Карнозин как фактор эндоэкологической защиты организма от повреждений, вызванных окислительным стрессом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат биологических наук Беляев, Михаил Сергеевич

• Беляев, Михаил Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Беляев, Михаил Сергеевич

Введение.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.

Обзор литературы.

Развитие окислительного стресса, индуцированного экологическими факторами.

Свободные радикалы. Активные формы кислорода.

Гипоксия — экологический фактор окружающей природной и техногенной среды.

Повреждения, возникающие в митохондриях при окислительном стрессе.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ).

Кислородный (дыхательный) взрыв.

Состояние мембран эритроцитов при окислительном стрессе.

Система антиоксидантной защиты. Утилизация свободных радикалов в клетке.

Пути обеспечения энергетического обмена при окислительном стрессе. Роль сукцинатдегидрогеназы

Роль моноаминоксидазы.

Роль супероксиддисмутазы как основного фермента антиоксидантной защиты в обеспечении устойчивости организма к воздействию окислительного стресса.

Эндоэкологические факторы, индуцирующие развитие окислительного стресса.

3-нитропропионовая кислота, ее воздействие на головной мозг.

Гомоцистеин и его метаболизм.

Сосудистые патологии головного мозга. Хроническая дисциркуляторная энцефалопатия.

Оценка когнитивных функций пациентов, страдающих ДЭ. Метод вызванных потенциалов Р300.

Обоснование целесообразности использования природных и синтетических антиоксидантов в качестве лекарственных средств.

Карнозин - природный нейропротектор.

Материалы и методы экспериментальных и клинико-биохимических исследований.

Острая гипобарическая гипоксия, отягощенная введением 3-нитропропионовой кислоты.

Лабораторные животные.

Экспериментальная модель острой гипоксической гипоксии.

Тестирование физиологической активности крыс.

Эксперименты по введению 3-НПК.

Модель ишемии, отягощенной введением гомоцистеиновой кислоты (ГЦК).

Двухэтапная окклюзия 3 магистральных сосудов головы крыс.

Эксперименты по введению ГЦК и карнозина.

Эксперименты по оценке памяти и способности к обучению у животных в водном лабиринте Морриса

Проведение биохимических исследований (эксперименты in vivo).

Приготовление гомогенатов головного мозга.

Получение митохондриальной фракции из ткани мозга крысы.

Определение содержания белка в пробах по методу Лоури.

Определение активности сукцинатдегидрогеназы в митохондриальной фракции головного мозга животных.

Определение активности моноаминоксидазы в гомогенатах головного мозга животных.

Определение активности супероксиддисмутазы в гомогенатах головного мозга животных.

Проведение биохимических измерений в рамках клинико-биохимического исследования.

Определение активности Cu/Zn-супероксиддисмутазы в эритроцитах человека.

Определение концентрации гемоглобина.

Кислотный гемолиз.

Хемилюминесценцш липопротеинов сыворотки крови, индуцированная ионами двухвалентного железа

Исследование физико-химических характеристик мембран лейкоцитов человека с помощью флуоресцентного зонда пирена.

Опсонизация згшозана.

Кислородный (дыхательный) взрыв.

Определение гомоцистеина в плазме крови методом ВЭЖХ.

Определение гомоцистеина в плазме крови иммунологическим методом (Axis1,Ki).

Оценка когнитивных функций мозга пациентов методом вызванных потенциалов Р300.

Математическая обработка данных.

Результаты исследования.

Глава 1. Влияние карнозина на устойчивость клеточных структур крови человека в опытах in vitro.

Оценка действия карнозина в условиях Fe2+-индуцированной хемипюминесценции липопротеинов сыворотки крови человека.

Влияние карнозина и гомоцистеина на «дыхательный взрыв» лейкоцитов человека, индуцированный опсонизированным зимозаном in vitro.

Кислотный гемолиз, отягощенный ГЦК.

Эксимеризация пирена в суспензии лейкоцитов донорской крови.

Глава 2. Действие карнозина на крыс Вистар в условиях гипобарической гипоксии, отягощенной 3нитропропионатом.

Глава 3. Оценка протекторного эффекта карнозина на модели 3-сосудистой ишемии головного мозга на фоне введения гомоцистеиновой кислоты.

Глава 4. Карнозин увеличивает устойчивость к эндоэкологическому стрессу у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

Влияние карнозина на окислительную устойчивость липопротеинов и эритроцитов крови и эффективность иммунокомпетентной системы у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

Активность Cu/Zn — супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах крови у больных сДЭ.

Дыхательный взрыв в суспензии лейкоцитов, индуцированный опсонизированным зимозаном.

HCl-индуцированный гемолиз эритроцитов.

Концентрация общего гомоцистеина в плазме крови пациентов сДЭ.

Оценка неврологического состояния и когнитивных функций мозга пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Список публикаций по теме диссертации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Карнозин как фактор эндоэкологической защиты организма от повреждений, вызванных окислительным стрессом»

Актуальность проблемы

В процессе жизнедеятельности организма клеточный гомеостаз подвергается воздействию различных повреждающих факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. В клетке существуют механизмы, обеспечивающие стабильность внутренней среды организма, которые могут рассматриваться как эндоэкологические. Подавляющее большинство всех живых организмов, принадлежащих к сложным экологическим системам, являются кислород-потребляющими. Многие метаболиты способны вызывать нарушения, лежащие в основе необратимых изменений обмена веществ. Такие соединения, являющиеся факторами риска, в частности, нейродегенеративных процессов, могут служить показателями как нарушений обмена веществ, так и его нормализации в процессе лечения. Такого рода факторы являются сенсорами эндоэкологического состояния гомеостаза.

К числу факторов, индуцирующих развитие системного окислительного стресса в тканях, относятся гомоцистеин и продукты его спонтанного окисления (главным образом, гомоцистеиновая кислота), уровень которых в кровяном русле резко возрастает при острых нарушениях мозгового кровообращения. Эти же соединения являются известными факторами риска, осложняющими течение хронических сосудистых заболеваний головного мозга.

Особая чувствительность к окислительному стрессу головного мозга, ткань которого наиболее активно потребляет кислород, вызвана повышенной окисляемостью мембранных липидов нейрональной ткани и относительно низкой активностью эндогенной антиоксидантной системы. Таким образом, эндоэкологическое факторы баланса между образованием и нейтрализацией активных форм кислорода (АФК) являются показателем устойчивости мозга к неблагоприятным факторам.

Окислительный стресс и истощение эндогенной антиоксидантной системы могут рассматриваться в качестве факторов эндоэкологического стресса.

Эндоэкология — раздел биоэкологи, то есть экологии в первоначальном понимании термина, то есть часть биологии, изучающая отношения организмов (особей, популяций, биоценозов) между собой и окружающей средой. Вместе с тем - это биологическая основа (базис) современной экологии. В структуре современной экологии, предложенной Н.Ф. Реймерсом (Реймерс, 1994), биоэкология выглядит следующим образом: она включает в себя системную экологию, экологию систематических групп, эволюционную экологию и палеоэкологию. Системная экология, в свою очередь, представляет собой совокупность научных дисциплин, исследующих взаимоотношения системных биологических структур (биотических систем) между собой и с окружающей их средой. В зависимости от иерархического уровня организации биологических структур (биотических систем) биоэкологию подразделяют на эндоэкологию и экзоэкологию. Эндоэкология, в свою очередь, подразделяется на молекулярную экологию (в том числе экологическую генетику) и физиологическую экологию (экология индивида).

