятельство, актуальным является более глубокое исследование иммуномодулирующих эффектов препарата, в частности, его влияния на дифференцировку и функциональную активность Т-лимфоцитов.

Протективная активность дипептида в модели туберкулезной инфекции была продемонстрирована ранее (Заболотных Н.В., и соавт., 2001; Пигарева

H.В., 2000), однако механизмы иммуномодулирующего действия, в частности, влияние на антиген-специфический иммунный ответ остаются не до конца ясными. Кроме того, учитывая влияние Бестима на поляризацию Т-хелперов, представляется весьма актуальным изучение иммуномодулирующих свойств препарата в моделях аллергического иммунного ответа, в частности, при экспериментальной аллергической астме.

Цель исследования: Изучение влияния Бестима на дифференцировку и функциональную активность Т-лимфоцитов.

Задачи исследования:

I. Изучить влияние Бестима на различные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов у мышей.

2. Изучить иммуномодулирующую активность Бестима при различных путях введения у мышей.

3. Исследовать иммуномодулирующее действие Бестима в модели экспериментальной туберкулезной инфекции.

4. Исследовать иммуномодулирующее действие Бестима в модели аллергии.

5. Исследовать влияние Бестима на количественные и функциональные показатели Т-клеток у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основании проведенных исследований установлено, что Бестим ускоряет дифференцировку ранних предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге, а также дифференцировку Т-клеток в тимусе.

2. При пероральном введении Бестим в полном объеме проявляет иммуномодулирующую активность.

3. Механизм протективного действия Бестима при экспериментальном туберкулезном процессе связан с активацией антиген-специфического иммунного ответа и поляризацией Т-хелперов в направлении Тх1.

4. В модели аллергической бронхиальной астмы Бестим подавляет местные и системные проявления аллергического иммунного ответа.

5. Иммуномодулирующее действие Бестима при хроническом гепатите С проявляется в поляризации иммунного ответа в направлении Т-хелперов 1-го типа.

Научная новизна работы.

В данной работе впервые с помощью многоцветной проточной цитофлюориметрии показано стимулирующее влияние Бестима на отдельные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов.

Впервые изучено влияние Бестима на антиген-специфический иммунный ответ в модели экспериментальной туберкулезной инфекции и выявлено его усиление с преимущественной активацией Т-хелперов 1-го типа.

Впервые показана иммуномодулирующая активность Бестима в модели аллергической бронхиальной астмы и показано подавляющее действие препарата на системные и местные проявления патологического процесса.

I I

Впервые изучено иммуномодулирующее действие Бестима в комплексной- терапии больных хроническим гепатитом С и установлено, что препарат стимулирует функциональную активность Т-лимфоцитов, преимущественно активируя Т-хелперы 1 типа.

Научно-практическаязначимость.

Продемонстрирована активность Бестима для стимуляции Т-хелперов первого типа^ как в эксперименте, так и, в клинике. Показано,, что при пероральном введении препарат сохраняет иммуномодулирующую: активность, что существенно' расширяет возможности его применения в амбулаторных условиях. Выявлено: достоверное противоаллергическое действие препарата. Бестим, наряду с лечением иммунодефицитных, состояний и некоторых инфекционных заболеваний, может быть применен:для лечения аллергической патологии, в частности - бронхиальной астмы.

У ■

Результаты диссертационной работы используются в; работе НИИ фтизиопульмонологии при разработке схем комплексной терапии туберкулёза, а также в ГосИИИ ОЧБ для разработки новых схем лечения инфекционных и аллергических заболеваний.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на VIII и X Всероссийском научном Форуме с международным участием имени акад. В;И: Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2004, 2006); Международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); 6th FOCIS,Annual Meeting (San Francisco, 2006); 29th European Peptide Symposium (Gdansk, 2006); Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора, H.H. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (Пермь, 2006).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, главы материалов и методов, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 44 отечественных и 161 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 6 рисунками.

11

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Петров, Александр Владимирович

выводы

1. Бестим увеличивает долю ранних (c-kit+) предшественников гемопоэза в костном мозге экспериментальных животных, ускоряет дифференцировку Т-клеток в тимусе от «двойных негативных» незрелых форм к CD4+ и CD8+ зрелым Т-лимфоцитам, вызывает поляризацию зрелых форм в направлении Txl.

2. При пероральном введении мышам Бестим в полном объеме обладает иммуномодулирующей активностью, проявляющейся в ускорении созревания и в усилении функциональной активности Т-лимфоцитов.

3. Механизм протективного действия Бестима при экспериментальном туберкулезном процессе у мышей связан с активацией Т-клеточного антиген-специфического иммунного ответа с подавлением BCG-индуцированной продукции ИЛ-10 и увеличением продукции ИЛ-12.

4. В модели аллергической бронхиальной астмы у мышей Бестим снижает эозинофилию бронхоальвеолярного лаважа, титры антиген-специфических IgE и долю бокаловидных слизеобразующих клеток в эпителии бронхов.

5. Иммуномодулирующее действие Бестима при хроническом вирусном гепатите С у людей проявляется в поляризации иммунного ответа в направлении Txl, что выражается в увеличении продукции ИЛ-2 и ИНФ-у и снижении продукции ИЛ-4 и ИЛ-10 клетками периферической крови in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петров, Александр Владимирович, 2007 год

1. Абрамова H.H. Влияние Бестима и Беталейкина на эффективность вакцинации против вирусного гепатита В: Автореф. . канд. мед. наук. -Челябинск, 2005. 20 с.

