Характеристика грибов рода Candida как ассоциантов в микробиоценозах тела человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат биологических наук Капустина, Ольга Александровна

• Капустина, Ольга Александровна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Капустина, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГРИБОВ РОДА

CANDIDA И ОСОБЕННОСТИ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С 10 МИКРООРГАНИЗМАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Факторы патогенности грибов рода Candida

1.2. Факторы персистенции грибов рода Candida

1.3. Антибиотикорезистентность грибов рода Candida

1.4. Взаимодействие бактерий и грибов рода Candida

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выделение и идентификация грибов рода Candida

2.2. Методы определения факторов патогенности грибов рода Candida

2.3. Методы определения факторов персистенции грибов рода Candida

2.4. Методика определения способности грибов рода Candida к биопленкообразованию

2.5. Метод определения чувствительности грибов рода Candida к антимикотикам

2.6. Методика обнаружения генов, кодирующих резистентность к антимикотикам грибов рода Candida

2.7. Выделение и идентификация бактерий рода Lactobacillus spp. и Enterococcus spp.

2.8. Методика обнаружения генов, кодирующих факторы вирулентности бактерий рода Enterococcus spp.

2.9. Методика совместного культивирования грибов рода Candida и бактерий родов Lactobacillus spp. и Enterococcus spp.

2.10. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ВИДОВОЙ СОСТАВ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГРИБОВ РОДА CANDIDA, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ РАЗНЫХ

БИОТОПОВ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ

3.1. Видовой состав грибов рода Candida, выделенных в норме

3.2. Биологические свойства грибов рода Candida, выделенных в норме

ГЛАВА 4. ВИДОВОЙ СОСТАВ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГРИБОВ РОДА CANDIDA, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ РАЗНЫХ БИОТОПОВ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ИНФЕКЦИОННО

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ДИСБИОЗЕ

4.1. Видовой состав грибов рода Candida

4.2. Биологические свойства грибов рода Candida

4.3. Факторы персистенции грибов рода Candida

ГЛАВА 5. АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ГРИБОВ РОДА 83 CANDIDA, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ РАЗНЫХ БИОТОПОВ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ДИСБИОЗЕ

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИ- 98 ЧЕСКИХ СВОЙСТВ ГРИБОВ РОДА CANDIDA, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ РАЗНЫХ БИОТОПОВ

ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ МЕЖМИКРОБНЫХ 108 ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ГРИБОВ РОДА CANDIDA И БАКТЕРИЙ РОДОВ LACTOBACILLUS И ENTEROCOCCUS

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика грибов рода Candida как ассоциантов в микробиоценозах тела человека»

Дрожжеподобные грибы рода Candida, являясь комменсалами, обитающими в пищеварительном или/и дыхательном и урогенитальном трактах, на поверхности кожи, могут вызывать развитие заболеваний (Мамедова JI.P., Караев З.О., 2010; Кузьмина Д.А. с соавт., 2011). Грибы рода Candida в биотопах тела человека выживают в условиях постоянного воздействия факторов врожденного и адаптивного иммунитета, используя механизмы супрессии/нейтрализации компонентов антимикробной защиты макроорганизма. Так, у грибов, выделенных при дисбиозе кишечника, вагинальном кандидозе и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях придатков матки, выявлены антилизоцимная, антикомплементарная, антилактоферриновая активности (Валышев A.B. с соавт., 2003; Рафикова Л.М., 2009), а у грибов, колонизирующих полость рта, - антиинтерфероновая активность (Четвертнова Г.А., Климова Т.Н., 2008).

Вместе с тем, среди Candida spp. встречаются штаммы, устойчивые к современным антимикотикам; данная устойчивость Candida spp. может проявляться на разных уровнях: генетическом, клеточном, популяционном, видовом и в настоящее время приобретает все большую значимость.

Присутствуя в биоценозе, грибы рода Candida взаимодействуют с другими видами условно-патогенных микроорганизмов и представителями нормальной микрофлоры тела человека. В микробных ассоциациях между разными видами микроорганизмов возникают неоднозначные взаимоотношения, что может оказать существенное влияние, как на колонизацию слизистой, так и на течение инфекционного процесса (Долгушина В.Ф., Долгушин И.И., 2004; Karagozov I. et al., 2004). В подобных ситуациях многими исследователями (Вахитов Т.Я., 2007; Семенов A.B., 2009; Barefoot S.F. et al., 1994; Mearns-Spragg A., 1998; Yan L., 2003; Dubuis Ch., Haas D., 2007) существенным признается определение у выделенных культур факторов патогенности и персистенции и оценка характера взаимоотношений, складывающихся между сочленами микробных сообществ в том или ином биотопе.

В настоящее время накоплен большой фактический материал по взаимодействию грибов рода Candida и представителей нормальной микрофлоры тела человека. Однако вопрос об изменении биологических свойств данных микроорганизмов при инфекции остается недостаточно изученным.

В этой связи, известный интерес представляет, с одной стороны, изучение особенностей видового состава и комплекса биологических характеристик грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиотических состояниях, а с другой - особенностей межмикробных взаимодействий микроорганизмов-симбионтов в условиях грибково-бактериальных ассоциаций.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является сравнительное изучение видового состава и биологических свойств грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиотических состояниях, а также особенностей их взаимодействий с бактериями-доминантами и ассоциантами.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Изучить видовой состав грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника.

2. Оценить комплекс биологических свойств грибов рода Candida (факторы патогенности, персистентные характеристики, способность к образованию биопленок, антибиотикорезистентность).

3. Изучить молекулярно-генетические механизмы патогенности и резистентности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам.

4. Изучить особенности межмикробных взаимодействий грибов рода

Candida с бактериями-доминантами и ассоциантами. 5

Научная новизна

Проведен сравнительный анализ видового разнообразия грибов рода Candida в различных биотопах тела человека (ротовая полость, кишечник, репродуктивный тракт) в норме и при патологических состояниях (дисбиозы, острая и хроническая инфекционно-воспалительная патология). Установлено увеличение количества видов грибов при патологических состояниях по сравнению с нормой, доминирующим видом является С. albicans.

Впервые охарактеризован широкий спектр биологических свойств грибов рода Candida spp., включающий факторы патогенности, факторы перси-стенции, способность к образованию биопленок и антибиотикорезистент-ность, на фенотипическом уровне и с использованием молекулярно-генетических исследований. На основе полученных данных охарактеризованы биопрофили грибов рода Candida, выделенных при инфекционно-воспалительных заболеваниях из разных биотопов и дисбиозе кишечника. Показано, что экспрессия персистентных свойств у грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека, экологически детерминирована и проявляется в соответствии с уровнем факторов естественной резистентности в биотопе.

Установлена важная патогенетическая роль персистентных характеристик грибов Candida в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний: они широко распространены среди штаммов, выделенных из всех изученных биотопов, при этом выраженность исследуемых признаков выше при хроническом течении инфекционно-воспалительных заболеваний по сравнению с острым течением.

Проведенными молекулярно-генетическими исследованиями у С. albicans установлено наличие генов секретируемых аспартат протеиназ (SAP 1-4, SAP6-7, SAP9-10) и генов антибиотикорезистентности (MDR1, FLUI, CDR1) как у грибов, выделенных у здоровых лиц, так и при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе.

При изучении межмикробных связей индигенной и ассоциативной микрофлоры кишечника и репродуктивного тракта при дисбиозе и инфекционно-воспалительных заболеваниях с С. albicans установлено преимущественное подавление факторов персистенции С. albicans под действием индигенной микрофлоры и их повышение под действием ассоциантов.

Практическая ценность Полученные данные расширяют теоретические представления о биологических свойствах грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника, а также характере межмикробных взаимодействий.

Полученные результаты о распространенности и выраженности факторов персистенции у грибов рода Candida, могут быть использованы при прогнозировании течения инфекционно-воспалительных заболеваний.

Выявленные особенности регулирующего воздействия индигенной микрофлоры (лактобактерии, энтерококки) на факторы персистенции грибов рода Candida могут выступать в качестве дополнительных критериев отбора эффективных пробиотиков с целью коррекции дисбиозов кишечника и влагалища. Определен спектр антимикотиков в отношении грибов рода Candida, изолированных из разных биотопов тела человека при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Полученные данные будут способствовать выбору препаратов для эмпирической терапии больных кандидозом.

Положения, выносимые на защиту 1. Различные биотопы тела человека характеризуются особенностями видового состава грибов рода Candida в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника, а выраженность биологических свойств у данных микроорганизмов является информативным критерием их экотопной принадлежности. А

2. Качественный спектр биологических свойств и количественные параметры факторов персистенции у грибов рода Candida влияют на направление развития инфекционного процесса.

3. Межмикробные бактериально-грибковые взаимодействия при инфек-ционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника характеризуются преимущественным подавлением факторов персистенции С. albicans представителями доминантной микрофлоры и непатогенных ассоциантов, а также стимуляцией указанных факторов патогенными ассоциативными бактериями.

Апробация работы. Материалы работы были доложены и обсуждены на VI и VII Всероссийской научной конференции «Персистенция микроорганизмов» (Оренбург, 2009; 2012); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009); Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и генетика микроорганизмов в природных и экспериментальных системах» (Москва, 2009); научно-практической конференции «Экология. Природные ресурсы. Рациональное природопользование. Охрана окружающей среды» (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микологии «Микозы и микоаллергозы, нозокомиальные грибковые инфекции» (Санкт-Петербург, 2010); V научно-практической конференции с международным участием «Студенты и аспиранты в науке — 2011» (Оренбург, 2011); межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы современной микробиологии» (Оренбург, 2011); Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микологии «Микозы и микоаллергозы. Новые технологии в микробиологической диагностике» (Санкт-Петербург, 2011); I молодежной научной школе-конференции «Микробные симбиозы в природных и экспериментальных экосистемах» (Оренбург, 2011); Российской научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты формирования вторичных иммунодефицитных состояний у жителей Южно-Уральского региона» (Оренбург, 2011); III междисциплинарной конференции молодых ученых УрО РАН (Оренбург - Бузулук, 2012).

