Характеристика болевого синдрома при алкогольной полиневропатии, оценка эффективности лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Ангельчева, Оксана Ивановна

• Ангельчева, Оксана Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ангельчева, Оксана Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Материал и методы исследования.

Глава 2. Клиническая характеристика алкогольной полиневропатии.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Характеристика болевого синдрома при АПН.

Глава 3. Клинико-нейрофизиологическая характеристика алкогольной полиневропатии.

3.1 Результаты количественного сенсорного тестирования.

3.2 Результаты электронейромиографического исследования.

3.3 Результаты исследования соматосенсорных вызванных потенциалов.

Глава 4. Острая и подострая полиневропатия на фоне

I хронического алкоголизма и дефицита тиамина.

4.1 Клиническая характеристика острой и по дострой полиневропатии на фоне хронического алкоголизма и дефицита тиамина.

4.2. Результаты электрофизиологических методов исследования.!

Глава 5. Лечение болевой формы АПН.

Глава 6. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика болевого синдрома при алкогольной полиневропатии, оценка эффективности лечения»

Актуальность работы

Частота хронического употребления алкоголя, по данным эпидемиологических исследований, в различных регионах составляет от 3% до 10% среди населения старше 18 лет (Victor М.). Согласно современным представлениям, хроническая алкогольная интоксикация лежит в основе развития алкогольной болезни, рассматриваемой как комплекс психических и соматоневрологических расстройств, связанный с регулярным употреблением алкоголя в опасных для здоровья дозах (Максимова Т. М., Пауков B.C., Nicolas J.M., Wetterling Т.). Наиболее часто встречающимся поражением нервной системы при хроническом алкоголизме является полиневропатия, частота которой, по данным разных авторов, составляет 9 - 67% (Паникарский В.Г., Ammendola A., Koike Н., Kucera P., Victor М., Vittadini G., Windebank A.J.).

Классическим описанием алкогольной невропатии является работа С.С. Корсакова "Об алкогольном параличе", изданная в 1887 году. Не вызывает сомнений клинический и, возможно, патогенетический полиморфизм поражения периферической нервной системы у больных алкоголизмом. Описаны как хроническая, так и острая формы алкогольной полиневропатии (Строков И.А., Feldmeyer J.J., Ishibashi S., Koike H., Tabaraud F., Vandenbulcke M., Walsh J.C., Wohrle J.C.). Широко обсуждаются вопросы патогенеза различных клинических форм алкогольной полиневропатии (АПН) и возможности терапии (Анисимова Е.И., Markowitz J.S., Nishiyama К., Woelk Н.).

Болевой синдром при алкогольной полиневропатии является одним из основных клинических проявлений и относится к наиболее мучительным для пациента и резистентным к терапии проявлениям заболевания (Анисимова Е.И., Nishiyama К., Koike Н.). Частота болевого синдрома при АПН составляет около 30-40%. Большинство работ, посвященных исследованию невропатической боли в основном изучаются на примерах диабетической полиневропатии, комплексного регионарного болевого синдрома, постгерпетической и тригеминальной невралгиях. Тогда как исследований по описанию и изучению неврогенной боли на примере АПН встречается относительно небольшое число (Анисимова Е.И., Koike Н., Nishiyama К., Victor М.). АПН является хорошей моделью для решения вопроса о соотношении центральных и периферических механизмов формирования невропатического болевого синдрома. Недостаточная изученность эффективности патогенетической терапии, основных проявлений АПН, делает дальнейшие исследования в этом направлении весьма актуальными.

Цель исследования:

Изучить клинические и нейрофизиологические особенности болевой и безболевой форм алкогольной полиневропатии и оценить эффективность патогенетически обоснованных лекарственных методов терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические и нейрофизиологические особенности течения алкогольной полиневропатии.

2. Изучить клинические проявления и нейрофизиологические изменения у больных с болевой и безболевой формами алкогольной полиневропатии.

3. Сопоставить выраженность болевого синдрома с другими клиническими характеристиками алкогольной полиневропатии.

4. Проанализировать эффективность отдельных видов лекарственной терапии алкогольной полиневропатии.

Научная новизна работы.

1. Проведено исследование двух форм алкогольной полиневропатии: хронической и остро-подострой. Выделены основные этиологические факторы их развития, клинические особенности и электрофизиологические характеристики.

2. Описаны клинические проявления алкогольной полиневропатии с невропатическим болевым синдромом и без боли.

3. Показаны различия в поражении периферических нервов и центральных соматосенсорных афферентных путей при болевой и безболевой формах алкогольной полиневропатии.

4. Выделены факторы, связанные с формированием болевого синдрома при АПН, а также влияющие на его интенсивность и длительность.

5. Проведен анализ эффективности адъювантных аналгетиков и витаминных препаратов группы В в лечении болевой алкогольной полиневропатии.

Практическая значимость работы.

1. Показана необходимость раннего проведения ЭНМГ-исследования чувствительных и двигательных нервов у пациентов, злоупотребляющих приемом алкоголя, но не отмечающих субъективных жалоб с целью ранней (субклинической) диагностики АПН.

2. Использование вышеуказанных нейрофизиологических методик позволяет оценить состояние различных участков афферентных ноцицептивных путей.

3. Показана эффективность комбинированной терапии болевой формы АПН витаминными препаратами группы В и адьювантными аналгетиками (антиконвульсантами, антидепрессантами) на фоне прекращения приема алкоголя.

Положения, выносимые на защиту:

1. Алкогольная полиневропатия клинически неоднородна и включает два варианта течения: хроническая дистальная сенсорно-моторная алкогольная полиневропатия с восходящим прогредиентным течением, остро-подострая сенсорно-моторная невропатия с проксимальной слабостью.

2. Относительно редко встречаемая остро-подострая форма АПН развивается на фоне длительного приема алкоголя и выраженного дефицита питания, сопровождается значительным снижением массы тела, и клинически характеризуется наличием интенсивного спонтанного и стимулозависимого болевого синдрома, выраженных мультимодальных расстройств чувствительности, сочетанием дистальной и проксимальной слабости.

3. Болевая форма АПН отличается от безболевой большей степенью поражения А8-волокон по результатам количественного сенсорного тестирования и аксонов периферических нервов по данным ЭНМГ, более выраженным нарушением проводимости центральных ноцицептивных путей по показателям латентных периодов ранних церебральных компонентов ССВП, что отражает поражение как периферического нейромоторного аппарата, так и центральных афферентных путей чувствительности.

4. В симптомокомплекс невропатического болевого синдрома при АПН входят спонтанные, стимулонезависимые боли (боли ноющего, стреляющего или ланцинирующего характера и жгучие боли) и стимулозависимые боли (гипералгезия на укол иглой, статическая (на тупое надавливание, поколачивание) и динамическая (аллодиния) гипералгезия). При этом клинически выявляются симптомы выпадения как поверхностной, так и глубокой чувствительности.

5. В лечении болевой формы АПН необходимо придерживаться принципа комплексного назначения витаминных препаратов и адьювантных анальгетиков. Длительность лечения должна определяться степенью уменьшения выраженности невропатических симптомов и контролироваться проведением ЭНМГ и исследования ССВП.

Обзор литературы

Алкогольная полиневропатия. Наиболее часто встречающимся поражением нервной системы при хроническом алкоголизме является полиневропатия. Токсическое действие алкоголя на периферическую нервную систему было отмечено еще в 1787 г. J. Lettsom'oM [16,79]. Впервые симптомы этой болезни были описаны профессором стокгольмского института Magnus Huss в 1852 г. в книге "Alcoolismus chronicus" [16]. В 1887 г. С.С. Корсаков защитил докторскую диссертацию "Об алкогольном параличе".

Согласно эпидемиологическим исследованиям, частота хронического употребления алкоголя в различных регионах составляет от 3% до 10% среди населения старше 18 лет [132]. В литературе встречаются противоречивые данные относительно частоты алкогольной полиневропатии (АПН). Так, по данным различных авторов клинические признаки поражения нервных волокон отмечаются в 9 - 30% случаев [131]. В других исследованиях (7,25) установлено, что субклиническое поражение периферической нервной системы встречается в 60 - 67% случаев [40,133,135].

Патогенез алкогольной полиневропатии. Патогенез АПН до настоящего времени до конца не выяснен [41,50,75,79]. Обсуждается два возможных патогенетических механизма: прямое токсическое действие этанола и его метаболитов, и недостаточное питание с дефицитом витаминов группы В, в частности тиамина.

Активной формой тиамина является дифосфат тиамина, который служит кофактором нескольких ферментов, участвующих, главным образом, в катаболизме углеводов, биосинтезе ряда составных элементов клетки, продукции составляющих для защиты от оксидантного стресса, для синтеза пентоз, являющихся предшественниками нуклеиновых кислот [126]. Алкоголь уменьшает всасывание тиамина в тонкой кишке, сокращает запас тиамина в печени, снижает его внутриклеточное фосфорилирование, что приводит к сокращению активной формы этого витамина [69,79,126].

В организме тиаминдефицитное состояние сопровождается различными изменениями метаболизма глюкозы. В результате, снижается встраивание липидов в миелин; нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов; образуются зоны с лактат-ацидозом и внутриклеточным накоплением кальция, которые участвуют в нейротоксических эффектах алкоголя. Эти данные подтверждают точку зрения, согласно которой, невропатия при хроническом алкоголизме обусловлена дефицитом витамина В] [126].

Предполагается также прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны посредством индуцирования глутаматной нейротоксичности [27,70,107,110], в результате снижения выработки белка нейрофиламентов [64,108,119] или нарушения быстрого аксонального транспорта [88]. Вследствие нарушенного метаболизма этанола образуются цитотоксические белки, обратимо поражающие клетки нервной системы. Эти патологические белки воздействуют также и на другие клеточные популяции, особенно на гепатоциты, приводя к поражению митохондрий печени и развитию цирроза [79]. Прямое токсическое действие алкоголя предполагается на основании клинических исследований, в которых показан дозозависимый эффект между количеством принимаемого этанола и тяжестью полиневропатии [95].

