Кератоакантома (дифференциальная диагностика с плоскоклеточным раком кожи, совершенствование методов лечения и профилактика озлокачествления) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Кунцевич, Жанна Сергеевна

• Кунцевич, Жанна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кунцевич, Жанна Сергеевна

Глава 1.Обзор литературы

1.1.Клиническо-морфологические аспекты атипичных кератоакантом

1.2.Проблемы диагностики кератоакантом

1.3.Проблемы лечения кератоакантом

Глава 2.Материалы и методы

2.1.Материалы исследования

2.2.0писание применяемых методик

2.2.1.Гистологический метод

2.2.2.Иммуногистохимический (ИГХ) метод

2.2,З.Оценка иммунного статуса

2.2.4.Методика изучения интерферонового статуса

2.2.5.Методика внутритканевого введения реаферона

Глава З.Клиническая характеристика больных

ЗЛ.Общая характеристика клинических наблюдений

3.2, Клиническая характеристика атипичных кератоакантом

3.2.1.Клиническая характеристика стойких кератоакантом

3.2.2.Клиническая характеристика гигантских кератоакантом

3.2.3.Клиническая характеристика центробежных кератоакантом

3.2.4.Клиническая характеристика мультинодулярных кератоакантом

3.2.5.Клиническая характеристика грибовидных кератоакантом

3.2.6.Клиническая характеристика кератоакантом в форме «кожного рога»

3.2.7.Клиническая характеристика больных при синдроме Мюир — Торе

3.2.8.Клиническая характеристика рецидивных кератоакантом

Глава 4. Дифференциальная диагностика атипичных кератоакантом

4.1.Патоморфологические критерии диагностики кератоакантомы и плоскоклеточного рака кожи

4.2.Экспрессия рбЗ и Ю67 в кератоакантоме и плоскоклеточном раке

Глава 5. Лечение атипичных кератоакантом

5.1.Особенности иммунного и интерферонового статуса больных атипичными КА

5.1.1.0собенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных атипичными КА

5.1.2.0собенности гуморального иммунитета больных атипичными

5.1.3.0собенности системы фагоцитоза у больных атипичными КА

5.1.4.Состояние интерферонового статуса больных атипичными КА

5.2.Состояние иммунного и интерферонового статуса больных атипичными КА после лечения

5.2.1.Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных атипичными КА после лечения

5.2.2.Сравнительный анализ состояния функциональной активности клеточного звена иммунитета у больных атипичными КА после лечения Реафероном

5.2.3.Состояние гуморального иммунитета у больных атипичными КА после лечения реафероном

5.2.4.Состояние системы фагоцитоза у больных атипичными КА после лечения

5.2.5.Состояние интерферонового статуса у больных атипичными КА после лечения реафероном

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кератоакантома (дифференциальная диагностика с плоскоклеточным раком кожи, совершенствование методов лечения и профилактика озлокачествления)»

Кератоакантома (КА) - эпидермальная опухоль кожи, в одних случаях спонтанно инволюцирующая в сроки до 3 месяцев от начала заболевания (типичная КА), в других - длительно персистирующая, достигающая гигантских (более 2 см в диаметре) размеров, рецидивирующая, трансформирующаяся в рак (атипичная КА) /14; 97/.

Столь непредсказуемое клиническое течение КА наряду с трудностью, а зачастую и невозможностью ее дифференциальной диагностики с плоскоклеточным раком (ГЖР) кожи /3; 104/ обусловливают актуальность совершенствования методов верификации КА с использованием иммуногистохимических маркеров.

Попытки изучения с этой целью иммуногистохимической экспрессии белков пролиферации (К167, РСИА) /109/, регуляторов клеточного цикла (циклин А и В) /168/, гена супрессора апоптоза р53 пока не увенчались успехом. Причины этого лежат прежде всего в ненадежности диагностических критериев КА при изучении тангенциальных гистологических срезов инцизионных биоптатов, не дающих полного представления о типичной для КА архитектонике новообразования, что может быть поводом для ошибочной диагностики высоко дифференцированного плоскоклеточного рака кожи /1/.

Отсутствие аргументированной концепции патогенеза КА и надежных клинико-лабораторных критериев отличия атипичных форм КА от ПКР кожи привело к тому, что взгляды на тактику ведения больных КА существенно различаются, варьируя от предложения ограничиваться выжиданием в надежде на спонтанную инволюцию опухоли до назначения такого же лечения как при ПКР кожи /142/.

Однако использование неадекватных для КА хирургических, лучевых и химиотерапевтических методов лечения не только приводит к тяжелым косметическим дефектам, иногда с нарушением функции органа (при локализации процесса на веке, половом члене, ушной раковине), но и далеко не всегда предотвращает рецидив, существенно повышающий частоту трансформации К А в ПКР /14; 138/.

С другой стороны, данные последних лет о важной роли иммунных механизмов в патогенезе КА /14/ подтверждаются сообщениями об эффективности ее лечения иммунотропными препаратами. Однако доказательств патогенетической обоснованности применения при атипичных КА препаратов интерферона не приводится. В этой связи важно учитывать, что разработка методов иммунотерапии КА должна основываться не только на обоснованном выборе иммунотропного препарата, но и на обеспечении достоверной дифференциальной диагностики К А и ПКР кожи /14/.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей атипичных солитарных кератоакантом, совершенствование методов их дифференциальной диагностики с плоскоклеточным раком кожи на основе иммуногистохимического выявления К167 и рбЗ и иммунотропной терапии реафероном.

Задачи исследования:

1. Выделить клинико-морфологические варианты атипичных кератоакантом и установить частоту их трансформации в плоскоклеточный рак.

2. Оценить различия атипичных кератоакантом и плоскоклеточного рака кожи на основе сравнительной оценки ряда информативных цитологических и гистологических признаков.