Фрагменты работы были представлены на областных конкурсах научно-исследовательских работ и отмечены премией Правительства Оренбургской области (2011) и премией Губернатора Оренбургской области (2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 9 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертационной работы. Текст диссертации изложен на 154 страницах компьютерного текста, содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, библиографический список, включающий 135 отечественных и 112 иностранных источников. Текст иллюстрирован 26 рисунками и 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Капустина, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

1. Установлена низкая частота обнаружения грибов рода Candida, выделенных у здоровых людей из кишечника, репродуктивного тракта и ротовой полости. В условиях нормоценоза доминирующим видом являлся С. albicans, наряду с которым из кишечника и репродуктивного тракта выделяли С. glabrata и С. tropicalis.

2. Установлено видовое разнообразие грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника: доминирующим явился вид С. albicans, значительно реже выделялись С. kejyr, С. glabrata, С. tropicalis, С. krusei. Выявлено увеличение видового разнообразия грибов рода Candida в ряду: ротовая полость, репродуктивный тракт, респираторный тракт, кишечник.

3. Проведена комплексная оценка фенотипических характеристик грибов рода Candida - способности к инактивации факторов естественной резистентности (лизоцима, лактоферрина, секреторного иммуноглобулина А), выделенных из разных биотопов у здоровых лиц, больных инфекционно-воспалительными заболеваниями и при дисбиозе кишечника человека, что позволило определить информативность изученных свойств при разных формах течения заболеваний. Наличие AJIA и sIgA-протеазной активности у грибов рода Candida, выделенных от здоровых лиц, свидетельствует об участии данных факторов в процессах колонизации слизистых.

4. Охарактеризованы различия биопрофилей грибов рода Candida в зависимости от занимаемого биотопа, что позволяет их дифференцировать по распространенности и уровню выраженности признаков. Показано, что экспрессия персистентных свойств у грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека, экологически детерминирована и проявляется в соответствии с уровнем факторов естественной резистентности в биотопе.

5. Установлено, что грибы рода Candida, изолированные из разных биотопов тела человека при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника, обладают вариабельной антибиотикорезистентностью, которая зависит от видовой принадлежности грибов и биотопа выделения.

6. Выявлено, что для грибов рода Candida, выделенных у здоровых лиц, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника, характерно наличие каталазной, липолитической, антиоксидантной активностей и способности к биопленкообразованию. Культуры, изолированные при инфекционно-воспалительных заболеваниях и микроэкологических нарушениях кишечника, наряду с данными свойствами, характеризовались также наличием фосфолипазной активности и низкими значениями антиоксидантной активности по сравнению с культурами, выделенными от здоровых лиц.

7. При проведении молекулярно-генетических исследований установлено наличие генов секретируемых аспартат протеиназ (SAP 1-4, SAP6-7, SAP9-10) и генов антибиотикорезистентности (MDR1, FLUI, CDR1) у грибов, выделенных как у здоровых лиц, так и при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника.

8. При изучении межмикробных связей индигенной и ассоциативной микрофлоры кишечника и репродуктивного тракта при дисбиозе и инфекционно-воспалительных заболеваниях установлено преимущественное подавление факторов персистенции С. albicans под действием бактерий рода Lactobacillus и Е. faecium и повышение персистентного потенциала С. albicans под действием Е. faecalis.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дрожжеподобные грибы рода Candida, являясь космополитами, обитающими в пищеварительном или/и дыхательном и урогенитальном трактах, на поверхности кожи, могут вызывать развитие заболеваний (Мамедова Л.Р. Караев З.О., 2010; Кузьмина Д.А. с соавт., 2011). Грибы рода Candida в биотопах тела человека выживают в условиях постоянного воздействия факторов врожденного и адаптивного иммунитета, используя механизмы супрессии/нейтрализации компонентов антимикробной защиты макроорганизма. Так, у грибов, выделенных при дисбиозе кишечника, вагинальном кандидозе и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях придатков матки, выявлены антилизоцимная, антикомплементарная, антилактоферриновая активности (Валышев A.B. соавт., 2003; Рафикова Л.М., 2009), а у грибов, колонизирующих полость рта - антиинтерфероновая активность (Четвертнова Г.А., Климова Т.Н., 2008).

Учитывая, что многие биологические свойства микроорганизмов определяются их видовой принадлежностью, представляет интерес оценить видовое разнообразие грибов рода Candida в различных биотопах организма человека и определить роль факторов, инактивирующих/супрессирующих антимикробные механизмы защиты в развитии различных инфекционно-воспалительных заболеваний и микроэкологических нарушений.

Вместе с тем, присутствуя в биоценозе, грибы рода Candida взаимодействуют с другими видами условно-патогенных микроорганизмов и представителями нормальной микрофлоры тела человека. В микробных ассоциациях между разными видами микроорганизмов возникают неоднозначные взаимоотношения, что может оказать существенное влияние, как на колонизацию слизистой, так и на течение инфекционного процесса (Долгушина В.Ф., Долгушин И.И., 2004). В подобных ситуациях многими исследователями (Вахи-тов Т.Я., 2007; Семенов A.B., 2009; Barefoot S.F. et al., 1994, Mearns-Spragg A., 1998, Yan L., 2003, Dubuis Ch., Haas D., 2007) существенным признается определение у выделенных культур факторов патогенности и оценка характера взаимоотношений, складывающихся между сочленами микробных сообществ в том или ином биотопе.

В настоящее время накоплен большой фактический материал по взаимодействию грибов рода Candida и бактерий. Однако вопрос об изменении их биологических свойств при инфекции остается недостаточно изученным.

В этой связи, известный интерес представляет, с одной стороны, изучение особенностей видового состава и комплекса биологических характеристик грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиотических состояниях, а с другой - особенностей межмикробных взаимодействий микроорганизмов-симбионтов в условиях грибково-бактериальных ассоциаций.

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение видового состава и биологических свойств грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиотических состояниях, а также особенностей их взаимодействий с бактериями-доминантами и ассоциантами.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости и видовой состав грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе.

2. Оценить комплекс биологических свойств грибов рода Candida (факторы патогенности, персистентые характеристики, способность к образованию биопленок, антибиотикорезистентность).

3. Изучить молекулярно-генетические механизмы патогенности и резистентности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам.

4. Изучить особенности межмикробных взаимодействий грибов рода Candida с бактериями-доминантами и ассоциантами.

В работе были изучены 202 штамма грибов рода Candida, в том числе 29 из ротовой полости больных стоматитом, острым и хроническим катараль

115 ным гингивитом; 38 штаммов из фекалий пациентов с дисбиозом кишечника I-III степени; 47 из репродуктивного тракта женщин, страдающих кольпитом и сальпингоофоритом (острое и хроническое течение); 54 штамма от больных острым и хроническим бронхитом и пневмонией. Штаммы были получены из лаборатории дисбиозов ИКВС УрО РАН (зав. лабораторией к.м.н. Валы-шев A.B.), бактериологической лаборатории ЦРБ Оренбургского района Оренбургской области (врач-бактериолог Логачева Л.Е.), а также выделены при профилактическом осмотре клинически здровых женщин в женской консультации Областной клинической больницы №2 города Оренбурга (гинеколог Аксенченко Е.С.); из фекалий клинически здоровых детей, обучающихся в учреждении муниципального образования «Нежинский лицей» села Не-жинка Оренбургского района Оренбургской области (педиатр Семенова Л.В.).

При изучении видового состава грибов рода Candida в норме, при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника установлено, что наиболее часто выделяемым видом из всех изученных биотопов тела человека в норме, является С. albicans, значительно реже - С. glabrata и С. tropicalis. Следует отметить, что частота встречаемости дрож-жеподобных грибов рода Candida в кишечнике здоровых лиц составила 22%, в репродуктивном тракте - 30,4%, в ротовой полости - 21%, а численность грибов рода Candida, выделенных из всех изученных биотопов не превышала 1х103 КОЕ/мл.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе наиболее часто выделяемым из всех биотопов явился вид С. albicans, значительно реже - С. glabrata. Наряду с этими видами, из кишечника были изолированы С. tropicalis, С. kefyr, С. krusei, из респираторного тракта С. tropicalis и С. kefyr; из репродуктивного тракта - С. krusei. Выявлено увеличение видового разнообразия грибов рода Candida в ряду: ротовая полость, репродуктивный тракт, респираторный тракт, кишечник. Полученные нами результаты подтверждаются ранее выполненными исследованиями, в которых было уста

116 новлено, что процент колонизации кишечника грибами рода Candida, особенно в нижних отделах очень высок: от 50 % в тощей кишке до 70% в ободочной и прямой. При этом именно здесь наблюдается максимальное видовое разнообразие, которое зависит от условий проживания, особенностей национальной кухни, пищевых пристрастий, профессии и группы крови (Bernhardt Н., Welimer А., 1995; Bernhardt Н., Knoke М., 1997).

При анализе фенотипического проявления факторов патогенности грибов рода Candida, выделенных от здоровых людей, установлена низкая распространенность факторов агрессии (гемолитическая, фосфолипазная активность), за исключением липолитической активности, которая была характерна для 86-91% штаммов С. albicans, выделенных из всех изучаемых биотопов и 25% вагинальных изолятов С. glabrata, а также высокая распространенность факторов защиты (каталаза, АОА) и персистенции. В отличие от них, все изученные штаммы, выделенные при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника, продуцировали каталазу, обладали липолитической активностью, не гемолизировали эритроциты, не обладали ли-зоцимной активностью, половина выделенных штаммов С. albicans проявляла фосфолипазную активность.

