Характеристика антиоксидантной системы у мышей линии SAM (Senescence Accelerated Mice) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Юнева, Мария Олеговна

  • Юнева, Мария Олеговна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2001, Москва
  • Специальность ВАК РФ03.00.04
  • Количество страниц 116
Юнева, Мария Олеговна. Характеристика антиоксидантной системы у мышей линии SAM (Senescence Accelerated Mice): дис. кандидат биологических наук: 03.00.04 - Биохимия. Москва. 2001. 116 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Юнева, Мария Олеговна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

I. Метаболизм активных форм кислорода в организме.

1.1. Активные формы кислорода.

1.2. Основные источники активных форм кислорода.

1.3. Система антиоксидантной защиты.

1.3.1. Ферментативные компоненты системы антиоксидантной защиты.

1.3.1.1. СОД.

1.3.1.2. Катал аза.

1.3.1.3. Глутатион-зависимые ферменты.

1.3.1.4. Кооперативность антиоксидантных ферментов.

1.3.2. Низкомолекулярные компоненты САЗ.

1.3.2.1. Метал-связывающие белки.

1.3.2.2. Гистидин-содержащие дипептиды.

1.3.2.3. Таурин.

1.3.2.4. а-Токоферол и аскорбат.

1.3.2.5. Убихинон.

1.3.2.6. Другие низкомолекулярные антиоксиданты.

1.4. Окислительный стресс.

1.4.1. Повреждение ДНК.

1.4.2. Повреждение липидов.

1.4.3. Повреждение белков.

1.5. Клеточная смерть.

II. Особенности окислительного метаболизма мозга.

III. свободнорадикальная теория старения.

IV. БАМ, как модель окислительного стресса.

РАЗДЕЛ II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

I. ма териалы и методы исследования.

1.1. Животные.

1.2. Приготовление образцов для определения активности ферментов.

1.3. Определение концентрации белка.

1.4. Определение активности глутатионпероксидазы.

1.5. Определение активности глутатион-8-трансферазы.

1.6. Определение активности глутатионредуктазы.

1.7. Определение активности каталазы.

1.8. Определение активности супероксиддисмутазы.

1.9. Определение содержания дипептидов.

1.10. Измерение содержания небелковых SH-групп.

1.11. Оценка окисляемости мембранных структур мозга.

1.12. Определение уровня активных форм кислорода.

1.13. Дискриминационный анализ типа клеточной смерти.

1.14. Статистическая обработка данных.

1.15. Приборы и реактивы.

II. Резуль та ты исследования и их обсуждение.

II. 1. Уровень АФК в клетках тимуса и определение типа клеточной смерти.

II.2. Компоненты антиоксидантной системы.

II.2. ¡.Оценка окисляемости мембранных структур мозга.

II.2.2. Антиоксидантные ферменты.

II. 2.3. Содержание гидрофильных антиоксидантов.

ИЗ. Влияние карнозина на антиоксидантный статус животных линии SAMP1.

РАЗДЕЛ III. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

РАЗДЕЛ IV. ВЫВОДЫ.

РАЗДЕЛ V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

Сокращения, принятые в тексте диссертации для обозначения радикальных продуктов и химических групп, соответствуют рекомендации Комиссии по биохимической номенклатуре IUP АС.

Другие, используемые в диссертации сокращения: АФК - активные формы кислорода АТФ - аденозинтрифосфорная кислота ГСД - гистидин-содержащие дипептиды ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЛНП - липиды низкой плотности МАО - моноаминооксидаза МДА - малоновый диальдегид НАД - никотинамиддинуклеотид HCT - нитросиний тетразолий ПОЛ - перекисное окисление липидов РНК - рибонуклеиновая кислота САЗ - антиоксидантная система защиты СОД - супероксиддисмутаза ТХУ - трихлоруксусная кислота ФАД - флавинадениндинуклеотид цГМФ - циклический гуанозинмононуклеотидфосфат ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ЭПР - электронный парамагнитный резонанс ЭТЦ - электрон-транспортная цепь DCF-DA - дихлордигидрофлуоресцеин-диацетат

DS Na - додецилсульфат Na

FITC - флуоресцеинизотиоцианат

GSH - восстановленный глутатион

GSSG - окисленный глутатион

NMDA - М-метил-В-аспартат

8-OHdG - 7,8-дигидро-8-гидроксигуанозин

PI - пропидий иодид

SAMP/R - Senescence Accelerated Mice Prone/Resistant

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биохимия», 03.00.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика антиоксидантной системы у мышей линии SAM (Senescence Accelerated Mice)»

Окислительный стресс или некомпенсированное образование в клетке супероксид-аниона, гидроксид-радикала и других активных форм кислорода (АФК), являясь причиной систематического повреждения ДНК, белков и липидов, может приводить к клеточной смерти и лежит в основе ряда нейродегенеративных заболеваний и самого процесса старения [Kehrer, 1993; Carney, Carney, 1994; Beal, 1995; Halliwell, Gutteridge, 1999].

Для исследования механизмов окислительного стресса применяются различные подходы, позволяющие выяснять молекулярные механизмы этого процесса как in vitro, так и in vivo. Моделью, в основе которой лежит усиленное образование в тканях АФК, приводящее к ускоренному накоплению старческих признаков и уменьшению продолжительности жизни, является линия животных с ускоренным процессом старения SAMP1 (Senescence Accelerated Mice Prone, strain 1), выведенная путем близкородственного скрещивания из линии AKR/J [Takeda et al., 1991]. Характерной особенностью этой линии является то, что животные нормально развиваются до 4-месячного возраста, после чего наступает стадия ускоренного накопления старческих признаков. Истинным контролем к данной линии является линия SAMR1 (Resistant), также выведенная из линии AKR/J.