2. Абрамова H.H., Симбирцев A.C., Долгушин И.И. Влияние Бестима и Беталейкина на иммунный статус больных с вторичными иммунодефицитными состояниями при вакцинации против вирусного гепатита В // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3. №4. — С. 29-35.

3. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Богданова А.Ш. и др. Сочетание иммуностимуляторов как метод коррекции вторичных иммунодефицитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. — №2. — С. 3941.

4. Арион В.Я., Падюков Л.Н., Короткова М.Н., Таранов В.А. Исследование методом спиновых зондов действия Т-активина на мембраны лимфоцитов селезенки тимэктомированных мышей // Биол. Мембраны. — 1989. — Т. 6. — №11.-С. 1203-1207.

5. Бажанов H.H., Арион В.Я., Сысоева О.П., Круглякова Е.П. Тактивин в комплексном лечении воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области // Стоматология. 1996. - №2. - С. 31-33.

6. Белокрылов Г.А., Деревнина О.Н., Попова О.Я., и др. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов //Бюлл. эксп. биол. мед.- 1996.-№5.-С. 509-512.

7. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.С. Иммунокоррекция терапии больных деструктивным туберкулезом легких препаратом Бестим // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2002. -С. 32-34.

8. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.С., Сахарова И.Я. Эффективность различных доз препарата Бестим у больных инфильтративнымтуберкулезом легких // Материалы VII Российского съезда фтизиатров 3-5 июня 2003 г. С. 27-29.

9. Грязнова И.М., Макаров О.В. и др. Тактивин в комплексном лечении больных раком яичников // Акуш. и гинекология. — 1988. — №8. — С. 57-61.

10. Ю.Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дызик Г.М. Иммунотропные препараты. -К.: Здоров'я, 1994.-250 с.

11. Карсанова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций // Иммунология. 2000. - №1. -С. 61-64.

12. Кетлинский С. А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ, 1992. — 256 с.

13. Киселёва Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я., и др. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. — 1999.-№1.-С. 23-26.

14. Колобов A.A., Симбирцев A.C., Куликов C.B., Прусаков А.Н., Калинина Н.М., Пигарева Н.В., Котов А.Ю., Шпень В.М. Пептид, обладающий иммуномодулирующей активностью // Патент РФ №2091389 от 27.09.1997. Приоритет от 28.11.1995.

15. Корнеев A.B., Долгушин И.И., Зиганшин O.P. Сравнительная оценка влияния бестима и циклоферона на показатели системного иммунитета у больных хроническим хламидийным простатитом // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - №3. - С. 136-137.

16. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и-клинических исследований).— СПб: Наука, 1998.— 310 с.

17. Кукаркин Н.Ю. Клинико-иммунологическая эффективность Бестима у больных вторичным пиелонефритом в раннем послеоперационном периоде: Автореф. канд. мед. наук. Челябинск, 2006. - 24 с.

18. Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан — синтетический пептидный препарат нового поколения // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 1999. - № 4. С. 56-61.

19. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. и др. Имунофан -регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. В.И. Покровского. -М.: Праминко, 1998. 128 с.

20. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Симбирцев A.C., Котов А.Ю., Колобов A.A., Мудрицкий В.М. Эффективность применения иммунопрепарата Бестим при острой нейроинфекции хламидийного генеза // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - №4. - С. 24-26.

21. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Смирнов М.Н. и др. Опыт применения отечественных иммунопрепаратов «Бестим» и «Ронколейкин» при поражениях центральной нервной системы хламидийного генеза // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. — № 2. - С. 326-327.

22. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунокоррекция в педиатрии / Под ред. М.В. Костинова. — М., Медицина для всех, 2001. С. 91-99.

23. Мельникова Л.А., Новиков Д.К., Гресь A.A., Доценко Э.А. Изменение индуцированной фитогемагглютинином экспрессии рецепторов к интерлейкину-2 на лимфоцитах под влиянием иммуномодуляторов // Иммунология. 1994. - №8. - С. 57-59.

24. Морозов В.Г., Рыжак Г.А., Малинин В.В. Цитамины (биорегуляторы клеточного метаболизма). СПб.: ПКФ «Фолиант», 1999. - 120 с.

25. Нестерова И.В., Старченко A.A., Иванова С.А., Симбирцев A.C. Иммунотерапия и иммунные препараты // Справочник по иммунотерапии для практикующего врача / Под ред. A.C. Симбирцева. — СПб.: Диалог, 2002. С. 88-99.

26. Оноприенко Л.В., Михалева И.И., Иванова В.Т. и др. Иммуномодулирующие свойства синтетических фрагментов интерлейкина-2 человека // Биоорг. химия. 1996. - Т.22. - №3. - С. 180190.

27. Пигарева Н.В. Изучение иммуномодулирующего действия синтетического дипептида у-О-глутаминил-Ь-триптофана (Бестима): Дисс. канд. мед. наук. С.-Пб., 2000. - 134 с.