3. Разработать объективные критерии дифференциальной диагностики атипичных кератоакантом и плоскоклеточного рака кожи при изучении экспрессии иммуногистохимического маркера пролиферации ¥Л61 и маркера резервных полипотентных клеток рбЗ в опухолевом эпидермисе.

4. Разработать на основе изучения иммунного и интерферонового статуса больных атипичными кератоакантомами эффективный метод их иммунотропной терапии рекомбинантным интерфероном а2Ъ реафероном.

Научная новизна

В работе с целью проведения дифференциальной морфологической диагностики атипичных КА и ПКР кожи впервые применено иммуногистохимическое изучение экспрессии белков Ю67 и рбЗ. (Получен патент №2279089 на изобретение способа дифференциальной диагностики кератоакантомы и плоскоклеточного рака кожи.)

На основе изучения иммунологического и интерферонового статуса разработан новый метод лечения больных атипичными КА реафероном.

Научно-практическая значимость

Впервые с целью проведения дифференциальной диагностики КА и ПКР кожи применен иммуногистохимический метод с использованием маркеров К167 и рбЗ. Выявлены различия экспрессии этих маркеров в эпидермальных клетках КА и ПКР кожи.

Разработан эффективный, патогенетически обоснованный метод внутритканевой терапии атипичных КА отечественным препаратом реаферон, установлена его высокая клиническая эффективность и нормализующее действие на иммунный и интерфероновый статус больного.

Положения, выносимые на защиту.

- Среди больных атипичными КА трансформация в ПКР кожи наблюдалась в 11,4% случаев.

- Экспрессия белка ядер пролиферирующих клеток К167 и регуляторного протеина рбЗ, маркирующего полипотентные клетки, в КА выявляется по периферии акантотических разрастаний эпидермиса, в их базальных отделах. В ПКР кожи ядра, экспрессирующие рбЗ и Ю67, хаотично разбросаны в акантотических выростах и отшнурованных комплексах атипичного эпителия, т.е. выявляются и по периферии, и в центральных отделах опухолевых разрастаний эпидермиса.

- Иммуногистохимическое выявление маркера пролиферации К167 и регуляторного протеина рбЗ позволяет объективизировать проведение дифференциального диагноза между КА и ПКР кожи.

- Метод внутритканевой терапии реафероном эффективен при лечении атипичных КА и позволяет добиться клинического выздоровления у 96% больных.

- Рецидивы атипичных КА после деструирующих методов лечения встречаются в 27,3% , после реаферонотерапии рецидивы в сроки от 2 до 5 лет (в среднем 3+0,4 года) отсутствуют, а ее патогенетическая обоснованность доказана нормализацией после лечения эффекторных звеньев иммунитета (фагоцитоза, цитотоксичности, №С-клеток), повышением способности субпопуляций лимфоцитов периферической крови к апоптозу и увеличением ИФНа и ИФНу - продуцирующей способности лейкоцитов крови.

Внедрение результатов исследования

Разработанный метод лечения атипичных КА внедрен в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, разработанный метод дифференциальной диагностики КА и ГЖР кожи внедрен в практику патолого-анатомического отделения МОНИКИ. Полученные данные включены в лекционный материал кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова, кафедры патологической анатомии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, патолого-анатомического отделения МОНИКИ, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова (2004г.), на научно-практической конференции дерматовенерологов центрального округа Российской Федерации пролиферативные заболевания кожи (Москва 2006г.), на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва 2006г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 11 печатных работ, в том числе 1 монография.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит их введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 35 рисунками, 51 таблицей. Библиографический указатель включает 15 отечественных и 167 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Кунцевич, Жанна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Среди 44 случаев атипичной КА доля стойких составила - 12(27,3%), гигантских - 17(38,6%), центробежных - 2(4,6%), мультинодулярных -2(4,6%), грибовидных - 1(2,3%), в форме кожного рога - 4(9,1%), рецидивных - 6(13,6%). Трансформация атипичных КА в плоскоклеточный рак произошла в 5(11,6%) случаях на сроке от 2,5 до 4 месяцев, в среднем через 3,3+0,2 мес.

2. В результате сравнительной полуколичественной оценки ряда информативных гистологических и цитологических признаков, проведенной в 44 случаях атипичных КА и 20 случаях ПКР кожи установлена их недостаточная чувствительность для проведения дифференциального диагноза. Клеточный полиморфизм определялся в КА и ПКР кожи в 77,3% и 95% случаев соответственно; атипия ядер определяется в КА и ПКР кожи в 79,5% и 95% случаев соответственно; патологические митозы определялись в К А и ПКР кожи в 40,9% и 70% случаев соответственно, частота патологических митозов 30% и выше отмечена в 40% случаев ПКР и в 11,3% случаев КА; формирование и распад роговых жемчужин встречались в 77,3% и 20,5% атипичных КА, в ПКР - в 80% и в 70% случаев соответственно; инвазивный рост акантотических тяжей эпидермиса определялся в 84,1% случаев атипичных К А.

3. КА и ПКР кожи не имеют статистически значимых различий по индексу экспрессии К167 и доле (проценту) опухолевых клеток, экспрессирующих рбЗ, однако достоверно отличаются по локализации меченых клеток в опухолевых тяжах и комплексах: базальной в КА, и диффузной - в ПКР. 4. Разработан высокоэффективный метод лечения атипичных КА, основанный на внутриочаговом введении препарата рекомбинантного ИФНо^Ь Реаферона. Его клиническая эффективность доказана в 96% случаев. Патогенетическим обоснованием эффективности лечения является нормализация после лечения эффекторных звеньев иммунитета (цитотоксичности, №С-клеток), повышение способности субпопуляций лимфоцитовпериферической крови к апоптозу и увеличение ИФНа и ИФНу - продуцирующей способности лейкоцитов крови. Рецидивы после реаферонотерапии в сроки от 2 до 5 лет (в среднем 3+0,4 года) отсутствуют (после деструирующих методов рецидивы отмечены в 27,3% случаев).