Наличие липолитической активности у большинства штаммов, выделенных от здоровых и больных лиц, объясняется, по-видимому, тем, что липоли-тические ферменты используются грибами для расщепления жиров на глицерин и жирные кислоты, которые в дальнейшем включаются в обмен веществ (Брокерхоф К., Дженсон Р., 1978). Грибам рода Candida необходим источник жирных кислот, которые важны как в качестве источника энергии, так и для мембранного синтеза. Возможно, грибы рода Candida поглощая липиды клеточной стенки, разрушают ее, что способствует проникновению и размножению. Однако участие экскретируемых липаз грибов рода Candida в патоге-нензе только предполагается (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001).

Впервые в данной работе у грибов рода Candida определена АОА и установлено, что значение признака у С. albicans нарастает в ряду респиратор

117 ный тракт < репродуктивный тракт < кишечник < ротовая полость. Антиоксидантная активность ранее обнаружена у экстрактов мицелия некоторых ксилотрофных базидиомицетов, в том числе серно-желтого трутовика -Laetiporus sulphur eus (Шишкина JI.H., Капич А.Н., 2006), показано, что АОА обладают микромицеты, выделенные из почвенных образцов Тебердинского заповедника (Бибикова М.В., Спиридонова И.А., 2003). Сообщается об обнаружении внеклеточной антиокислительной активности спор одного из фито-патогенных грибов - возбудителя пирикуляриоза риса - гриба Magnaporthe grísea. Установлено, что прорастающие споры М. grísea выделяют в окружающую среду антиоксиданты, разрушающие перекись водорода и супероксидный радикал. Предполагается, что эти экзометаболиты могут защищать паразита от окислительного стресса и быть факторами его выживания на ранних стадиях болезни (Абрамова О.С. с соавт., 2008), что согласуется с полученными нами данными о том, что высокие значения АОА характерны для грибов, выделенных при остром течении инфекционно-воспалительных заболеваний, а низкие - для штаммов, выделенных при хроническом течении процесса и третьей степени дисбиоза кишечника.

Полученные данные расширяют представление об арсенале биологических свойств грибов рода Candida, выделенных из организма человека при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника.

Инфекционные заболевания являются результатом сложного взаимодействия между патогеном и хозяином. В последние годы наблюдается изменение характера течения инфекций в сторону увеличения доли их затяжных и хронических форм, при этом нередко этиологическим фактором являются условно-патогенные микроорганизмы, включая грибы рода Candida. И если основной стратегией патогенных микроорганизмов при хронической инфекции является адаптация, направленная на длительное выживание, которое возможно только при реализации эффективных механизмов защиты и нападения, то при острой - размножение и распространение (Бухарин О.В. с соавт., 2006). Поэтому далее мы изучили АЛфА, АЛА и sIgA-протеазную ак

118 тивность, а также способность к биопленкообразованию у грибов рода Candida, которые выделялись из всех изученных биотопов при разных формах течения инфекционного процесса.

Способность образовывать биопленки характерна как для основного возбудителя микозов вида С. albicans, так и для других представителей данного рода. Наряду с антилизоцимной, антииммуноглобулиновой, антилакто-ферриновой активностью и другими способами секреторной защиты микроорганизмов, образование биопленок грибами способствует их персистенции в нижних отделах пищеварительного тракта и приводит к развитию дисбиоти-ческих состояний и эндогенных инфекций (Валышев А.В. соавт., 2009).

Известно также, что грибы рода Candida обладают многоступенчатой стратегией ускользания от иммунной защиты хозяина, во многом обеспечиваемой секрецией различного вида протеаз, способных инактивировать эффекторы врожденного (СЗЬ, C4b, С5 - компоненты комплемента) и адаптивного (IgG) иммунитета (Behnsen J. et al., 2010), что существенно снижает уровень антимикробной защиты макроорганизма. Для защиты от фагоцитов и поддержания целостности генома грибы рода Candida имеют совершенную систему утилизации активных форм кислорода и эксцизионную репарацию нуклеотидов (Ки Мун Сёнг с соавт., 2011).

Для многих представителей микрофлоры, колонизирующих слизистые открытых полостей организма человека, характерна способность секретиро-вать протеолитические ферменты, расщепляющие slgA и IgA (Кострюкова Н.Н., Бехало В .А., 2006; Ивахнюк Т.В., Каплин Н.Н., 2010; Rao М.В. et al., 1998).

Исследование sIgA-протеазной активности у грибов рода Candida, показало наличие данного признака у всех изученных штаммов, что расширяет представления о механизмах выживания условно-патогенных микроорганизмов на слизистых оболочках, поскольку секреторный IgA является основным протективным иммуноглобулином местной иммунной защиты.

Оценивая вклад sIgA-протеазной активности микроорганизмов в развитие инфекционного процесса, следует отметить, что ранее превалировало мнение об участии sIgA-протеаз в развитии начальных этапов инфекции. Вместе с тем, в настоящее время показано, что sIgA-протеазы являются индуктором провоспалительных цитокинов, активируя транскрипционные факторы, и потенцируют развитие хронической патологии человека (Кострюкова H.H., Бехало В.А., 2006). Полученные нами результаты о высоком уровне sl-gA-протеазной активности у штаммов, выделенных при хронической инфекции, свидетельствуют, что sIgA-протеазы грибов рода Candida способны поддерживать воспалительный процесс и участвовать в его хронизации.

Способность грибов рода Candida инактивировать лактоферрин, вероятно, также связана с продукцией протеаз. Учитывая, что уровень лактоферри-на в биологических секретах имеет высокие значения не только при острой, но и при хронической инфекции, рассматриваемый признак - АЛфА грибов рода Candida, наряду с sIgA-протеазной активностью, можно расценивать как маркер выживания в условиях длительного взаимодействия с факторами местного иммунитета хозяина.

При изучении факторов персистенции у штаммов, выделенных от здоровых лиц, также было установлено наличие АЛА, АЛфА и sIgA-протеазной активности у грибов рода Candida, что, по мнению Тюрина Ю.А. (2003), свидетельствует об участии данных факторов в процессах колонизации слизистых. Полученные нами данные подтверждаются результатами исследований, свидетельствующими о наличии АЛфА и sIgA-протеазной активностей у штаммов эпидермальных стафилококков, являющихся представителями нормальной флоры биотопа слизистой носа и об участии данных факторов в процессах колонизации слизистых, что определяет механизм стабильности нормоценоза (Карташова О.Л. с соавт., 2009).

Анализ распространенности генетических детерминант патогенности (SAP1-10) у грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме и при патологии, показал широкую распространенность генов

120 секретируемых аспартат протеаз, что может указывать на отсутствие «четких границ» в континууме «норма - дисбиоз - патология» и на возможность грибов «включаться» в инфекционно-воспалительный процесс на любом этапе его развития (Bernhardis F. D. et al., 1995; Molero G. et al., 1998; Ferreria C. et al., 2010; Francois L. Mayer et al., 2013). Субстратом для протеиназ С. albicans служат многие белки человеческого организма, в том числе коллаген, фибринонектин, иммуноглобулины, СЗ фракция комплемента, сывороточный альбумин и другие белки плазмы крови. С переключением фенотипа связана и экспрессия генов SAP (Hube В. et al., 1997; Bernhard H., Naglik J. et al., 2001, 2003; Wright RJ. et al., 2002; Taylor B.N. et al., 2005).

С распространением заболеваемости кандидозом и широким использованием противогрибковой терапии проблема устойчивости Candida spp. приобретает все большую значимость (Горбунов В.А. с соавт., 2003; Нечаева О.Н. с соавт., 2004; Кулько А.Б., 2008; Митрохин С.Д., Соколов A.A., 2011). Кроме того, в клинической практике, как правило, наиболее тяжело протекают инфекции, вызванные микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. Поэтому определение спектра антимикотической резистентности выделенных микромицетов, является косвенным показателем их вирулентности.

В связи с этим, нами было изучено отношение к антимикотикам грибов, выделенных при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника из разных биотопов. Проведенными исследованиями установлено наличие более высокого уровня антибиотикорезистентности грибов поп-albicans в сравнении с видом С. albicans. Резистентность non-albicans видов, выделенных из разных биотопов, к противогрибковым препаратам была в 1,5-3,0 раза выше по сравнению с С. albicans, причем все штаммы non-albicans видов в отличие от С. albicans были резистентны к амфотерицину В.

Штаммы грибов рода Candida, выделенные из респираторного тракта, оказались устойчивыми к итраконазолу, вагинальные штаммы к кетоконазолу и нистатину, оральные - клотримазолу. К флуконазолу резистентны ваги

121 нальные штаммы С. albicans и штаммы non-albicans видов, выделенные из респираторного тракта.

Отмечена высокая резистентность выделенных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и кетоконазолу при хронической форме инфекцион-но-воспалительных заболеваний, к амфотерицину В - при острой.

Изучению устойчивости грибов рода Candida, выделенных при разных нозологических формах, к антимикотикам посвящено большое число работ. Проведенный анализ литературы показал, что данные об отношении грибов рода Candida к антимикробным препаратам носят противоречивый характер, что создает затруднения при назначении адекватной стартовой эмпирической терапии. Поэтому противогрибковая терапия должна проводиться с учетом региональных особенностей антибиотикорезистентности грибов рода Candida, и полученные нами данные будут способствовать выбору препаратов для эмпирической терапии больных кандидозом.