28. Пигарева Н.В., Симбирцев A.C., Колобов A.A., Калинина Н.М., Кауров O.A., Кетлинский С.А. Изучение иммуномодулирующей активности нового пептидного соединения Бестима // Иммунология. — 2000. — №1. — С. 33-35.

29. Позняк A.JI., Лобзин Ю.В., Симбирцев A.C., Смирнов М.Н. Принципы рациональной иммунотерапии больных генерализованными формами хламидийной инфекции у лиц молодого возраста // Terra Medica. 2000. — №2.-С. 5-10.

30. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев A.C., Смирнов М.Н. Принципы рациональной иммунотерапии больных генерализованными формами хламидийной инфекции у лиц молодого возраста // Terra Medica. 2000. -№2.-С. 5-10.

31. Сакаева H.A. Состояние иммунологического статуса организма при аутоиммунном и подостром тироидитах и возможность его коррекции применением иммуномодулятора Тактивина: Автореф. . канд. мед. наук. -Москва, 1989.-25с.

32. Старченко A.A. Общая характеристика иммунотропных препаратов // Справочник по иммунотерапии для практикующего врача / Под ред. A.C. Симбирцева. СПб.: Диалог, 2002. - С. 88-99.

33. Фаст М.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения Бестима при вторичном сифилисе кожи и слизистых оболочек с давностью заболевания более 6 месяцев: Автореф. канд. мед. наук. -Челябинск, 2006. 24 с.

34. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции. // Успехи современной биологии. — 1992. — Т.112. — С. 554-570.

35. Чипенс Г.И., Веретенникова И.И., Ветер Р.Э. и др. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов. Рига, 1990. — 322 с.

36. Ширинский B.C., Жук Е.А. Характеристика и клиническое применение иммуномодулирующих препаратов // Терапевтический архив. 1990. -Т.62. —№12. - С. 125-132.

37. Abiko Т, Ogawa R. Synthesis and immunological effect of thymic humoral factor-gamma 2 analogues // Prep Biochem Biotechnol. 2002. - V. 32. - N. 3. - P. 269-76.

38. Actor J.K., Olsen M., Jagannath C., Hunter R.L. Relationship of survival, organism containment, and granuloma formation in acute murine tuberculosis // J. Interferon Cytokine Res. 1999. -V. 19.-N. 10.-P. 1183-1193.

39. Agrawal D.K., Edwan J., Kandimalla E.R., et al. Novel immunomodulatory oligonucleotides prevent development of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness in asthma // Int. Immunopharmacol. 2004. - V. 4. -N. l.-P. 127-138.

40. Alexander J., Bryson К. T helper (h)l/Th2 and Leishmania: paradox rather than paradigm // Immunol. Lett. 2005. - V. 99. - N. 1. - P. 17-23.

41. Altare F, Durandy A, Lammas D, et al. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency // Science. 1998. - V. 280. - N. 5368.-P. 1432-1435.

42. Anderson G., Jenkinson E.J. Lymphostromal interactions in thymic development and function // Nat. Rev. Immunol. 200 l.-V. l.-N. l.-P.31-40.

43. Anderson M.K. At the crossroads: diverse roles of early thymocyte transcriptional regulators // Immunol. Rev. 2006. - V. 209. - P. 191-211.

44. Attia W.J., Badamchian M., Goldstein A.L. Thymosin stimulates interleukin-6 production from rat spleen cells in vitro // Immunopharmacology. — 1993. — V. 26.-P. 171-179.

45. Bach J.F. Thymulin (FTS-Zn) // Clin. Immunol. Allergy. 1983. - V.3. - N. 1. -P. 133-156.

46. Bach J.F., Bach M.A., Blanot M., et al. Thymic serum factor (FTS) // Bull. Inst. Pasteur. Paris. 1978. - V. 76. - P. 325-398.

47. Badamchian M., Mora C.A., Baumann C.A. et al. Biodistribution of synthetic thymosin» alpha 1 in the serum, urine and major organs of mice // Int. J. Immunopharmacol. 1977. - V.19. - P.59-66.

48. Bajpai K., Singh V.K., Sharan R. et al. Immunomodulating activity of analogs of noninflammatory fragment 163-171 of human interleukin-1 beta // Immunopharmacology. 1998. - V. 38. - P. 237-245.

49. Bardos P., Bach J.F. Modulation of mouse natural killer cell activity by the serum thymic factor (FTS) // Scand. J. Immunol. 1982. - V. 16. - P: 321-325.

50. Barnes P.J. Cytokine-directed therapies for the treatment of chronic airway diseases // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - V. 14. - N. 6. - P. 511-522.

51. Behar S.M., Porcelli S.A. CD 1-restricted T cells in host defense to infectious diseases // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2007. - V. 314. - P. 215-50.

52. Bergamini A., Bolacchi F., Cerasari G. et al. Lack of evidence for the Th2 predominance in patients with chronic hepatitis C // Clin. Exp. Immunol. —2001.-V. 123.-P. 451-458.

53. Billich A. Thymosin-al. SciClone Pharmaceuticals // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002. - V. 3. - N. 5. - P. 698-707.

54. Bodey B. Thymic reticulo-epithelial cells: key cells of neuroendocrine regulation // Expert. Opin. Biol. Ther. 2007. - V. 7. - N. 7. - P. 939-49.