При хронической алкогольной интоксикации взаимодействие этанола и специфических нейрональных белков мембраны форболовых эфиров) приводит к увеличению концентрации протеинкиназы С (ПКС) [86,89,93](Macdonald R.L., McMahon Т., Messing R.O.). Известно, что протеинкиназа С участвует в сенситизации ноцицепторов, фосфорилируя белки ионных каналов и изменяя их проницаемость для Са^, в результате увеличивая возбудимость нервных окончаний [18,46,134]. В результате хронической алкогольной интоксикации, протеинкиназа С не только активирует первичные афферентные нейроны, но и увеличивает их возбудимость: происходит повышение чувствительности периферических окончаний А5- и С-афферентов к действию повреждающих стимулов и усиление афферентного ноцицептивного потока. В эспериментальной модели АПН на крысах было доказано, что активация протеинкиназы С (в частности, s - изоформы - ПКСе) приводит к гипералгезии вследствие развития гипервозбудимости С-ноцицепторов [53,62]. Данный факт подтверждается снижением усиленной ноцицепции в ответ на интрадермальное введение ингибитора ПКСе. Особенностью гипералгезии при АПН является возможное её появление или увеличение в течение 5 недель после прекращения приема алкоголя на фоне сохранения или прогрессирования симптомов невропатии [59,142]. Этот феномен, вероятно, связан с воздействием хронической алкогольной интоксикации HaNMDA-рецепторы. В ряде исследований показано, что этанол является селективным ингибитором NMDA-рецепторов. Хроническая интоксикация этанолом приводит к компенсаторной "повышенной регуляции": увеличенной активности NMDA-рецепторов после прекращения приема алкоголя (в период абстиненции) с развитием нейрональной гипервозбудимости. Предполагают, что данное взаимодействие этанола и глутаматергической системы лежит в основе развития толерантности к алкоголю и симптомов синдрома отмены [89,96]. Вероятно, усиление болевого синдрома, описываемое у некоторых пациентов в период отмены алкоголя, обусловлено этим же механизмом повышенной глу там ате р г и ч е с ко й активности.

Клиника алкогольной полиневропатгш. До сих пор, ввиду сходства основных клинических проявлений бери-бери и АПН, а также часто встречающегося дефицита тиамина при хроническом алкоголизме, ряд исследователей идентифицируют указанные невропатии как единое заболевание.

Основными клиническими проявлениями дефицита тиамина со стороны нервной системы являются бери-бери (В 1-дефицитная невропатия), энцефалопатия Вернике-Корсакова, со стороны сердечно-сосудистой системы - дилятационная кардиомиопатия. Основным клиническим проявлением бери-бери является периферический парез стоп или кистей, сопровождающийся выраженной чувствительностью мышц к пальпации, иногда, в сочетании с нарушениями чувствительности легкой степени выраженности на наружной поверхности голеней, бедер. Встречается "пятнистое" распределение нарушенной чувствительности (на животе, грудной клетке, предплечьях). Отсутствие ахилловых рефлексов, парестезии и болезненные мышечные сокращения также описываются при бери-бери, но не являются основными симптомами [50,77].

Наиболее характерными симптомами АПН (без дефицита) тиамина являются неприятные болезненные ощущения (дизестезии), чувство жжения или горения в стопах и лодыжках, резко ограничивающие ежедневную активность пациентов, парестезии (ощущения онемения, покалывания или ползания мурашек), болезненность или повышенная чувствительность при пальпации мышц голеней и стоп, слабость разгибателей стоп [15,59,75,132]. Описанные болевые ощущения отмечаются у 10-25% пациентов и не коррелируют с выраженностью неврологических нарушений [72,134,138]. В некоторых случаях исследователи указывают на возникновение данных ощущений в период абстиненции [59,131,142]. У большинства пациентов отмечается выраженное снижение болевой чувствительности по полиневропатическому типу, однако, возможно наличие мультимодальных чувствительных нарушений в случаях тяжелого течения АПН [20,23,28,29,40,132,138]. При вызывании сухожильных рефлексов отмечается раннее снижение или выпадение ахилловых рефлексов. По мере прогрессирования заболевания невропатические симптомы отмечаются и в проксимальных отделах нижних конечностей. В тяжелых случаях вовлекаются верхние конечности. Прогрессирование обычно медленное, от месяцев до нескольких лет, хотя не исключается внезапное появление симптомов за несколько дней. Несмотря на то, что для АПН типичной считается дистальная мышечная слабость, определяемая при тыльном сгибании стоп, у большого числа пациентов отмечается и проксимальная слабость, выявляемая при подъеме из положения глубокого приседания [11,75,132]. В ряде случаев возможно доминирование мышечной слабости в проксимальных отделах ног.

Хроническая алкогольная миопатия (ХАМ) считается наиболее вероятной причиной проксимальной слабости в конечностях у пациентов и встречается у 40-60% лиц, злоупотребляющих алкоголем [111,132]. Для ХАМ характерно избирательное поражение мышечных волокон П типа (белые, гликолитические волокна) тазового и плечевого пояса. Считается, что в основе развития ХАМ лежат токсическое действие этанола и его метаболитов и дефицит питания. Для ХАМ, в отличие от острой алкогольной миопатии [123], не характерно повышение уровня КФК. Основные клинические проявления хронической миопатии -снижение объема мышечной массы, мышечная слабость, миалгии, нарушения ходьбы и болезненные мышечные судороги (крампи). Наиболее точная диагностика данного состояния возможна при проведении игольчатой биопсии мышц с последующим иммуногистохимическим исследованием, выявляющим уменьшение диаметра мышечных волокон II типа. На экспериментальных моделях ХАМ с применением биохимического анализа показано наличие мембранного дефекта мышечного волокна: накопление ацетальдегидно-белковых продуктов распада, увеличение содержания в саркоплазматическом ретикулуме гидропероксидаз, учавствующих в свободно-радикальном повреждении мембраны. Предполагается, что указанные изменения являются запускающими механизмами или, наоборот, отражают патологические изменения мышечного функционирования при миопатии [37,111,121]. Через 612 месяцев после прекращения приема алкоголя отмечается гистологическое восстановление пораженных мышечных волокон.

Вегетативные нарушения при АПН, включающие задержку мочеиспускания, констипацию и ортостатическую гипотензию не ярко выражены, тогда как нарушения потоотделения и тахикардия отмечаются у большинства пациентов [23,29,41,77,85,103,132,138].

Наряду с хронической алкогольной полиневропатией встречаются также описания АПН с острым или подострым развитием заболевания [31,56,71,75,129,130,131,135,140]. На подобный вариант обратил внимание еще С.С. Корсаков в 1887 г., сравнив его с "острым восходящим параличом Ландри". Во всех случаях описывается сходная клиническая картина: остро-подострое развитие периферического тетрапареза с гипо- или арефлексией, полиневропатическим типом расстройства чувствительности различных модальностей, парестезиями, дизестезиями, болезненностью мышц при пальпации. Во всех случаях отмечается длительный период злоупотребления алкоголем, сопровождавшийся дефицитом питания и снижением веса пациентов. В половине описанных случаев отмечается снижение содержания в сыворотке крови различных витаминов группы, наличие мегалобластной анемии. В 3 случаях, описанных Ishibashi S. и соат., отмечалось одновременное развитие острой аксональной полиневропатии и энцефалопатии Вернике-Корсакова. Проведенное в большинстве случаев исследование цереброспинальной жидкости патологических изменений не выявило. При проведении ЭНМГ-исследования на фоне выраженного снижения амплитуды S- и М-ответов нервов конечностей выявлялось умеренное снижение СРВ по нервам. Морфологическое исследование биоптата икроножного нерва выявило признаки валлеровской дегенерации толстых миелинизированных волокон, гибель тонких и толстых миелинизированных волокон [140]. На фоне отмены алкоголя и парентерального назначения тиамина наблюдался выраженный регресс невропатических симптомов.

Электронейромиография (ЭНМГ) при хронической АПН. При проведении ЭНМГ-исследования наиболее выраженные изменения отмечаются в нижних конечностях при исследовании проводимости по икроножному, малоберцовому и большеберцовому нервам, что соответствует клинической картине заболевания. По результатам ЭНМГ выявляются признаки аксонопатии (снижение амплитуды S-и М-ответов нервов) и миелинопатии (снижение СРВ по чувствительным и двигательным нервным волокнам, удлинение дистальной латентности) [20,29,34,35,43,44,45,138]. При сравнении ЭНМГ-показателей более низкие значения амплитуд потенциалов действия нервов и СРВ по нервам встречаются при тиаминдефицитной невропатии, что связано с большей выраженностью парезов [75].

Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) при АПН.

Вызванные потенциалы (ВП) - это метод регистрации электрических реакций центральной нервной системы на внешние стимулы. Электрические ответы нервных волокон и центров на стимуляцию рецепторов соматической чувствительности или соответствующих им нервных стволов носят название соматосенсорных ВП. В зависимости от времени регистрации компонентов, составляющих вызванный ответ, выделяют коротколатентные и длиннолатентные ССВП, которые различаются по своим характеристикам, методике регистрации и клиническому значению [13].

Коротколатентные ССВП - ответы, получаемые в первые 100 мс после стимула. Запись коротколатентных ССВП производят на нескольких уровнях следования афферентного импульса -периферическом, спинальном и церебральном.

Получаемые ответы состоят из нескольких колебаний, которые соответственно их полярности обозначают буквами Р и N с индексом, означающим порядок следования колебания или его среднюю нормальную латентность.

Коротколатентные ССВП отличаются высокой стабильностью, строгой симметричностью при исследовании с правых и левых конечностей, мало зависят от функционального состояния "сон-бодрствование" и не зависят от уровня внимания [12].