В свете научных интересов молекулярной и физиологической эндоэкологии изучение механизмов регуляции гомеостаза как многоклеточного организма в целом, так и клеточных структур, входящих в его состав, является одной из важнейших задач этой науки.

Как ни странно, в научном мире понятия «экология» и «окислительный стресс» имеют больше точек соприкосновения, чем может показаться с первого взгляда. Так, именно одна из основных экологических проблем человечества — ядерное оружие и атомная энергетика — послужила поводом к активному изучению свободнорадикальных процессов. Взрыв первой атомной бомбы в США в 1945 г. породил много новых вопросов, в том числе и о влиянии радиации на биологические системы. Исследования 50-60-х годов прошлого столетия показали, что действие ионизирующего излучения реализуется посредством образования чрезвычайно реакционноспособных свободных радикалов, возникающих при расщеплении молекул воды (Н20 -> радиация -> нГ + ОН* + е). Теория цепного радикального окисления органических молекул, разработанная группой ученых во главе с H.H. Семеновым, оказалась применимой и в случая окисления липидов, входящих в состав клеточных мембран. В дальнейшем Б.Н. Тарусов разработал концепцию о свободнорадикальной патологии, а академик Н.М. Эммануэль впервые высказал предположение, что повреждения, вызываемые свободными радикалами, могут играть важную роль в процессе канцерогенеза. Здесь необходимо отметить, что раковые заболевания являются одной из основных причин смертности. Показано, что именно свободным радикалам отводится важная роль в развитии процесса старения (Меньщикова и соавт., 2006).

Некоторые исследователи даже склонны выделять роль свободнорадикальных процессов в биологических системах, которые неразрывно связаны с понятием «окислительный стресс», в отдельную научную дисциплину - свободнорадикальную биологию (Меньщикова и соавт., 2006).

В живых организмах имеется многокомпонентная антиоксидантная система (АО), необходимая для контроля продукции активных форм кислорода (АФК) и предотвращения развития свободнорадикальных реакций. Она представлена ферментами антирадикальной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), а также многочисленными низкомолекулярными антиоксид антами.

Согласованная работа всех компонентов АО системы держит под постоянным контролем как образование, так и превращение АФК в клетках. Для мозга характерно низкое содержание основных компонентов АО защиты с одной стороны, и высокое содержание субстратов (полиненасыщенных жирных кислот) и катализаторов (в основном ионов металлов с переменной валентностью - меди и железа) свободнорадикальных реакций. Кроме того, мозг является органом, наиболее активно потребляющим кислород, что в целом и обусловливает его высокую избирательную чувствительность к свободнорадикальным процессам. Многие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (сосудистые, нейродегенеративные и другие) протекают на фоне длительно существующего ОС, который в настоящее время рассматривается как одна из основных причин необратимой гибели мозга.

В норме свободные радикалы участвуют в выполнении важнейших физиологических процессов в организме. Супероксид-анион, гидроксид-радикал и перекись водорода могут участвовать в поддержании вазоконстрикторного-вазодилятаторного (сужение-расширение кровеносных сосудов) баланса, обусловливающего гетерогенность и изменяемость органного кровотока. При этом супероксид-анион не оказывает прямого действия на гладкомышечные клетки сосудов, но способен инактивировать МО-радикал, являющийся эндотелий-зависимым релаксирующим фактором. Н2О2 и ОН", напротив, индуцируют вазодилатацию. Чрезвычайно велика роль активных форм кислорода в воспалительных реакциях, которые имеют место практически при всех типах повреждений тканей, в том числе и при ишемии.

Свободнорадикальное окисление является одним из естественных механизмов модификации липидного состава клеточных мембран, обусловливающим изменения их функциональных характеристик (Кругл и ков и соавт. 1995). Образование N0 из аргинина происходит с участием молекулярного кислорода и НАДФН2. N0 выполняет чрезвычайно разнообразные физиологические функции, принимая участие в модуляции сосудистого тонуса, в механизмах памяти и в реакциях воспаления. N0 в норме является антиоксидантом, поскольку он реагирует с липофильными пероксильными радикалами, важнейшими и широко распространенными соединениями в биологической цепи реакций пероксидации липидов, приводя к генерации значительно более стабильных алкил-пероксинитратов (ЬООЫО), что позволяет N0 остановить пероксидацию липидов.

Особую роль АФК играют в поддержании жизнедеятельности организма в неблагоприятной окружающей среде, в адаптивных реакциях, в обеспечении работы протекторных систем организма — в процессах, обеспечивающих поддержание гомеостаза, физиологический статус. При этом показано, что избыточная генерация активных форм кислорода (АФК) приводит нарушению клеточного гомеостаза и развитию патологических процессов в организме (Владимиров, 1972; Козлов, 1973; Болдырев, 1996).

Одними из наиболее агрессивных химических структур являются гидроксид-радикалы, которые реагируют с большой скоростью почти со всеми молекулами, находящимися в живой клетке, в частности, вызывая химическое повреждение дезоксирибозы, пуриновых и пиримидиновых оснований, мембранных липидов и углеводов, что приводит к каскаду реакций, вызывающих повреждение митохондриальной элетронтранспортной системы, нарушению внутриклеточного гомеостаза Са2+, индукции протеаз, увеличению пероксидации липидов в мембране и в финале — смерть клетки (УоисИт е! а1, 1993).

Нарушение баланса между образованием АФК и их нейтрализацией компонентами АО системы приводит к увеличению уровня радикальных соединений и истощению эндогенной АО системы. Такое состояние называется окислительным стрессом (ОС).

Окислительный стресс - явление, наблюдаемое при таком широко распространенном заболевании, как ишемический инсульт (инфаркт мозга). Это - локальная ишемия головного мозга, сопровождающаяся проявлением очаговых неврологических нарушений. Ишемия мозга может быть вызвана тромбозом или эмболией вне- либо внутричерепных артерий, в редких случаях — гипоперфузией мозга вследствие системных гемодинамических нарушений. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется до 15 млн. случаев инсультов. В РФ заболеваемость инсультом составляет 3,4 на 1000 человек в год, то есть около 450000 случаев в год. (Яхно, 2005).

В 20—30% случаев инсульту предшествуют транзиторные ишемические атаки (преходящие нарушения мозгового кровообращения), характеризующиеся острым развитием неврологических нарушений и их регрессом в течение суток. Другие основные факторы риска ишемического инсульта включают увеличение возраста, артериальную гипертензию, сахарный диабет, гиперхолестеринемию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, курение, сердечнососудистые заболевания.

