Характеристика иммунного и цитокинового статусов у мужчин с генитальным герпесом и хламидийной инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Чепурнова, Наталья Сергеевна

• Чепурнова, Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чепурнова, Наталья Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС И ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ:

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиологические особенности герпесвирусной и хламидийной инфекции

1.2 Иммунологические особенности герпесвирусной и хламидийной инфекции

1.3 Этиотропная и патогенетическая терапия герпесвирусной и хламидийной инфекции

2.1 Характеристика обследованных пациентов

2.1.1 Направления, методы и объем исследований

2.1.2 Препараты, использованные в исследовании

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы диагностики урогенитальных инфекций

2.2.1.1 Метод полимеразной цепной реакции

2.2.1.2 Диагностика вируса простого герпеса первого и второго типов

2.2.1.3 Диагностика хламидиоза

2.2.1.4 Диагностика сифилиса

2.2.1.5 Исследование на гонококки и трихомонады

2.2.1.6 Исследование на уреаплазмоз и микоплазмоз

2.2.2 Иммунологические методы исследования

2.2.2.1 Определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов (^ М, G, А) методом твердофазного иммуноферментного анализа

2.2.2.2 Иммунофенотипирование клеток крови

2.2.2.3 Определение показателей цитокинового профиля и содержания медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса в сыворотке крови

2.2.2.4 Определение показателей цитокинового профиля и содержания медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса в смыве из уретры

2.2.3 Оценка эффективности иммунотропной терапии

2.2.3.1 Определение степени выраженности клинических симптомов хронического уретрита

2.2.3.2 Определение собственного эффекта модуляторов по абсолютным значениям показателей

2.2.4 Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3 ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ

С ХРОНИЧЕСКИМ УРЕТРИТОМ

ГЛАВА 4 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ УРЕТРИТОМ

4.1 Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов

с хроническим уретритом

4.2 Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов

с хроническим уретритом

4.3 Содержание провоспалительных цитокинов в смыве из уретры пациентов

с хроническим уретритом

4.4 Содержание противовоспалительных цитокинов в смыве из уретры пациентов

с хроническим уретритом

4.5 Оценка результатов дискриминантного анализа и метода линейной регрессии

^ОС-анализа) показателей системы цитокинов

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ МЕДИАТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА СОСТОЯНИЕ МЕЖКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

У МУЖЧИН С ХРОНИЧЕСКИМ УРЕТРИТОМ

5.1 Содержание медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса

в сыворотке крови у мужчин с хроническим уретритом

5.2 Содержание медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса в смыве

из уретры у мужчин с хроническим уретритом

5.3 Оценка результатов дискриминантного анализа и метода линейной регрессии

показателей состояния межклеточного матрикса ^ОС-анализа)

ГЛАВА 6 КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА

И РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 В СОЧЕТАНИИ СО СТАНДАРТНОЙ СХЕМОЙ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ УРЕТРИТОМ

6.1 Особенности клинических проявлений у мужчин с хроническим уретритом после лечения

6.2 Динамика показателей цитокинов и острофазных белков в сыворотке крови и смыве

из уретры у пациентов с хроническим вирусным уретритом после лечения

6.3 Динамика показателей цитокинов и острофазных белков в сыворотке крови и смыве

из уретры у мужчин со смешанным уретритом до и после лечения

6.4 Динамика показателей цитокинов и острофазных белков в сыворотке крови и смыве

из уретры у мужчин с хламидийным уретритом до и после лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика иммунного и цитокинового статусов у мужчин с генитальным герпесом и хламидийной инфекцией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Рост заболеваемости генитальным герпесом, отмеченный в 70-х годах прошлого столетия и продолжающийся до настоящего времени, ставит проблему герпес-вирусной инфекции в один ряд с самыми актуальными социально-значимыми проблемами здравоохранения. Генитальный герпес встречается во всех популяционных группах, самая высокая заболеваемость регистрируется в возрастном периоде 20-29 лет, а второй пик приходится на возраст 35-40 лет [104; 1; 138]. Сегодня общепризнанной является возможность поражения вирусами герпеса различных органов, доказано его значение в канцерогенезе, вторичном бесплодии [74]. В настоящий момент не вызывает сомнений тот факт, что инфицирование вирусом простого герпеса может изменять иммунный ответ организма человека на различные патогены. Состояние иммунного гомеостаза имеет особую значимость в условиях вирусно-бактериальной урогенитальной инфекции. Анализ структуры ИППП показал, что генитальный герпес наиболее часто сочетается с хламидийной инфекцией, это объясняется общими эпидемиологическими закономерностями, свойственными этим возбудителям [99].