Практические рекомендации:

Разработанный нами метод внутритканевой терапии атипичных КА является высокоэффективным и доступным в ценовом отношении, рекомендуется для применения в клинической и амбулаторной практике врачей дерматологов и онкологов.

Разработанный нами метод дифференциальной диагностики КА и ПКР кожи, основанный на применении иммуногистохимических маркеров: регуляторного протеина рбЗ и маркера пролиферации К167 позволяет:

- своевременно установить диагноз трансформации в плоскоклеточный рак у больных атипичными КА, клинически еще не имеющих достоверных признаков малигнизации;

-верифицировать КА в случаях, гистологически расцененных как ПКР, что позволяет избежать лучевой терапии и неадекватных травматических операций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кунцевич, Жанна Сергеевна, 2007 год

1. Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М. ¡Медицина, 1973. 240 с.

2. Белецкая Л.В., Беренбейн Б.А., Сидагадзе С.Д. Сязанные комплемент в эпидермалной зоне роста некоторых опухолей кожи //Вестн. дерматол.-1981.-31.-С.14-16.

3. Беребейн Б.А.Псевдорак кожи-М.,1980

4. Блинова Г.Л. Кератоакантома//Вопр. онкологии. 1959.-№8.-с.218-227.

5. Венкеи Т., Шугар Я. Злокачественные опухоли кожи. -Будапешт, 1962.-с.116-125.

6. Глазунов М.Ф., Блинова Г.А. Роговой моллюск (кератоакантома) нижней губы.1. Доброкачественный роговой моллюск. // Вопр. онкол.-1960.-№12.-с.8-12.

7. Довжанский С.И., Привалов Г.Д. Случай множественной кератоакантомы / Патогенез и терапия дерматозов. Тез. Докл. 4 научной конф., Львов, 1966. с.259-261.

8. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина 1996.

9. Задорожный Б.А., Шахова Ф.Б. К вопросу о так называемых кератоакантомах.- В кн.: Современные вопросы дерматологии, Т.З., Киев, 1962. -с.51-59.

10. Ю.Ильин И.И. Клинические особенности и течение кератоакантом кожи // Вестн. Дерматол.- 1970.№11.-с.24-28.

11. Ильин И.И., Тряпичников П.Ф. Кератоакантома языка у ребенка // Вестн. дерматол. -1981. №9.-с.59-61.

12. Казанцева ИА.Апоптоз и его роль в патологии кожи// Российский журнал кожных и венерических болезней-2000.-№4.-С. 17-22;

13. Ланнэ Т.К., Мухина Л.Д. Множественная кератоакантома // Вестн. Дерматол.- 1968.№7.-с.42-44.

14. Молочков В.А. Кератоакантома и её трансформация в плоскоклеточный рак. Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, лечение. Особенности краевой патологии //Дисс. докт. мед. наук., М.-1993.

15. Плужников М.С. Глухова Е.Ю. Нистрин М.Н. Опухоли кожи лица: опыт контактной лазерной эксцизии //Вест. оториноларингол.-1995-№6.-С.15-20.

16. Akar A., Buleny Tastan, Ozean А. et al.Multiple Keratoacanthomas arising on skin lesions of pseudoxanthoma elasticum //J. Europ. Acad. Dermatol.Venereol. -2OO2.-V01.16.-Р.533-534/,

17. Alecu M., Ghyka G., Ursaciuc C. et al. Tomoral infiltrate after local treatment with intreferon in squamous cell carcinoma//RomJ.Intern.Med.-1993.-Vol.31.-P.207-212;

18. Allen J.V., Callen J.P. Keratoacanthomas arising in hypertrophic lichen planus. A case report. //Arch.Dermatol.-198l.-Vol. 117.-P.519-521

19. Ariola K., Johansson N., Kariniemi A.L. et al. Human collagenase-3 is expressed in malignant squamous epithelium of the skin //J.Invest. Dermatol.-1997.-Vol. 109.-P.225-231.

20. Asch P.H., Basset P., Roos M. et al. Expression of stromelysin 3 in keratoachanthoma and squamous cell carcinoma //Am.J.Dermatopathol.-1999.-Vol.21.-P.146-150.

21. Auw-Haedrich C, Sundmacher R, Freudenberg N, Speisberg H, Feltgen N, Maier P,Reinhard Т. Expression of p63 in conjunctival intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005 Jul 15;: 1-8

22. Badell A., Marcoval J., Gallego I. et al. Keratoacanthoma arising in hypertrophic lichen planus//Br. J.Dermatol.-2000.-Vol.l42.-P.380-382.

23. Balfour E., Olhoffer I., Handerson T. Massive pseudoepitheliomatous hyperplasia: an unusual reaction to a tattoo //Am.J.Dermapathol.-2003.-Vol.25.-P.338-340.

24. Beare J.M. Molluscum cebaceum //Brit.J.Surg.-1953.-Vol.41.-P. 167.

25. Belisario J.V. Cancer of the Skin- London, Butterworth,-1959-P.80.

26. Bellamy E.D., Allen Y.H., Nort H.J. Keratoacanthoma of the Bulbar Conjunctiva Arch.Ophtalmol.-1963,-Vol.70.- P.512-514.

27. Blitstein-Willinger E, Haas N, Nürnberger F, Stüttgen G. Immunological findings during treatment of multiple keratoacanthoma with etretinate. // Br J Dermatol. 1986. - Vol.114. -P.109-16.

28. Boateng B., Hornstein O.P., von der Driesch P., Kieseweter F. Multiple keratoacanthomas (Witten-Zak type) in prurigo simplex subacuta //Hautarzt-1995.-Bd.46.-S.l 14-117.