Состояние окислительного стресса возникает тогда, когда возобновляется ранее нарушенное кровоснабжение того или иного участка головного мозга.' При реперфузии наблюдается реоксигенация тканей, и, как следствие, образование большого количества АФК, оказывающих свое разрушающее действие на клетки головного мозга, находящиеся в так называемой зоне «ишемической полутени». К этой зоне относится большинство клеток, гибель которых наступает в течение 6-12 часов после перенесенного ишемического эпизода в результате сложного каскада биохимических реакций. Пути предотвращения гибели этих клеток — с одной стороны, возобновление поступления кислорода в эту зону, а с другой стороны - защита нейронов от окислительного повреждения, возникающего как раз из-за образования АФК. Для осуществления нейропротекции теоретически нужно применение препаратов с антиоксидантной активностью, химических соединений, уменьшающих активность возбуждающих медиаторов, блокаторов кальциевых каналов. Однако известно, что применение нейропротекторов имеет свои ограничения, и они могут быть эффективны лишь в течение первых нескольких часов после возникновения неврологических симптомов (Гусев, Скворцова, 2001). В связи с этим поиск новых препаратов, способных воспрепятствовать процессам, вызывающим нейрональную гибель, и обеспечить восстановление функции мозга, является актуальной задачей.

Окислительный стресс (ОС) может быть вызван как эндогенными, так и экзогенными неблагоприятными факторами — загрязняющими веществами окружающей среды, ионизирующим излучением, действием чужеродных организмов, влиянием экстремальных температур, недостатком кислорода. В соответствии с вышеизложенным, ОС можно рассматривать как неблагоприятный экологический фактор внутренней среды организма, называемый нами эндоэкологическим стрессом.

К числу химических факторов, способствующих развитию системного окислительного стресса в тканях, относятся гомоцистеин и продукты его спонтанного окисления (главным образом, гомоцистеиновая кислота), уровень которых в кровяном русле резко возрастает при нарушениях мозгового кровообращения (Yap, 2003; Зорилова, 2006). Как правило, при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга наблюдается гипергомоцистеинемия различной степени выраженности, вызванная нарушениями метаболизма, происходящими под влиянием разнообразных экзо- и эндогенных факторов. Другой химический агент, 3-нитропропионовая кислота (3-НПК) является токсином; в мозге он необратимо ингибирует митохондриальную сукцинатдегидрогеназу и тем самым усугубляет функционально-метаболические нарушения мозга. В настоящее время действие этих соединений в условиях гипоксического и ишемического повреждения как мозга, так и организма в целом исследовано недостаточно. Актуальным вопросом является и поиск природных нейропротекторов в условиях гипоксии/ишемии, отягощенной токсическим действием эндогенных и экзогенных химических агентов.

Целесообразным подходом к регуляции окислительного стресса в условиях гипоксии/ишемии головного мозга является применение антиоксидантов природного происхождения (Федорова и соавт., 2001; Boldyrev, 2006). С этой точки зрения перспективным соединением может быть природный нейропептид карнозин ф-аланил-Ь-гистидин). Являясь специфическим компонентом возбудимых тканей позвоночных животных, карнозин обнаруживает способность защищать мозг от окислительного стресса и его последствий в различных экспериментальных моделях fBoldyrev, Severin, 1990; Болдырев, 1992; Boldyrev. 2001). Он уменьшает экзайтотоксичность NMDA-рецепторов, предотвращает индукцию нейрональной смерти при действии неблагоприятных факторов, смягчает неврологическую симптоматику и уменьшает смертность животных после экспериментальной ишемии головного мозга (Федорова и соавт., 2002).

В клинико-биохимических исследованиях показано участие окислительного стресса в патогенезе гипоксических и ишемических поражений головного мозга (Суслина, 2000). Оценка возможности применения карнозина в качестве дополнительного лечения больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) является актуальной задачей.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась характеристика окислительных повреждений тканей в условиях эндоэкологического стресса и разработка подходов к нормализации метаболизма с помощью природного нейропептида карнозина.

Задачи исследования включали: 1. характеристику защитного эффекта карнозина на структурные элементы крови человека на фоне действия гомоцистеиновой кислоты (ГЦК) в опытах in vitro;

2. исследование терапевтического влияния карнозина на биохимические и физиологические проявления острой гипобарической гипоксии, отягощенной действием 3-НПК у крыс линии Вистар;

3. оценку протекторного эффекта карнозина на модели 3-сосудистой ишемии головного мозга на фоне введения ГЦК;

4. оценку терапевтического действия карнозина в комплексном лечении пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ).

Научная новизна. В работе описаны модели сочетанного действия различных эндоэкологических факторов, включающих гипоксию/ишемию, отягощенную воздействием 3-НПК или гомоцистеиновой кислоты.

Нейропептид природного происхождения карнозин был впервые применен нами в качестве дополнительного фактора лечения пациентов, страдающих ДЭ.

В работе показано, что защитные эффекты карнозина как на структурные элементы крови, так и на организм в целом, не ограничиваются его антиоксидантными свойствами, а включают мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие. Выявлена способность карнозина улучшать когнитивные функции мозга у пациентов с ДЭ.

Проведенное исследование выявило многофункциональность карнозина как модулятора биологических структур.

Научно-практическая значимость. Обнаруженное нами положительное влияние карнозина при его введении животным в постгипоксический/постишемический период позволяют рекомендовать его для лечения больных с различными гипоксическими состояниями, а также для реабилитации лиц, подвергшихся воздействию гипоксии, и спортсменов в периоды интенсивных нагрузок.

Результаты проведенного клинико-биохимического исследования позволяют считать целесообразным введение карнозина в схему лечения пациентов, страдающих ДЭ.

Это исследование является фрагментом плановой научно-исследовательской темы клинического отделения и лаборатории биохимии.

Работа одобрена этическим комитетом, этическим комитетом был разработан и утвержден протокол, пациенты давали письменное информированное согласие на включение карнозина в виде БАД в их схему лечения. Состояние пациентов оценивались неврологами, группы однородны, все пациенты получали терапевтическое лечение. Для доказательства эффективности препарата (с точки зрения показательной медицины) был использован двойной слепой плацебо-контролируемый метод.

Основные положения, выносимые на защиту. Эффекты карнозина в условиях эндоэкологического повреждения не ограничиваются его антиоксидантными свойствами; на моделях in vitro карнозин проявляет мембраностабилизирующее действие на структурные элементы крови человека.

Карнозин оказывает защитное и регуляторное действие на биохимические и физиологические параметры, изменяющиеся в результате сочетанного действия эндоэкологических факторов - острой гипобарической гипоксии и 3-НПК - у крыс линии Вистар.

З-НПК и ГЦК являются значимыми факторами, усугубляющими развитие ОС в условиях гипоксии/ишемии головного мозга крыс Вистар. Карнозин проявляет свойства нейропротектора, предотвращая развитие неврологических и двигательных нарушений у животных, что коррелирует с нормализацией биохимических показателей.

Введение карнозина в схему лечения пациентов с ДЭ (дополнительно к базовой терапии) повышает уровень эндогенной антиоксидантной защиты, эффективность иммунокомпетентной системы, а также проявляет мембранопротекторное действие. Эти эффекты сопровождаются положительным действием карнозина на когнитивные функции мозга.

Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите 25 сентября 2008 г. на заседании кафедры системной экологии экологического факультета РУДН. Материалы диссертации были представлены на конференциях «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (экологический факультет РУДН) в 2003 и 2005 гг., на XI Международном симпозиуме «New frontiers of neurochemistry and neurophysics on diagnosis and treatment of neurological diseases» в 2003 г. в г. Мартине (Словакия), на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет) в 2008 г., на I Национальном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений, 2008 г. (Москва).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в список ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и иллюстрирована 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела, отражающего результаты собственных исследований и их обсуждения, выводов, списка литературы, состоящего из 104 отечественных и 78 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Экология», Беляев, Михаил Сергеевич

Выводы

1. Обнаружено защитное действие карнозина на биологические структуры при воздействии факторов эндоэкологического повреждения в условиях in vitro и in vivo.

2. Отягощение окислительного повреждения мозга крыс линии Вистар 3-нитропропионовой кислотой и гомоцистеиновой кислотой усугубляет патофизиологические и биохимические нарушения. Введение карнозина предотвращает развитие неврологической симптоматики, снижает смертность и способствует восстановлению двигательной активности, что коррелирует с нормализацией активности Mn-супероксиддисмутазы и моноаминоксидазы В.

3. Включение карнозина в схему лечения пациентов с ДЭ оказывает i стабилизирующее действие на форменные элементы крови и усиливает эндогенную антиоксидантную систему организма.

4. При использовании карнозина в качестве дополнительного компонента лечения пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией наблюдается повышение устойчивости липопротеинов плазмы крови к Fe2+-индуцированному окислению, а также стабилизация эритроцитов по отношению к кислотному гемолизу и интенсификация дыхательного взрыва лейкоцитов.

5. Выраженная гипергомоцистеинемия, наблюдаемая у пациентов с ДЭ, не устраняется после проведения курса лечения независимо от использования карнозина в схеме лечения. Следовательно, положительное действие карнозина направлено не на нормализацию уровня гомоцистеина в крови, а на защиту от его токсического действия.

6. При введении карнозина в схему лечения обнаруживается улучшение когнитивных функций мозга у пациентов с ДЭ.

Список публикаций по теме диссертации

1. Стволинский С.Л., Беляев М.С., Болдырев A.A. Карнозин поддерживает реабилитационные возможности организма в постгипоксическом периоде, отягощенном введением 3-нитропропионовой кислоты. //Научные труды МБЦ МГУ, М.: Макс-Пресс

2003. - с.55-59.

2. S.Stvolinsky, M.Belyaev, A.Boldyrev. Protective effect of carnosine on rats under hypoxia aggravated by 3-nitropropionate // Proceedings of the 11th International Symposium, «New Frontiers of Neurochemistry and Neurophysics on Diagnosis and Treatment of Neurological Diseases». J. Alzheimer's Dis. - 2004. - Vol. 6. - p. 547-568.

3. Беляев M.C., Топунова H.B., Стволинский С.JI. Антиоксидантная защита мозга от окислительного стресса как фактор повышения адаптивных возможностей организма в условиях гипоксического воздействия. // Актуальные проблемы экологии и природопользования. Выпуск 5-6. Системная экология. М.: Изд-во РУДН - 2004. - с.35-37.

4. Куликов A.B., Беляев М.С. Возможности терапевтического применения карнозина и мексидола в условиях 3-НПК-индуцированной хореи Гентипгтона на быстростареющих мышах линии SAMP-1.// Актуальные проблемы экологии и природопользования. Выпуск 6 (часть 1). Сборник научных трудов. М.: Изд-во РУДН - 2004. - с.22-25.

5. Степанова М.С., Беляев М.С. Защитное действие карнозина в условиях гипоксической и химической гипоксии. // Актуальные проблемы экологии и природопользования. Выпуск 6 (часть 1). Сборник научных трудов. М.: Изд-во РУДН

2004.-С.18-21.

6. Степанова М.С., Беляев М.С., Стволинский С.Л. Действие карнозина на крыс при гипоксии, отягощенной 3-нитропропионатом. // Нейрохимия — 2005. - т.22, №2 - с.128-132.

7. Беляев М.С., Стволинский С.Л., Орлова B.C. Сравнительная характеристика карнозина и ацетилкарнозина как антигипоксантов в модели гипобарической гипоксии, отягощенной воздействием ингибитора сукцинатдегидрогеназы - 3-нитропропионовой кислоты. // Актуальные проблемы экологии и природопользования. Выпуск 7 (часть 1). Геоэкология, системная экология, экология человека. Сборник научных трудов. М.: Изд-во РУДН - 2005. - с.47-50.

8. Беляев М.С. Состояние мембран эритроцитов человека в зависимости от воздействия различных эндоэкологических факторов. //Актуальные проблемы экологии и природопользования. Выпуск 8 (часть 1). Системная экология. Сборник научных трудов. М.: Изд-во РУДН - 2006. - с.50-53.

9. Стволинский С.Л., Федорова Т.Н., Беляев М.С., Степанова М.С., Булыгина Е.Р., Тюлина О.В., Болдырев A.A. Карнозин: новейшая история давно известного вещества. //Бюллетень Московского общества испытателей природы. Отдел биологический. Т.112, вып.1., 2007 г. Приложение №1. Биотехнология. Экология. Охрана окружающей среды, с. 107-123.

10. Беляев М.С., Трунова O.A. Карнозин замедляет скорость кислотного гемолиза эритроцитов, отягощенного воздействием гомоцистеиновой кислоты. // Ломоносов - 2008: Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых; секция «Биология»; 8-11 апреля 2008 г., Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет: Тезисы докладов/ Сост.: О.Ф. Женавчук, А.Н. Серков. — М.: МАКС Пресс -2008.-280 с. с.31.

11. Болдырев А.А, Беляев М.С., Трунова O.A., Гнездицкий В.В., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Нейропептид карнозин увеличивает устойчивость липопротеинов и эритроцитов крови и эффективность иммунокомпетентной системы у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией // Биологические мембраны. — 2008. -Т.25,№8. (в печати).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Беляев, Михаил Сергеевич, 2008 год

1. Арзуманян Е.С. Защитное действие карнозина на гемолиз эритроцитов, ускоренный гомоцистеиновой кислотой. //Новые лекарственные препараты. М.: 2007. Вып. 9. с. 12-15.

2. Башкиров A.A. Динамика нейрофизиологических и вегетативных процессов адаптации организма к гипоксии в различных экологических условиях. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., РУДН, 1997. — 32 с. с. 2-3.

3. Башкиров А. А. Мультивариантный принцип адаптации организма к экстремальным воздействиям, (с. 106-114) //Актуальные проблемы экологии и природопользования: сб. научн. трудов/ Отв. ред. Ю. П. Козлов, М. Д. Хуторской. М., Изд-во РУДН, 2000. 378 с.

4. Березовский В.А. Реактивность и резистентность организма при гипоксии, (с. 16-17) // Адаптация и резистентость организма в условиях гор. Киев, Изд-во «Наукова думка», 1986.-204 с.

5. Биленко М.В., Вахрушева Т.В., Федосова C.B. Способность эндотелиальных клеток вызывать окисление липопротеинов низкой плотности // Бюл. эксперим. биол.мед. 1998. -126, № 9. - с.314 - 317.

6. Болдырев A.A. О биологическом значении гистидинсодержащих препаратов. // Биохимия. 1986.-т. 51. с. 1930-1943.