Коротколатентные ССВП тестируют функции быстропроводящих хорошо миелинизированных нервных волокон, расположенных в задних столбах спинного мозга и медиальной лемнисковой системе, о чем свидетельствует скорость регистрируемых событий и низкий уровень интенсивности стимуляции. Изменения коротколатентных ССВП коррелируют с нарушениями глубокой чувствительности (вибрационной, двумерно-пространственного чувства, др.) и не имеют четкой связи с расстройствами болевой и температурной чувствительности [42].

Компоненты вызванного ответа с латентным периодом больше 100 мс относят к длиннолатентным ССВП. По сравнению с коротколатентными ССВП они имеют в несколько раз большую амплитуду (5-30 мкВ), более низкие частотные характеристики и отличаются высокой индивидуальной вариабельностью. Кроме того, они чувствительны к влиянию таких трудно контролируемых факторов как внимание и уровень бодрствования, что создает определенные трудности интерпретации результатов. Как следствие, методика рутинного исследования длиннолатентных ССВП остается неразработанной, до сих пор не изучены их свойства и источники присхождения. Предполагают, что в их генерации большую роль играют неспецифические системы и структуры лимбико-ретикулярного комплекса. Обнаружена связь с проводниками болевой и температурной чувствительности [13,47].

Длиннолатентные ССВП, получаемые в ответ на электрическую стимуляцию, представляют собой продолжение коротколатентных ССВП. Их обозначают как P2-N2-P3-N3-P4-N4 со средними латентными периодами (ЛП): 45, 70, 100, 130-150, 250 и 400 мс соответственно. При низкоинтенсивной стимуляции на пороге моторного ответа волны N3-P4-N4 не всегда отчетливо выражены и могут отсутствовать. Повышение интенсивности стимуляции до уровня болевого порога вызывает резкое увеличение его амплитуды.

Данные об источниках генерации длиннолатентных ССВП скудны. Dowman R. с сотрудниками идентифицировали 7 источников ССВП в ответ на электрическую стимуляцию п. suralis с интенсивностью ниже и выше болевого ответа. Один возникал в соматосенсорной зоне SI во временном промежутке 60-90 мс и был связан с неболевой стимуляцией. Три источника были зарегитрированы во второй соматосенсорной зоне SII и оперкулярной области с ЛП 90-120 мс, их связь с болью была неотчетливой. Три других источника с ЛП 135-160 мс локализовались билатерально в гипокампальной области и цингулярной извилине, их связь с болевой стимуляцией была более отчетливой. Полагают, что поздние компоненты ССВП в области 150-250 мс связаны преимущественно с аффективно-эмоциональным компонентом боли, тогда как предшествующие им активность в области 100-130 мс - вероятно, со структурами, учавствугощими в дискриминационном анализе сенсорного стимула и выделяющими ноцицептивные раздражители из общего потока получаемой информации (Bromm В). Так, последние публикации по данной проблеме свидетельствуют о низкой связи субъективного болевого восприятия и амплитуды поздних компонентов ССВП [30,67,144].

К промежуточным ССВП относят компоненты с ЛП 40-100 мс (Р2, N2 и частично РЗ). Они регистрируются как в коротко-, так и в длиннолатентном ответах. Источники генерации до сих пор неизвестны. Часть исследователей предполагают их связь с возбуждением в соматосенорной области SII [58]. По другим данным, их источник находится в зоне I первичной соматосенсорной коры SI, расположенной в области постцентральной извилины [39].

В большинстве работ, посвященных изучению вызванных потенциалов при алкоголизме, оцениваются коротколатентные ССВП [72,78,91,115]. Выявляются изменения показателей доцеребральных и ранних церебральных компонентов, наиболее выраженные в нижних конечностях. Характерными изменениями являются увеличение скорости периферического распространения возбуждения при стимуляции п. medianus и п. tibialis (рассчитывается по ЛП потенциала в точке Эрба или подколенной ямке с учетом длины конечности), времени центрального проведения (межпиковая латентность P13-N20 для рук и N22-P25 для ног) при стимуляции п. tibialis. Указанные изменения выявляются также у пациентов без клинических признаков невропатии [83]. Схожие выводы были сделаны Метек'ом с соавторами, отметившие при сравнении результатов ЭНМГ и ССВП при стимуляции п. medianus, что только у 5 из 15 больных с увеличенным ЛП потенциала N20 отмечалось увеличение СРВ по сенсорным волокнам срединного нерва, и, наоборот, в случаях клинически подтвержденной невропатии - увеличения ЛП церебральных потенциалов не выявлялось. Данные результаты подтверждаются более поздними исследованиями ССВП при диабетической невропатии, согласно которым, выявляемое изменение времени центрального проведения (ВЦП) не соответствует снижению СРВ по периферическим нервам [97,128].

При сравнении коротколатентных ССВП у пациентов с АПН и у пациентов с АПН и спастичностью выявляется значительно более увеличенные значения ВЦП при стимуляции п. tibialis в группе больных со спастичностью, что, по мнению авторов, указывает на нарушение проведения по задним столбам спинного мозга и/или медиальной петле в результате миелопатии [78] Умеренное увеличение ВЦП у больных с АПН, вероятно, является следствием субклинического поражения центральных афферентных проводящих путей.

Было отмечено значительное увеличение ВЦП (интервал N13-N20 п. medianus) у алкоголиков, имеющих в гене альдегиддегидрогеназы-2 Glu487Lys-MyTauHK>, которая приводит к замедлению метаболизма ацетальдегида и накоплению его в крови. На основании этого было сделано заключение, что удлинение ВЦП на участке между мостом и первичной сенсорной корой, обусловлено поражением центрального сенсорного пути в результате повреждающего действия ацетальдегида на головной мозг [94].

Reilly E.L. с соавт. отметили вариабельность значений коротколатентных ССВП в зависимости от периода регистрации потенциалов: в состоянии абстиненции или через 3 недели после дезинтоксикации. При стимуляции п. medianus в период абстиненции ЛП потенциалов N22 и Р25 был достоверно ниже контрольных значений, через 3 недели - показатели ЛП оставались сниженными, но достоверных отличий от нормы не было выявлено. Авторы предполагают, что в основе снижения ЛП церебральных ответов лежит гипервозбудимость нейронов, связанная с абстиненцией. Амплитудные значения, наоборот, снижены были в период абстиненции, а после дезинтоксикации - увеличились.

В работе Анисимовой Е.И. по изучению невропатической боли при полиневропатиях, анализ ранних ССВП при стимулозависимом болевом синдроме при АПН выявил поражение быстропроводящих афферентов на спинальном уровне, на уровне спиноталамической радиации и замедление афферентного потока в зоне специфических сенсорных воздействий. При регистрации поздних компонентов ССВП в ответ на неболевую стимуляцию у пациентов с аллодинией отмечалось увеличение ЛП, что, предполагает, поражение волокон поверхностной чувствительности.

Морфологические исследования при АПН. Морфологические исследования биоптатов икроножного нерва при АПН, в отличие от тиаминдефицитной невропатии, выявляют преимущественную потерю тонких волокон, меньшую выраженность субпериневрального отека, более выраженную неравномерность распределения миелина и сегментарную де- и ремиелинизацию [44,75,108].

Исследования биопатов икроножного нерва пациентов с болевой формой АПН (без дефицита тиамина), в случаях относительно недавнего начала невропатических симптомов (до 2 лет) отмечалась избирательная гибель тонких нервных волокон. При длительно текущей алкогольной невропатии (более 5 лет) выявлялись выраженный аксональный спраутинг и сочетанное поражение тонких немиелинизированных волокон и миелинизированных волокон. На основании полученных результатов было сделано заключение о связи болевых симптомов с поражением тонких волокон [77].

Лечение АПН. Главным фактором успешного лечения является доклиническая диагностика АНП и раннее начало лечения. Обязательным условием при лечении невропатии является полное прекращение приема алкоголя с восстановлением адекватного питания и возмещением необходимых витаминов, преимущественно тиамина, а также пиридоксина, цианкобаламина, фолиевой кислоты, др. Перед началом витаминотерапии желательно определение уровня тиамина в крови или оценка активности транскетолазы эритроцитов.

Традиционно в терапии АПН используется водорастворимый тиамина гидрохлорид, в терапевтических дозах, обладающий низкой биодоступностью (4-6%) [3,139]. Бенфотиамин, синтезированный в начале 60х годов, является жирорастворимой формой тиамина, обладает значительно большей биодоступностью по сравнению с гидрохлоридом тиамина, в большем количестве накапливается в эритроцитах и цереброспинальной жидкости. За короткий период времени при парентеральном назначении бенфотиамина концентрация его в тканях становится сопоставимой при его внутривенном введении в одинаковых дозах.

В ходе 8-недельного рандомизированного контролируемового исследования была продемонстрирована эффективность монотерапии бенфотиамином (в дозировке 320 мг в сутки) в отношении увеличения порога вибрационной чувствительности, г улучшения моторной функции, координации и уменьшения выраженности болевого синдрома [139]. В данном исследовании проводилась сравнительная оценка эффективности бенфотиамина и мильгаммы - комбинированного препарата витаминов группы В (бенфотиамин, пиридоксин, цианкобаламин), которая не выявила статистически значимых отличий между указанными препаратами.

Встречаются единичные клинические наблюдения [59,100,101] с описанием терапевтических возможностей при болевой алкогольной полиневропатии. Nishiyama и соавт. впервые отметили эффективность назначения мексилетина, ингибитора натриевых каналов, в суточной дозировке 300 мг для купирования ноющих болей и неприятных ощущений покалывания.

В настоящее время, учитывая данные о повышении активности протеинкиназы Св и увеличении глутаматергической медиации на фоне длительной алкогольной интоксикации и участии указанных процессов в формировании болевого синдрома, перспективным представляется использование антагонистов ПКСе и антагонистов NMDA-рецепторов [109] в лечении невропатической боли при АПН.

Невропатическая боль. Согласно определению, данному Международной Ассоциацией по изучению боли: "Боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения". Данное определение указывает на то, что ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях риска ее повреждения, но даже при отсутствии какого-либо повреждения. В последнем случае определяющим в механизме возникновения боли является психическое состояние человека [2,19,36,80,92].