29. Braunstein B.L., Mackel S.E.Cooper H.P. Keratoacanthoma Aarising in a linear epidermal nevus //Arch. Dermatol.-1982.-Vol.l 18.-P.362-363/,

30. Butcher RB 2nd. Malignant potential of keratoacanthoma. // Laryngoscope. — 1979.-Vol. 89.-P. 1092-8.

31. Cain S.T. et al. Keratoacanthoma versus squamous cell carcinoma: An immunohistochemical reappraisal of p53 protein and proliferating cell nuclearantigen expression in keratoacanthoma like tumors //AmJ.Dermatopathol.-1995.-Vol.17.-P.324.

32. Calzavara-Pinton PG.Repetitive photodynamic therapy with topical delta-aminolaevulinic acid as anappropriate approach to the routine treatment of superficial non-melanoma skin tumours // J Photochem Photobiol. 1995. -Vol. 29. -P. 53-7.

33. Chaffai M., Houman M.H., Haouet S., Ben Osman A.Keratoacanthoma centrifugum marginatum// Ann. Dermatol.Venereol.-1994.-Vol.l21.-P.731-733.

34. Chapman RS, Finn OA. Carcinoma of the larynx in two patients with keratoacanthoma.// Br.J.Dermatol.-1974.-Vol.90.-P. 685-688.

35. Chave T.A., Graham -Brown K.A. Keratoacanthoma developing in hypertrophic lichen planus //BrJ.Dermatol.-2003.-Vol.148.-P.592.

36. Cheeraert P., Goens J., Schwartz R.A. et al. Florid cutaneous papillomatosis, malignant acanthosis nigricans, and pulmonary squamous cell carcinoma //IntJ.Dermatol.-l 991.-Vol.30.-P. 193-197.

37. Cherif F, Mebazaa A, Kort R, Makni N. et al. Multiple keratoacanthoma centrifugum marginatum // Ann. Dermatol. Venereol. 2002.-Vol.129.-P.413-415.

38. Chuang T.-Y., Reizner G.T., Elpern D.J. et al., Keratoacanthoma in Kauai, Hawaii. The first documented incidence in a defined population.//Arch. Dermatol.-1993 .-Vol. 129.-P.317-319.

39. Claudy A, Thivolet J. Multiple keratoacanthomas: association with deficient cell mediated immunity. // Br J Dermatol. 1975. - Vol. 93. - P. 593-5.

40. Colomb D., Descos L., Gauthier D. Multiple keratoacanthomas and coal tar disease. Rev. Lyon. Med. 1966. -Vol. 30. -P. 449-62.

41. Cox S. Rapid development of keratoacanthoma after a body pel //Dermatol. Surg.-2003 .-Vol.29.-p.201 -203.

42. Cramer SF. Subungual keratoacanthoma. A be

43. Czamecki D et al: Skin cancers and HLA frequencies in renal transplant recipients// Dermatology-1992.-Vol. 185.-P.9.

44. Dellon A.L., Elfenbein G.J., Orlando J.O. Impoirrment of thymus-derived lymphoid cell funcction in pattient with basal cell carcinoma // J. Surg. Oncol. -1984.-Vol.25.-P. 92-97.

45. DiSanto S., Abt A.B., Boal D.K., Krümmel T.M. Fetal rhabdomyoma and nevoid basal-cell carcinoma syndrome. //Pediatr.Pathol.-1992.-May-Jun,.-vol 12(3),.-p. 441-447.

46. Ebzesen P. Enhanced lymphoma incidence in BALB/c mice after ultraviolet light treatment //J.Natl.Cancer Inst.-198l.-Vol.67.-P. 1077.

47. Eklind J., Tartier J., Lidbrink P., Heangge U.R. Imiquimod to treat different cancer of the epidermis //Dermatol.Surg.-2003.-Vol.29.-P.890-896.

48. Elliott GB, Fisher BK. Perianal keratoacanthoma. //Arch. Dermatol. — 1967. — Vol. 95.-P.81-2.

49. Epstein EH Jr, Epstein EH. Keratoacanthoma recurrent after surgical excision. //J. Dermatol. Surg. Oncol. -1978. -Vol. 4. P.524-5.

50. Fahmy A, Burgdorf WH, Schosser RH, Pitha J. Muir-Torre syndrome: report of a case and reevaluation of the dermatopathologic features. //Cancer -1982 -Vol.49. -P.1898-1903.

51. Fardon P.A., Del Mastro R.G. et al.Location of gene for Gorlin syndrome //Lancet-1992.-Vol.339.-P.581-582.

52. Fisher M.S., Kripke M.L. Systemic alteration induced in mice by ultraviolet light irradiation carcinogenesis //Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1977.-Vol.74.-P.1688.

53. Fuilipowitz E., Adegboyega P., Sanchez R.L., Gatalica Z. Expression of CD95(Fas) in sun-exposed human skin and cutaneous carcinomas //Cancer-2002.-Vol.94.-P.814-819.

54. Gallagher C.H., Canfield P.Y., Jreenoa K.J.E., Reeve Uiuione E. Characterization and histogenesis of tumor in the hairless mouse produced by low dosage incremental ultraviolet radiation //Envest.Dermatol.- 1984. Vol.279.-P.73-76.

55. Gay Prieto J., Perez P.R., Huertos M.R., Jaquoti G. On the virus etiology keratoacanthoma //Brit.J.Surg.-1964.-Vol.51.-P. 191 -194.

56. Ghadially F.N. The role ohf hair Follicle in origin and evolution of some cutaneous neoplasms in men and experimental animals //Cancer-1961.-Vol. 14.-P.801.