Интерес представляют полученные данные по распространенности генетических детерминант антимикотикорезистентности (FLUI, CDR1, MDR1) у грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека в норме и при патологии, которые показали широкую распространенность генов устойчивости к разным антимикотикам у всех выделенных штаммов, что доказывает возможность пререключения фенотипа грибов с дрожжевой стадии на гифальную, результатом чего и является возникновение устойчивости к противогрибковым препаратам. Резистентность может быть обусловлена усиленным оттоком препарата и избыточным синтезом цитохрома Р450, ассоциированным с механизмом переключения фенотипа (Valensa M.S., 2005) .

Изученные биологические свойства грибов позволили охарактеризовать биопрофили грибов рода Candida, выделенных при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника.

Показано, что фекальные штаммы С. albicans характеризуются высокой способностью к биопленкообразованию и АЛА, выделенные из респираторного тракта - высокой sIgA-протеазной активностью и АЛА, вагинальные -высокой АЛфА и MP, а оральные - высокой АОА и АЛА.

Вагинальные изоляты non-albicans видов характеризуются высокими значениями АЛА, АЛфА, sIgA-протеазной активности, оральные изоляты -высокой АОА и sIgA-протеазной активностью, выделенные из респираторного тракта - высоким MP, а фекальные - низкими и средними значениями выраженности изученных свойств.

Выявлены различия в структурах корреляционных связей между признаками у С. albicans и non-albicans видов, выделенными из разных биотопов тела человека. Так, для С. albicans из респираторного тракта и кишечника характерно наличие положительной корреляционной связи между АЛА и способностью к биопленкообразованию. У фекальных и оральных изолятов С. albicans отмечается положительная корреляция между sIgA-протеазной активностью и другими факторами персистенции. У non-albicans видов из кишечника, репродуктивного и респираторного тракта выявлено наличие положительной корреляционной связи между антилизоцимной и slgA-протеазной активностью.

Таким образом, проведенные исследования позволили охарактеризовать различия биопрофилей грибов рода Candida в зависимости от занимаемого биотопа, что позволяет их дифференцировать по распространенности и уровню выраженности признаков. Следует отметить, что все штаммы, выделенные при патологических состояниях, обладали набором факторов перси-тенции и патогенности, включающим два-три признака. Полученные нами результаты подтверждаются исследованиями И.Э. Ляшенко (1995), которая описала биопрофили нозовариантов эшерихий, выделенных при кишечном дисбиозе, эшерихиозе, хроническом пиелонефрите, и показала возможность дифференциации этих патологических состояний по уровню выраженности признаков. При выполнении этой работы было установлено, что все кишечные палочки, выделенные при различных патологических состояниях, обладали комплексом факторов персистенции.

123

O.JL Карташовой с соавт. (2009) выявлены различия в частоте распространения и уровне выраженности антилактоферриновой и sIgA-протеазной активности изолятов S.aureus, выделенных от транзиторных и резидентных бактерионосителей. Более высокие значения данных свойств, а также комбинация обоих признаков были характерны для штаммов золотистых стафилококков, выделенных со слизистой носа резидентных бактерионосителей.

Проведенный нами сравнительный анализ биопрофилей позволил также определить информативную значимость изученных показателей для установления степени экологической детерминации признаков грибов.

Показано, что уровень экспрессии персистентных свойств у грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека, экологически детерминирован и проявляется в соответствии с интенсивностью их контакта с уровнем соответствующих факторов естественной резистентности в биотопе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Капустина, Ольга Александровна, 2013 год

1. Антилактоферриновая активность Candida species / И.В. Валышева, A.B. Валышев, О.Л. Карташова и др. // Проблемы медицинской микологии. 2004. Т.6. №2. С. 65.

2. Антилактоферриновая активность микроорганизмов / О.В. Бухарин, О.Л. Карташова, С.Б. Киргизова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. №6. С. 7-10.

3. Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева Н.В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004.186 с.

4. Ассоциативный симбиоз / О.В. Бухарин, Е.С. Лобакова, Н.В. Немцева и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2007. 260 с.

5. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре // Инфекционная антимикробная терапия. 2001. Т.З. №6. С. 178182.

6. Баженов Л.Г., Ризаева Е.В. Микроэкологические особенности грибов Candida при гастродуоденальных заболеваниях // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.8. С. 24.

7. Бактериально-грибковые ассоциации кишечника в условиях колонизации дрожжеподобными грибами рода Candida / О.В. Бухарин, A.B. Валышев, Н.Б. Перунова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. №5. С. 45-48.

8. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение / A.C. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова и др. // Российский медицинский журнал. 1998. №6. С. 276-82.

9. Безрученко И.А. Патогенные дрожжеподобные грибы // Унифицированные методы лабораторной диагностики кандидозов. 2001. №6. С. 65-67.

10. Бибикова М.В., Спиридонова И.А. Образование циклоспорина гифо-мицетами Тебердинского заповедника // Микология и фитопатология. 2003. №6. С. 80-82.

11. Биргер М.О. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования. М.: Медицина, 1982. 312 с.

12. Богомолова Т.С. Морфобиологические свойства и патогенность Candida albicans: Автореф. дис. канд. биол. наук. Ленинград, 1990. 24 с.

13. Бондаренко В.И., Ференц А.И. Вирулентность и антибиотикорези-стентность эшерихий, выделенных от человека // Микробиологический журнал. 1990. Т.52. №3. С. 66-69.

14. Бондаренко В.М., Суворов А.Н. Симбиотические энтерококки и проблема энтерококковой оппортунистической инфекции. М. ¡Медицина. 2007. 30 с.

15. Брокерхоф К., Дженсон Р. Липолитические ферменты. М.: Мир, 1978. 234 с.

16. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М.: Медицина: Екатеринбург: УрО РАН, 1999. 366 с.

17. Бухарин О.В., Валышев А.В. Биология и экология энтерококков. Екатеринбург: УрО РАН, 2012. 227 с.

18. Бухарин О.В., Усвяцов Б .Я. Антилизоцимный тест как маркер персистенции микроорганизмов // Теоретическая и прикладная иммунология.

19. Тезисы докладов I Всесоюзной конференции. М., 1984. С. 87-88.

20. Быков B.JI. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина // Вестник дерматологии и венерологии. 1990. №4. С. 25-26.

21. Валышев А.В., Валышева И.В., Гейде И.В. Образование биопленок фекальными штаммами энтеробактерий и дрожжевых грибов рода Candida II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. №4. С. 4446.

22. Валышева И.В. Антилактоферриновая активность микроорганизмов: Автореф. дисс. канд. биол. наук. Оренбург, 2005. 24 с.

23. Вахитов Т.Я. Регуляторные функции бактериальных экзометаболитов на внутрипопуляционном и межвидовом уровнях: Автореф. дис. . докт. биол. наук. СПб., 2007. 40 с.

24. Вид и чувствительность к флуконазолу Candida spp., вызывающих кан-дидоз пищеварительного тракта / М.А. Шевяков, Т.С. Богомолова, JI.A. Пес-това и др. // Успехи медицинской микологии. 2007. Т. 10. С. 35-36.

25. Влияние экзометаболитов на пролиферативную активность Candida albicans / Т.Х. Тимохина, М.В. Николенко, В.В. Варницына и др. // Проблемы медицинской микологии. 2009. T.l 1. №2. С. 116.

26. Влияние экстрактов мицелиальных грибов на адгезивные свойства Candida albicans / Н.И. Глушко, Р.С. Фасахов, Е.В. Халдеева и др. // Проблемы медицинской микологии. 2010. №1. С. 34-37.

27. Возбудители микозов как фактор потенциальных инфекционных осложнений у больных острой лейкемией / А.П. Рыбальская, JI.H. Немировская, С.С. Нагорная и др. // Успехи медицинской микологии. 2008. Т.2. С. 279-280.

28. Волосевич Л.И., Шеремет З.А. Значение дрожжеподобных грибов рода Candida в клинике кандидоза слизистой оболочки полости рта // Врачебное дело. 1989. №10. С. 114-116.

29. Гаджиев С.В., Мурадова С.А., Гурбанов А.И. Характер ассоциации Candida — Helicobacter pylori при гастродуоденальных патологиях // Проблемы медицинской микологии. 2010. Т. 12. №4. С. 28-30.

30. Герман Г.П., Лаврова Н.В., Шерер Л.А. Иммунохимическое определение лактоферрина человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1983. №9. С. 17-20.

31. Грибковые инфекции у больных с солидными опухолями и гемобласто-зами / Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Л.Ф. Иванова и др. // Инфекционная антимикробная терапия. 2001. Т.З. №3. С. 92-94.

32. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Кандидоз органов пищеварения и слизистых оболочек // Украинский журнал дерматологии и венерологии. 2005. №3. С. 45.

33. Джордж Я., Шейнфельд И. Грибок и аутоиммунные заболевания // Международный медицинский журнал. 1998. № 11-12. С. 971-972.

34. Долгушина В.Ф., Долгушин И.И. Инфекционная патология влагалища // Генитальные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. Омск. ИПЦОмГМА, 2004. С 144152.

35. Дробкова В.А. Биологические особенности грибов рода Candida, изолируемых из вагинального биотопа женщин репродуктивного возраста: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2010. 23 с.

36. Дробкова В.А. Биологические свойства грибов рода Candida, изолированных при вагинальных инфекциях // Сборник материалов V молодежной школы-конференции с международным участием «Актуальные аспекты современной микробиологии». Москва, 2009. С. 23-24.

37. Блинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека // Проблемы медицинской микологии. 2002. Т.4. №4. С. 3-7.