Причиной окислительного стресса может являться активация ферментативных систем, продуцирующих активные формы кислорода. Для мышей линии SAMP1 получены данные, демонстрирующие более высокую активность ряда ферментативных систем, в ходе работы которых могут образовываться АФК, по сравнению с контрольными животными. Так, в синаптосомах мозга 10-12 месячных животных линии SAMP1 обнаруживается более высокий уровень связывания N-метил-О-аспартата

NMDA) с глутаматными рецепторами, в митохондриях мозга - почти вдвое большая активность моноаминооксидазы В (МАО В), а в микросомах печени животных линии SAMP1 наблюдается более высокая активность цитохром Р450-редуктазной системы, чем у SAMR1 [Bulygina et al., 1999]. В то же время, в тканях животных с ускоренным процессом старения обнаружены более высокий уровень повреждений основных клеточных компонентов, чем у животных контрольной линии: в тканях мышей линии SAMP1 наблюдается накопление продуктов свободнорадикального окисления липидов [Mori et al., 1998], в том числе липидных гидроперекисей [Matsugo et al., 2000], а также увеличение частоты хромосомных аберраций в клетках костного мозга [Hosokawa, 1991]. Все эти данные косвенно подтверждают наличие в тканях мышей линии SAMP1 глубоких нарушений в метаболизме АФК, что может являться одной из причин ускоренного процесса старения.

В нормальных условиях образование АФК компенсируется системой антиоксидантной защиты (САЗ) клеток, в которую входят ферментативные и неферментативные компоненты. Нарушения нормальной активности САЗ, приводящее к накоплению в клетках АФК и массированному повреждению клеточных компонентов также является одной из важнейших причин окислительного стресса [Halliwell, Gutteridge, 1999; Ланкин и соавт., 2000; Raha, Robinson, 2000]. Однако в литературе отсутствует систематическое исследование компонентов антиоксидантной защиты в тканях мышей линии SAMP1, характеризующейся ускоренным старением.

Целью работы явилась характеристика антиоксидантного статуса тканей животных линии SAMP1 по отношению к ее контролю SAMR1 и выяснение возможности коррекции дефицита САЗ.

Для достижения этой цели были сформулированы следующие задачи; 1) оценить уровень АФК в клетках животных двух исследуемых линий методом проточной цитометрии; 2) исследовать активность основных антиоксидантных ферментов в мозге, печени и крови животных исследуемых линий; 3) измерить содержание гидрофильных неферментативных антиоксидантов в мозге животных исследуемых линий; 4) оценить действие на морфологические и биохимические характеристики исследуемых животных гидрофильного антиоксиданта карнозина при его систематическом применении в качестве пищевой добавки.

Научная новизна работы. Методом проточной цитометрии продемонстрирован более высокий уровень активных форм кислорода в клетках тимуса 2-месячных мышей SAMP1, характеризующихся ускоренным процессом старения, по сравнению с животными контрольной линии. Этот факт коррелирует с большим процентом клеток в популяции тимоцитов мышей линии SAMP1, находящихся в состоянии апоптоза, по-видимому, вследствие более высокого, чем у контрольных животных, уровня АФК.

Для исследуемых животных обеих линий впервые проведен анализ активности различных изоформ супероксиддисмутазы (СОД) мозга и показано, что дефицит этого фермента объясняется повреждением как цитозольной изоформы Cu/Zn-СОД, так и митохондриальной Mn-СОД, в то время как активность мембраносвязанной Cu/Zn-СОД была практически одинакова для обеих линий. Показано, что в мозге взрослых животных линии SAMP1 более чем в два раза снижено содержание гидрофильного антиоксиданта карнозина. Применение этого природного антиоксиданта в качестве пищевой добавки к диете животных с ускоренным процессом старения приводит к увеличению средней продолжительности жизни этих животных на 18%. Кроме этого, в мозге животных, получавших карнозин, наблюдается значительно более высокая активность цитозольной Cu/Zn-СОД и митохондриальной Mn-СОД по сравнению с мышами, не получавшими карнозин. Таким образом, использование карнозина способно компенсировать дефицит в активности некоторых антиоксидантных систем, улучшить антиоксидантный статус животных и достоверно увеличить среднюю продолжительность их жизни.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что одной из основных причин, лежащих в основе окислительного стресса, приводящего к снижению продолжительности жизни животных линии SAMP1, является снижение эффективности тканевой системы антиоксидантной защиты. В работе впервые было показано, что молекулярной причиной дефицита САЗ в мозге мышей линии SAMP1 является снижение активности цитозольной Cu/Zn-СОД и митохондриальной Mn-СОД, а также значительное понижение в мозге содержания карнозина. При этом алиментарная доставка карнозина с пищей животным с ускоренным процессом старения приводит к увеличению средней продолжительности жизни и коррелирует с восстановлением активности вышеуказанных изозимов СОД в мозге. Впервые было продемонстрировано, что карнозин оказывает защищающее действие на активность СОД in vivo, что вносит значительный вклад в понимание механизма действия данного природного антиоксиданта.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Одной из основных причин повышенного уровня активных форм кислорода в тканях мышей линии SAMP1, характеризующейся ускоренным процессом старения, является дефицит таких компонентов антиоксидантной системы защиты, как супероксиддисмутаза и карнозин;

2. карнозин при его применении в качестве пищевой добавки повышает антиоксидантный статус животных. При этом происходит увеличение средней продолжительности жизни животных линии SAMP1 на 18%, и наблюдается восстановление именно тех изозимов СОД, активность которых была снижена. Апробация работы. Апробация работы состоялась на межлабораторном семинаре Института биохимии им. А. Н. Баха РАН 17 мая 2001г.

Похожие диссертационные работы по специальности «Биохимия», 03.00.04 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Юнева, Мария Олеговна

РАЗДЕЛ IV. ВЫВОДЫ

1. Методом проточной цитометрии продемонстрирован повышенный уровень АФК в тимоцитах мышей линии 8АМР1 по сравнению с тимоцитами мышей контрольной линии 8АМРЛ.

2. В мозге мышей линии 8АМР1 обнаружен повышенный уровень гидроперекисей, сочетающийся с меньшей продолжительностью лаг-фазы индуцированного окисления эндогенных липидов, что указывает на дефицит антиоксидантной защиты у мышей с ускоренным процессом старения.