В зависимости от ведущего патогенетического механизма, выделяют три вида болевых синдромов:

1. соматогенные или ноцицептивные (послеоперационный болевой синдром, миофасциальные боли, боли у онкологических больных, др.),

2. невропатические (невралгия тройничного нерва, постгерпетическая невралгия, центральный болевой синдром,

ДР-),

3. психогенные.

Неврогенный болевой синдром может возникнуть при повреждении любой из структур ноцицептивной системы. Невропатическая боль классифицируется на основе этиологического фактора, вызвавшего повреждение нервной системы, или на основе анатомической локализации боли (тригеминальная, межреберная, языкоглоточная невралгия). Основными этиологическими факторами развития невропатической боли являются метаболические, токсические, ишемические, компрессионные, наследственные, травматические, инфекционные, иммуноопосредованные нарушения [2,17,22,141]. Однако данная классификация не помогает в поиске клинического подхода для лечения болевого синдрома. Болевой синдром при различных заболеваниях может быть реализован посредством одинаковых механизмов, которые могут с течением времени меняться, но, при этом, один и тот же симптом у разных пациентов может быть обусловлен различными механизмами.

Невропатическая боль представлена двумя основными синдромами [2,22,80]:

- стимулонезависимой (спонтанной) болью, которая может быть симпатически независимой (стреляющая, ланцинирующая, ноющая, раздавливающая) и симпатически поддерживаемой (жгучая),

- стимулозависимой болью или гипералгезией, которая в зависимости от вызвавшего стимула может быть механической, тепловой, химической. Механическая гипералгезия подразделяется на: статическую (гипералгезия на надавливание или поколачивание) и динамическую (аллодиния (кисточковая гипералгезия) и гипералгезия на укол иглой).

При повреждении нерва возникает атрофия и гибель нервных волокон (причем гибнут преиущественно немиелинизированные С-афференты). Вслед за дегенеративными изменениями начинается регенерация нервных волокон, которая сопровождается образованием невром. Структура нерва становится неоднородной, что является причиной нарушения проведения возбуждения по нерву [18].

На сегодняшний день существует большое количество клинических и экспериментальных работ, свидетельствующих о наличии в повреждённом нерве анормальной эктопической активности, которая зарегистрирована как в невроме, так и в самом нервном волокне. Эти локусы ненормальной активности получили название эктопических нейрональных пейсмекерных мест, обладающих самоподдерживающейся активностью. Источником эктопической активности являются зоны демиелинизации и регенерации нерва, невромы, а также нервные клетки дорсальных ганглиев, связанные с повреждёнными аксонами.

Механизм стимулонезависгшой боли. Генерация невромой спонтанной эктопической активности вызвана нестабильностью мембранного потенциала, причиной которой является увеличение на мембране количества натриевых каналов. На мембранах чувствительных нейронов обнаружено 2 вида натриевых каналов: первый - чувствительный к тетродотоксину (сильный токсин, содержащийся во внутренних органах рыбы фугу) и второй -нечувствительный к тетродотоксину. Натриевые каналы, чувствительные к тетродотоксину, участвуют в генерации потенциала действия и расположены на всех чувствительных нейронах. Натриевые каналы, нечувствительные к тетродотоксину, обнаружены только на ноцицепторах чувствительных нейронов, имеют значительно меньшую скорость активации и инактивации и участвуют во всех патологических болевых синдромах. После повреждения нерва происходит увеличение числа обоих типов натриевых каналов как в месте повреждения, так и по длине аксона, что приводит к формированию очагов гипервозбудимости и генерации эктопических потенциалов действия в аксоне и теле нейрона. Ochoa с соавторами после повреждения нерва зарегистрировали с помощью интранейрональных микроэлектродов спонтанную активность С-ноцицепторов и низкопороговых механорецепторов Ар-волокон. После поражения нерва и поврежденные, и интактные афференты приобретают способность генерировать эктопические разряды за счет активации тетродотоксин-нечувствительных натриевых каналов. К сожалению, имеющиеся на данный момент блокаторы натриевых каналов являются неселективными, поэтому их использование сопровождается побочными эффектами со стороны ЦНС и сердечнососудистой системы. Тем не менее, данные лекарственные препараты (местные анестетики, антиаритмики, антиконвульсаны и три циклические антидепрессанты) являются основными в лечении невропатической боли.

У ряда пациентов стимулонезависмая боль является симпатически поддерживаемой. После повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С-волокон образуются а-адренорецепторы (в норме на этих волокнах отсутствуют), чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон. Кроме того, повреждение нерва вызывает прорастание (спраутинг) симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде «корзинок» тела чувствительных нейронов, и таким образом симпатическая активация инициирует активацию чувствительных волокон. Теоретически, симпатически поддерживаемая боль должна хорошо отвечать на специфическую терапию симпатолитиками (гуанетидин) или al-антагонистами.

Однако, мета-анализ, проведенный Kingery, продемонстрировал низкую эффективность данного лечения.

Однако не вся стимулонезависимая боль обусловлена спонтанной активностью первичных сенсорных нейронов. В основе развития спонтанной боли также участвуют механизмы, обусловленные нарушением процесса торможения. Нейроны заднего рога спинного мозга получают информацию от первичных афферентов. Активность нейронов задних рогов, которые перерабатывают и передают информацию о периферическом стимуле в головной мозг, определяется не только возбуждающей афферентацией, но и тормозными влияниями, которые могут быть сегментарными (ограниченными спинным мозгом) и нисходящими (центральными). Таким образом, усиление тормозных влияний ведет к уменьшению активности нейронов заднего рога, выполняя функцию "воротного контроля". Данный механизм лежит в основе чрескожной электрической стимуляции нерва, активирующей сегментарные ингибирующие пути, и стимуляции мозга, активирующей нисходящие ингибирующие пути.

Повреждение нерва может снизить ингибирующий контроль нейронов задних рогов несколькими путями. Повреждение нерва ведет к снижению концентрации у-аминомасляной кислоты (ГАМК), оказывающей тормозное влияние, что вызывает нарушение регуляции ГАМК-ергических и опиатных рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах первичных сенсорных нейронов и на постсинаптических мембранах нейронов заднего рога. Кроме того, в результате развития эксайтотоксических механизмов, обусловленных повреждением нерва, погибают вставочные тормозные нейроны, расположенные во II пластине. В результате этих процессов увличивается вероятность, что нейроны заднего рога самостоятельно смогут генерировать патологическую импульсацию или значительно усиливать первичную афферентацию. С целью воздействия на данный механизм невропатической боли предлагается использовать опиаты, структурные аналоги ГАМК, клонидин.

Механизм стимулозависимои боли. Механическая гипералгезия -один из наиболее частых симптомов невропатии. Динамическая гипералгезия ("кисточковая") - это следствие усиленного центрального ответа на афферентацию, идущую по Ар-волокнам. Непрерывная афферентация к заднему рогу в результате спонтанной активности С-волокон является причиной развития сенситизации нейронов заднего рога и повышения их возбудимости, в результате которых формируется усиленный ответ на нормальный стимул. При этом, в норме неболевой стимул воспринимается как болевой.

Одним из механизмов, лежащих в основе сенситизации ноцицептивных нейронов, является феномен "взвинчивания" ("wind up") или прогрессивное увеличение частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами в ответ на повторную стимуляциюС-афферентов (Кукушкин).Такая повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов сохраняется в течение нескольких секунд после последней стимуляции С-волокон. Основным нейротрансмиттером в первичных афферентах является возбуждающая аминокислота глутамат. Активация ноцицепторов вызывает высвобождение из центральных терминалей глутамата, который взаимодействует с глутаматными рецепторами амино-3-гидрокси-5-метилоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА-рецепторы), и, в случае достижения порога возбуждения, генерируется потенциал действия. Другой тип глутаматных рецепторов - это N-метил-О-аспартат (NMDA) - связаны с кальциевыми каналами, которые в состоянии покоя закрыты ионами магния. В случае повторной или более продолжительной стимуляции С-волокон происходит не только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов - субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида, нейрокинина А, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, самостоятельно возбуждают ноцицептивные нейроны и одновременно потенцируют возбуждающее действие глутамата через NMDA-рецепторы. Нсйрокинины, деполяризуя клеточную мембрану и увеличивая внутриклеточное содержание Са**, активируют протеинкиназу С , которая фосфорилирует белковые фрагменты NMDA-рецепторов. В результате устраняется блокада NMDA-регулируемых каналов ионами Mg1-1", что приводит к активному поступлению Са*"1" в клетку, повышая возбудимость мембраны с развитием длительной деполяризации.

Большое значение в механизмах сенситизации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (N0), который в мозге выполняет роль нетипичного внесинаптического медиатора. N0 образуется в нейронах, содержащих фермент NO-синтетазу из L-аргинина. NO выделяется из клеток при NMDA-индуцируемом возбуждении и взаимодействует с пресинаптическими тер-миналями С-афферентов, усиливая выброс из них глутамата и нейрокининов.

Центральная сенситизация при повреждении периферических нервов или дорсальных корешков характеризуется увеличением спонтанной импульсной активности нейронов дорсального рога и появлением у них вспышек высокочастотных разрядов, расширением рецептивных полей, повышением реактивности нейронов на периферические раздражения и удлинением времени послеразрядов. Одновременно с увеличением нейрональной активности на уровне дорсальных рогов спинного мозга у животных с экспериментальными моделями нейрогенных болевых синдромов регистрируется усиление активности нейронов в таламических ядрах — вентробазальном и парафасцикулярном комплексах, в соматосенсорной коре больших полушарий [18].

Центральная сенситизация характеризуется тремя признаками:

1. появлением зоны вторичной гипералгезии,

2. усилением ответа на надпороговое раздражение,

3. появлением ответа на подпороговое раздражение.