55. Bodey. B., Bodey B. Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment // Int. J. Immunopharmacol. 2000. - V.22. -№4. — pi 261-273.

56. Bolla K., Duchateau J., Delespesse G., Servais G. Immunomodulation with thymopentin in humans // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1984. - V. 4. - №6. -P. 431-438.

57. Boniface S., Koscher V., Mamessier E., et al. Assessment of T lymphocyte cytokine production in induced sputum from asthmatics: a flow cytometry study // Clin. Exp. Allergy. 2003. - V. 33. - N. 9. - P. 1238-1243.

58. Burstein Y., Buchner V., Pecht M., Trainin N. Thymic humoral factor-y2: purification and amino acid sequence of animmunoregulatory peptide from calf thymus//Biochemistry. 1988:-V. 31.-N. 11.-P. 4066-4071.

59. Cooper A.M., Adams L.B., Dalton D.K., Appelberg R. Ehlers S. IFN-y and NO in mycobacterial disease: new jobs for old hands // Trends in Microbiology.2002.-V. 10.-N. 5.-221-226.

60. Cooper A.M., Dalton D.K., Stewart T.A., et al. Disseminated tuberculosis in interferon-y gene-disrupted mice // J. Exp. Med. 1993. - V. 178. - N. 6. - P. 2243-2247.

61. Crane I.J., Forrester J.V. Thl and"Th2 lymphocytes in autoimmune disease // Crit. Rev. Immunol. -2005. -V. 25. -N. 2. P. 75-102.

62. Daniels H.M., O'Toole A., Hussein M.J. et al. THF-y2 stimulates cytokine release by peripheral blood mononuclear cells ofpatients with chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 1994. - V. 20. - N. 3. - P. 370-375. '

63. Dardenne M., Pleau J.M., Savino W., Bach J.F. Monoclonal antibody against the serum thymic factor (FTS) // Immunol. Lett. 1982. - V. 4. - P. 61-69.

64. Deplanque G., Madhusudan S., Jones P.H., et al. Phase II trial of the antiangiogenic agent IM862 in metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Cancer. -2004. V. 91.-N. 9.-P. 1645-1650.

65. Dinarello C.A., Krueger J.M. Induction of interleukin-1 by synthetic and naturally occurring muramyl peptides // Fed. Proc. 1986. - V.45. - P. 25452548.

66. Dokhelar M.C., Tursz T., Dardenne M., Bach J.F. Effect of a synthetic thymic factor (facteur thymique serique) on natural killer cell activity in humans // Int. J. Immunopharmacol. 1983. -V. 5. -N. 4. - P. 277-282.

67. Eglezos A., Andrews P.V., Boyd R.L., Helme R.D. Modulation of the immune response by tachykinins // Immunol. Cell. Biol. 1991. - V. 69. - P. 285-294.

68. I.Epstein M.M. Do mouse models of allergic asthma mimic clinical disease? // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. - V. 133. - P. 84-100.

69. Fischer M., MacNeil I., Suda T., et al. Cytokine production by mature and immature thymocytes // J Immunol. 1991. - V. 146. - N. 10. - P. 3452-6.

70. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., et al. An essential role for interferon-y in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection // J. Exp. Med. 1993. - V. 178.-P. 2249-2254.

71. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., Smith C., et al. Peginterferon-a-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2002. V. 347. - N. 13. - P. 975-982.

72. Fu W., Chen W. Roles of chemokines in thymopoiesis: redundancy and regulation // Cell. Mol. Immunol. 2004. - V. 1. - N. 4. - P. 266-273*. \

73. Furusyo N., Kubo N., Toyoda K. et al. Helper T cell cytokine response to ribavirin priming before combined treatment with interferon alpha and ribavirin for patients with chronic hepatitis C // Antiviral Research. 2005. - V. 67. - P. 46-54.

74. Gabrielsson J.L., Weiner D.L. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. (3rd edition). Stockholm: Swedish Pharmaceutical Press, 2001. - 924 P.

75. Goldstein A.L., Badamchian M. Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease // Expert Opin. Biol. Ther. 2004. - V. 4. - N. 4.-P. 559-573.

76. Goldstein A.L., Hannappel E., Kleinman H.K. Thymosin-|34: Actin-sequestering protein moonlights to repair injured tissues // Trends in Molecular Medicine. 2005.-V. 11. - P. 421-429.

77. Goldstein A.L., Low T.L.K. Immunoregulation by thymopoietin // J. Supramolecular Structure. 1980. - V. 14. - N. 3. - P. 397-403.

78. Goldstein A.L., Slater F.D.", White A. Preparation, assay and partial purification of a thymic lymphocytopoietic factor (thymosin) // PNAS. — 1966. — V. 56. P. 1010-1014.

79. Goldstein G. Isolation of thymopoietin (thymin) // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1975.-V. 249.-P. 177-185.

80. Goldstein G., Scheid M.P., Boyse E.A. et al. A synthetic pentapeptide with biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin // Science. 1979.-V. 204.-N. 4399.-P. 1309-1310.

81. Goodall G.J, Horecker B.L. Immune regulation by characterized polypeptides: UCLA symposium // Mol. and cell. biol. new ser. V.41. N.Y.: A.R. Liss., 1987.-P. 283.