3. В мозге мышей линии 8АМР1 достоверно снижена активность цитозольной Си/2п-содержащей и митохондриальной Мп-содержащей изоформ супероксиддисмутазы. Отличий в активности глутатион-зависимых ферментов и содержании восстановленного глутатиона не выявлено.

4. Уровень гидрофильного антиоксиданта карнозина в гомогенате мозга мышей с ускоренным процессом старения снижен более чем вдвое по сравнению с его содержанием у животных контрольной линии.

5. Применение карнозина в качестве пищевой добавки к диете мышей линии с ускоренным процессом старения (8АМР1) приводит к увеличению средней продолжительности жизни и улучшает физиологические характеристики животных.

6. Использование карнозина в качестве пищевой добавки снижает уровень гидроперекисей и увеличивает продолжительность лаг-фазы окисления эндогенных липидов мозга, а также увеличивает активность цитозольной Си/2п-содержащей и митохондриальной Мп-содержащей изоформ супероксиддисмутазы.

РАЗДЕЛ III. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многоступенчатая тканевая система антиоксидантной защиты выполняет в организме функцию контроля над уровнем клеточных АФК и является показателем стойкости клеток к окислительному стрессу. Тканевая специфичность в распределении отдельных компонентов САЗ в тканях и разных компартментах клеток указывает, что она выполняет роль не столько подавления, сколько регуляции образования и взаимопревращений АФК, выполняющих в клетках, по мнению ряда авторов, сигнальную функцию [Болдырев, 2001; Finkel, Holbrook, 2000]. Это особенно важно для нейрональной ткани, где образующиеся АФК вовлекаются в нормальное функционирование клеток [Болдырев, 2000].

В настоящей работе проводилось исследование состояния антиоксидантной системы в мозге животных линии SAMP1, характеризующейся ускоренным процессом старения, по сравнению с контрольной линией SAMR1.

Предварительно методом проточной цитометрии мы напрямую продемонстрировали, что клетки мышей линии с ускоренным процессом старения действительно характеризуются более высоким уровнем АФК и легче "уходят" в апоптоз, чем клетки контрольных животных. Таким образом, наши данные подтверждают косвенные данные литературы и являются прямым подтверждением того, что появление признаков старения на более ранних этапах жизни и более короткая продолжительность жизни животных линии SAMP1 являются результатом более интенсивного по сравнению с контрольными животными образования АФК в их тканях.

При сравнительном анализе общего антиоксидантного статуса мозга животных исследуемых линий мы показали, что гомогенаты мозга мышей линии SAMP1 характеризовались более высоким содержанием липидных гидроперекисей и меньшей устойчивостью к окислению, чем гомогенаты контрольных животных. Полученные данные указывали на то, что в мозге животных линии SAMP1 наблюдался определенный дефицит САЗ.

Для выяснения того, активность каких именно компонентов антиоксидантной системы оказывается критической при развитии окислительного стресса, приводящего к уменьшению продолжительности жизни животных линии SAMP1, мы проанализировали состояние основных антиоксидантных ферментов и основных гидрофильных антиоксидантов в мозге исследуемых животных. Кроме этого, для сравнения мы также проанализировали активность основных антиоксидантных ферментов и в других тканях. Полученные нами данные показывают, что нарушения САЗ могут носить тканеспецифичный характер, в разных тканях распространяясь на одни компоненты, и не затрагивая другие. Так, мы показали, что для мозга важными факторами стабильности против АФК являются не столько каталаза или глутатион-зависимые ферменты, сколько СОД, причем преимущественно те ее изоформы, которые локализованы в митохондриях и в цитозоле, а не в пероксисомах.

Среди гидрофильных антиоксидантов в мозге животных с ускоренным процессом старения глутатион является менее важным, чем карнозин, причем алиментарная компенсация дефицита последнего приводит не только к пополнению его тканевых запасов, но и появлению еще одного, специфического для мозга антиоксиданта, гомокарнозина, обладающего отличными от карнозина свойствами [Болдырев, 1999]. При внесении в диету животных линии SAMP 1 в ежедневной дозе 100 мг на кг массы тела мы наблюдали увеличение средней продолжительности жизни этих животных на 18% и улучшение их физиологического состояния. Кроме этого, в мозге животных, получавших карнозин, наблюдалось значительно более высокая активность цитозольной Cu/Zn-СОД и митохондриальной Мп-СОД по сравнению с мышами, не получавшими карнозин. Таким образом, полученные данные еще раз подтверждают тот факт, что дефицит в активности основных компонентов САЗ у мышей линии 8АМР1 является одной из основных причин ускоренного процесса старения этих животных. Кроме этого, отсутствие эффекта на продолжительность жизни животных линии 8АМР1 в случае применения в качестве пищевой добавки смеси |3-аланина и Ь-гистидина (в эквимолярных концентрациях) позволило сделать вывод, что действие карнозина на антиоксидантный статус животных с ускоренным процессом старения, приводящее к увеличению продолжительности их жизни, является специфичным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Юнева, Мария Олеговна, 2001 год

1. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. М.: Наука. - 1975.- 327 с.

2. Аскеров Ф. Б., Керимов Б. Ф., Алиев Д. А., Гасанова М. А. Содержание глутатиона в различных структурах головного мозга голодавших крыс после восстановления пищевого режима. // Изв. АН Азерб. ССР. сер. биол. науки. 1988. - N 6. - с. 95-99.

3. Болдырев А. А. Карнозин: биологическая роль и возможное применение в медицине. // Биохимия. 1992. - Т. 57. - с. 898-904.

4. Болдырев А. А. Карнозин: биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ. - 1998. - 320 с.

5. Болдырев А. А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. -М.: Диалог-МГУ. 1999. - 362с.

6. Болдырев А. А. Функциональное взаимодействие между различными типами глутаматных рецепторов. // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2000. - Т. 130. -№9.-с. 823-829.

7. Болдырев А. А. Ыа/К-АТФаза как олигомерный ансамбль. // Биохимия. -2001.-Т. 66.-с. 1013-1025.