Эти изменения клинически проявляются гипералгезией на болевые стимулы, распространяющейся гораздо шире зоны повреждения, и включают возникновение гипералгезии на неболевое раздражение. Распространение боли за пределы зоны иннервации пораженного нерва - это результат центральной сенситизации. Применение анатагонистов NMDA-рецепторов ликвидируют болевую гиперчувствительность у пациентов с невропатической болью.

У некоторых пациентов аллодиния (динамическая гипералгезия) может наблюдаться при отсутствиии других признаков постоянной или спонтанной боли. В этом случае активация нейронов задних рогов, связанных с Ар-волокнами, развивается не за счет раздражения низкопороговых механорецепторов, а за счет разрушения механизмов, обеспечивающих центральные тормозные влияния. Эти механизмы связаны с, во-первых, с нисходящими серотонин- и норадренергическими влияниями. Серотонин действует на 5НТ-рецепторы, адренергические влияния осуществляются через спинальные а2-рецепторы, которые тормозят выделение субстанции Р из центральных терминалей первичных афферентов. Во-вторых, это феномен "прорастания" (спраутинг) Аволокон в заднем роге спинного мозга. В норме центральные терминали А-волокон находятся во всех пластинах клеток заднего рога, за исключением II пластины, которая получает центральные терминали исключительно от ноцицептивных С-афферентов. Повреждение периферического нерва вызывает атрофию С-волокон и индуцирует прорастание центральных терминалей А-волокон во II пластину. Функционально значимо в этом процессе то, что нейроны второй пластины в норме получают только ноцицептивную информацию и поступление неболевой стимуляции может ошибочно расцениваться нервной системой как боль. Этот механизм является анатомическим субстратом аллодиниии. В-третьих, это механизм переключения фенотипа. Его суть в том, что в результате поражения нерва могут меняться его фенотипические свойства. Фенотипические свойства нейрона, связаны с синтезом белков, используемых для его роста и поддержания жизнедеятельности, контролируется фактором роста нервов. Фактор роста нервов ретроградно с аксоплазматическим током транспортируется от иннервируемых тканей к телу чувствительного нейрона, где регулирует концентрацию нейропептидов, выполняющих функцию трансмиттеров. Травматическое повреждение аксона или блок аксоплазматического транспорта вызывают глубокие фенотипические изменения, связанные с разобщением связей, которые в норме клетка постоянно поддерживает с иннервируемыми тканями. После повреждения нерва происходит нарушение дифференциации шванновских клеток Ар-волокон, и они вместо миелина начинают синтезировать нейропептиды, такие как субстанция Р и кальцитонин-ген-высвобождающий пептид, которые в норме встречаются только в первичных афферентах С- и А8-волокон. В результате подобных изменений фенотипических свойств стимуляция низкопороговых механорецепторов, связанных с Ар-волокнами, может вызывать выделение субстанции Р и её последующее взаимодействие с постсинаптическими мембранами нейронов заднего рога спинного мозга с развитием их гипервозбудимости, в норме развивающейся только на ноцицептивные стимулы. Развитие гипералгезии связано со снижением порога возбуждения в периферических терминалях ноцицепторов и называется периферической сенситизацией. В результате повреждения нерва развивается антидромное проведение импульсов по сенсорным волокнам. Эти антидромные импульсы стимулируют выделение из периферических терминалей субстанции Р и кальцитонин-ген-высвобождающего пептида, которые вызывают периферическую сенситизацию как поврежденных, так и неповрежденных волокон.

Принципы лечения невропатической боли. Лечение синдрома невропатической боли подразумевает воздействие на этиологические факторы, являющиеся причиной заболевания, сопровождающегося развитием боли, и лечение собственно болевого синдрома [18,36,120,134].

Однако, в настоящее время указывается на необходимость патогенетического подхода к лечению невропатических болей, основанного на анализе клинической характеристики синдрома [17,73,141]. Соответствие симптомов невропатических болей возможным патофизиологическим механизмам и методам лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1 Клинические симптомы невропатической боли, предполагаемые механизмы их возникновения и препараты для их коррекции

Симптом Стимул Возможный Фармакологическое механизм лечение

Статичес- Слабое Сенситизация Системное и локальное кая механичес- С-ноцицепторов введение местных гипералгезия кое давление или поколачива-ние анестетиков Опиоиды Капсаицин - местно Антиконвульсанты

Гиперал- Укол Сенситизация Системное и локальное гезия на иглой А5- введение местных укол иглои ноцицепторов и центральная сенситизация анестетиков Опиоиды Капсаицин - местно Антиконвульсанты Трициклические антидепрессаны Антагонисты NMDA-рецепторов

Динами- Легкие Центральная ческая раздражения сенситизация в гипералгезия (аллодиния) кисточкои результате: 1. увеличения афферентации 2. снижения афферентации Антагонисты NMDA-рецепторов Системное введение местных анестетиков Опиоиды? Трициклические антидепрессаны Габапентин Агонисты а2-адренорецепторов (клонидин)

Холодовая Холодо- Нарушение Неизвестна? гипералгезия вые стимулы (ацетон, ментол, спирт) центрального торможения в результате деафферентации

Тепловая Тепловые Сенситизация Системное и локальное гипералгезия стимулы С-ноцицепторов введение местных анестетиков Опиоиды

Феномен Повто- Центральная Антагонисты NMDAвзвинчива- ряющиеся сенситизация в рецепторов Системное ния" уколы или кисточковые раздражения, частотой >0,3 Гц результате: снижения афферентации введение местных анестетиков Трициклические антидепрессаны Антиконвульсанты

Химическая гипералгезия Локальное введение капсаицина или гистамина Сенситизация механонечувст-вительных ванилоидных / гистаминовых рецепторов Локальное введение местных анестетиков

Симпатии ески поддерживаемая боль Снижение боли при симпатическ их блокадах Усиление влияния симпатических эфферентов на ноцицепторы Симпатические блокады Системное введение симпатолитиков

Лекарственными средствами "первой" линии при терапии невропатической боли считаются следующие группы препаратов:

- местные анестетики и антиаритмики,

- адьювантные анальгетики (препараты, которые изначально рекомендованы не для лечения боли, а для терапии других состояний: антиконвульсанты и антидепрессанты),

- опиаты.

Местные анестетики (лидокаин) и антиаритмики (мексилетин), блокируя Ма+-каналы, вызывают стабилизацию возбудимых мембран [116,125]. Внутривенное введение лидокаина или пероральный прием мексилетина при невропатической боли эффективно снижает дизестезии, парестезии и спонтанные боли [51].

Положительный результат при лечении невропатических болевых синдромов, особенно при постгерпетической невралгии, достигается при локальном использовании местных анестетиков (гели с 2,5% и

5% содержанием лидокаина), которые блоируют эктопическую импульсацию в поврежденных нервах.

Антиконвулъсанты - препараты, используемые при лечении эпилепсии, широко применяются в терапии неврогенных болей [36,63,73].

- Фенитоин (300 мг/сут): блокатор потенциалзависимых Na+-каналов, первым был использован при лечении приступа невралгии тройничного нерва. В настоящее время показана его эффективность при внутривенной инфузии в отношении острых приступов невропатической боли, включая тригеминальную невралгию. Однако, его применение ограничено из-за выраженных побочных эффектов и трудноконтролируемой фармакокинетики.

- Карбамазепин (600-1200 мг/сут) и окскарбазепин: блокаторы потенциалзависимых Ка+-каналов. Окскарбазепин - препарат выбора при лечении тригеминальной невралгии, его назначение более предпочтительно ввиду меньшего числа побочных эффектов, несмотря на одинаковую эффективность с карбамазепином.

- Ламотриджин (400 мг/сут): стабилизирует медленно инактивируемые Ма+-каналы и подавляет выделение глутамата из пресинаптической щели. Показана его эффективность в лечении невралгии тройничного нерва, центральной постинсультной боли, диабетической невропатии. Эффективен в отношении спонтанных болей и холодовой гипералгезии. Основные побочные эффекты -головокружение и сонливость.

- Вальпроевая кислота (600-2400 мг/сут): усиливает ГАМЕС-ергическую нейромедиацию и фазу реполяризации потенциалзависимых Ка+-каналов. В настоящее время достоверных указаний по эффективности в лечении невропатических болей не получено.

Габапентин (900-3600 мг/сут): точный механизм действия не уточнен. Его рецептором является габапентинсвязывающий протеин в ЦНС, имеющий гомологичную структуру с а25-субъединицей Са^-канала. Именно ингибирование нейронального тока кальция за счет влияния на функцию кальциевого канала, по-видимому, лежит в основе действия габапентина. Показана эффективность габапентина в лечении постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии. Аналгетический эффект сопоставим с карбамазепином, но отмечено меньшее число побочных эффектов (головокружение, седативный эффект, отечность голеней) [52]. Новое соединение -прегабалин - имеет еще более высокое сродство к рецептору габапентина.

- Топирамат (400 мг/сут): стабилизирует потенциалзависимые Na+- и Са^-каналы, усиливает ГАМК-ергическое ингибирование, блокирует глутаматные AMP А- и каинатные рецепторы. Получены противоречивые данные относительно эффективности при болевой диабетической невропатии. Необходимо дальнейшее изучение при лечении невропатической боли.

- Другие антиконвульсанты, используемые при лечении невропатической боли: клоназепам, тиагабин, вигабатрин, фелбамат. Проводятся испытания по оценке их клинической эффективности.

А нт идепрессант ы:

Наибольшей анальгетической активностью обладают трициклические антидепрессанты (ТЦА) (имипрамин, амитриптиллин) в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, пароксетин, зимеледин) и ингибиторами обратного захвата норадреналина (мапротилин). Анальгетический эффект обусловлен не только активацией нисходящих супраспинальных серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем. Амитриптиллин способен блокировать Ка+-каналы на периферических нервных волокнах и на мембране нейронов. Данное свойство обеспечивает торможение эктопической активности в поврежденных нервных волокнах и перекрестного возбуждения в нейронах дорсальных ганглиев. Согласно данным нескольких контролируемых исследований, ТДА эффективны в лечении как острой, ланцинирующей, так и постоянной, грызущей боли. Тогда как в отношении стимулозависимых болевых синдромов сведений об их эффективности недостаточно [124]. Использование ТЦА ограничено наличием выраженных побочных эффектов (сухость слизистых оболочек, сонливость, нарушение аккомодации, ортостатическая гипотензия).