38. Блинов Н.П., Васильева Н.В. Место и значение медицинской микологии в ряду микробиологических, гигиенических и клинических дисциплин // Микробиология в гигиене и клинической медицине. СПб.: СПбМАПО, 2000. С. 56-61.

39. Ермоленко Е.И., Ждан-Пушкина С.Х., Суворов А.Н. Взаимодействие Candida albicans и Lactobacillus plantarum in vitro II Проблемы медицинской микологии. 2004. Т.6. №2. С. 49-54.

40. Ермоленко Е.И., Рыбальченко О.В. Антимикробное действие лактоба-цилл // Медицина XII век. 2007. №5(6). С. 41-48.

41. Желтикова Т.М., Глушакова A.M. Фунгицидное действие различных системных антимикотиков на грибы рода Candida in vitro II Акушерство и гинекология. 2010. №4. С. 79-81.

42. Захарова Е.А., Азизов И.С. Сравнительная оценка чувствительности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida, выделенных от детей и взрослых с дисбактериозом кишечника // Успехи медицинской микологии. 2007. Т. 10. С. 168-169.

43. Захарова Е.А., Шамбилова H.A., Азизов И.С. Сравнительная оценка чувствительности к противогрибковым препаратам клинических штаммов грибов рода Candida, выделенных из фекалий и влагалища // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 167-168.

44. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иваников И.О. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. №6. С. 33-38.

45. Иванова Е.В. Биологические свойства бифидобактерий и их взаимодействие с микросимбионтами кишечной микрофлоры человека: Автореф. дис. канд. мед. наук. Оренбург, 2010. 22 с.

46. Иванова Е.В., Перунова Н.Б. Влияние экзометаболитов дрожжевых грибов на ростовые свойства бифидобактерий // Тезисы докладов II Съезда микологов России «Современная микология в России». Москва, 2008. С. 274275.

47. Ивахнюк Т.В., Каплин H.H. Иммунобиологические особенности Candi-db-носительства у новорожденных детей // Проблемы медицинской микологии. 2010. Т.12. №3. С. 16-18.

48. Изменение биологических свойств Candida albicans в условиях сокуль-тивирования с Lactobacillus plantarum / Ю.С. Хомич, A.J1. Бурмистрова, Н.Е. Самышкина и др. // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 29-31.

49. Изучение возможности использования лактобактерий в профилактике и лечении кандидозов лорорганов / О.Г. Вольская, JI.H. Шинкаренко, И.С. За-рицкая и др. // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 138-140.

50. К механизму антагонистической активности лактобацилл / М.В. Тюрин, Б.А. Шендеров, Н.Г. Рахимова и др. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1989. № 2. С. 3-8.

51. Кандидозный дисбиоз у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и адгезивные свойства Candida spp. / Е.Б. Авалуев, М.А. Шевя-ков, Ю.П. Успенский и др. // Проблемы медицинской микологии. 2010. Т. 12. №1. С. 10-14.

52. Караев З.О., Мамедова JI.P. Формирование Саий^/я-стафилококковых биопленок на материалах катетера // Проблемы медицинской микологии. 2010. Т. 12. №2. С. 92-93.

53. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинской микологии. Л.: Медицина, 1983. 191 с.

54. Климко Н.Н. Диагностка и лечение кандидемии и острого диссемини-рованного кандидоза // Инфекционная антимикробная терапия. 2002. Т.4. №1. С. 14-18.

55. Климко Н.Н. Новые препараты для лечения инвазивных микозов. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. №5. С. 42.

56. Климко Н.Н. Инвазивные микозы: новые возможности лечения // Инфекционная антимикробная терапия. 2004. Т.6. №2. С. 71-76.

57. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение // Инфекционная антимикробная терапия. 2000. Т.2. №6. С. 184-189.

58. Колбин A.C., Климко H.H., Карпов О.И. Нежелательные эффекты системных антимикотиков // Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т.48. №8. С. 37-43.

59. Количественное определение бактерий в клинических материалах / Ю.М. Фельдман, Л.Г. Маханева, A.B. Шапиро и др. // Лабораторное дело. 1984. №10. С. 616-619.

60. Коновалова Т.С., Степаненко B.I. Кандидозний вульвовапшт: сучасний погляд на проблему // Украшский журнал дерматологй" та венерологй'. 2005. №З.С. 219.

61. Кострюкова H.H., Бехало В.А. Молекулярно-биологичесике основы па-тогенности гонококков и особенности иммунного ответа. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. №1. С. 105-112.

62. Коршунов В.М. Коррекция дисбиотических нарушений вагинальной микрофлоры с помощью препарата из высокоадгезивных лактобактерий // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1990. №7. С. 1719.

63. Кубась В.Г., Данилова О.П., Чайка H.A. Кандидоз. СПб, 1997. 50 с.

64. Кулько А.Б. Исследование чувствительности к противогрибковым препаратам клинических штаммов Candida krusei, выделенных от больных туберкулезом легких // Антибиотики и химиотерапия. 2008. Т.53. №11-12. С. 22-24.

65. Кушнир A.C., Андриуцева В.Н., Гормалюк Е.К. Кандидоз полости рта //

66. Здравоохранение. 1989. №1. С. 45-46.

67. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.

68. Ленцнер A.A., Ленцнер Х.П., Тоом М.А. О способности лактобацилл микрофлоры человека продуцировать лизоцим // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1975. №8. С. 77-81.

69. Леуш С.С., Рощина Г.Ф., Полтавцева О.Ф. Особенности клинического течения и лечения различных форм урогенитального кандидоза // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2003. № 2 (9). С. 72-75.

70. Лещенко В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний. М.: Медицина, 1982. 144 с.

71. Лисовская С.А. Новый подход к оценке патогенного потенциала клинических штаммов Candida: Автореф. дис. канд. биол. наук. Казань, 2008. 24 с.

72. Лисовская С.А., Глушко Н.И. Адгезия и резистентность штаммов Candida albicans как характеристика патогенности // Тезисы докладов II съезда микологов России «Современная микология в России». Москва, 2008. С. 276277.

73. Лисовская С.А., Глушко Н.И., Халдеева Е.В. Влияние условий культивирования на адгезивную способность Candida albicans II Успехи медицинской микологии. 2007. Т.9. С. 6-8.

74. Ляшенко И.Э. Факторы персистенции Е. coli: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Оренбург, 1995. 25 с.

75. Мамедова Л.Р., Караев З.О. Этиологическая характеристика нозокоми-альных инфекций мочевыводящих путей // Проблемы медицинской микологии. 2010. Т.12. №3. С. 13-14.

76. Машуров М.Г. Вульво-вагинальный кандидоз в Пермском крае (от клинико-микробиологических особенностей к совершенствованию терапии): Автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2007. 24 с.

77. Маянский А.Н., Заславская М.И., Салина Е.В. Введение в медицинскую микологию. Нижний Новгород: Изд-во НГМА. 2000. 51 с.

78. Микробиологические и клинические характеристики дисбиотического состояния в полости рта / T.JI. Рединова, Л.А. Иванова, О.В. Мартюшева и др. // Стоматология. №6. С. 12-16.

79. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы медицинской микологии. 2001. Т.З. №2. С. 23.

80. Митрохин С.Д. Итраконазол (Орунгал) в терапии микотических инфекций у онкологических больных // Антибиотики и химиотерапия. 2003. №48. С. 16.

81. Митрохин С.Д., Соколов A.A. Современные антифунгальные препараты в терапии нозокомиальных грибковых инфекций у онкологических больных // Антибиотики и химиотерапия. 2011. Т.56. №1-2. С. 29-34.

82. Модификация инфраструктуры Candida albicans под влиянием экзоме-таболитов ассоциативной микробиоты / Т.Х. Тимохина, М.В. Николенко, В.В. Варницына и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 3. С. 67-70.

83. Некоторые особенности микробиоценоза влагалища у практически здоровых женщин / Е.И. Ермоленко, Г.Е. Дмитриева, E.H. Дмитриева и др. // Клеточные сообщества. СПб.: СПбГМУ, 1998. С. 130-148.

84. Никитин М.В. Изучение штаммов Candida albicans, выделенных от женщин с различными формами вагинального кандидоза// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. №3. С. 319-324.

85. Особенности биологии грибов рода Candida / Т.Х. Тимохина, М.В. Николенко, Н.Б. Перунова и др. // Тезисы докладов II съезда микологов России «Современная микология в России». Москва, 2008. С. 276-277.

86. Оценка адгезивной способности и чувствительности к антифунгальным препаратам грибов рода Candida в контексте источника изоляции / Ю.С. Хо-мич, А.Л. Бурмистрова, Н.Е. Самышкина и др. // Успехи современного естествознания. 2006. №4. С. 105-107.

87. Оценка способности формировать биопленку грибами рода Candida, выделенными из разных источников / В.В. Леонов, В.В. Варницына, Т.Х. Тимохина и др. // Проблемы медицинской микологии. 2009. №2. С. 91.

88. Паршин В.Д., Богомолова Н.С. Противомикробная и противогрибковая терапия в хирургии ятрогенных заболеваний трахеи и пищевода // Хирургия. 2010. №1. С. 4-10.

89. Перунова Н.Б. Характеристика биологических свойств микроорганизмов в бактериально-грибковых ассоциациях кишечника: Автореф. дис. канд. мед. наук. Оренбург, 2003. 25 с.

90. Перунова Н.Б. Антагонистическая активность Candida albicans II Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 16-17.

91. Перунова Н.Б., Иванова Е.В. Влияние бифидобактерий на антилизо-цимную активность микроорганизмов и их способность к образованию биопленок // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. №4. С. 46-49.

92. Перунова Н.Б., Иванова Е.В., Бухарин О.В. Микробная регуляция биологических свойств бактерий кишечного микросимбиоценоза человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010. № 6. С. 76-80.