8. Болдырев А. А. Окислительный стресс и мозг. Соросовский Образовательный Журнал. 2001. - Т. 7.-№4.-с.21-28.

9. Бурчинский С. Г., Кузнецова С. М. Моноаминооксидаза мозга и ее ингибиторы в геронтологии // Вопросы мед. химии. 1988. - Т. 34. - Вып. 4. - с. 2-9.

10. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксид анты. // Вестник РАМН. 1998. - Т. 7. - с. 43-51.

11. П.Гуляева Н. В. Супероксидперехватывающая активность карнозина в присутствии ионов цинка и меди. // Биохимия. 1987. - Т. 52. - с. 12161220.

12. Гуревич B.C. Таурин и функция возбудимых клеток. JL: Медицина. -1986. - с.34-40.

13. Кольтовер В. К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк. // Успехи геронтологии. 2000. - Т. 4. - с. 33-40.

14. Кулева Н. В., Коваленко 3. С. Изменения функциональных свойств актина после его гликирования in vitro. // Биохимия. 1997. - Т. 62. - с. 1119-1123.

15. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. -Москва, 2000.

16. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Ковалевская А. Л., Лемешко В. В., Вихерт A.M. Возрастные изменения активности глутатион-Э-трансферазы и глутатионпероксидазы в цитозоле печени крыс. // Докл. АН СССР. -1981.-Т. 261.-с. 1467-1470.

17. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Лемешко В. В., Шерматов К., Калиман П. А. Возрастные изменения активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в цитозоле и митохондриях печени крыс. // Бюл. Экспер. Биол. Мед. 1981. - Т. 92. - с. 310-311.

18. Стволинский С. Л., Доброта Д. Противоишемическая активность карнозина. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - с. 998-1005.

19. Тромбли П. К., Хорнинг М. С., Блейкмор Л. Д. Взаимодействие карнозина с цинком и медью: участие в нейромодуляции и нейропротекции. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - с. 949-960.

20. Федорова Т. Н., Болдырев А. А. и Ганнушкина И. В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга. // Биохимия.- 1999.-Т. 64.-с. 94-98.

21. Aebi Н. Catalase in vitro. // Methods Enzymol. 1984. - v. 105. - pp. 121126.

22. Agarwal S. and Sohal R. S. Differential oxidative damage to mitochondrial proteins during aging. // Mech. Ageing Dev. 1995. - v. 85. - pp. 55-63.

23. Alper G., Girgin F. K., Ozgonul M., Mentes G., and Ersoz В. MAO inhibitors and oxidant stress in aging brain tissue. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - v. 9. - pp. 247-252.

24. Ames B. N., Shigenaga M. K., and Hagen Т. M. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of ageing. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -v. 90.-pp. 7915-7922.

25. Arrigo A. P. and Kretz-Remmy C. Regulation of mammalian gene expression by free radicals. In: Molecular Biology of Free Radicals in Human Disease. Aruoma O. and Halliwell B. (Eds.). - Oica International, Saint Lucia, London. - 1998. - pp. 183-223.

26. Aruoma О. I. Free radicals, oxidants and antioxidants: trend towards the year 2000 and beyond. In: Molecular Biology of Free Radicals in Human Disease.- Aruoma O. and Halliwell B. (Eds.). Oica International, Saint Lucia, London. - 1998.-pp. 1-28.

27. Aruoma O.I., Halliwell В., Hoey В. M., and Butler J. The antioxidant action of taurine and their metabolic precursors. // Biochem. J. 1988. - v. 256. -pp. 251-255.

28. Aruoma О. I., Laughton M. J., and Halliwell B. Carnosine, homocarnosine and anserine: could they act as antioxidants in vivo? // Biochem. J. 1989. -v. 264.-pp. 863-869.

29. Baran E. Metal complexes of carnosine. // Biochemistry (Moscow). 2000. -v. 65.-pp. 928-937.

30. Barja G. and Herrero A. Oxidative damage to mitochondrial DNA is inversely related to maximum life span in the heart and brain of mammals. // FASEB J. 2000. - v. 14.-pp. 312-318.

31. Baynes J. W. and Monnier V. M. The Millard Reaction in Aging, Diabetes and Medicine. 1989. - Alan R. Liss, NY.

32. Beal M. F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. // Ann Neurol. 1995. - v. 38. - pp. 357-366.

33. Benzi G., Marzatico F., Pastoris O., and Villa R. F. Relationship between aging, drug treatment and the cerebral enzymatic antioxidant system. // Exp. Gerontol. 1989. - v. 24. - pp. 137-148.

34. Beutler E. Glutathione reductase: stimulation in normal subjects by riboflavin supplementation. // Science. 1969. - v. 165. - pp. 613-615.1. OA

35. Boldyrev A. Carnosine as a modulator of endogenous Zn effects. //Trends Pharmacol. Sci. 2001. - v. 22. - pp. 112-113.

36. Boldyrev A., Abe H., Stvolinsky S., and Tyulina O. Effects of carnosine and related compounds on generation of free oxygen species: A comparative study // Comp. Biochem. Physiol. 1995. - v. 112B. - pp. 481-485.

37. Boldyrev A., Song R., Lawrence D., and Carpenter D. O. Carnosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species. // Neurosci. 1999. - v. 94. - pp. 571-577.

38. Boveris A. Determination of the production of superoxide radicals and hydrogen peroxide in mitochondria. // Methods Enzymol. 1984. - v. 105. -pp. 429-435.

39. Brown C. E. Interactions among carnosine, anserine, ophidine and copper in biochemical adaptation. // J. Theoret. Biol. 1981. - v. 88. - pp. 245-256.

40. Brunskill N., Hayes C., Morrissey J., Klahr S. Changes in lipid environment decrease Na/K-ATPase activity in obstructive nephropathy. // Kidney Int. v. 39.-pp. 843-849.