57. Ghadially F.N.,Barton B.W., Kerrige D.F. The etiology of keratoacanthoma //Cancer-1963 .-Vol. 16.-P.603-611.

58. Ghadially, F.N.Ghadially.Keratoacanthoma In : Fitzpatrick's Dermatología in General Medicine-5th ed /Ed. I.M.Freedberg et al. Vol.l.-Mc Graw-Hill-New York, 1999.-P.865-872.

59. Glover MT et al: HLA antigen frequencies in renal transplant recipients and non-immunosuppressed patients with non-melanoma skin cancer. //Eur. J. Cancer -1993. Vol. 29A. - P. 520.

60. Goldberg LH, Rosen T, Becker J, Knauss A. Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin. //J.Am.Acad.Dermatol.-1990.-Vol.23.-P.934-936.

61. Goldshmidt H., Sherwin W.K. Radiation therapy of giant of aggressive keratoacanthomas //Arch.Dermatol.-1993.-Vol.l29.-P.l 162-1165.

62. Grabbe.S., Mahnke K. Cellular Immunobiology// Cutaneous Oncology /Ed. S.J. Miller, M.E. Maloney. Blackwell Science Inc. Maiden, 1998. -P.373-378.

63. Graham J.H. Selected precancerous skin and mucocutaneous lesions. In: Noplasms of the skin and malignant melanoma . Chicago:Year Book,1976.-P. 69-121.

64. Grinspan Bozza NO., Totaro II., Pocovi M., Reizner A., Sanchez G. Keratoacanthoma centrifugum of Miedzinski and Kozakiewicz. //Med. Cutan. Ibero. Lat. Am. -1989. -Vol. 17. -P. 234-238.

65. Grunder B., Hundeiker M. Keratoacanthom und Karzinom//Dermatol.Monatsschr.-1973.-Bd.l59.-S.122.

66. Grzybowski M.A., A case of peculiar generalized epithelial tumors of the skin. //Brit. J. Dermatol.-1950.-Vol. 62.-P.310-315.

67. Guillot B., Fesneau H., Mourad G. et al. Keratoacanthomes multiples sous ciclosporine //Press. Med.-1990.-Vol.19.-P.1286.

68. Habif T.P. Extirpation of keratoacanthomas by blunt dissection. //J. Dermatol. Surg. Oncol. 1980. -Vol. 6. P. 652-654.

69. Halliday G.M., Patel A., Hunt M.J. et al. Spontaneous regression of human melanoma/nonmelanoma skin cancer: association with infiltrating CD4+ T cells //World. J. Surg.-1995.Vol.l9.-P.352-358.

70. Hamilton S.A.,Dickson W.A.,O'Brien C. Keratoacanthoma developing in a split skin graft donor site //Br.J.Plast.Surg.-1997.-Vol.50.-P.560-561.

71. Harvey D.T., Fenske N.A. Intrinsic aging and its relation to nonmelanoma skin cancer formation //J.Geriatr. Dermatol.-1993.-Vol.l.-P.121-129.

72. Haydes R.P., Reed M.L., Drubow L.M. et al.//New Engl.Med.-1980.-Vol.303.-P.560-562.

73. Heller E.E., Rowell N.S. Giant keratoacanthoma complicating dermatitis //Arch. Dermatol.-1962.-Vol.85.-P.485.

74. Helsham R.W., Buchanan G. Keratoacanthoma of the oral cavity. //Oral. Surg.-1960.-Vol. 13 .-P.844-849.

75. Herzberg A.J., Kerns B.J., Pollack S.V. et al. DNA image cytometry of keratoacanthoma and squamous cell carcinoma // J.Invest. Dermatol.-1991.-Vol.97.-P.495-500.

76. Hopfil R.M., Schir M.M., Fritsch P.O. Keratoacanthomas: human papillomavirus associated?//Arch. Dermatol.-1992.-Vol.l28.-P.563-564.

77. Humbert P., Laurent R., Faivre B., Agache P. Nevoid basal cell carcinoma syndromr and acrokeratosis verruciformis. Occurrence of two rare inherited autosomal dominant conditions in the same patient. //Dermatol.-I990.-Vol. 180.-P.169-170.

78. Hundeiker M. //Z.Hautkr.-1978.-Bd.53.-S.563-571.

79. Hurst L.M.,Gan B.S. Intralesional metotrexate in keratoacanthoma of the nose //Br.J.Plast.Surg.-1995.-Vol.48.-P.243-246.

80. Iverson RE, Vistnes LM. Keratoacanthoma is frequently a dangerous diagnosis. Am. J. Surg. -1973. -Vol.126. -P.359-365.

81. Jaber P.W., Cooper P.H., Greer K.E. Generalized eruptive keratoacanthoma of Grzybowski //J.Am.Acad.Dermatol.-1993.-Vol.29.-P.299-304.

82. Jolly H.W., Carpenter C.L. Multiple keratoacanthoma. Areport of two cases. //Arch.Dermatol. 1966.-Vol.93 .-P.348-353.

83. Kalkoff K.W. Das keratoacanthom (molluscum pseudocarcinomatosis) un rahmen des problem Stranlentherapie -1960.-Bd.l 12.-P.163-187.

84. Karp J., Pluda J., Yarchoan R. AIDS-related Kaposi;s sarcoma:A template for the transketion of molecular pathogenesis into targetid therapeutic approaches // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1996, vol.10, p. 1031.

85. Kerebijn J.D., Balm A.J., Knegt P.P. et al. Macrophage and dendritic cell infiltration in head and neck squamous cell carcinoma; an immunohistochemical study//Cancer Immunol.Immunother.-1994.-Vol.38.-P.31-37.

86. Kern WH, McCray MK. The histopathologic differentiation of keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of the skin.// J. Cutan. Pathol. -1980. -Vol.7. -P.318-325.