7. Болдырев A.A., Курелла Е.Г., Павлова Т.Н., Стволинский C.JL, Федосова Н.У. Биологические мембраны. Практическое руководство для студентов университетов пи высших учебных заведений по специальности «Физиология человека и животных». М., МГУ, 1992.-140 с.

8. Болдырев A.A. Карнозин — Биологическая роль и клиническое применение // Биохимия. 1992. -Т.57. - с.1302-1310.

9. Болдырев A.A. Парадоксы окислительного стресса //Биохимия. 1995. —'Т.60. -с.1536-1542.

10. Болдырев A.A., Куклей M.JI. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия, Т.13, вып.4, с .271 -278, 1996

11. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М., МГУ. - 1998. - с.6, 266-269.

12. Болдырев A.A. Карнозин и защита мозга от окислительного стресса. М.: МГУ-Диалог. 1999. - 362 с.

13. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона.// Усп. Физиол. Наук. 2003 - Т.34, №3 - с. 21-34.

14. Болдырев A.A. Гомоцистеиновая кислота вызывает окислительный стресс лимфоцитов, усиливая токсический эффект NMDA Бюл. Эксперим. И клин. Медицины, 2005, т. 140, №7, С. 39 -41.

15. Болдырев A.A. Почему гомоцистеин является фактором риска нейродегенеративных заболеваний. Нейрохимия, 2006, Т.23, № 3, С. 165-172.

16. Бохан H.A., Прокопьева В.Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vivo и in vitro. — Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2004. — 166 с. с. 62.

17. Братин Е.О., Дергунов А. Д. и др. Роль фосфолипазы А2 в аноксическом повреждении энергозависимых функций митохондрий. // Вопросы медицинской химии. — 1977. Т.23. - №5. - с.673-677.

18. Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // Неврологический журнал. 1996. -№3.с. 11-15.

19. Вартанян J1.C., SOD, СОД (Супероксидцисмутаза). Электрон, ресурс. Режим доступа -http://medbiol.ru/medbiol/antioks/00003a03.htm

20. Васькина Г.В., Федорова Т.Н., Стволинский C.JI. Защитное действие карнозина на мозг в постгипоксическом периоде. // В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Третьей Российской конференции 7-9 октября 2002 г. М. - 2002. — с. 24-25.

21. Верещагин Н.В. Болезни сердца и сосудов. Под ред. Е.И.Чазова М.: - 1992. - Т. 3, с. 226-229.

22. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997. - 283 с.

23. Векшин H.JI. Об использовании пирена в качестве люминесцентного индикатора вязкости модельных и биологических мембран. // Биологические науки, №11, 1987 г. с.60-66.

24. Верстенникова H.A., Буров Ю.В.Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс//Бюл. эксп. биол., № 2, С.170- 173, 1996.

25. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М., Наука, 1972.- 365с.

26. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции // Соросовский образовательный журнал. Биология. — 1999. №6. с. 25-32.

27. Виноградов А. Д., «Биохимия». М. 1986. - 51, в. 12, с. 1944-1973.

28. Волошина О.Н., Москвитина Т.А. Способ определения моноаминоксидазной активности тромбоцитов. // М.: Лабораторное дело. 1985 - №5. С.-289-291.

29. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные эффекты и механизм действия // Психофармакол. и биол. наркол. 2001. —№.1, с. 2-12.

30. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике . М.: Медпресс-информ 1997. - 264с.

31. Горкин В. 3. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.: «Медицина» — 1981. -с.270-323. -360 с.

32. Горкин В.З., Медведев А.Е. Режим доступа: http://medbiol.ru/medbiol/endocrinology/000b8ea8.htm (Электрон, ресурс).

33. Гукасян Т.Г., Петросян A.A., Ширинян М. Э., Ширинян Э.А. Катехоламинэргическая система мозга при ишемии //Нейрохимия- 2000. т. 17,№ 1-е. 13-22.

34. Гулевская Т.С. Патология белого вещества головного мозга при артериальной гипертонии с нарушениями мозгового кровообращения. Автореф. дисс. д.м.н., М.: 1993. — 44 с.

35. Гуляева Н.В., Обидин А.Б., Левшина И.П. Карнозин предотвращает активацию свободнорадикального окисления липидов при стрессе. // Бюл. эксп. биол. мед. 1989. Т. 107. №2. С. 144-147

36. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина -2001. — 328 с.

37. Дупин A.M., Болдырев A.A., Архипенко Ю.В., Каган В.Е. Защита карнозином транспорта Са2+ от повреждений, вызываемых перекисным окислением липидов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1984. - 98,№ 8 - с. 186 - 188.

38. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М., Мир, 1991. (с.26.) 544 с.

39. Дьячкова Н. Г., Савина Н. П. Лекарственные препараты медицинского научно-производственного комплекса «Биотики». М., Компьютерный центр НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии. 2003. — 32 с. — с. 14-15.

40. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: 1995.

41. Егоров С. Ю., Курелла Е. Г., Болдырев А. А., Красновский А. А. Тушение синглетного молекулярного кислорода карнозином и анзерином в водных растворах // Биоорг. химия -1992. -Т.18(1). с. 142-144.

42. Зенков Н.К., Кандалинцева П.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. — 2003. Новосибирск: СО РАМН — 328

43. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М., Знание-М, 2000. - 344 стр.

44. Жлоба A.A., Никитина В.В. Выявление и лечение гипергомоцистеинемий. Пособие для врачей. М., Дружба народов, 2004. — 40 с.

45. Зорилова И.В. Молекулярно-генетические факторы риска громбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста. М.: НИИ неврол. РАМН. Автореферат дисс. на соиск. . канд. мед. наук. 2006.

46. Кадыков A.C., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (Дисциркуляторная энцефалопатия). — ГЭОТАР-Медиа, 2006. -224 с.

47. Калашникова Л. А. Лакунарные инфаркты мозга. Обзор. // Жури, невропатол. и психиатр. 1988. -№1. - с. 134-140.

48. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е., Ситковский М.В. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах. — М., МГУ, 1972.

49. Коваленко Е.А., Катков А. Ю., Панков В. Л., Маилян В. С. Новое в проблеме адаптации организма к гипоксии. // Кислородный режим организма и механизм его обеспечения. Барнаул. — 1976. — т.З. — с. 29-30.

50. Коваленко Е. А., Катков А. Ю., Давыдов Г. А., Чабдарова Р. Н. Антигипоксическая эффективность «импульсного» режима барокамерной тренировки человека. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1981. - №5. — с.56-58.

51. Коваленко Е. А. Проблема гипоксии и адаптационный потенциал. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — Гродно. 1991. - Т.З. - с.360-370.

52. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. М., Мир, 2000. - 469 с.

53. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты.// Вопросы биологической, фармацевтической и медицинской химии. М., №1, 2002. с.7-12.

54. Кривченкова P.C. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в суспензии митохондрий. // Современные методы в биохимии (под ред. В.Н. Ореховича). М., Медицина. 1977. - с.44-46.

55. Кругликов Р.И., Гецова В.М., Орлова Н.В и др. Изменение содержания моноаминов в мозге влияет на реакцию эмоционального резонанса //Журн. высш. нерв. деят. — 1995. -Т.45,№3.-С. 551,

56. Кубатиев A.A., Рудено Т.С., Черниховская Т.И., Сушкевич Г.И., Жданов Р.И. Бюл. экспер. Биол. 1993. - CXV (1), с. 15 - 17.

57. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Белепков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. (НИИ Кардиологии им. Л. А. Мясникова, пособие для врачей). М., РКНПК МЗ РФ. 2001. - 78 с. - с. 14-39.

58. Ленинджер А. Биохимия. Пер. с англ. М., Мир. - 1974.

59. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. №9, т. 124.-—1997. с.244-253.

60. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино, 2001. 155 с. (с. 100-115).

61. Малкин В.Б., Гиппенрейтер Е.Б. Острая и хроническая гипоксия. // Проблемы космической биологии. М. - 1977. - т. 35. - с.320-331.

62. Максудов Г.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В. Шмидта. М., Медицина, 1975. - с. 501-512.

63. Манвелов Л.С., Кадыков A.C. Дисциркуляторная энцефалопатия. Часть I. // Клин, геронтология. — 2000. Т.6, №9-10. - с.21.-27.

64. Махро A.B., Машкина А.П., Соленая O.A., Трунова О.В., Тюлина О.В., Булыгина Е.Р., Болдырев A.A. Карнозин защищает от окислительного стресса, вызванного гипергомоцистеинемией.// М., Нейрохимия. — 2008. т.25,№3. — с. 1-8.

65. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово. 2006. ' - 553 с. с. 3-20.

66. Миррахимов М. М., Калько Т. Ф. Реактивность системы дыхания и резистентность организма в условиях высокогорья. // Адаптация и резистентость организма в условиях гор. Киев, Изд-во «Наукова думка», 1986.-204 с. с. 172-175

67. Практикум по биохимии под ред. С. Е. Севериной и Г. А. Соловьевой. М., МГУ. -1989.-е. 81-82.

68. Панков Д.Д. Синдромология и возможности дифференцированной терапии при ранних клинических формах недостаточности кровообращения мозга // Журн. невропатол. и психиатр. 1982. -Т. 87,№9. с. 1301-1306.

69. Ревенок Е.В, Гнездицкий В.В., Корепина О.С. Вызванные потенциалы в оценке старения и деменции. В кн. «Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике». Под ред. Гнездицкого В.В., Шамшинова A.M. М.: МБН 2001. - с. 160-183.

70. Реймерс Н.Ф. Экология (теории, законы, правила, принципы и гипотезы). М.: Россия Молодая. - 1994.-367 с.

71. Румянцева С.А. Комплексная антиоксидантная терапия реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза. Электрон, ресурс. 2002. Режим доступа: http://ww\v.polysan.spb.ru/rni2002/rrrixcsng/rrrixcsng.htmn.

72. Смирнова И.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания: нарушения перекисного окисления липидов и возможности их фармакологической коррекции. Автореферат . к.м.н. М.: 2003.

73. Стволинский С.Л., Соуза Понтеш Э., Сергиенко В.И., Болдырев A.A. Иммуномодулирующие эффекты карнозина в экспериментах in vitro и in ум).//Биологические мембраны, том 13, №3, 1996. с. 300-306.

74. Стволинский C.J1., Федорова Т.Н., Юнева М.О., Болдырев A.A. Защита Си,гп-СОД карнозином при нарушениях окислительного метаболизма в мозге in vivo // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2003. т. 135, №2.-с. 151-154.

75. Стволинский С.Л., Беляев М.С., Болдырев A.A. Карнозин поддерживает реабилитационные возможности организма в постгипоксическом периоде, отягощенном введением 3-нитропропионовой кислоты. // Науч. Труды МБЦ МГУ под ред. Шестакова и др.-М.-20036.-с. 55-59.

76. Стволинский С.Л., Федорова Т.Н., Болдырев A.A. Карнозин: новые предпосылки для применения в фармакологии // «Новые лекарственные препараты» 2007. - №9.

77. Степанова М.С., Беляев М.С., Стволинский С.Л. Действие карнозина на крыс при гипоксии, отягощенной 3-нитропропионатом. // Нейрохимия, Т. 22, №2. 2005. - с. 128132.

78. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта // Лечение ишемического инсульта // Лечение нервных болезней. 2000. - №1. -с.3-7.

79. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В.,. Стволинский С.Л, Храпова Е.В., Болдырев A.A. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Журн. неврол. психиатр.-2000.-N10. с.34-38

80. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и L-кариитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Ж-л эксп. кл. фарм. — 2003. -Т.66,№3. с.32-35.

81. Суслина 3., Максимова М., Федорова Т. Хронические цсреброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната // Врач. — 2007. -№4.-с. 1-5.

82. Терсков И.А., Гительзон И.И. Метод химических (кислотных) эритрограмм // Биофизика 1957. -Т. 11, с. 259 - 266.

83. Тюлина О.В., Стволинский С.Л., Каган В.Е., Болдырев A.A. Влияние карнозина и его природных производных на хемилгоминесценцию лейкоцитов, активированных BaS04. //Нейрохимия, том 12, вып. 1, 1995. с. 46-51.

84. Тюлина О.В., Хантельман М.Дж., Прокопьева В.Д., Джоносн П., Болдырев A.A. Влияние этанола на гемолитическую устойчивость эритроцитов. //Биохимия, 2000, т. 65, вып. 2., с. 218-224.

85. Федорова Т.Н., Болдырев A.A., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга // Биохимия. 1999. - № 1. - с. 94-98.

86. Федорова Т.Н., Стволинский С.Л., Доброта Д., Болдырев A.A. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии мозга //Вопр. биол. мед. фарм. химии. -2002.-№1.-с. 41-44.

87. Федорова Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических препаратов // Ж-л эксп. кл. фарм. — 2003. т.66, №5 - с.56-58.

88. Федорова Т.Н. Механизмы окислительного стресса и способы защиты головного мозга от ишемического повреждения. Дисс. . д.б.н. НИИ неврологии РАМН. 2003.

89. Фисенко В.П. (председатель), Арзамасцев Е.В., Бабаян Э.А., Булаев В.М. (ответственный секретарь) и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., «Ремедиум». 2000. — 398 с. - с. 7-21.

90. Фролов П.Ф., Гитик A.C., Нормак П. Р. и др. Лечение язв желудка и кишечника с помощью Са-ионофореза и диаметрии в чистой форме и в сочетании с карнозином. // Эксп. мед. 1936. - №2. - с.67-68.

91. Чизмаджев Ю.А. Биоэлектрохимия: из прошлого в будущее. // Соросовский Образовательный журнал. — 2000. Т.6. №3. - с.23-27.

92. Шалабодов А.Д., Гусева Н.В. Основы мембранного транспорта. Под ред. Болдырева A.A. Изд-во Тюменского государственного университета, 2001. 162 с.

93. Шаронов Б.П., Чурилова И.В. К механизму инактивации супероксидцисмутазы стимулированными нейтрофилами. //Доклады Академии наук СССР. 1992. Том 322, №1. -с. 185-188.

94. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. М.: Реафарм, 2002. 48 с.

95. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журн. Невропатол. и психиатр. 1985. -№9.-с. 1281-1288.