41. Bulygina E., Gallant S., Kramarenko G., Stvolinsky S., Yuneva M., and Boldyrev A. Characterization of the age changes in brain and liver enzymes of Senescence-Accelerated Mice (SAM). // J. of Anti-Aging Med. 1999. -v. 2.-pp. 43-49.

42. Cadenas E. and Davies K. J. A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. // Free Rad. Biol. Med. 2000. - v. 29. - pp. 222230.

43. Cardo-Pelaez F., Song S., Parthasarathy A., Hazzi C., Naiudi K., and Sanchez-Ramos J. Oxidative DNA damage in the aging mouse brain. // Mov. Disord. 1999. v. 14. - pp. 972-980.

44. Carney J. M. and Carney A. M. Role of protein oxidation in aging in age-associated neurodegenerative diseases. // Life Sciences. 1994. - v. 55. - pp. 2097-2103.

45. Carrillo M. C., Kanai S., Sato Y., and Kitani K. Age-related changes in antioxidant enzymes activity are region and organ, as well as sex, selective in the rat. // Mech. Age Dev. 1992. - v. 65. - pp. 187-198.

46. Ceballos-Picot I., Trivier J. M., Nicole A., Sinet P. M., and Thevenin M. Age-correlated modifications of copper-zinc superoxide dismutase and glutathione-related enzymes activities in human erythrocytes. // Clin. Chem. -1992.-v. 38.-pp. 66-70.

47. Chance B., Sies H., and Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. // Physiol. Rev. 1979. - v. 59. - pp. 527-605.

48. Choi S. Y., Kwon H. Y., Kwon O. B., and Kang J. H. Hydrogen peroxidemediated Cu,Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocarnosine and anserine. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. -v. 14723.-pp. 651-657.

49. Cross C. E., Halliwell B., Borish E. T., Pryor W.A., Ames B. N., Saul R. L., McCord J. M. and Harman D. Oxygen radicals and human disease. // Ann. Intern. Med. 1987. - v. 107. - pp. 526-545.

50. Engeland M., Nieland L. J. W., Ramaekers F. C. S., Schutte B., and Reutelingsperger C. P. M. Annexin V-affinity assay: A review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure. // Cytometry. 1998. - 31. - pp. 1-9.

51. Evans P. H. Free radicals in brain metabolism and pathology. // Br. Med. Bull. 1993. - v. 49. - pp. 577-587.

52. Ferrandiz M. L., Martinez M., Juan D., Diez A., Bustos G., and Miquel J. Impairment of mitochondrial oxidative phosphorylation in the brain of aged mice. // Brain Res. 1994. - v. 644. - pp. 335-338.

53. Finkel T. and Holbrook N. J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. // Nature. 2000. - v. 408. - pp. 239-247.

54. Flohe 1. and Otting F. Superoxide dismutase assays. // Methods Enzymol. -1984.-v. 105.-pp. 93-105.

55. Fujibayashi Y., Yamomoto S., Waki A., and Yokoyama A. Mitochondrial DNA deletion in SAMP8 brain and diagnosis of oxidative stress. // Ann. Reports on SAM Studies. 1996. - v. 12. - pp. 59-60.

56. Gaetani G. F., Kirkman H. N., Mangerini R., and Ferraris A. M. Importance of catalase in the disposal of H202 within human erythrocytes. // Blood. -1994.-v. 84.-pp. 325-330.

57. Geller B. L. and Winge D. R. Subcellular distribution of superoxide dismutase in rat liver. // Methods Emzymol. 1984. - v. 105. - pp. 105-114.

58. Gilgun-Sherki Y., Melamed E., and Offen D. Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier. // Neuropharmacol. 2001. - v. 40. - pp. 959-975.

59. Gille J. J., Pasman P., van Berkel C. G., and Joenje H. Effect of antioxidants on hyperoxia-induced chromosomal breakage in Chinese hamster ovary cells: protection by carnosine. // Mutagenesis. 1991. - v. 6. - pp. 313-318.

60. Green M. J. and Hill H. A. O. Chemistry of dioxygen. // Methods Enzymol. -1984.-v. 105.-pp. 3-22.

61. Grime T., Reinheckel T., and Davies K. J. Degradation of oxidized proteins in mammalian cells. // The FASEB J. 1997. - v. 11. - pp. 526-534.

62. Hagberg H., Lehman A., Sandberg ML, Nystrom B., Jacobson I., and Hamberger A. Ischemia-induced shift of inhibitory and excitatory amino acids from intra- to extracellular compartments. // J. Cereb. Blood Flow Metabol. -1985. v. 5. -N. 3. - pp. 413-419.

63. Halliwell B., and Gutteridge J. M. C. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. // Biochem. J. 1984. - v. 219. - pp. 1-14.

64. Halliwell B. and Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. 1999. - Oxford University Press. - 936 p.

65. Harman D. The aging process: major risk factor for disease and death. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - v. 88. - pp. 5360-5363.

66. Hartman Z. and Hartman Ph. Copper and cobalt complexes of carnosine and anserine: production of active oxygen species and its enhancement by 2-mercaptoimidazoles. // Chem. Biol. Interact. 1992. - v. 84. - pp. 153-168.

67. Haynes J. Principles of flow cytometry // Cytometry Supplement. 1988. -v. 3. - pp. 7-17.

68. Himukai M. The characteristics of carnosine transport and carnosine induced electrical phenomena by the everted intestine of guinea pig. // Jap. J. Physiol. 1985.-v. 35.-pp. 945-952.

69. Hipkiss A. R. Carnosine and protein carbonyl groups: a possible relationship. // Biochemistry (Moscow). 2000. - v. 65. - pp. 907-916.

70. Hipkiss A. R., Michaelis J., Syrris P., Kumar S., and Lam J. Carnosine protects against in vitro glycation and cross-linking. // Biochem. Soc. Transact. 1994. - v. 22. - pp. 399S.

71. Hosokawa M., Fujisawa H., Ax S., Zahn-Daimler G., and Zahn R. K. Age-associated DNA damage is accelerated in the senescence-accelerated mice. // Mech. Ageing Dev. 2000. - v. 118. - pp. 61-70.