93. Практикум по микробиологии. / А.И. Нетрусов, М.А. Егорова, Л.М. За-харчук и др. М.: Академия, 2005. 608 с.

94. Прилепская В.Н. Вагинальный кандидоз. М., 1997. 43 с.

95. Рафикова Л.М. Особенности формирования микробиоценоза организма женщин-работниц в условиях техногенного воздействия факторов современного животноводческого комплекса: Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 2009. 24 с.

96. Рахманова С.Н., Юцковский А.Д., Накорякова Л.Ф. Чувствительность микрофлоры кожи к антибиотикам у пациентов с угревой болезнью // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. № 1. С. 92-94.

97. Рахматуллина М.Р., Просовецкая A.JI. Современные представления об этиологии и патогенезе кандидозного вульвовагинита // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. №5. С. 29-32.

98. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негрибковой этиологии. М.: Медицина, 1989. 128 с.

99. Роджерс К.А., Бердалл А.Д. Рецидивирующий вульвовагинальный кан-дидоз и причины его возникновения // Инфекции, передающиеся половым путем. 2000. №3. С. 22-27.

100. Родовое разнообразие и мониторинг лекарственной чувствительности грибной микрофлоры у больных с заболеваниями бронхолегочной системы / В.Г. Арзуманян, И.Э. Степанян, О.О. Магаршак и др. // Туберкулез и болезни легких. 2010. №3. С. 49-52.

101. Роль биологических свойств вагинальных лактобацилл в процессах колонизации / C.B. Черкасов, Т.М. Забирова, A.B. Сгибнев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. №4. С. 61-64.

102. Роль грибов рода Candida в развитии гнойно-септических инфекций у новорожденных / Т.А. Бажукова, О.В. Лебедева, E.H. Анисимова и др. // Тезисы докладов II съезда микологов России «Современная микология в России». Москва, 2008. Т.2. С. 212-213.

103. Свиридов М.А. Влияние различных факторов на адгезивные свойства Candida albicans на поверхности вагинальных эпителиоцитов женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 2008. 28 с.

104. Свиридов М. А., Долгушин И. И., Карташова О. Л. Оценка персистент-ных характеристик Candida albicans II Медицинская наука и образование Урала. 2008. № 4. С. 104-105.

105. Семёнов A.B. Характеристика антагонистической активности бактерий при межмикробных взаимодействиях: Автореф. дис. канд. биол. наук. Оренбург. 2009. 22 с.

106. Семенов Н.С., Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика противогрибковых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. 2008. Т.53. №7/8. С. 3839.

107. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 258 с.

108. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М.: Триа-да-Х, 2001.345 с.

109. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М.: Медицина для всех, 2004. 200 с.

110. Симбиоз и его роль в инфекции / О.В. Бухарин, Е.С. Лобакова, Н.Б. Перунова и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2011. 300с.

111. Синтез и изучение влияние производных имидазола на параметры роста и морфологические характеристики грибов рода Candida / О.Н. Нечаева, H.A. Кленова, П.П. Пурыгин и др. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. 2004. Второй спец. выпуск. С. 131-138.

112. Способ определения антииммуноглобулиновой активности микроорганизмов / О.В. Бухарин, H.H. Чайникова, A.B. Валышев и др. //Патент РФ на изобретение № 2236465. Бюл. №26 от 20.09.2004.

113. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Кандидозный вульвовагинит: взгляд на проблему // Гинекология. 2005. Т.7. №1. С. 29-33.

114. Тотолян A.A. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний //Медицинская иммунология. 1999. №1. С. 75-108.

115. Факторы персистенции дрожжеподобных грибов рода Candida / A.B. Валышев, Н.Б. Перунова, И.В. Валышева и др. // Успехи медицинской микологии. 2003. Т. 1.С. 53.

116. Фенотипическая харатеристика стафилококков и местный иммунитет при бактерионосительстве / О.Л. Карташова, А.И. Смолягин, И.Н. Чайникова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009.4. С. 99-102.

117. Фитопатогенный гриб Magnaporthe grisea, выделяет антиоксиданты, защищающие его от окислительного повреждения / О.С. Абрамова, Т.Д. Пасечник, А.А. Аверьянов и др. // Современная микология в России. 2008. Т.2. С. 115-116.

118. Хомич Ю.С. Изменение биологических свойств Candida albicans в условиях сокультивирования с Lactobacillus plantarum II Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 29-31.

119. Хомич Ю.С. Оценка характера взаимоотношений грибов рода Candida и некоторых микроорганизмов при совместном культивировании на поверхности плотной питательной среды // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 25-29.

120. Четвертнова Г.А., Климова Т.Н. Микробиоценоз ротовой полости детей, вскармливаемых контаминированным грудным молоком // Вестник Вол-ГМУ. 2008. Вып. 3. С. 164-165.

121. Четвертнова Г.А., Куркина О.Н. Факторы, способствующие персистен-ции микрофлоры в полости рта при аномалии положения зубов // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии. 2006. Т.63. Вып.1. С. 110-112.

122. Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза //Проблемы медицинской микологии. 1999. Т.1. №1. С. 18-23.

123. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта // Проблемы медицинской микологии. 2000. Т.2. С. 6-10.

124. Шевяков М.А., Авалуева Е.Б., Барышникова Н.В. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты // Проблемы медицинской микологии.2007. Т.9. №4. С. 4-11.

125. Шишкина JI.H., Капич А.Н. Антиоксидантная активность липидов кси-лотрофных базидиомицетов // Успехи медицинской микологии. 2006. Т.7. С. 262-263.

126. Штиль О.О. Клинико-иммунологическая характеристика течения уро-геннитальной гонококковой инфекции у мужчин: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 2009. 24 с.

127. Экология микроорганизмов человека / О.В. Бухарин, A.B. Валышев, Ф.Г. Гильмутдиова и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. 480 с.

128. Экспрессия, очистка и характеристика гипотетического Rad3 Candida albicans, продукта orf 19 / Ки Мун Сёнг, Се Хюн Ли, Хагдонг Ким и др. // Биохимия. 2011. №76. С. 816-828.

129. Этиология поверхностных кандидозов и резистентность их возбудителей / В.А. Горбунов, Л.П. Титов, Т.С. Ермакова и др. // Успехи медицинской микологии. 2003. Т. 1. С. 12-13.

130. Явнова C.B., Перунова Н.Б. Влияние внеклеточных ауторегуляторов микробного метаболизма на ростовые свойства Candida albicans II Тезисы докладов II съезда микологов России «Современная микология в России». Москва, 2008. С. 282-283.

131. Яшин А.Я. Инжекционно-проточная система с амперометрическим детектором для селективного определения антиоксидантов в пищевых продуктов и напитках // Российский химический журнал. 2003. T.III. №2. С. 130-135.

132. Candida spp. и микробиоценоз полости рта у детей с декомпенсирован-ной формой кариеса / Д.А. Кузьмина, В.П. Новикова, Н.В. Шабашова и др. // Проблемы медицинской микологии. 2011. Т. 13. №1. С. 23-27.

133. Antifungal drug targets: Candida secreted aspartyl protease and fungal wall beta-glucan synthesis / Goldman R.C., Frost D.J., Capobianco J.O. et al. // Infect. Agents Dis. 1995. Vol.4. № 4. P. 228-247.

134. A Second Gene for a Secreted Aspartate Proteinase in Candida albicans / Wright R.J., Carne A., Hieber D., Lamont I.L., et al. // Journal of bacteriology. 2002. Vol.174. №23. P. 7848-7853.

135. Ayger P., Joly J. Factors influencing germ tube production in Candida albicans II Mycopathologia. 1977. Vol.61. №3. P. 183-186.

136. Bannett D.E., McCreary C.E., Coleman D.C. Genetic characterization of a phospholipase C gene from Candida albicans: presence of homologous sequences in Candida species other than Candida albicans I I Microbiology. 1998. Vol.144 №1. P. 55-72.

137. Bernhardt H., Knoke M. Mycological aspects of gastrointestinal microflora // Scand. J. Gastroenterol. 1997. Vol. 222. P.02-106.

138. Bernhard H., Naglik J. Candida albicans proteinases: resolving the mystery of a gene family // Microbiology. 2001. Vol.147. P. 1997-2005

139. Bernhardt H., Wellmer A. Growth of Candida albicans in normal and altered faecal flora in the model of continuous flow culture // Mycoses. 1995. Vol. 38. P. 265-270

140. Brian G. O., Silver P.M., White T.C. Polyene susceptibility is dependent on nitrogen source in the opportunistic pathogen Candida albicans II Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2008. Vol.61. P.302-1308.

141. Brostt A., Fluit A.C. High levels of hydrolytic enzymes secreted by Candida albicans isolates involved in respiratory infections // J. Med. Microbiol. 2003. Vol. 52. P. 971-974.

142. Candida albicans: genetics, dimorphism and pathogenicity / Gloria Molero, Rosalia Diez-Orejas, Federico Navarro-Garcia et al. 11 Internatl Microbiol. 1998. Vol.1. P. 95-106.

143. Candida albicans virulence and drug-resistance requires the O

144. Characklis W.G., Marshall K.G. Biofilms: a basis for an interdisciplinary approach // 9-ed Biofilms J.Wiley & Sones. New York. 1990. P. 3-5.

145. Characterization of pentocin TV35b, bacteriocin-like peptide isolated from Lactobacillus pentosus with a fungistatic effect on Candida albicans / Okkers D.J., Dicks L.M.T., Silvester M. et al. // J. Appl. Microbiol. 1999. Vol.87. №5. P. 726734.