Показана эффективность пароксетина в лечении невропатического болевого синдрома при диабетической невропатии (СИОЗС) [124].

Антагонисты NMDA-рецепторов: К применяемым в настоящее время в клинике блокаторам глутаматных рецепторов относятся общий анестетик кетамин, препарат мемантин и противокашлевое средство декстрометорфан.

- Кетамин известен своими психотомиметическими свойствами, что ограничивает его применение по другим показаниям, кроме общей анестезии. Во многих исследованиях кетамин назначали внутрь для снижения пиковой концентрации препарата в плазме крови. Было показано, что при таком приеме кетамин эффективно подавлял невропатическую боль. Эффективным оказалось предоперационное интратекальное или системное введение кетамина для предотвращения развития послеоперационного болевого синдрома [38]. В различных клинических исследованиях доказана различная степень терапевтической эффективности кетамина у пациентов с центральной постинсультной болью, фибромиалгией, фантомными болями, постгерпетической невралгией, КРБС. Наибольшая эффективность отмечается при внутривенных или подкожных инфузиях препарата [18,66]. В настоящее время, кетамин относится к препаратам "третьей линии" и назначается в случае отсутствия эффекта от антиконвульсантов, антидепрессантов, опиоидов.

- Мемантин, несмотря на значительную эффективность в экспериментальных исследованиях, не вызывал аналгезию у больных с постгерпетической невралгией и не купировал болевой синдром после ампутации конечностей [118]. Декстрометорфан представляет наибольший интерес в комбинации с морфином (МорфиДекс). Потенцирование анальгетического эффекта морфина позволяет значительно снизить его дневную дозу при сохранении адекватного контроля болевого синдрома. Учитывая данные экспериментальных исследований, эта группа препаратов может быть рекомендована для дальнейшего исследования в клинике.

Опиоиды: обоснованность их использования в настоящее время обсуждается. У части пациентов с невропатической болью их применение может обеспечить оптимальное соотношение между анальгетической активностью и побочными эффектами. Однако, в большинстве невропатических болевых синдромов отмечается резистентность к данному виду лечения [18,90,146].

Таким образом, дальнейшего изучения требуют основные проявления болевого синдрома при АПН и сопоставление их с другими клиническими проявлениями невропатии, электрофизиологическими характеристиками. Также необходимо оценить роль различных патогенетических механизмов в генезе болевого синдрома при АПН. Учитывая возможность остроподострого и хронического вариантов алкогольной невропатии, требуется изучение основных этиологических факторов, приводящих к развитию данных форм заболевания.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ангельчева, Оксана Ивановна

Выводы:

1. Алкогольная полиневропатия клинически неоднородна и включает два варианта течения:

- хроническая дистальная сенсорно-моторная алкогольная полиневропатия с восходящим прогредиентным течением,

- остро-подострая сенсорно-моторная невропатия с дистальной и проксимальной слабостью.

2. Наиболее часто встречаемой формой алкогольной полиневропатии является хроническая дистальная невропатия с прогредиентным течением. При данной форме алкогольной полиневропатии, помимо чувствительных нарушений полиневропатического типа, наблюдается как дистальная, так и проксимальная слабость, вероятно обусловленная прогрессирующим восходящим поражением нервных волокон и/или развитием хронической алкогольной миопатии.

3. Относительно редко встречаемая остро-подострая форма АПН развивается на фоне длительного приема алкоголя и выраженного дефицита питания, сопровождается значительным снижением массы тела, и клинически характеризуется сочетанием дистальной и проксимальной слабости, наличием интенсивного спонтанного и стимулозависимого болевого синдрома в конечностях, выраженных расстройств чувствительности различных модальностей.

4. Частота болевого синдрома при алкогольной полиневропатии составляет 48%. В симптомокомплекс невропатического болевого синдрома при АПН входят спонтанные боли (ноющие - 95%, стреляющие или ланцинирующие — 88%, жгучие - 60%) и стимулозависимые боли (гипералгезия на укол иглой - 90%, статическая гипералгезия - 78%, аллодиния - 73%). При этом зона болевого синдрома соответствует области выпадения поверхностной и глубокой чувствительности.

5. Интенсивность болевого синдрома при алкогольной полиневропатии снижается по мере прогрессирования заболевания. Для острой и подострой стадий заболевания характерны стреляющие, жгучие и ноющие боли, для хронической - преимущественно ноющие.

6. Болевая форма АПН отличается от безболевой формы большей степенью поражения как периферического нейромоторного аппарата, так и центральных соматосенсорных афферентных путей.

7. Интенсивность болевого синдрома при алкогольной невропатии обусловлена прямым токсическим действием этанола и определяется непрерывным характером приема алкоголя и употреблением его суррогатов.

8. В лечении болевой формы алкогольной полиневропатии необходимо придерживаться принципа комплексного назначения витаминных препаратов и адьювантных анальгетиков (антидепрессантов и антиконвульсантов) на фоне полной отмены алкоголя. Длительность лечения должна определяться динамикой клинических и нейрофизиологических показателей.

9. Прогноз при алкогольной невропатии благоприятный в случае прекращения приема алкоголя, нормализации питания и восполнения дефицита витаминов группы В.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ангельчева, Оксана Ивановна, 2006 год

1. Аверочкин А.И., Мозолевский Ю.В., Штульман Д.Р. Заболевания периферической нервной системы. В кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей. // Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. - М.: Медицина. - 2001. - Т. 1. - 459-523.

2. Алексеев В.В., ЯхноН.Н. Боль. В кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей. // Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. -М.: Медицина. - 2001. - Т.1. - 106-123.

3. АнисимоваЕ.И., Данилов А.Б. Эффективность бенфотиамина в лечении алкогольной полиневропатии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001; 11: 25-27.

4. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Невропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003; 10: 15-20.

5. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н., Торопина Г.Г., Дубанова Е.А., НовосадоваМ.В. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии. // Боль, 2003; 1: 14-18.

6. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. // Таганрог: Издательство ТГРУ, 1997, 369 с.

7. Гехт Б.М., Меркулова Д.М. Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий.//Неврол журнал, 1997; 2: 4-9.

8. Гехт Б. М., Меркулова Д. М., Касаткина Л. Ф., Самойлов М. И. Клиника, диагностика и лечение демиелинизирующих полиневропатий. // Неврологический журнал, 1998; 1: 12-17.

9. Ю.Дамулин И. В., Шмидт Т. Е. Неврологические расстройства при алкоголизме. Неврологический журнал, 2004; 2: 4-10.

10. Иванец Н.Н. (под ред.) Лекции по наркологии. // М.: Медпрактика, 2001, 343 с.

11. Ильяш Т.И. Особенности клиники алкогольного неврита. // Врачебное дело, 1977; 11: 114-117.

12. Корсаков С.С. Об алкогольном параличе. //Москва, 1887, 462 стр.

13. Кукушкин М.Л. Неврогенные болевые синдромы. //Боль, 2003; 1 (1): 69-71.

14. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Патофизиологические механизмы болевых синдромов. //Боль, 2003; 1(1): 5-12.

15. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004, 141 стр.

16. Ласков В.Б. Клинико-элекгронейромиографическая характеристика и ранняяя диагностика алкогольной полиневропатии. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1980 г.

17. Максимова Т. М., Белов В. Б. Связь здоровья населения с характером употребления алкоголя. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины, 2004, 2: 9-12.

18. Новиков А.В., Солоха О.А. Нейропатическая боль: Обозрение по материалам журнала "The Lancet". // Неврологический журнал, 2000; 1:56-62.

19. Паникарский В.Г. Алкогольная полинейропатия. // Врачебное дело 1985; 7: 104-107.

20. Пауков В. С., Беляева Н. Ю., Воронина Т. М. Алкоголизм и алкогольная болезнь. Терапевтический архив, 2001; 73 (2): 65— 67.

21. Пирадов Синдром Гийена-Барре. //М.: Интермедика, 2003 240 с.

22. Пирадов М.А., Авдюнина И.А. Синдром Гийена-Барре: проблемы лечения и терминологии // Неврологический журнал, 1996;3: 3336.

23. Попова Э.Н. Изменения нейронов хвостатого ядра при экспериментальном алкоголизме. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997; 124 (7): 66-69.

24. Савельев Ю.М. Клиника алкогольной полиневропатии. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1974 г.

25. Соловов А.В. Клинико-нейрофизиологическое изучение алкогольной полиневропатии. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1990 г.

26. Сыровегин А.В., Кукушкин M.JL, Гнездилов А.В., Лукьянов А.В. Зависимость амплитуды соматосенсорных вызванных потенциалов и ноцицептивного рефлекса мышц от интенсивности болевого ощущения у человека. // Бюлл. эксперим. биол. и мед, 2000; 3: 265-268.

27. Строков И.А., Алексеев В.В., Айзенберг И.В., Володина А.В. Острая алкогольная полиневропатия. // Неврологичесий журнал, 2004; 9 (1); 45-50.

28. Тиганов А.С. Экзогенные психические расстройства. М.: Медицина, 150 с.

29. Торопина Г.Г. Центральные механизмы афферентации при синдромах хронической нейрогенной боли (исследование соматосенсорных вызванных потенциалов). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2004.

30. Ходулев В.И., Нечипуренко Н.И., Марченко С.В. Электронейромиографическая характеристика алкогольной полиневропатии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1999; 12: 47-49.

31. Ходулев В.И., Нечипуренко Н.И., Овсянкина Г.И. Электронейромиографические критерии частичного блока проведения и временной дисперсии у больных алкогольной полиневропатией. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002; 1: 49-52.

32. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов. В книге: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. СПб.: МИА-1994, 317-325.