82. Goso C., Frasca D., Doria G. Effect of synthetic thymic humoral factor (THF-gamma 2) on T cell activities inimmunodeficient ageing mice // Clin. Exp. Immunol. 1992.-V. 87.-N. 3.-P. 346-351.

83. Goya R.G., Brown O.A., Pleau J.M., Dardenne M. Thymulin and the neuroendocrine system // Peptides. 2004. - V. 25. -N. 1. - P. 139-142.

84. Grogan J.L., Mohrs M., Harmon B., et al. Early transcription and silencing of cytokine genes underlie polarization of T helper cell subsets // Immunity. -2001.-V. 14.-N. 3.-P. 205-215.

85. Harris C.A., Andryuk P.J., Cline S.W., Chan H.K., Natarajan A., Siekierka J.J., Goldstein G. Three distinct human thymopoietins are derived from alternatively spliced mRNAs // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. - V. 91. -P. 6283-6287.

86. Heavner G. A., Audhya T., Kroon D., Goldstein G. Structural requirements for the biological activity of thymopentin analogs // Arch. Biochem. Biophys. -1985.-V. 242.-N. l.-P. 248-255.

87. Heavner G. A., Kroon D., Audhya T., Goldstein G. Biologically active analogs of thymopentin with enhanced enzimatic stability // Peptides. 1986. -V. 7.-N. 6.-P. 1015-1019.

88. Heldwein K.A., Fenton MJ. The role of Toll-like receptors in immunity against mycobacterial infection // Microbes Infect. 2002. - V. 4. - N. 9. — P. 937-944.

89. Higley H.R., Rowden G. Immunocytochemical localization of thymosin and thymopoietin in human, rat and murine thymus // Thymic hormones and lymphokines: basic chemistry and clinical applications. — N.Y.; L.: Plenum press, 1984.-P. 135-143.

90. Hirose J., Kouro T., Igarashi H., et al. A. developing picture of lymphopoiesis in bone marrow // Immunol. Rev. 2002. - V. 189. - P. 28-40.

91. Howard A.D., Zwilling B.S. Reactivation of tuberculosis is associated with a shift from type 1 to type 2 cytokines // Clin. Exp. Immunol. 1999. - V. 115.-N. 3.-P. 428-4341

92. Hultgren C., Milich D.R., Weiland O., Sallberg M. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses // J. Gen. Virol. 1998. - V. 79. - P:2381-2391.

93. Jankovic D., Kullberg M.C., Feng C.G., et al. Conventional T-bet(+) Foxp3(-) Thl cells are the major source of host-protective regulatory IL-10 during intracellular protozoan infection // J. Exp. Med. 2007. - V. 204. - N. 2. -P. 273-283.

94. Jeffery D.R. Use of combination therapy with immunomodulators and immunosuppressants in treating multiple sclerosis // Neurology. 2004. - V. 63.-N. 12.-P. S41-46.

95. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S., et al. Interferon-y-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection // N Engl. J. Med. -1996.-V. 335.-N. 26.-P. 1956-1961.

96. Kato Y., Manabe T., Tanaka Y., Mochizuki H. Effect of an orally active Thl/Th2 balance modulator, M50367, on IgE production, eosinophilia, and airway hyperresponsiveness in mice // J. Immunol. 1999. - V. 162. - N. 12. -P. 7470-7479.

97. Kaufmann S.H., Ladel C.H., Flesch I.E. T cells and cytokines in intracellular bacterial infections: experiences with- Mycobacterium bovis BCG // Ciba Found. Symp. 1995. -V. 195.-P. 123-132.

98. Kawakami K. Promising immunotherapies with Thl-related cytokines against infectious diseases // J. Infect. Chemother. 2003 - V. 9. - N. 3. - P. 201-209.

99. Kay A.B. The role of T lymphocytes in asthma // Chem. Immunol.- Allergy. 2006.-V. 91.-P. 59-75.

100. Kayser O., Masihi K.N., Kiderlen A.F. Natural products and synthetic compounds as immunomodulators // Expert Rev. Anti-Infect. Ther. — 2003. -V. l.-N. 2.-P. 319-35.

101. Kips J.C., Anderson G.P., Fredberg J.J. Murine models of asthma // Eur. Resp. J. -2003. V. 22.-P. 374-382.

102. Komai-Koma M., McKay A., Thomson L., et al. Immuno-regulatory cytokines in asthma: IL-15 and IL-13 in induced sputum // Clin. Exp. Allergy. -2001. -V. 31. -N. 9. -P. 1441-1448.

103. Kramnik I., Radzioch D., Skamene E. T-helper 1-like subset selection in Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin-infected resistant and susceptible mice // Immunology. 1994. - V.81. - P. 618-625.

104. Kursar M., Koch M., Mittrucker H.W., et al. Regulatory T cells prevent efficient clearance of Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. 2007. - V. 178.-N. 5.-P. 2661-2665.

105. Lee G.R., Kim S.T., Spilianakis C.G., Fields P.E., Flavell R.A. T helper cell differentiation: regulation by eis elements and epigenetics // Immunity. 2006. -V. 24.-N. 4.-P. 369-379.