87. Kimonis V.E., Goldstein A.M., Pastakia B., Yang M.L., Kase R., DiGiovanna J.J., Bale A.E., Bale SJ. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. //Am.J.Med.Genet.-1997. -Vol. 69. -P.299-238.

88. King DF, Barr RJ. Intraepithelial elastic fibers and intracytoplasmic glycogen: diagnostic aids in differentiating keratoacanthoma from squamous cell carcinoma. J. Cutan. Pathol. -1980. -Vol. 7. P. 140-148.

89. Klein E., Helm F., Miltgrom H. et al. Tumors of the skin-II. Keratoacanthomas: local effect of 5- fluorouracil //Skin-1962.-Vol.l.-P.153-156.

90. Kohchiyama A., Oka D., Ucki H. Immunohistologic studies of squamous cell carcinome: Possible participation of Leu-7+(natural killer) cells as antitumor effector cells//J.Invest. Dermatol.-1988.-Vol.87.-P.515-518.

91. Kopf A.W. Unusual forms of keratoacanthoma. Congr.enternat. Dermatol.-13th-Berlin 1968.-P.54-57.

92. Kopf AW, Bart RS. Tumor conference No. 17: giant keratoacanthoma. //J. Dermatol. Surg. Oncol. -1978. -Vol.4. -P. 444-445.

93. Koseki S., Ansai S., Aoki T. et al. E-cadherin expression in skin tumors using an AmeX immunohistostaining method //J.Dermatol.-2000.-Vol.27.-P.307-311.

94. Kuppers F., Jongen J., Bock J.H., Rabenhorst G. Keratoacanthoma in the differential diagnosis of anal carcinoma, easy therapy. Report of three cases //Dis. Colon Rectum-2000.-Vol.43.-P.427-429.

95. Kvedar J.C.et al. Immunologic detection of marcers of keratinocyte differentiation //Arch.Pathol.Lab.Med.-1986.-Vol. 10.-P. 183.

96. Kwittken J.A. Histologic chronology of the clinical courst of the keratoacanthoma (co-called keratoacanthoma) //Mt.Sinai.J.Med.-1975.-Vol.42.-P.127-135.

97. Lejman K, Starzycki Z. Giant keratocanthoma on the inner surface of the prepuce.//Br. J. Vener. Dis. -1977. -Vol.53. -P.65-67.

98. Levers histopathology of the skin. 8th-ed/Ed.D. Elater Lippincott- Raven— Philadelphia-New-York - 1999.

99. Levine N, Miller RC, Meyskens FL Jr. Oral isotretinoin therapy. Use in a patient with multiple cutaneous squamous cell carcinomas and keratoacanthomas. //Arch. Dermatol. -1984. -Vol.120. -P. 1215-1217.

100. Levy DW, Bonakdarpour A, Putong PB, Mesgarzadeh M, Betz RR. Subungual keratoacanthoma. Skeletal. Radiol. -1985.-Vol. 13. -P.287-290.

101. Liftschitz-Merser B., Czernobilsky B., Feldberg E., Geiger B. Expression of the adherens junction protein vinculin in human basal and squamous celltumors: relationship to invasivenes and metastatic potential //Hum.Pathol.-1997.-Vol.28.-P.1230-1236.

102. Lippman S.M., Parkinson D.R., Itri L.M. et al.13 cis retinoid acid and Interferon -alpha —2a: effective combination therapy of advanced squamous cell carcinoma of the skin //J.Netl.Cancer.Inst.-1992.-Vol.84.-P.235-241.

103. Lovett J.E., Haines T.A.,Bentz M.L. et al. Subungual keratoacanthoma masquarading as a chronic paronychia //Ann.Plast.Surg-1995.-Vol.34.-P.84-87.

104. Lowry WS, Clark DA, Hannemann JH. Skin cancer and immunosuppression. Lancet. -1972.-Vol. 10.-P. 1290-1291.

105. Lu S., Tiekso J., Hietanen S. et al.Expression of cell-cycle proteins p53, p21 (WAF-1), PCNA and Ki 67 in benign, premalignant and malignant skin lesions with implicated HPV involvement //Acta. Derm. Venereol.-1999.-Vol.79.-P.268-273.

106. Maccioni L. Keratoacanthoma centrifugum. //RAYS.-1977.-VoI.2.-P.233-241.

107. Maddin W.S., Wood W.S. Multiple keratoacanthomas and squamous cellcarcinomas occurring at psoriatic treatment sites. //J.Cutan. Pathol.-1979.-Vol.6.1. P.96-100.

108. Malcotti V., Kuroku K., Nahayama H., Doi K. Effects of double UVB-irradiations with different intervals on the dorsal skin of wistar-derived hypotrichotic WBN/ILA Ht rats //Exp.Toxicol.Path.-2001.-Vol.53.-P. 107-114.

109. Marshall V. Premalignant and malignant skin tumors in immuosupressed patients //Transplantation-1974.-Vol. 17.-P.272-275.

110. Martins O, Oliveira Ada S, Picoto Ada S, Verde SF. Cryosurgery of large tumors on the dorsa of hands. //J. Dermatol. Surg. Oncol. -1980. -Vol.6. -P.568-570.

111. Matthews J.J., Roberts R., O'Reilly D.A. et al. Muir-Torre syndrome: a case for surveillance of the ampulla of Vater. // Dig. Surg.-2002.-Vol.-19.-P.65-66.

112. Mc Cobe M., Nowak M., Magiore D., Robertson P. Immunosupression by human skin cancer//Austral.J.Exp.Biol. Med.Sci.-1982.-Vol.62.-P.539-545.

113. Mc Kinney A.A. (1978). Цит. По Сохину A.A., Чернушенко Е.Ф. Прикладная иммунология. Киев: Здоровья, 1984. 280с.

114. Mehta V.R.Mehta . Keratoacanthoma with osteolis (a case report with an isolated interdigital lesion) //Indian.J.Dermatol/Venereol.Leprol.-l 980.-Vol.46.-P.360-393.