33. Adachi J., Asano М., Ueno Y., Niemela О., Ohlendieck К., Peters Т.J., Preedy V.R. Alcoholic muscle disease and biomembrane perturbations (review). // The Journal of Nutritional Biochemistry, 2003; 14(11): 616-25.

34. Argiriadou H. Improvement of pain treatment after major abdominal surgery by intravenous S+-ketamine. // Anesth Analg., 2004; 98(5): 1413-8

35. Allison Т., McCarthy G., Wood C. The relationshop between human long-latency somatosensory evoked potenials recorded from the cortical surface and from scalp. // Electoencehalogr Clin Neurophysiol, 1992; 84: 301-314.

36. Ammendola A., Tata M.R., Aurilio C., Ciccone G., Gemini D., Ammendola E., Ugolini G., Argenzio F. Peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a retro-spective cross-sectional study. // Alcohol & Alcoholism, 2001; 36 (3): 271-275.4

37. Anziska В., Cracco R.Q. Short latency somotosensory potentials: studies in patients with focal neurological disease. // Electoencehalogr Clin Neurophysiol, 1980; 49: 227-239.

38. Ballantyne J.P., Hansen S., Weir A., Whitehead J.R., Mullin P.J. Quantitative electrophysiological study of alcoholic neuropathy. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1980; 43: 427 432.

39. Behse F., Buchthal F. Alcoholic neuropathy: clinical, electrophysiological, and biopsy findings. // Ann Neurol, 1977; 2: 95110.

40. Blackstock E., Rushworth G., Gath D. Electophysiological studies in alcoholism. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1972; 35: 326 334.

41. Bolay H., Moskowitz M.A. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. //Neurology, 2002; 59(5), Suppl 2: 2-7.

42. Bromm В., Lorenz J. Neurophysiological evaluation of pain.// Electoencehalogr Clin Neurophysiol, 1998; 107: 227-253.

43. Chowdhurry D., Arora A. Axonal Guillai-Barre syndrome: a critical review. Acta Neurol Scand, 2001, 103: 267-277.

44. Cirignotta F., Maiiconi M., Mondini S., Buzzi G., Ambrosetto P. Wernicke- Korsakoff encephalopathy after gastroplasty for morbid obesity. Arch Neurol, 2000 (57): 1356-1359.

45. Denny-BrownD.E. Neurological aspects of thiamine deficiency.// Fed Proc, 1958; 17 (Suppl.2): 35.

46. DevorM., WallP.D., Catalan N. Systemic lidocaine silences ectopic neuroma and DRG discharge without blocking nerve conduction. // Pain, 1992;48(2):261-8.

47. Dickenson A.H., Matthews E.A., Suzuki R. Neurobiology of neuropathic pain: mode of action of anticonvulsants. // Eur J Pain, 2002; 6 Suppl A: 51-60.

48. Dina O.A., Barletta J., Mutero A., Mesiing R.O., Levine J.D. Key role for the epsilon isoform of protein kinase С in painful alcoholic neuropathy in rat. //J Neuroscince, 2000; 20: 8614-8619.

49. Djoenaddi W., Notermans S.L., Lilisantoso A.H. Electrophysiologic examination of subclinical beriberi polyneuropathy. // Electromyogr Clin Neurophysiol, 1995;35(7):439-42.

50. Dowman R. Sep topografies elicitied by innocuous and noxious sural nerve stimulation. 1П. Dipole source localization analysis. // Electoencehalogr Clin Neurophysiol, 1994; 92: 373-391.

51. Feldmeyer J .J., Schneider C. Acute alcoholic polyneuropathies as an unusual clinical and electromyographic entity. // Electrodiagn Ther, 1980;17(1):15-31.

52. Freeman R., Chase K., Risk M.R. Quantitative sensory testing cannot differentiate simulated sensory loss from sensory neuropathy. // Neurology 2003, 60 (3): 465-470.

53. Frot M., Mauguiere F. Timing and spatial distribution of somatosensory responses recoded in the upper bank of the sylvian fissure (SII area) in humans. // Cereb Cortex, 1999; 9: 854-863.

54. Gadner A.J. Neuropathy after alcohol withdrawal. // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1972; 35 (3): 323-325.

55. Gibbons C., Freeman R. The evaluation of small fiber function -autonomic and quantitative sensory testing. //Neurol Clin, 2004; 22: 683-702.

56. Gong Y., Tagawa Y., Lunn M. P. Т., Laroy W., Heffer-Lauc M., Li C. Y., Griffin J. W., Schnaar R. L., Sheikh K. A. Localization of major gangliosides in the PNS: implications for immune neuropathies. // Brain, 2002, Vol. 125 (11), 2491-2506.

57. Gordon A.S., Yao L., Wu Z.L., Сое I.R., Diamond I. Ethanol alters the subcellular localization of delta and epsilon protein kinase С NG 105-15 cells. //Mol Pharmacol, 1997; 52: 554-559.

58. Guay D.R. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, and levetiracetam: potential use in neuropathic pain. // Am J Geriatr Pharmacother, 2003;l(l):18-37.

59. Guru S.C., Shetty K.T., Shankar S.K. Effect of chronic ethanol ingestion on phosphate content of neurofilament proteins and neurofilament associated protein phosphatase in rat spinal cord. // Neurochem Res, 1991; 16(11): 1193-7.

60. Hillbom M., Wennberg A. Prognosis of alcoholic peripheral neuropathy. // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1984; 47: 699-703.

61. Hocking G., Cousins G. Ketamine in Chronic Pain Management: An Evidence-Based Review. // Anesthesia and Analgesia, 2003; 97(6): 1730-1739.

62. Hofbauer R., К., Rainville P., Duncan G.N., Bushnell .C.Cortical representation of the sensory dimension of pain. // The Journal of Neurophysiology, 2001; 86 (1): 402-411.

63. Holmgren H., Leijon G., Boivie J. et al. Central post-stroke pain -somatosensory evoked potentials in relation to location of the lesion and sensory signs. // Pain, 1990; 40: 43-52.

64. Jha S., Nag D. Some observations on clinical, cognitive and neurophysiological changes in subjects consuming indigenous alcohol. // Indian J Physiol Pharmacol, 1994; 38(4): 277-280.

65. Jensen T.S. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. // European Journal of Pain, 2002, 6 (Supl.l): 61-68.

66. Kingery W.S. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain, 1997; 73: 123-39.

67. Koike H., IijimaM., Sugiura M., Mori K., Hattori N., Ito H., Hirayama M., Sobue G. Alcoholic neuropathy is clinicopathologicallydistinct from thiamine-deficiency neuropathy. // Ann Neurol, 2003;54(1): 19-29.

68. Koike H., Misu K., Hattori N., Ito S., Ichimura M., Ito H., Hirayama M., Nagamatsu M., Sasaki I., Sobue G. Postgastrectomy polyneuropathy with thiamine deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Sep;71(3):357-62.

69. Koike H., Mori K., Misu K., Hattori N., Ito H., Hirayama M., Sobue G. Painful alcoholic polyneuropathy with predominant small-fiber loss and normal thiamine status. Neurology. 2001. - Vol. 56. - №12. - P. 1727-1732.

70. Kokubun Y., Oishi M., Takasu Т., Sakamaki S. Somatosensory evoked potentials in chronic alcoholics with spasticity. // Arch Neurol, 1988; 45(3): 318-21.

71. Kucera P., Balaz M., Varsik P., Kurca E. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. //Bratisl Lek Listy, 2002; 103 (1): 26-29.

72. Loeser J.D., Melzack R. Pain: an overview. // Lancet, 1999;353(9164): 1607-9.81 .Li H.F., Kendig J.J. Ethanol withdrawal hyper-responsivenessmediated by NMD A receptors in spinal cord motor neurons. // British Journal of Pharmacology, 2003; 139: 73-80.

73. Liao G.Y., Wagner D.A., Hsu M.H., Leonard J.P. Evidence for Direct Protein Kinase-C Mediated Modulation of TV-Methyl-D-aspartate Receptor Current. // Molecular Pharmacology, 2001; 59 (5): 960-964.

74. Lille F., Hazemann P., Massioui F.E., Leserve N., Dally S. Effect of chronic alcohol intake and short-term abstinence on early sensory EPs and late 'cognitive' ERPs. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987, Suppl.; 40:712-7.

75. Lorenz J., Grasedyck K., Bromm B. Middle and long latency somatosensory evoked potentials after painful laser stimulation inpatients with fibromyalgia syndrome. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol.,1996;100(2):165-8.

76. Low P.A., Walsh J.C., Huang C.Y., McLeod J.G. The autonomic nervous system in alcoholic and diabetic neuropathy. // Proc Aust Assoc Neurol, 1975; 12: 145-50.

77. Macdonald R.L. Ethanol, y-aminobutyrate type A rceptors, and protein kinase С phosphorylation. // Proc Natl Acad Sci, 1995; 92: 3633-3635.

78. Markowitz J.S., McRae A.L., Sonne S.C. Oral nutritional supplementation for the alcoholic patient: a brief overview. // Ann Clin Psychiatry, 2000; 12(3): 153-158.

79. McLane J. A. Retrograde axonal transport in chronic ethanol-fed and tliiamine-deficient rats. //Alcohol, 1990; 7(2): 103-6.

80. McMahon Т., Andersen R., Metten P., Crabbe J.C., Messing R.O. Protein Kinase С e Mediates Up-Regulation of N-Type Calcium Channels by Ethanol. // Molecular Pharmacology, 2000; 57: 53-58.

81. Merskey H. Clarifying definition of neuropathic pain. // Pain, 2002;96(3):408-9.

82. Messing R.O., Petersen P.J., Henrich C.J. Chronic ethanol exposure increases levels of protein kinase С 8 and s and protein kinase C-mediated phosphorylation in cultured neural cells. // J Biological Chemistry, 1991; 34(5): 23428-23432.