146. Coaggregation of oral Candida isolates with bacterial from bone marrow transplant recipients / Hsu L.Y., Minah G., Peterson D.E. et al. // J. Clin. Microbiol. 1990. Vol. 28. №12. P. 2621-2626.

147. Comparison of phospholipase activity, cellular adherence and pathogenicity of yeasts / Barrett-Bee K.A., Hayes Y., Wilson R.G. et al. // Gen. Microbiol. 1985. Vol.131. №5. P. 17-21.

148. Comparative study using type strains and clinical and food isolates to examine hemolytic activity and occurrence of the cyl operon in enterococci / T. Se-medo, M.A. Santos, P. Martins et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. Vol. 41. №6. P. 2569-2576.

149. DcBernardis F. Protective role of antimannan and anti-aspartyl proteinase antibodies in an experimental model of Candida albicans vaginitis in rats // Infect. Immun. 1997. Vol.65. №8. P. 399-405.

150. Differential expression of secreted aspartyl proteinases in a model of human oral candidosis and in patient samples from the oral cavity / Schaller M., Schafer W., Korting H.C. et al. // Mol. Microbiol. 1998. Vol.29. №2. P. 605-615.

151. Disruption of each of the secreted aspartyl proteinase genes SAP1, SAP2, and SAP3 of Candida albicans attenuates virulence / Hube B., Sanglard D., Odds F. C. et al. // Infect. Immun. 1997. Vol.65. №9. P. 3529-3540.

152. Dominic R.M., Shenoy S., Baliga S. Candida biofilms in medical devices: evolving trends // Kathmandu Univ. Med. J. (KUMJ). 2007. Vol.5. P. 431-436.

153. Dubuis Ch., Haas D. Cross-Species GacA-Controlled Induction of Antibiosis in Pseudomonads // Appl. Environ. Microbiol. 2007. Vol. 73. №21. P. 650654.

154. Effect of antimycotic agents on the activity of aspartyl proteinases secreted by Candida albicans / Schaller M., Krnjaic N., Niewerth M. et al. // Journal of Medical Microbiology. 2003. Vol.52. P. 247-249.

155. Elmer G.W., Surawicz C.M. Biothcrapeutic agent: A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections // J. of the American Med. Association (JAMA). 1996. Vol.275. №11. P. 870-876.

156. Ener B., Douglas L.J. Correlation between cell-surface hydrophobicity of Candida albicans and adhesion to buccal epithelial cells // FEMS Microbiol. Lett. 1992. Vol.15. №1. P. 37-42.

157. Evaluation of Candida isolation from vaginal mucosa of mothers and oral mucosa of neonates on the basis of delivery type / Taheri J.B., Mortazavi H., Mo-hammadi S. et al. // African Journal of Microbiology Research. 2011. Vol.5. №17.i

158. Evidence for degradation of gastrointestinal mucin by Candida albicans secretory aspartyl proteinase / Colina A.R., Aumont F., Deslauriers N. et al. // Infect. Immun. 1996. Vol. 64. №11. P. 4514-4519.

159. Exposure of Candida albicans to antifungal agents affects expression of SAP2 and SAP9 secreted proteinase genes / Vanessa M. S., Caroline J. B., Bernhard H. et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005. Vol.55. P. 645-654.

160. Expression of Candida albicans SAP1 and SAP2 in experimental vaginitis / Bernardis F.D., Cassone A., Sturtevant J. et al. // Infect. Immun. 1995. Vol.63. №5. P. 1887-1894.

161. Fahmi H., Xess I., Wang X. Biofilm formation in clinical Candida isolates and its association with virulence // Microbes and Infection. 2009. Vol. 11. P. 753761.

162. Fitzssimmons K., Berry D.R. Inhibition of Candida albicans by Lactobacillus acidophilus: evidence for the involvement of a peroxidase system // Microbios. 1994. Vol.34. P. 12-13.

163. Francois L. Mayer, Duncan Wilson, Bernhard Hube. Candida albicans pathogenicity mechanisms // Landes Bioscience. 2013. Vol.15. P. 115-128.

164. Germ tube formation changes surface hydrophobicity of Candida cells / Rodrigues A.G., Märdh P.A., Pina-Vaz C. et al. // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1999. №7. P. 2-6.

165. Germaine G.R., Tellefson L.M. Effect of pH and human saliva on protease production by Candida albicans II Infect Immun. 1981. № 31. P. 323-326.

166. Ghannoum M.A. Potential role of phospholipases in virulence and fungal pathogenesis. // Clin. Microbiol. 2000. Vol. 13. P. 122-143.

167. Ghannoum M.A., Abbu-Elteen K.H. Pathogenicity determinants of Candida //Mycoses. 1990. Vol. 33. P. 265-282.

168. Glockner A. Leitliniengerechte therapier Candidamie / invasive Candidiasis //Mycoses. 2010. Vol.53. №.1. P. 30-35.

169. Harriotti Melphine M., Noverr Mairi C. Ability of Candida albicans mutans to induce Staphylococcus aureus vancomycin resistance during polymicrobial biofilm formation // Antimicrob. Agents and Chemother. 2010. Vol.54. №9. P. 37463755.

170. Haynes K. Virulence in Candida species. // Trends Microbiol. 2001. Vol. 9. P. 591-596.

171. Hestel L., Mosgaard F., Tvede M. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine // Ed. by J-L. Vincent Springer. Verlag: Berlin, 2001. P. 162-174.

172. Hoegli L., Ollert M., Körting H.C. The role of Candida albicans secreted aspartic proteinase in the development of candidoses // J. Mol. Med. 1996. Vol.74. № 3. P. 135-142.

173. Horowitz B.J. Mycotic vulvovaginitis: a broad overview // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol.132. №4. P. 88-92.

174. Hoslettiere M.K. An integrin-like protein in Candida albicans: Implications for pathogenesis // Trends Microbiol. 1996. Vol.4. №6. P. 242-246.

175. Hube B. Candida albicans secreted aspartyl proteinases // Curr Top Med Mycol. 1996. Vol 7. P.55-69.

176. Identification and purification of a protein that induces production of the Lactobacillus acidophilus bacteriocin lactacin B / Barefoot S.F., Chen Y.R., Hughes T.A. et al. //Appl. Environ. Microbiol. 1994. № 60. P. 3522-3528.

177. Identification of salivary basic proline-rich proteins as receptors for Candida albicans adhesion / O'Sullivan J.M., Cannon R.D., Sullivan P.A. et al. // Microbiology. 1997. Vol.143. №2. P. 341-348.

178. Induction of SAP7 Correlates with Virulence in an Intravenous Infection Model of Candidiasis but Not in a Vaginal Infection Model in Mice / Taylor B.N., Hannemann H., Sehnal M. et al. // Infect. Immun. 2005. Vol.73. №10. P. 70617065.

179. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus as prophylaxis for candidal vaginitis / Hilton E., Isenberg H.D., Alperstein P. et al. // Ann. of Intern.

180. Med. 1992. Vol.116. №56. P. 353-355.

181. Intracellular esterase activity of Candida albicans and its correlation with pathogenicity in mice / A.R. Khosravi, M. Riazipour, H. Shokri, M. Mousavi // Journal de Mycologie Médicale. 2008. Vol. 18. P. 134-140.

182. In vitro proteinase and phospholipase activity and pathogenicity of Candida species / Mitrovic S., Kranjcic I., Arsic V. et al. // J. Chemother. 1995. Vol.7. №4. P. 43.

183. Importance of biofilm in Candida parapsilosis and evaluation of its susceptibility to antifungal agents by colorimetric method / F. Rûzicka, V. Holâ, M. Votava et al. // Folia Microbiol. 2007. Vol. 52. P. 209-214.

184. Jeavons H.S. Prevention and treatment of vulvovaginal cadidiasis using exogenous Lactobacillus II Obstet. Giynecol. Neonatal. Nurns. 2003. Vol.32. №3. P. 287-296.

185. Jackson C.R., Fedorka-Cray P.J., Barrett J.B. Use of a genus- and species-specific multiplex PCR for identification of enterococci // J. Clin. Microbiol. 2004. Vol. 42. N. 8. P. 3558-3565.

186. Kaczmarski W., Jakoniuk P., Borowski J. Proba izolacji identyfilacji pro-duktov Streptococcus faecalis hamujacych mycelialna transformacje Candida albicans II Ibid. 1989. Vol. 4. P. 192-201.

187. Kaczmarski W., Jakoniuk P., Borowski J. Wplyw wybranych bacterii na mycelialna przemiane komorek Candida albicans II Med. Dosw. Mikrobiol. 1989. Vol. 41. P. 184-191.

188. Kanhe T., Culter J.E. Evidence for adhesin activity in the acid-stable moiety of the phosphomannoprotein cellwall complex of Candida albicans II Infec. and Immun. 1994. Vol.62. №5. P. 1662-1668.

189. Karkowska-Kuleta J., Rapala-Kozik M., Kozik. A. Fungi pathogenic to humans: molecular bases of virulence of Candida albicans, Cryptococcus neoformans and Aspergillus fumigates II Acta Biochimica Polonica. 2009. Vol.56. №2. P. 211-224.

190. Karagozov I., Shopova E., Andreeva P. Vaginal ecosystem // Akush. Gine-kol. (Sofia). 2004. Vol.43. P. 34-43.

191. Kennedy M.J., Volz P.A. Ecology of Candida albicans gut colonization: inhibition of Candida adhesion, colonization, and dissemination from the gastrointestinal tract by bacterial antagonism // Infect. Immun. 1985. Vol. 49. P. 654-663.

192. Manjunath P. Antifungal combinations against simulated Candida albicans endocardial vegetations // Antimicrob. Agents and Chemother. 2009. Vol.53. №6. P. 2629-2631.