72. Ikeda D., Wada S., Yoneda C., Abe H., and Watabe S. Carnosine stimulates vimentin expression in cultured rat fibroblasts. // Cell Struct. Funct. 1999. -v. 24.-pp. 79-87.

73. Kamatsu M. and Hiramatsu M. Age-associated changes in brain nuclear DNA damage of male and female SAMP8 and effect of Toki-Shakuyaku-San on it. // Ann. Reports on SAM Studies. 1999. - v. 15. - pp. 85-86.

74. Kantha S., Wada S., Tanaka H., Takeushi M., Watabe S., and Ochi H. Carnosine sustains the retention of cell morphology in continuous fibroblast culture subjected to nutritional insult. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996.-v. 223.-pp. 278-282.

75. Kasapoglu M. and Ozben T. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging. // Exp. Gerontol. 2001. - v. 36. - pp. 209220.

76. Keen J. H. and Yakoby W. B. Glutathione transferases. Catalysis of nucleophilic reactions of glutathione. // J. Biol. Chem. 1978. - v. 253. - pp. 5654-5657.

77. Kehrer J. P., Piper H. M., and Sies H. Xanthine oxidase is not responsible for reoxygenation injury in isolated-perfused rat heart. // Free Rad. Res. Commun. 1987. - v. 3. - pp. 69-78.

78. Kettle A. J., van Dalen C. J., and Winterbourn C. C. Peroxynitrite and myeloperoxidase leave the same footprint in protein nitration. // Redox. Rep. 1997,-v. 3.pp. 257-258.

79. Kitamura Y., Zhao Z.H., Ohnuki T., Takei M., and Nomura Y. Age-related changes in transmitter glutamate and NMDA receptor/channels in the brain of senescence-accelerated mouse. //Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 137. - P. 169172.

80. Knight J. A. The biochemistry of Aging. // Advances in clinical chemistry. -2000. v. 35. - pp. 1-62;

81. Kohen R., Misgav R., and Ginsburg I. The SOD like activity of copper:carnosine, coppenanserine and copper : homocarnosine complexes. // Free Rad. Res. Com. 1991. - v. 12-13.-pp. 179-185.

82. Komura S. Yoshino K., Ohishi N., and Yagi K. Serum lipid peroxide level of the senescence accelerated mouse. In: The SAM Model of Senescence (T. Takeda Ed.). Excerpta Medica, Amsterdam. - 1994. - pp. 141-144.

83. Kramarenko G., Yuneva M., Semenova M., and Boldyrev A. Characterization of age changes in tissues of Senescence Accelerated Mice. // Ann. Reports on SAM Studies. 1999. - v. 15. - pp. 9-10.

84. Kurokawa T. Increase in oxidative stress in the cerebral cortex preceding the appearance of the neuronal dysfunction of SAMP8. // Ann. Reports on SAM Studies. 1999. - v. 15. - pp. 43-44.

85. Lardinois O. M. Reactions of bovine liver catalase with 02~ and H2O2. // Free Rad. Res. 1995. - v. 22. - pp. 251-274.

86. Lee R. J., Kang K. S., Nam S. Y., Park J. H., Lee Y. S., Yun Y. W., and Cho M. H. Effect of carnosine and related compounds on monosacharide autooxidation and H202 formation. // Korean J. Physiol. Pharmacol. 1999. -v. 3. — pp. 251-261.

87. Lenaz G., Bovina C., Formiggini G., and Castelli G. P. Mitochondria, oxidative stress and antioxidant defenses. // Acta Biochim Pol. 1999. - v. 46.-pp. 1-21.

88. Linnane A. W., Zhang C., Baumer A., and Nagley P. Mitochondrial DNA mutation and the ageing process: bioenergy and pharmacological intervention. // Mutat. Res. 1992. - v. 275. - pp. 195-208.

89. Liochev S. I., Hausladen A., Beyer W. F., Fridovich I. NADPH: ferredoxin oxidoreductase acts as a paraquat diaphorase and is a member of the soxRS regulon. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - v. 91. - pp. 1328-1331.

90. Lippman R. D. Free radical-induced lipoperoxidation and aging. In: CRA Handbook of Free Radicals and Antioxidants in Biomedicine. (Miquel J., Quintanilha A. T., and Weber H., Eds.). CRC Press, Boca Raton, FL. -1989.-pp. 197.

91. Liu X., Kim C. N., Yang J., Jemmerson R., and Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c.//Cell. 1996. - v. 86.-pp. 147-157.

92. Lowry O. H., Rosebrough N. J., Farr A. L., and Randal R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. - v. 193.-pp. 265-275.

93. Margolis F. L. Carnosine in the primary of olfactory pathway. // Science. -1974.-v. 184.-pp. 909-914.

94. Maria C. S., Revilla E., Ayala A., de la Cruz C. P., and Machado A. Changes in the histidine residues of Cu/Zn-SOD during aging. // FEBS Lett. -1995.-v. 374.-pp. 85-88.

95. Marshall K. A., Reiter R. J., Poeggeler B., Aruoma O. I., and Halliwell B. Evaluation of the antioxidant activity of melatonin in vitro. // Free Rad. Biol. Med. 1996.-v. 21.-pp. 307-315.

96. Mates J. M., Sanchez-Jimenez F. Antioxidant enzymes and their implication in pathophysiological processes. // Frontiers in Biosci. 1999. -v. 4.-pp. d339-345.

97. McFarland G. A. and Holliday R. Retardation of the senescence of cultured human diploid fibroblasts by carnosine. // Exp. Cell Research. 1994. - v. 212.-pp. 167-175.

98. Melov S. Mitochondrial oxidative stress. Physiologic consequences and potential for a role in aging. // Ann. N Y Acad. Sci. 2000. - v. 908. - pp. 219-225.

99. Melov S., Ravenscroft J., Malik S., Gill M. S., Walker D. W., Clayton P. E., Wallace D. C., Malfroy B., Doctrow S. R., and Lithgow G. J. Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics. // Science. 2000. -v. 289.-pp. 1567-1569.