83. Mochizuki H., Masaki Т., Yokoyama A., Matsushita S., Kamakura K., Motoyoshi K., Higuchi S. Prolonged central sensory conduction timein alcoholics with hypoactive aldehyde dehydrogenase-2. // Neuroscience Research, 2004; 50 (2): 233-6.

84. Monforte R., Estruch R., Valls-Sole J., Nicolas J, Villalta J., Urbano-Marquez A. Autonomic and peripheral neuropathies in patients with chronic alcoholism. A dose-related toxic effect of alcohol. // Arch Neurol., 1995; 52(1): 45-51.

85. Nagy J. The NR2B subtype of NMD A receptor: a potential target for the treatment of alcohol dependence. // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord., 2004; 3(3): 169-79.

86. Nakamura R., Noritake M., Hosoda Y., Kamakura K., Nagata N ., Shibasaki H. Somatosensory conduction delay in central and peripheral nervous system of diabetic patients. //Diabetes Care, 1992, Vol. 15, Issue 4: 532-535.

87. Neundorfer В., Claus D. Differential diagnosis, pathogenesis and therapy of alcoholic polyneuropathy. // Fortschr Neurol Psychiatr. 1986 Aug;54(8):241-7.

88. Nicolas J.M., Fernandez-Sola J., Robert J., Antunez E., Cofan M., Cardenal C., Sacanella E., Estruch R., Urbano-Marquez A. High ethanol intake and malnutrition in alcoholic cerebellar shrinkage. // Q J Med 2000; 93:449-456

89. Nishiyama K., Shimizu J., Takeda K., Sakuta M. Remarkable effect of class lb Na channel blocker on painful alcoholic neuropathy. //Rinsho Shinkeigaku, 1990; 30(10):1140-2.

90. Nishiyama K., Sakuta M. Mexiletine for painful alcoholic neuropathy. //InternMed, 1995; 34(6):577-579.

91. Nicolosi C., Di Leo R., Girlanda P., Messina C., Vita G. Is there a relationship between somatic and autonomic neuropathies in chronic alcoholics? // JNeurol Sci., 2005; 228(1): 15-19.

92. Novak D.J., Victor M. The vagus and sympathetic nerves in alcoholic polyneuropathy. //Arch Neurol, 1974; 30: 273-284.

93. Ochoa J., Torebjork H.E., Culp W.J., Schady W. Abnormal spontaneous activity in single sensory nerve fibres in humans. // Muscle Nerve, 1982; 5: 74-77.

94. Oczkowski W.J., Kertesz A. Wernicke's encephalopathy after gastroplasty for morbid obesity. //Neurology, 1985;35(1) :99-101.

95. Oh S.J., Kurokawa K., de Almeida D.F., Ryan H.F.Jr., Claussen G.C. Subacute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology. 2003 Dec 9;61(11): 1507-12.

96. Olney J.W., Ishimaru M.J., Bittigau P., Ikonomidou C. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration in the developing brain. // Apoptosis, 2000; 5(6): 515-21.

97. Ortiz-Plata A., Palencia G., Garcia E., Perez R., Sotelo J. Ultrastructural changes in limb distal nerves of rats with alcoholism and/or malnutrition before and after dietary correction. // J Appl Toxicol, 1998; 18(2): 89-92.

98. Petrenko A.B., Yamakura Т., Baba H., Shimoji K. The Role of N-Methyl-d-Aspartate (NMDA) Receptors in Pain: A Review. // Anesthesia and Analgesia, 2003; 97(4): 1108-1116.

99. Popova E.N. Structure of the sensorimotor area of the cerebral cortex in the offspring of alcoholized rats. // Neurosci Behav Physiol. 2004 Sep;34(7):663-9.

100. Preedy V.R., Adachi J., Ueno Y., Ahmed S., Mantle D., Mullatti N., RajendramR., Peters T.J. Alcoholic skeletal muscle myopathy: definitions, features, contribution of neuropathy, impact and diagnosis. // Eur J Neurol, 2001; 8 (6): 677-87.

101. Preedy V.R., Patel V.D., Reilly M.E., Richardson P.J., Falkous G., Mantle D. Oxidants, antioxidants and alcohol: implications for skeletal and cardiac muscle. // Frontiers in Bioscience, 1999; 4: 58-66.

102. Price D.D., Long S., Huitt C. Sensory testing of pathophysiological mechanisms of pain in patients with reflex sympathetic dystrophy. Pain 1992;49:163-173.

103. Rappaport M., Hall K., Hopkins K. Evoked potentials and head injury. Rating of evoked potentials abnormality. // J Clin Electroenceph, 1981; 12: 154-166.

104. Reilly E.L., Kelley J.T., Pena Y.M., Overall J.L., Failacce L.A. Short latency brainstem and somatosensory evoked potentials in alcoholics. //Clin Electroencephalogr, 1983;14(1): 8-16.

105. Rowbotham M.C., Fields H.L. The relationship of pain, allodynia and thermal sensation in post- herpetic neuralgia. Brain, 1996, 119 (2): 347-354.

106. Salamy A., Williams H.L. The effects of alcohol on sensory evoked and spontaneous cerebral potentials in man. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1973; 35(1): 3-11.

107. Sang C.N. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose-response trials. // Anesthesiology 01-MAY-2002; 96(5): 1053-61.

108. Saunders D.E., DiCerbo J.A., Williams J.R., Hannigan J.H. Alcohol reduces neurofilament protein levels in primary cultured hippocampal neurons. //Alcohol. 1997 Sep-Oct;14(5):519-26.

109. Schim J.D., Stang P. Overview of Pain Management. // Pain Practice, 2004; 4 (Suppl.l): 4-18.

110. Shiraishi K., Watanabe M., Motegi S., Nagaoka R., Matsuzaki S., Ikemoto H. Influence of acute alcohol load on metabolism of skeletalmuscles: Expired gas analysis during exercise. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2003; 27(8): 76-78.

111. Singh S., Sharma A., Sharma S., Sud A., Wanchu A., Bambery B. Acute alcoholic myopathy, rhabdomyolysis and acute renal failure: a case report. //Neurology India, 2000; 48: 84-85.

112. Sindrup S.H., Jensen T.S. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. //Neurology, 2000; 55(7): 915-920.

113. Sindrup S.H., Gram L.F., Brosen K., Eshoj O., Mogensen E.F. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. // Pain, 1990; 42: 135144.

114. Singleton C.K., Martin P.R. Molecular mechanisms of thiamine utilization. // CurMolMed 2001;l(2):197-207.

115. Suarez A. G. Quantitative sensory assessment. // In: Dyck P.J. Thomas P.K. Griffin J.W. et al. Periferal Neuropathy. 3rd ed.-Philadelphia, WB Saunders Co 1993:151-182.

116. Suzuki C., Ozaki I., Tanosaki M., Suda Т., Baba M., Matsunaga M. Peripheral and central conduction abnormalities in diabetes mellitus. // Neurology, 2000; 54:1932-1937.

117. Tabaraud F., Vallat J.M., Hugon J., Ramiandrisoa H., Dumas M., Signoret J.L. Acute or subacute alcoholic neuropathy mimicking Guillain-Barre syndrome. J Neurol Sci 1990;97(2-3): 195-205.

118. Vandenbulcke M., Janssens J. Acute axonal polyneuropathy in chronic alcoholism and malnutrition. Acta Neurol Belg. 1999 Sep;99(3): 198-201.

119. Victor M., Adams R.D. On the etiology of the alcoholic neurologic diseases. // Am J Clin Nutr, 1961;9:379-397.

120. Victor M., Ropper A.H. The Adams and Victors Principles of Neurology. Diseases of the nervous system due to nutritional deficiency. Seventh Ed. McGraw-Hill Inc., 2001,1205-1232.

121. Vittadini G., Buonocore M., Colli G., Terzi M., Fonte R., Biscaldi G. Alcoholic polyneuropathy: a clinical and epidemiological study. //Alcohol & Alcoholism 2001, Vol.36;5:393-400.

122. Wall P.D., Melzack R. Textbook of pain. // Camden Town, United Kingdom Churchill Livingstone, Incorporated 1999,

123. Walsh J.C., McLeod J.G. Alcoholic neuropathy. An electrophysiological and histological study. // J Neurol Sci, 1970;10(5): 457-469.

124. Wetterling Т., Veltrup C., Driessen M., John U. Drinking pattern and alcohol-related medical disorders. // Alcohol Alcohol, 1999;34(3):330-6.

125. Willison H.J., Nobuhiro Y. Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies. Brain, 2002, 125 (12): 2591-262.

126. Windebank A.J. Polyneuropathy due to nutritional deficiency and alcoholism// In: Dyck P.J. Thomas P.K. Griffin J.W. et al. Periferal Neuropathy. 3rd ed.- Philadelphia, WB Saunders Co 1993:13101321.

127. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Kopcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study). // Alcohol Alcohol. 1998 Nov-Dec;33(6):631-8.

128. Wohrle J.С., Spengos К., Steinke W. et al. Alcohol-related acute axonal polyneuropathy. A differential diagnosis of Guillain-Barre syndrome. // Arch Neurol. 1998 - Vol.55:1329- 1334.

129. Woolf C.J., Mannion R.J. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. The Lancet, 1999;353: 1959-1964.

130. Yokoyama A., Takagi Т., Ishii H., Muramatsu Т., Akai J., Kato S., Hori S., Maruyama К., Kono H., Tsuchiya M. Impaired autonomic nervous system in alcoholics assessed by heart rate variation. // Alcohol Clin Exp Res, 1991; 15: 761-765.

131. Zaslansky R., Sprecher E., Katz Y., Rozenberg В., Hemli J.A., Yarnitsky D. Pain-evoked potentials: what do they really measure? // Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1996; 100(5): 384-391.

132. Zaslansky R., Yarnitsky D., Yaari A., Granovsky Y., Sprecher E. Pain-evoked potentials do not reflect sensory aspects of pain. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1997; 103(1): 178-183.

133. Zochodne D.W., Max M.B. An old acquaintance: opioids in neuropathic pain. // Neurology, 2003; 60(6): 894-5.