106. Lindsay K.L., Trepo C., Heintges T. et al. A randomized, double blind trial comparing pegylated interferon a-2b to interferon a-2b as initial treatment for chronic hepatitis C // Hepatology. 2001. - V. 34. -N.2. - P. 395-403.

107. Liotta F., Cosmi L., Romagnani P., et al. Functional features of human CD25+ regulatory thymocytes // Microbes Infect. 2005. - V. 7. - N. 7-8. - P. 1017-22.

108. Liston A., Rudensky A.Y. Thymic development and peripheral homeostasis of regulatory T cells // Curr. Opin. Immunol. 2007. - V. 19. - N. 2. - P. 17685.

109. Lopez M., Carpano S., Cavaliere R. et al., Biochemotherapy with thymosin alpha 1, interleukin-2 and dacarbazine in patients with metastatic melanoma: clinical and immunological effects // Ann. Oncol. 1994. - V. 5. - N. 8. - P. 741-746.

110. Low T.L., Thurman G.B., Chincarini C. et al. Current status of thymosin research: Evidence for the existence of a family of thymic factors that control T-cell maturation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1979. - V. 332. - P. 33-46.

111. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - V. 9. - N. 4. - P. 532-562.

112. Mammaev S.N. Subpopulation blood lymphocyte composition in blood of patients with chronic hepatitis C during therapy with interferon // Klin. Lab. Diagn. -2002. V. 7.-P. 15-18.

113. Markiewicz E., Dechat T., Foisner R., Quinlan R.A., Hutchison CJ. Lamin A/C binding protein LAP2a is required for nuclear anchorage of retinoblastoma protein // Mol. Biol. Cell. 2000. - V. 13. - P. 4401-4413.

114. Mastino A., Favalli C., Grelli S. et al. Thymosin-al potentiates interleukin-2 induced cytotoxic activity in mice // Cellular Immunology. -1991.-V. 133. — P. 196-205.

115. Menzaghi F., Heinrichs S.C., Vargas-Cortes M. et al. IRI-514, a synthetic peptide analogue of thymopentin, reduces the behavioral response to social stress in rats // Physiol. Behav. 1996. - V. 60. - N. 2. - P. 397-401.

116. Mestas J, Hughes CC. Of mice and not men: differences between mouse and human immunology // J Immunol. 2004 Mar 1;172(5):2731-8.

117. Miller J.F.A.P. Immunological function of the thymosins // Lancet. — 1961. — N. 2.-P. 748-749.

118. Mogga S.J., Mustafa T., Sviland L., Nilsen R. In situ expression of CD40, CD40L (CD 154), IL-12, TNF-a, IFN-y and TGF-ß in murine lungs during slowly progressive primary tuberculosis // Scand. J. Immunol. 2003. - V. 58. -N.3.-P. 327-334.

119. Morozov V.G., Khavinson V.K. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacol. — 1997. — V. 19.-P. 501-505.

120. Mosmann T.R., Coffman R.L. Thl and Th2 cells: different pattern of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. 1989. - V. 7. - P. 145-173.

121. Moss R.B., Moll T., El-Kalay M., et al. Thl/Th2 cells in inflammatory disease states: therapeutic implications // Expert. Opin. Biol. Ther. 2004. - V. 4.-N. 12.-P. 1887-1896.

122. Muller H., Mayer G., Behnke B. et al. Enhancing of anti-viral activity against HIV-1 by stimulation of CD8+ T cells with thymic peptides // Clin. Exp. Immunol.-1999.-V. 117.-N. l.-P: 76-83.

123. Münk M.E., Emoto M. Functions of T-cell subsets and cytokines in mycobacterial infections //Eur. Respir. J. 1995. - V. 8. - P. 668-675.

124. Munno I., Pellegrino N.M., Fumo G. et al. Effects of a synthetic extract (thymopentin) on the immune system of lepromatous leprosy patients // Cytobios. 1987. - V. 52. - P.167-173.

125. Murray P.J., Young R.A. Increased antimycobacterial immunity in interleukin-10-deficient mice // Infect. Immun. 1999. - V. 67. - N. 6. - P. 3087-3095.

126. Mutchnick M.G., Ehrinpreis M.N., Kinzie J.L., Peleman R.R. Prospectives on the treatment of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C with thymic peptides and antiviral agents // Antiviral Res. 1994. - V. 24. - P. 245-257.

127. Najjar V.A., Nishioka K. Tuftsin, a natural phagocytosis stimulating peptide //Nature. 1970. -V. 228. - P. 672-673.

128. Nakajima H., Takatsu K. Role of cytokines in allergic airway inflammation // Int. Arch. Allergy Immunol. 2007. - V. 142. - N. 4. - P. 265-273.

129. Neau-Cransac M., Foucher J., De Ledinghen Y. et al. Modifications of T-Lymphocyte Subsets before and during Interferon and Ribavirin Treatment for Chronic Hepatitis C Infection // Viral Immunology. 2005. - V. 18. - N. 1. -P. 197-204.

130. North R.J. Mice incapable of making IL-4 or IL-10 display normal resistance to infection with Mycobacterium tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. 1998.-V. 113.-N. l.-P. 55-58.