96. Шпрах В.В., Черняк Б.А., Гецкович Д.А. Прогнозирование развития дисциркуляторной энцефалопатии у больных с гипертонической болезнью с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга // Журн. неврол. и псих. — 1994. -№4. -с.51-55.

97. Якобсон Л.И., Семенова Т.С., Рубанова H.A. Влияние кратковременной гипоксии на каталитические и кинетические свойства митохондриальных ферментов. В кн.: Гипоксия и окислительные процессы. Сб. науч. трудов. -Нижний Новгород. -1992. -С.131-136.

98. Яхно H.H., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема. //Русский медицинский журнал. -2005. -Т.13. -№ 12. -С.807-815.

99. Abell С. W., Kwan S. W. Molecular characterization of monoamine oxidases A and B. Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol., Vol. 65. -2001. p. 129-156.

100. Aketa S., Nakase H., Kamada Y., Hiramatsu K., Sakaki T. Chemical preconditioning with 3-nitropropionic acid in gerbil hippocampal slices: therapeutic window and the participation of adenosine receptor. // Exp Neurol. 2000. - Vol. 166(2), p. 385-391.

101. Albin R.L., Greenamyre J.T. Alternative cxcitotoxic hypothesis. // Neurology. -1992. -Vol.42, p. 733-738

102. Alexi T., Hughes P. E., Faull R. L., Williams C.E., 3-nitropropionc acid's lethal triplet: cooperative pathways of neurodegeneration. // Neuroreport. 1998. - 9(11). - p.54 -57. Abstract.,

103. Andreassen, O. A., Ferrante R. J. et al. Mice with a partial deficiency of manganese superoxide dismutase show increased vulnerability to the mitochondrial toxins malonate, 3-nitropropionic acid, and MPTP. Exp. Neurol., Vol. 167, №1. 2001. p. 189-195.

104. Arshad M., Rajanikant K. Carnosine-related compounds for preventing and treating impaired neurovascular blood flow // United States Patent 20080171095. Kind Code:Al. Publication date 07/17/2008.

105. Baydas G., Koz S.T., Tuzcu M., Nedzvetsky S. Melatonin prevents gestational hyperhomocysteinemia-associated alterations in neurobehavioral developments in rats. //J.Pineal Res. 2008 - Vol. 44, p.181-188.

106. Beal M. F. Neurochemistry and toxin models in Huntington's disease. // Current Opinion Neurology. 1994. - Vol.7. - p.542 - 547.

107. Boers G.H.J., // Mediator 8(2), March 1997, p. 9-11

108. Boldyrev A.A., Severin S.E. The histidine-containing dipeptides, carnosine and anserine: distribution, properties and biological significance // Adv. Enzyme Regul. 1990. - Vol. 30. — p.175-194.

109. Boldyrev A., Abe H., Stvolinsky S., Tyulina O. Comp. biochem. Physiol., 1995, Vol.112b, p. 481-485.

110. Boldyrev A.A., Song R., Lawrence D., Carpenter D.O. Carnosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species // Neuroscience. — 1999.-Vol.94.- p.571-577.

111. Boldyrev A. A. Carnosine as a modulator of endogenous Zn2+ effects // TRENDS in pharmacological Sciences. 2001. - Vol.22,№3. - p. 112-113.

112. Boldyrev A.A. Carnosine is a natural antioxidant and neuroprotector: biological functions and possible clinical use.//Free radicals, NO, and inflammation: molecular, biochem. Clinical aspects, 2003, pp. 203-217.

113. Boldyrev A.A. Carnosine and Oxidative Stress in Cells and Tissues. NY.: 2006. Nova Publishers. - 297 p.

114. Borlongan C., Koutouzis T., Freeman T., Hauser R., Cahill D., and Sanberg P. Hyperactivity and hypoactivity in a rat model of Huntington's disease: the systemic 3-nitropropionic acid model.// Brain Res. Protection, Vol.1, 1997, p. 253-257.

115. Brouillet E., Jenkins B.G., Hyman B.T., et al. Age dependent vulnerability of the striatum to the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid. // J. Neurochem. 1993. - Vol.60. - P.356-359.

116. Buresh J., Bureshiva O., Huston J. Techniques and Basic Experiments for the study of Brain and Behavior. Amsterdam; N.Y.: Elsevier. — 1983. p. 326.

117. Campbell A.K.//Trends Biochem. Sci. 1986. V.ll. P.104-108

118. Chuanyu Li., Jackson R. M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury. // Am. J. Cell. Physiol. 2002. -282: p. 227-241.

119. Clapp-Lilly K.L., Smith M.A., Perry G., Harris P.L., Zhu X., Drew K.L., Duffy L.K. Melatonine exhibits antioxidant properties in a mouse brain slice model of excitotoxity.// International Journal of Circumpolar Health. 2002, vol. 61, p. 32-40.

120. Coyle J.T., Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate and neurodegenerative disorder.// Science 1993. - 262, p. 689-695.

121. Determination of homocysteine, Standard operating procedure A.29 HCYS1, Bethesda Hospital, Hoogeveen, The Netherlands

122. Durand P., Prost M., Loreau, N., Lussier-Cacan S., Blache D. Impaired Homocysteine Metabolism and Atherothrombotic Disease// Laboratory Investigation, Vol. 81, No. 5, p. 645, 2001.

123. Droge W. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function. // Physiol. Rev. -2002.-82.-p. 47-95.

124. Eisner J., Kapp A. Reactive Oxygen Release // Methods in Molecular Biology 2000. -Vol.138.-p.153-156.

125. Fedorova T.N., Stvolinsky S.L., Dobrota D., Boldyrev A.A. Carnosine protects brain of rats and Mongolian gerbils against ischemic injury after stroke effect. // J. Alzheimer disease, 2004, 5, p.591.

126. Gallant S., Kukley M., Stvolinsky S.L. Bulygina E. R., Boldyrev A. A. Effect of carnosine on rats under experimental brain ischemia. // Tohoku J. Exp. Med. 2000. - 191. - p. 85-99.

127. Goodin D.S., Aminoff M.J. Electrophysiological differences between subtypes of dementia//Brain- 1986.-v. 109, p. 1103-1113.

128. Gulevitshch W.S., Amiradgibi S. Uber das Carnosin, eine neue organische Base des Flieischextractes // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1900. B.33. S. 1902 1903

129. Guyot M. C., Hantaraye P., Dolan R. et al. Quantifiable bradykinesia, gait abnormalities and Huntington's disease-like striatum lesions in rats chronically treated with 3-nitropropionic acid. // Neuroscience. 1997. - Vol. 79. - p.45-56.

130. Halliwell B. & Gutterige J.M.C. //in Free Radicals in Biology and Medicine Clarendon Press, Oxford, ed.2, 1989. -p. 1-81.

131. Hamilton, B.F., and Gould, D.H. Correlation of morphologic brain lesions with physiologic alterations and blood-brain impairment in 3-nitropropionic acid toxicity in rats. // Acta Neuropatol. (Berl.), Vol. 74. 1987. - p. 67-74.

132. Hassan H.M. Biosynthesis and regulation of superoxide dismutases. // Free radical Biology '& Medicine, 1988, Vol.5, pp. 377-385.