193. Mardh P.A., Soltesz L.V. In vitro interactions between lactobacilli and other microorganisms occurring in the vaginal flora // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1983. Vol.4. №3. P. 47-51.

194. Masuoka J., Hazen K.C. Cell wall protein mannosylation determines Candida albicans cell surface hydrophobicity // Microbiology. 1997. Vol.143. P. 30153021.

195. Mearns-Spragg A. Cross-species induction and encasement of antimicrobial activity produced by epibiotic bacteria from marine algae and invertebrates, after exposure to terrestrial' bacteria // Lett. Appl. Microbiol. 1998. Vol. 27. P. 142-146.

196. Mechanisms of association of Candida albicans with intestinal mucosa / Kennedy M.J., Volz P.A., EdwardSt C.A. et al. // J. Med. Microbiol. 1987. Vol.24. P. 333-341.

197. Meis J., Petrou M., Bile J. A global evaluation of the susceptibility of Candida species to fluconazole by disk diffusion // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2000. №36. P. 215-230.

198. Molecular and biotechnological aspects of microbial proteases / Rao M.B., Tanskale A.M., Ghatge M.S. et al. // Mikrobiol.Mol. Biol. Rev. 1998. №62. P. 597-635.

199. Molecular and phenotypic analysis of Candida dubliniensis: a recently identified species linked with oral candidosis in HIV-infected and AIDS-patients / Coleman D., Sullivan D., Harrington B. et al. // Oral. Dis. 1997. Vol.3. Suppl.l. P.96.101.

200. McGroarty J. A. Probiotic use of Lactobacilli in the human urogenital tract // FEMS Immunol. Mod. Microbial. 1993. Vol.36. P. 251-264.

201. Nagappan V., Boikov D., Vazquez J.A. Assessment of the in vitro kinetic activity of caspofungin against Candida glabrata // Antimicrob. Agents and Chemother. 2010. Vol.54. №1. P. 522-525.

202. Naglik J.R., Challacombe S.J., Bernhard H. Candida albicans Secreted As-partyl Proteinases in Virulence and Pathogenesis // Microbiology and molecular biology reviews. 2003. Vol.67. №3. P. 400-428.

203. Oral Candida: clearance, colonization, or candidiasis? / Cannon R.D., Holmes A.R., Mason A.B. et al. //J.Dent. Res. 1995. Vol. 74. №5. P. 1152-1161.

204. O'Toole G., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development // Annu Rev Microbiol. 2000. №54. P.49-79.

205. Phospholipase C, proteinase and hemolytic activities of Candida spp. isolated from pulmonary tuberculosis patients / V.G. Kumar, R. Latha, K. Vedhagiri et al.// Journal de Mycologie Médicale. 2009. Vol. 19. P. 3-10.

206. Practice guidelines for the treatment of candidiasis / Rex J.H., Walsh T.J., Sobet J.D. et al. // Clinical Infectious Diseases. 2000. Vol.30. P. 662-678.

207. Purification and characterization of novel antifungal copounds from the sourdough Lactobacillus plantarum strain 2 IB / Lavermicocca P., Valerio F., Evidente A. et al. II Appl. Environ. Microbial. 2000. Vol.66. №9. P. 4084-4090.

208. Quantitative expression of the Candida albicans secreted aspartyl proteinase gene family in human oral and vaginal candidiasis // Naglik J.R., Moyes D., Mak-wana J. et al. // Microbiology. 2008. Vol.154. P. 3266-3280.

209. Raid C., Bruce A.W. Urogenital infections in women: can probiotics help //

210. Postgraduate Med. J. 2003. Vol.79. №934. P. 428-432.

211. Ramage G., VandeWalle K., Wiekes B. Characteristics of biofilm formation by Candida albicans // Rev Iberoam Micol. 2006. Vol. 18. P. 163-170.

212. Ray T.L., Payne C.D. Scanning electron microscopy of epidermal adherence and cavitation in murine candidiasis: a role for Candida acid proteinase // Infect. Immun. 1988. Vol.56. №8. P. 1942-1949.

213. Redmond H.P. Protein calorie malnutrition impairs host defense against Candida albicans II J. Surg. Res. 1997. P. 552-559.

214. Reid G., Tieszer C., Lam D. Influence of Lactobacilli on the adhesion of Staphylococcus aureus and Candida albicans to fibers and epithelial cells // J. Ind. Microbiol. 1995. Vol.15. №3. P. 48-53.

215. Role of Candida in pathogenesis of antibiotic associated diarrhoea in elderly patients / Danna P.L., Urban C., Bellin E. et al. // Lancet. 1991. Vol.337. P. 511514.

216. Ronnqvist D. Lactobacillus fermentum Ess-1 with unique growth inhibition of vulvovaginal candidiasis pathogens //J. Med Microbiol. 2007. №3. P. 1500-1504.

217. Screening of virulence determinants in Enterococcus faecium strains isolated from breast milk / C. Reviriego, T. Eaton, R. Martin et al. // J. Hum. Lact. 2005. Vol. 21. №2. P. 131-137.

218. Secreted Aspergillus fumigatus protease Alpl degrades human complement proteins C3, C4, and C5 / J.Behnsen, F. Lessing, S. Schindler et al. // Infect. Immun. 2010. №78. P.3585-3594.

219. Silva T.M., Glee P.M., Hazen K.C. Influence of cell surface hydrophobici-tyon attachment of Candida albicans to extracellular matrix proteins // J. Med. Vet. Mycol. 1995. Vol.33. №2. P. 17-22.

220. Spectrophotometric analysis of the expression of secreted aspartyl proteinases from Candida in leukoplakia and oral squamous cell carcinoma / Rehani S., Rao N.N., Rao A. et al. // Journal of Oral Science. 2011. Vol.53. №4. P. 421-425.

221. Szkaradkiewicz A. Serum interferon-gamma (IFN-gamma) in chronic oralcandidosis //Med. Mycol. 1998. Vol.36. №5. P. 269-273.

222. The identification of freshly isolated strains, the causative agents of human candidasis and the search for effective antifungal probiotics / Polishcuk O.I., Kol-tukova N.V., Cherniavka L.M. et al. // Microbiol. Z. 1996. Vol.1. №4. P. 45-53.

223. The secreted aspartate proteinase of Candida albicans: physiology of secretion and virulence of a proteinase-deficient mutant / Ross I.K., Bernardis F., Emerson G.W. et al. //Journal of General Microbiology. 1990. Vol. 136. P. 687-694.

224. Tscherner M., Schwarzmuller T., Kuchler K. Pathogenesis and Antifungal Drug Resistance of the Human Fungal Pathogen Candida glabrata II Pharmaceuticals. 2011. Vol.4. P. 169-186.

225. Thompson D.S., Carlisle P.L., Kadosh D. Coevolution of morphology and virulence in Candida species // Eukaryotic cell. 2011. Vol.10. №9. P. 1173-1182.

226. Trofa D., Gacser A., Nosanchuk J.D. Candida parapsilosis, an emerging fungal pathogen // Clin. Microbiol. Rev. 2008. Vol.21. №4 P. 606-627.

227. Uppuluri P., Chaffin L. Defining Candida albicans stationary phase by cellular and DNA replication, gene expression and regulation // Molecular Microbiology. 2007. Vol.64. №6. P. 1572-1586.

228. Valenti P., Antonini G. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attak // Cell. Mol. Life Sci. 2005. № 62. P. 2576-2587.

229. Verstrepen Kevin J., Klis Frans M. Flocculation, adhesion and biofilm formation in yeasts // Molecular Microbiology. 2006. Vol. 60. P. 5-15

230. Voriconazole: a new triazole antifungal agent / Pearson M.M., Roges D., Cleary J.D. et al. // Ann. Pharmacother. 2003. Vol. 37. P. 420-432.

231. Wagner R.D., Johnson J.S. Probiotic lactobacillus and estrogen effects on vaginal epithelial gene expression responses to Candida albicans // Journal of Biomedical Science. 2012. Vol.19. P. 58-66.

232. White T.C., Agabian N. Candida albicans Secreted Aspartyl Proteinases: Isoenzyme Pattern Is Determined by Cell Type, and Levels Are Determined by Environmental Factors // Journal of bacteriology. 1995. Vol.177. №18. P. 52155221.

233. White T.C., Miyasaki S.H., Agabian H. Three distinct secreted aspartyl proteinases in Candida albicans II J. Bacteriol. 1993. Vol.175. №19. P. 6126-6135.

234. Yeast infections: causative agents and their antifungal resistance in hospitalised pediatric patients and HIV-positive adults / Rodero R., Boutureira M., Dern-kura H. et al. // Rev. Argent Microbiol. 1997. Vol.25. №1. P. 7-15.

235. Yigit N., Aktas E. Comparison of the efficacy of different blood mediumin determining the hemolytic activity of Candida species // Journal de Mycologie Médicale. 2009. Vol. 19. P. 110-115.

236. Young G., Krasner R.I., Yudkofski P.L. Interaction of oral strains of Candida albicans and Lactobacilli //J. Bacteriol. 1956. Vol.72. №36. P. 525-529.

237. Young-Hee L., Lee D.H. Multiplex Polymerase Chain Reaction Assay for Simultaneous Detection of Candida albicans and Candida dubliniensis II The Journal of Microbiology. 2002. Vol. 40. № 2. P. 146-150.

238. Yuthika H. Samaranayake, Samaranayake L. P. Candida krusei: biology, epidemiology, pathogenicity and clinical manifestations of an emerging pathogen // J. Med. Microbiol. 1994. Vol.41. P. 295-310.

239. Yun Liang Yang. Virulence factors of Candida species I I J. Microbial Immunol Infect. 2003. Vol.36. P. 223-228.