131. North R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis // Annu. Rev. Immunol. -2004.-V. 22.-P. 599-623.

132. Onodera T., Yoshihara K., Suzuki T. et al. Resistance to pseudorabies virus with enhanced interferon production and natural killer cell activity in mice treated with serum thymic factor // Microbiol. Immunol. 1994. - V. 3 8. - N. 1. -P. 47-53.

133. Onoue S., Liu B., Nemoto Y., Hirose M., Yajima T. Chemical synthesis and application of C-terminally 5-carboxyfluorescein-labelled thymopentin as afluorescent probe for thymopoietin receptor // Anal. Sci. — 2006. — V. 22. — N. 12.-P. 1531-1535.

134. Panasiuk A., Prokopowicz D., Zak J. Immunological response in chronic hepatitis C virus infection during interferon alpha therapy // Hepatogastroenterology. 2004. - V. 51. -N. 58. - P. 1088-92.

135. Papiernik M., Jacobson J.B. Thymic lymphocytes. III. Cooperative phenomenon in the proliferation of thymocytes under Con A stimulation // Cell. Immunol. 1986.-V. 97.-N. l.-P. :23-33.

136. Pelayo R., Welner R., Perry S.S. et al. Lymphoid Progenitors and Primary Routes to the Immune System // Curr. Opin. Immunol. 2005. - V. 17. - N. 2. -P. 100-107.

137. Pelayo R., Welner R., Perry S.S., et al. Lymphoid progenitors and primary routes to becoming cells of the immune system // Curr. Opin. Immunol. 2005. -V. 17.-N. 2.-P. 100-107.

138. Perry S.S., Pierce L.J., Slayton W.B., Spangrude G.J. Characterization of thymic progenitors in adult mouse bone marrow // J. Immunol. 2003. - V. 170.-N. 4.-P. 1877-1886.

139. Prasad A.S., Meftah S., Abdallah J. et al. Serum thymulin in human zinc deficiency // J. Clin. Invest. 1988. - V. 82. -N 4. - P. 1202-1210.

140. Reutter F., Jung G., Baier W., Treyer B., Bessler W.G., Wiesmuller K.H. Immunostimulants and Toll-like receptor ligands obtained by screeningcombinatorial lipopeptide collections // J. Pept. Res. 2005. - V. 65. — N. 3. -P. 375-83.

141. Roach D.R., Bean A.G., Demangel C, et al. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection // J. Immunol. 2002. - V. 168. - N. 9. - P. 46204627.

142. Roach D.R., Martin E., Bean A.G., et al. Endogenous inhibition of antimycobacterial immunity by IL-10 varies between mycobacterial species // Scand. J. Immunol.-2001.-V. 54.-N. 1-2.-P. 163-170.

143. Robey E.A., Bluestone J.A. Notch signaling in lymphocyte development and function // Curr. Opin. Immunol. 2004. - V. 16. -N. 3. - P. 360-366.

144. Rogalski G., Dummer R., Burg G. Immunomodulators in the treatment of cutaneous lymphoma // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 1999. - V. 13. - N. 2.-P. 83-90.

145. Romani L., Puccetti P., Bistoni F. Interleukin-12 in infectious diseases // Clin. Microbiol. Rev. 1997. -V. 10. -N. 4. - P. 611-636.

146. Rook G.A., Hernandez-Pando R., Dheda K., Teng Seah G. IL-4 in tuberculosis: implications for vaccine design // Trends Immunol. — 2004. — V. 25.-N. 9.-P. 483-488.

147. Rosina F.,'Conoscitore P., Smedile A. et al. Treatment of chronic hepatitis D with thymus-derived polypeptide thymic humoral factor-y2: a pilot study // Dig. Liver Dis. 2002. - V. 34. - N. 4. - P. 285-289.

148. Rothenberg E.V., Taghon T. Molecular genetics of T cell development // Annu. Rev. Immunol. 2005. - V. 23. - P. 601-649.

149. Rustgi V.K. Thymalfasin for the treatment of chronic hepatitis C infection // Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2005. - V. 3. - N. 6. - P. 885-92.

150. Saito T., Watanabe N. Positive and negative thymocyte selection // Crit. Rev. Immunol. 1998. - V. 18. - N. 4. - P. 359-70.

151. Salgame P. Host innate and Thl responses and the bacterial factors that control Mycobacterium tuberculosis infection // Curr. Opin. Immunol. 2005. -V. 17.-N. 4.-P. 374-380.

152. Salgame P. Host innate and Thl responses and the bacterial factors that control Mycobacterium tuberculosis infection // Curr. Opin. Immunol. 2005. -V. 17.-N. 4.-P. 374-380.

153. Schutt C., Wegener S. Knippel E. 3H-thymidine paper strip modification of the lymphocyte transformation test. III. Whole blood lymphocyte mixed culture using a cryopreserved stimulating cell mixture // Acta biol. Med- 1980. V. 39.-N. 10.-P. 1045-1050.

154. Semina O.V., Semenets T.N., Deigin V.I. et ,al. Effect of the peptide of thymic origin (synthetic thymohexine-RKNVYR) on hemopoietic cell progenitors in intact and irradiated animals // Immunol. Lett. 1996. - V.51. -P. 137-140.

155. Serrate S.A., Schulof R.S., Leonaridis L. et al. Modulation of human natural killer cell cytotoxic activity, lymphokine production, and interleukin-2 receptor expression by thymic hormones // J. Immunol. 1987. - V. 139. - P. 23382343.