115. Middleton AG, Curtin JW. Keratoacanthoma or squamous cell carcinoma? A surgeon's dilemma. Plast Reconstr Surg. -1966. -Vol. 38. —P.56-62.

116. Montagna W. ed. Advances in the biology of the skin. Oxford: Pergamon Presss-1965 .-P. 1-1614.125. 269Nairn RC. et al. Specific immune response in human skin carcinoma //Br. Med. J.-1971.-Vol.4.-P.701.

117. Nakagawa K.,Yamamura K., Maeda S., Ishihashi M. bcl-2expression in epidermal keratinocytic deasease //Cancer-1994.-Vol.74.-P. 1720-1724.

118. Nedwich J.A. Evaluation of curettage and electrodesiccation in the treatment of keratoacanthoma// Australas. J.Dermatol.-1991 .-Vol.32.-P. 137-141.

119. Oisha M.,Maeda K., Sugiyami S. Distribution of apoptosis -mediating fAS antigen in human skin and effects of anti-Fas monoclonal antibody on human epidermal keratinocyte and squamous cell carcinoma cell lines//Arch.Dermatol.-1994.-Vol.286.-P.396-407.

120. Patel M.R., Desai S.S. Subungual keratoacanthoma of the hand //J.Hand Surg.-1989.-Vol. 14A.-P. 139-142.

121. Patterson H.C. Facial keratoacanthoma. //Otolaryngol.Head and Neck Surg.-1983.-Vol.91.-P.263-270.

122. Pavithran K.,Multiple keratoacanthomas on the mons pubis and labia majora //Indian J.Dermatol. Venereol. Leprol.-1988.-Vol.54.-P.262-263.

123. Pellicano R., Fabrizi G., Cerimele D. Multiple keratoacanthomatas and junctional epidermlisis bullosa: a therapeutic condundrun //Arch.Dermatol.-I990.-Vol. 126.-P.305-306.

124. Penmetcha M., Haighet A.S.,Hopkinson J.M.//Clin.Exp.Dermatol.-1987.-Vol.l2.-P.220-223.

125. Phillips P., Helm K.F. Proliferating cell nuclear antigen distribution in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma //J.Cutan. Pathol.-1993.-Vol.20.-P.424.

126. Poleksic S, Yeung KY. Rapid development of keratoacanthoma and accelerated transformation into squamous cell carcinoma of the skin: a mutagenic effect of polychemotherapy in a patient with Hodgkin's disease? Cancer. -1978. -Vol.41. -P. 12-16.

127. Rapaport J. Giant keratoacanthoma of the nose. //Arch. Dermatol. -1975. -Vol.111.-P.73-75.

128. Reager L.L.Multiple keratoacanthoma of Fergusson-Smith Arch.Dermatol.-1968.-Vol.98.-P.432-433.

129. Reid BJ, Cheesbrough MJ. Multiple keratoacanthomata. A unique case and review of the current classification. //Acta. Derm. Venereol. -1978. -Vol.58. -P.169-173.

130. Reis-Filho JS, Torio B, Albergaria A, Schmitt FC. p63 expression in normal skin and usual cutaneous carcinomas. J Cutan Pathol. 2002 Oct;29(9):517-23.

131. Remling R, Mempel M, Schnopp N. et al. Intralesional methotrexate injection: an effective time and cost saving therapy alternative in keratoacanthomas that are difficult to treat surgically// Hautarzt -2000.-Vol.51. -P.612-4.

132. Ren Z.P., Ponten F., Nister ML, Ponten J. Two distinct p53 immunohistochemical patterns in human squamous cell skin cancer, precursors and normal epidermis //Int.J.Cancer-1996.-Vol.21.-P.174-179

133. Reymann ¡.Treatment of keratoacanthomas with curettage/ZDermatologica1977.-Vol.l55.-P.90-96.143. 304Rhatigan RM, Nuss RC. Keratoacanthoma of the vulva. Gynecol. Oncol. -1985.-Vol.21.-P.l 18-123.

134. Roberts L.K. Characterization of a cloned ultraviolet radiation( UV)-induced suppressor T-cel line that is capable of inhibiting anti-UV tumor immune responses //J.Immunol.-1986.-Vol.l36.-P.1908.

135. Rook A.,Whimster I. Keratoacanthoma, a thirty year retrospect//Br. J.Dermatol.-1979.-Vol. 100.-P.41 -47/.

136. Rossman R.E., Freeman R.G.,Knox J.M. . Multiple keratoacanthomas //Arch.Dermatol.-1964.-Vol.89.-P.374.

137. Roth A.M. Solitary keratoacanthoma of conjunctiva //Am.J.Ophtalmol.1978.-Vol.85.-P.647-650.

138. Rothenberg J, Lambert WC, Vail JT Jr, Nemlick AS, Schwartz RA. The Muir-Torre (Torre's) syndrome: the significance of a solitary sebaceous tumor. //J.Am.Acad.Dermatol.-1990.-Vol.23 .-P.63 8-640.

139. Sagebiel RW. Non-specific inclusions in epidermal cells of keratoacanthoma. //J. Invest. Dermatol. -1966. -Vol.46. -P.293-299.

140. Salmi M., Grenman R., Nordman E., Jalkanen S. Tumor endothelium selectively supports binding of IL-2 propageted tumor-infiltrating lymphocytes//J.Immunol.-1995.-Vol.l54.-P.6002-6012.

141. Schwartz R.A., Goldberg D.J., Mahmood E. et al. The Muir-Torre syndrome: a disease of sebaseous and colonic neoplasms // .Dermatológica. -1989.-Vol.l78.-P.23-28.