100. Miquel J. An update on the oxygen stress-mitochondrial mutation theory of aging: genetic and evolutionary implications. // Exp. Gerontol. 1998. - v. 33.-pp. 113-126.

101. Misra H. and Fridovich I. The role of superoxide anion in the autooxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. // J. Biol. Chem. 1972. - v. 247. - pp. 3170-3175.

102. Miyamoto M. Characteristics of memory and behavioral disorders in SAMP8 mice. In: The SAM Model of Senescence (Takeda T. Ed.). Excerpta Medica, Amsterdam. - 1994. - pp. 61-66.

103. Moncoda S. and Higgs E .A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide. // FASEB J. 1995. - v. 9. - pp. 1319-1330.

104. Mori A., Utsumi K., Liu J., and Hosokawa M. Oxidative damage in the Senescence-Accelerated Mouse. // Annals NY Acad. Sci. 1998. - v. 854. -pp. 239-250.

105. Morrow J. D. and Roberts L. J. Mass spectrometric quantification of F2-isoprostanes in biological fluids and tissues as measure of oxidative stress. // Methods Enzymol. 1999. - v. 300. - pp. 3-13.

106. Nakahara H., Kanno T., Inai Y., Utsumi K., Hiramatsu M., Mori A., and Packer L. Mitochondrial dysfunction in the Senescence Accelerated Mouse (SAM). // Free Rad. Biol. Med. 1998. - v. 24. - N. 1. - pp. 85-92.

107. Nath K. A., Ngo E. O., Hebbel R. P., Croatt A. Z., Zhou B., and Nutter L. M. a-Ketoacids scavenge H202 in vitro and in vivo and reduce menadione-induced DNA injury and cytotoxicity. // Am. J. Physiol. 1995. - v. 268. -pp. C227-236.

108. Nemoto S., Takeda K., Yu Z. X., Ferrans V. J., and Finkel T. Role of mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism. // Mol. Cell. Biol. 2000. - v.20. - pp. 7311 -7318.

109. Neuzil J. and Stocker R. Bilirubin attenuates radical-mediated damage to serum albumin. // FEBS Lett. 1993. - v. 331. - pp. 281-284.

110. Newcomb T. G. and Loeb L. A. Mechanisms of mutagenicity of oxidatively-modified bases. In: Molecular Biology of Free Radicals in Human Disease. Aruoma O. and Halliwell B. (Eds.). - Oica International, Saint Lucia, London. - 1998. - pp. 139-166.

111. Nomura Y., Wang B. X., Qi S. B., Namba T., and Kaneko S. Biochemical changes related to aging in the senescence-accelerated mouse. // Exp. Gerontol. 1989. - v. 24. - pp. 49-55.

112. Orrenius S., McConkey D. J., Bellomo G., and Nicotera P. Role of Ca in toxic cell killing. // Trends in Pharmacolog. Sci. 1989. - v. 10. - pp. 281285.

113. Packer L., Witt E. H., and Tritschler H. J. a-Lipoic acid as a biological antioxidant. // Free Rad. Biol. Med. 1995. - v. 19. - pp. 227-250.

114. Park J. W., Choi C. H., Kim M. S., and Chung M. H. Oxidative status in senescence-accelerated mice. // J. Gerontology. 1996. - v. 51. - N. 5. - pp. B337-B345.

115. Parkes T. L., Elia A. J., Dickinson D., Hilliker A. J., Phillips J. P., and Boulianne G. L. Extension of Drosophila life span by over expression of human SOD1 in motor neurons. //Nat. Genet. 1998. - v. 19. - pp. 171-174.

116. Pavlov A. R., Revina A. A., Dupin A. M., Boldyrev A. A., and Yaropolov A. I. The mechanism of interaction of carnosine with superoxide radicals in water solutions. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. - v. 1157. - pp. 304-312.

117. Poewe W. H. and Wenning G. K. The natural history of Parkinson's disease. // Ann. Neurol. 1998. - v. 44. - pp. S1-S9.

118. Porter W. L. Paradoxical behaviour of antioxidants in food and biological systems. // Tox. Ind. Health. 1993. - v. 9. - pp. 93-122.

119. Pryor W. A. Oxy-radicals and related species: Their formation, lifetime and reaction. // Annu. Rev. Physiol. 1986. - v. 48. - pp. 657-667.

120. Raha S. and Robinson B. H. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and aging. // Trends in Biochem. Sci. 2000. - v. 25. - pp. 502-508.

121. Rehncrona S. Influence of complete and pronounced incomplete cerebral ischemia and subsequent recirculation on cortical concentrations of oxidized and reduced glutathione in the rat. // J. Neurochem. 1980. - v. 34. - pp. 477486.

122. Richter C. Biophysical consequence of lipid peroxidation in membranes. // Chem. Phys. Lipids. 1987.-v. 44. - pp. 175-189.

123. Richter C., Park J. W., and Ames B. N. Normal oxidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. v. 85. - pp. 6465-6467.

124. Root R. K., Metcalf J., Oshino N., and Chance B. H2O2 release from human granulocytes during phagocytosis. I. Documentation, quantification, and some regulating factors. // J. Clin. Invest. 1975. - v. 55. - pp. 945-955.

125. Rubtsov A. M., Schara M., Sentjurc M., and Boldyrev A. A. Hydroxyl radical-scavenging activity of carnosine: a spin trapping study. // Acta Pharm. Yugosl. 1991. - v. 41. - pp. 401-407.

126. Schoneich C. Reactive oxygen species and biological aging: a mechanistic approach. // Exp. Gerontol. 1999. - v. 34. - pp. 19-34.

127. Sedlak J. and Lindsay R. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent. // Anal. Biochem. 1968. -v. 25.-pp. 192-205.

128. Semsei I., Rao G., and Richardson A. Expression of superoxide dismutase and catalase in rat brain as a function of age. // Mech. Ageing Dev. 1991. -v. 58.-pp. 13-19.