156. Singh V.K., Biswas S., Mathur K.B. et al. Thymopentin and splenopentin as immunomodulators. Current status // Immunol. Res. 1998. - V. 17. - N. 3. -P. 345-368.

157. Steffansen B., Nielsen C.U., Frokjaer S. Delivery aspects of small peptides and substrates for peptide transporters // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005. - V. 60.-N. 2.-P. 241-5.

158. Sugawara I., Yamada H., Mizuno-S., Iwakura Y. IL-4 is required for defense against mycobacterial" infection // Microbiol. Immunol. 2000. - V. 44. - N. 12. - P:971-979.

159. Sullivan B.M., Jobe O., Lazarevic V., et al. Increased susceptibility of mice lacking T-bet to infection with Mycobacterium tuberculosis correlates with increased IL-10 and decreased IFN-y production // J. Immunol. 2005. - V. 175.-N. 7.-P. 4593-4602.

160. Sztein M.B., Serrate S.A. Characterization of the immunoregulatory properties of thymosin alpha 1 on interleukin-2 production and interleukin-2 receptor expression in normal human lymphocytes // Int. J. Immunopharmac. — 1989.-V. 11. -№ 7. P. 789-800.

161. Taha R.A., Laberge S., Hamid Q., Olivenstein R. Increased expression of the chemoattractant cytokines eotaxin, monocyte chemotactic protein-4, and interleukin-16 in induced sputum in asthmatic patients // Chest. 2001. - V. 120.-N. 2.-P. 595-601.

162. Torres R., Picado C., de Mora F. Use of the mouse to unravel allergic asthma: a review of the pathogenesis of allergic asthma in mouse models and its similarity to the condition in human // Arch. Bronconeumol. 2005. - V. 41. -N. 3.-P. 141-152.

163. Trifilieff A., El-Hashim A., Bertrand C. Time course of inflammatory and remodeling events in a murine model of asthma: effect of steroid treatment // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - V. 279. - N. 6. - P. 11201128.

164. Trinchieri G. Interleukin-10 production by effector T cells: Thl cells show self control // J. Exp. Med. 2007. - V. 204. - N. 2. - P. 239-243.

165. Truyen E., Coteur L., Dilissen E. et al. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients // Thorax. 2006. - V. 61. - N. 3. - P. 202-208.

166. Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.H., Huang C.Y., Kuo G.C. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity // Hepatology. 1997. - V. 25. -N. 2. - P. 449-458.

167. Tulpule A, Espina BM, Cabriales S, et al: IM-862 nasal solution is an active antiangiogenic agent in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. -V. 18. - P. 535a.

168. Umiel T., Pecht M., Trainin N. THF, a thymic hormone, promotes interleukin-2 production in intact and thymus-deprived mice // J. Biol. Response Mod. 1984. -V. 3. -N. 4. - P. 423-434.

169. Vignola A. M., Mirabello F., Costanzo G., et al. Airway remodeling in asthma // Chest. 2003. - V. 123. - P. 417-421.

170. Wallis R.S. Reactivation of latent tuberculosis by TNF blockade: the role of interferon gamma // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2007. - V. 12. -N. 1. -P. 16-21.

171. Wauwe J.V. Interleukin-5 as a potential target for asthma treatment // Drug News Perspect. 2000. - V. 13. - N. 4. - P. 197-205.

172. Wigginton J.E., Kirschner DTA model to predict cell-mediated immune regulatory mechanisms during human infection with Mycobacterium tuberculosis//J. Immunol.-2001.-V. 166.-N.3.-P. 1951-1967.

173. Wong P., Goldrath A.W., Rudensky A.Y. Competition for specific intrathymic ligands limits positive selection in a TCR transgenic model of CD4+ T cell development // J. Immunol. 2000. - V. 164. - N. 12. - P. 62526259.

174. Xu D., Liu H., Komai-Koma M. Direct and indirect role of Toll-like receptors in T cell mediated immunity // Cell. Mol. Immunol. 2004. - V. 1. -N. 4.-P. 239-246.

175. Zatz M.M., Oliver J., Sztein M.B. et al. Comparison of the effects of thymosin and other thymic factors on modulation of interleukin-2 production // J. Biol. Response Mod. 1985. - V. 4. - №4. - P. 365-376.

176. Zavorotinskaya T., Tomkinson A., Murphy J.E. Treatment of experimental asthma by long-term gene therapy directed against IL-4 and IL-13 // Mol. Ther. -2003. V. 7.-N. 2.-P. 155-162.

177. Zhang M., Gong J., Presky D., et al. Expression of the IL-12 receptor pi and (32 subunits in human tuberculosis // J. Immunol. 1999. - V.162. - P. 24412447.

178. Zinkernagel R.M., Hengartner H. On immunity against infections and vaccines: credo 2004 // Scand. J. Immunol. 2004. - V. 60. -N. 1-2. - P. 9-13.

179. Zlotnik A., Godfrey D.I., Fischer M., Suda T. Cytokine production by mature and immature CD4-CD8- T cells. Alpha beta-T cell receptor+ CD4-CD8- T cells produce IL-4 // J Immunol. 1992. - V. 149. - N. 4. - P. 1211-5.