133. Kang J.H., Kim K.S., Choi S.Y., Kwon H.Y., Won MH, Kang T.C. Protection by carnosine-related dipeptides against hydrogen peroxide-mediated ceruloplasmin modification // Mol. Cells. 2002, Vol.13, p.107-112.

134. Kochanek Patrick M., Hallenbeck John M. Polymorphonuclear Leukocites and Monocytes/Macrophages in the Pathogenesis of Cerebral Ischemia and Stroke. // Stroke, Vol. 23, #9, September 1992. p. 1367-1379.

135. Maragos W. F., Tillman P. A., Jakel R. J. Clorgyline and deprenyl attenuate striatal malonate and 3-nitropropionic acid. // Brain Research, Vol. 834. 1999. - p. 168-172.

136. Mark W. Uhl., Patrick M. Kochanek, Joanne K. Schiding, Edwin M. Nemoto. Effect of Phorbol Myristate Acetate on Cerebral Blood Flow in Normal and Neutrophil-Depleted Rats // Stroke, Vol. 24, #12, December 1993. p.1977-1982.

137. McLaughlin B.A., Nelson D., Erecinska M., Chesselet M.F. Toxicity of dopamine to striatal neurons in vitro and potentiation of cell death by a mitochondrial inhibitor. // J. Neurochem. 1998. - 70. - p. 2406-2415 Abstract.

138. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase: an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein).//J. Biol. Chem. Vol. 244, p.6049-55, 1969.

139. Misra H.P., Fridovich J. // Biochemistry, 1972, Vol. 247. p.3170-3175.

140. Nagai K. Realization of life-sustaining stabilizing-barrier// Intern. Congr.Physiol. Sci., 31st. Helsinki, Finland, 9-14 July. 1989. - p. 3308.

141. Nagai K., Suda T. Realization of spontaneous healing function by carnosine.// Methods and Findings in Exp. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 10. - p. 497-507.

142. Olanow C.W.A radical hypothesis of neurodegeneration // Trends in neuroscience 1993 -Vol.16, p.439-444.

143. Olinescu R., Kummerow F.A., Handler B., Fleischer L. The Hemolytic Activity of Homocysteine Is Increased by the Activated Polymorphonuclear Leukocytes // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1996. - Vol. 226 (3) p. 912-916.

144. Patel A.K., Hallett M.B., and Campbell A.K. Threshold responses in production of reactive oxygen metabolites in individual neutrophils detected by flow cytometry and microfluorimetry //Biochem J. -1987,- Vol. 248(1). p. 173-180.

145. Pavlov A.R., Revina A.A., Dupin A.M., et al. The mechanism of interaction of carnosine with superoxide radicals in water solutions // Biochem. Biophys. Acta. 1993. Vol. 1157. p. 304312.

146. Patrick M. Kochanek, John M. Hallenbeck. Polymorphonuclear Leukocites and Monocytes/Macrophages in the Pathogenesis of Cerebral Ischemia and Stroke. // Stroke, Vol. 23, #9, September 1992. p. 1367-1379.

147. Popov I. The antioxidant homeostasis in human organism and its characterization by means of chemiluminescent methods.//Abstracts of 2nd International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, April 27-30, 1996. D4.

148. Prokop'eva V.D., Lopina O.D., Boldyrcv A. A. Effect of temperature on fluorescence of labels and probes of various localizations incorporated into sarcoplasmic reticulum samples // Biofizika 1983. -Vol.28(l). - p. 40-41.

149. Pulsinelli W.A., Brierley J.B. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat.//Stroke. 1979. - May-Jun;10 (3) - p. 267-272.

150. Reynolds I.J., Hastings T.G. Glutamate induces the production of reactive oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation //J. Neurosci.-1995.-Vol. 15.-p.3318-3327.

151. Sanberg Paul R., Nishino Hitoo, Borlongan Cesario V. Mitochondrial Inhibitors and Neurodegenerative Disorders. Humana Press,, 1999, 313 p. p. 57-59

152. Singer T. P., Gutman M., Kearney, E. B. Multiple control mechanisms for succinate dehydrogenase in mitochondria.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1971. 44: p. 526-532.

153. Singer T. P., Kearney E. B., Kenney W. C. Succinate dehydrogenase // Advances in Enzymology and related subjects to Biochemistry. 1973. - Vol. 37. - p. 417-463. >

154. Smith Nicola C., Dunnet Mark, Mills Paul C., Journal of Chrom. 673 (1995), p. 35-41.

155. Tabrizi S.J., Cleeter M.W., Xuereb J., Taanman J.W., Cooper J.M., and Schapira A.H. Biochemical abnormalities and excitotoxicity in Huntington's disease. // brain. Ann. Neurol.-1999.-45(1).-p. 25-32.

156. Takagi T., Mitsuno Y., Masumura M. Determination of peroxide value by the colorimetric iodine method with protection of iodine as a cadmium complex.// Lipids. 1978. - V. 13, N.2. - p. 147-151.

157. Uhl Mark W., Kochanek Patrick M., Schiding Joanne K., Nemoto Edwin M. Effect of Phorbol Myristate Acetate on Cerebral Blood Flow in Normal and Neutrophil-Depleted Rats. // Stroke, Vol. 24, #12, December 1993. p.1977-1982.

158. Vladimirov Y. A. Studies of antioxidant activity by measuring chemiluminescence kinetics, In Natural Antioxidants: Molecular Mechanisms and Health Effects (L. Packer, M.G. Traber and W. Xin, Eds.) AOSC Press, Champaign, II. - 1996.- p. 124-144.

159. Watanabe E., Schramm J., Strauss C. and Fahlbusch R. Neurophysiology monitoring in posterior fossa surgery //Acta Neurochirurgica. Springer Wien 1989. - Vol.98,(3-4). p. 118-128.

160. Weller M., Paul S.M. 3-Nitropropionic acid is indirect excitotoxin to cultured cerebellar granule neurons. // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol.248. - P.223-228.

161. Wei G., Hough C J., Sarvey J.M. The mitochondrial toxin, 3-nitropropionic acid, induces extracellular Zn2+ accumulation in rat hippo-campus slices. // Neurosci Lett., 2004. 370(2-3), p. 118-122.

162. Weiss S.J.//Handbook of Inflammation/Ed. Glinn L.E., Houck J.C. Wcissman G.V. 4. Amsterdam-N.Y.-Oxford: Elsevier, 1983. P.37-87.

163. Yap S. Classical homocystinuria: Vascular risk and its prevention // Journal of Inherited Metabolic Disease. -2003,- Vol. 26, № 2-3. p. 259-265.

164. Youdim M.B., Ben-Shachar D., Eshel G., Finberg J.P., Riederer P. The neurotoxicity of iron and nitric oxide. Relevance to the etiology of Parkinson's disease.// Adv Neurol. 1993; vol. 60, p. 259-266.

165. Yuksel M., Haklar G, Yalsin A. S. Chemiluminescence detection of reactive oxygen and nitrogen species in 3-NPA-induced Huntington disease model in rats. // p. 167-171.

166. Zatta P., Zambenedetti P., Milanese M. Activation of monoamine oxidase type-B by aluminum in rat brain homogenate. Neuroreport., Vol. 17., №10. 1999. - p.3645-3648.1. Благодарности