142. Schwartz R.A. Keratoacanthoma. //J.Am.Acad.Dermatol.-1994.-Vol.30.-P. 1-19.

143. Schwartz R.A. Multiple persistent keratoacanthomas//Oncology (Basel.) -1979.-Vol.36.-P.281-285.

144. Schwartz R.A., Burgess G.H. Florid cutaneous papillomatosis //Arch. Dermatol.-1978.-Vol. 114.-P. 1803-1806.

145. Schwartz R.A, Klein E. Ultraviolet light-induced carcinogenesis. In:Holland J.F., Frei E III, eds. Cancer Medicine, 2nd ed. Philadelphia:Lea&Febiger-1982.-P.109-119

146. Schwartz R.A., Torre D. The Muir-Torre syndrome: a 25 year retrospect // J.Am.Acad.Dermatol.-1995.-Vol.33.-P.90-104;

147. Seidman J.D., Berman J.J., Moore G.W. et al. Multiparameter DNA flow cytometry of keratoacanthoma //Anal. Quant,Cytik.Histol.-1992.-Vol. 14.-P.113-119.

148. Shaw JC, White C.R. Jr. Treatment of multiple keratoacanthomas with oral isotretinoin. J. Am. Acad. Dermatol. -1986. -Vol.15. -P. 1079-1082.

149. Singal A, Mohanty S, Bhattacharya SN, Baruah MC, Singh N.Unusual multiple keratoacanthoma in a child successfully treated with 5-fluorouracil //J. Dermatol.- 1997.-Vol.24.-P.546-8.

150. Smoller B.R. et al. keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of the skin: Immunohistochemical localization of involucrin and keratin proteins //J.Am.Acad.Dermatol.-1986.-Vol. 14.-P.226.

151. Snider BL, Benjamin DR. Eruptive keratoacanthoma with an internal malignant neoplasm. //Arch. Dermatol. -1981. -Vol.117. -P.788-790.

152. Spier H.W., Thies W. Aggregatte keratoacanthoma.(Molluscum pseudocarcinomatoso)//Hautarzt.-1956.-Bd.7.-S.206-209.

153. Sullivan J.J., Donoghue M.F., Kynaston B. et al. Multiple keratoacanthomas //Australas J. Dermatol.- 1980.-Vol.21.-P. 126.

154. Takaki Y, Masutani M, Kawada A. Electron microscopic study of keratoacanthoma. //Acta. Derm. Venereol. -1971.-Vol.51. -P.21-26.

155. Tham S.N., Lee C.T.Condiloma latum mimicring keratoacanthoma in patient with secondary syphilis// Genitourin Med.-1987.-Vol.63.-P.339-340.

156. Tran T.A., Ross J.S., Boehm J.R., Carlson J.A. Comparison of mitotic cyclins and cyclin-dependent kinase expression in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma. //J.Cutan. Pathol.-1999.-Vol.26.-P.391-397.

157. Tronnier M. Keratoacanthoma. A variant of highly differentiated squamous cell carcinoma and its differential diagnosis//Pathologe -2002. Bd. 23.-S.65-70.

158. Trowell H.E., Dyall-Smith M.L.„ Dyall-Smith D.J. Human papillomavirus associated with keratoacanthomas in Australian patients //Arch. Dermatol.-1990.-Vol.126.-P.1654.

159. Van De Staak WJ, Bergers AM. Intranuclear particles in keratoacanthoma: possible association with malignant degeneration. Dermatológica -1979. -Vol.158. -P.413-416.

160. Viviano E., Sorce M., Mantegna M. Solitare keratoacanthoma in immunocompetents: no detection of papillomavirus DNA by polimerase chain reaction //New Microbiol-2001.-Vol.24.-P.295-297.

161. Wantzin GL, Agdal N, Svejgaard E. Multiple kerato-acanthoma: a case report. //Acta. Derm. Venereol. -1980. -Vol.60. -P.443-445.

162. Washington C.U., Mikhail J.K. Eruptiva keratoacanthoma en plaque in em immunosupressed patient. //J.Dermatol.Surg.Oncol.-1987.-Vol. 13-P. 13571364.

163. Weimar V.M. et al. Cell- mediated immunity in patients with basal and squamous cell skin cancer//J.Am.Acad.Dermatol.-1980.-Vol.2.-P.143.

164. Whiting D.A. Skin tumours in white South Africans //S.Afr.Med.J.-1978.-Vol.53.-P.98-102.

165. Wickramasinghe L.,Hidson T.C., Wacks H. Treatment of neoplastic skin lesions with intralesional interferon//J.Am.Acad.Dermatol.-1989.-Vol.20.-P.71-74.

166. Wiemers S., Stengel R., Schopf E., Laaff H. O. Subungual keratoacanthoma //Hautarzt. -1994.-Vol.45.-P.25-28.

167. Wolf C.T., Patterson K.A. Beta endophin enchances in vitro limphokineproduction in patients with squamous carcinoma of head and neck. //Otorynol. Head and Neck Surg. -1986. -Vol.34. -P. 224-229.

168. Yasumura S., Amoscato A., Hairabayashi H. et al. Proliferation of hematopoetic cell lines induced by a soluble factor derived from human squamous cell carcinoma of the head and neck//Cancer Immunol. Immunother.-1994.-Vol.3 9.-P.407-415.

169. Yoshikawa K, Hirano S, Kato T, Mizuno N. A case of eruptive keratoacanthoma treated by oral etretinate. //Br. J. Dermatol. -1985. -Vol. 112. -P.579-583.

170. Youinou P., Miossec P., Laba U.P. et al. Infenenc de la localisation sur la valeur prognostique des rosettes E, E-actives et autologeues an cours des cancers du poumon, del oesophhage et oral.//Sem. Hop. Paris. -1983. -Vol. 59. -P. 3033-3037.