129. Severin S. E. Problems concerned with the biological activity of naturallyAoccurring imidazole compounds. // Proc. Plen. Sess. VI Int. Biochem. Congr. -NY. 1964.-pp. 45-61.

130. Shigenaga M. K., Hagen T. M., and Ames B. N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - v. 91. -pp. 10771-10778.

131. Sies H. Oxidative Stress II. Oxidants and antioxidants. Academic Press, London. - 1991.

132. Slater T. F. Recent advances in biochemical pathology: toxic liver injury. -Pion Press. 1976. - pp. 1-283.

133. Slot J. W., Geuze H. J., Freeman B. A., and Crapo J. D. Intracellular localization of the copper-zinc and manganese SODs in rat liver parenchymal cells.//Lab. Invest. 1986. - v. 35. - pp. 363-371.

134. Sohal R. S. and Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction and aging. // Science. 1996. - v, 273. - pp. 59-63.

135. Stvolinsky S., Kukley M., Dobrota D., Vachova M., Tkac I., and Boldyrev A. Carnosine: an endogenous protector in the ischemic brain. // Cell. Molec. Neurobiol. 1999. - v. 19. - pp. 45-56.

136. Susin S. A., Lorenzo h. K., Zamzami N., Marzo I., Snow B. E., Brothers G. M., Mangion J., Jacotot E., Costantini P., Loeffler M., Larochette N., Goodlett D. R., Aebersold R., Siderovski D. P., Penninger J. M., and Kroemer

137. G. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. // Nature. 1999. - v. 397. - pp. 441-446.

138. Tahara S., Matsuo M., and Kanako T. Age related changes in oxidative damage to lipids and DNA in rat skin. // Mech. Ageing Dev. 2001. - v. 122. -pp. 415-426.

139. Takeda T., Hosokawa M., and Higuchi K. Senescence-Accelerated Mouse (SAM): A novel murine model of accelerated senescence. // JAGS. 1991. -v. 39.-pp. 911-919.

140. Takeda T., Hosokawa M., and Higuchi K. Senescence Accelerated Mice. A novel murine model of aging. In: The SAM Model of Senescence (T. Takeda Ed.). Excerpta Medica, Amsterdam. - 1994. - pp. 15-23.

141. Thieme R., Pai E. F., Schirmer R. H., and Schulz G. E. Three-dimensional structure of glutathione reductase at 2 A resolution. // J. Mol. Biol. 1981. — v. 152.-pp. 763-782.

142. Thomas E. L. Evidence for a role of taurine in the vitro oxidative toxicity of neutrophils toward erythrocytes. // J. Biol. Chem. 1985. - v. 260. - pp. 3321-3329.

143. Traber M.G. Determinants of plasma vitamin E concentrations. // Free Rad. Biol. Med. 1994. - v. 16. - pp. 229-239.

144. Trapani J. A. and Jans D. A. Lymphocyte-mediated cytolisis: dual apoptotic mechanisms with overlapping cytoplasmic and nuclear signaling pathways. In: Apoptosis: Biology and Mechanisms. Kumar S. (Ed). -Springer. - 1999. - pp. 77-94.

145. Tsay H. J., Wang P., Wang S. L., and Ku H. H. Age-associated changes of superoxide dismutase and catalase activities in the rat brain. // J. Biomed. Sci. -2000. v. 7.-pp. 466-474.

146. Turrens J. F., Crapo J. D., and Freeman B. A. Protection against oxygen toxicity by intravenous injection of liposome-entrapped catalase ans SOD. // J. Clin. Invest. 1984. - v. 73. - pp. 87-95.

147. Verhagen A. M. and Vaux D. V. Molecular mechanisms of apoptosis: an overview. In: Apoptosis: Biology and Mechanisms. Kumar S. (Ed). -Springer. - 1999. - pp. 11-20.

148. Vina J., Vina J. R., and Saez G. T. Glutathione: metabolism and physiological function. // Life Chem. Reports. 1986. - v. 4. - pp. 1-20.

149. Vladimirov Y. A. Studies of antioxidants with chemiluminescence. // In: Proceedings of the International Symposium on Natural Antioxidants. Molecular Mechanisms and Health Effects. Packer L., Traber M.G., and Xin W. (Eds.). - 1996. - pp. 125-144.

150. Wang J., Silva J. P., Gustafsson C. M., Rustin P., and Larson N. G. Increased in vivo apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA gene expression. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - v. 98. - pp. 4038-4043.

151. Warner H. R. and Starke-Reed P. Oxidative stress and aging. In: Oxygen, Gene Expression, and Cellular Function. Clerch L. B. and Massaro D. J. (Eds.). - Marcel Dekker, NY., a. o. - 1997. - pp. 139-167.

152. Wei Y. H., Lu C. Y., Wei C. Y., Ma Y. S., and Lee H. C. Oxidative stress in human aging and mitochondrial disease-consequences of defective mitochondrial respiration and impaired antioxidant enzyme system. // Chin. J. Physiol. -2001.-v. 31.-pp. 1-11.

153. Weisiger R. and Fridovich I. Mitochondrial superoxide dismutase. // J. Biol. Chem. 1973. - v. 248. - pp. 4793-4796.

154. Weiss S. J. Tissue destruction by neutrophils. // N. Engl. J. Med. 1989. -v. 320.-pp. 365-376.

155. Yan L. J., Levine R. L., and Sohal R. S. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - v. 94.-pp. 11168-11172

156. Yoshino K., Komura S., Okada T., Ohishi N., and Yagi K. Skin lipid peroxide level of the senescence accelerated mouse. In: The SAM Model of Senescence (T. Takeda Ed.). Excerpta Medica, Amsterdam. - 1994. - pp. 145-148.

157. Yu B. P., Kang C. M., Han J. S., and Kim D. S. Can antioxidant supplementation slow the aging process? // Biofactors. 1998. - v. 7. - pp. 93-101.

158. Zoratti M. and Szabo I. The mitochondrial permeability transition. // Biochim Biophys Acta. 1995. - v. 1241.-pp. 139-176.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.