Недостаточно изученными остаются степень и характер нарушений системного и местного иммунитета у больных герпес-вирусной инфекцией в сочетании с хламидиозом, а также роль нарушений в системе цитокинов в патогенезе данного заболевания. Как известно, при ВПГ-2 происходят выраженные нарушения интерферонового и цитокинового статусов больных [77]. ИФНу играет ключевую роль в эрадикации хламидий, низкий уровень которого является причиной появления персистирующих форм [123]. Особенности интерферонового статуса пациентов определяют различные клинические варианты течения вирусной инфекции [112]. ФНОа при длительном, хроническом воспалении и при его гиперпродукции служит одним из медиаторов, способных как прямо, так и опосредованно вызывать деструкцию тканей. Кроме того, при повреждении тканей наблюдается активация экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП), увеличение продукции которых ведет к постоянному повреждению тканей, опосредованно вызывая стойкие нарушения функций иммунокомпетентных клеток [59].

Все чаще специалисты сталкиваются с затруднениями в диагностике хронических уретритов у мужчин. Это обусловлено субклиническими проявлениями и изменением патогенных свойств самих возбудителей, что предопределяет поиск новых диагностических маркеров для дифференциальной диагностики хронических уретритов у мужчин.

Нарушения иммунного статуса у больных с сочетанной инфекцией более выражены и менее успешно поддаются традиционно используемым схемам лечения, что способствует активизации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя, суперинфекции и приводит к снижению эффективности проводимой терапии [57]. В мире существуют многочисленные варианты лечения герпетической инфекции, что является косвенным свидетельством отсутствия единого надежного лечебного подхода. При блистательных возможностях противовирусной химиотерапии есть серьезные минусы: постепенное и неуклонное формирование лекарственной устойчивости, некоторые побочные эффекты при долговременной терапии, которые вносят ряд ограничений в прогнозирование результатов [10]. Зачастую у мужчин с сочетанной формой хронического уретрита развиваются осложнения в виде дизурических расстройств и нарушений со стороны сексуальной и репродуктивной сфер. Таким образом, с учетом особенностей современного течения смешанных инфекций, лечение должно базироваться не только на этиотропной терапии, но и на коррекции измененной реактивности пациента. Многочисленные исследования инфекций мочеполовой сферы посвящены, как правило, вариантам моноинфекций, в литературе освещены иммунологические особенности и варианты лечения лишь нескольких сочетаний урогенитальных инфекций. Наряду с этим, микст-уретритам, особенно хламидийно-герпетической этиологии, посвящено крайне мало работ, которые неполно отражают картину иммунных нарушений и возможности их коррекции у данной категории больных мужчин. Нет единого мнения авторов, исследовавших направленность, степень выраженности и длительность иммунных нарушений при хронической рецидивирующей герпетической и хламидийной инфекциях.

Цель исследования

Изучить особенности иммунных нарушений на системном и локальном уровнях у мужчин с генитальным герпесом и хламидийной инфекцией для оптимизации терапии данной категории пациентов.

Задачи исследования:

1. Исследовать иммунограммы пациентов (анализ популяций лимфоцитов): CD3+CD19" (Т-лимфоциты); CD3+CD4+ (Т-хелперы); CD3+CD8+ (Т-цитотоксические); CD3"CD19+ (В-лимфоциты); CD3"CD16+CD56+ (Ж-клетки); CD3+CD25+; CD3+HLA-DR+ (активированные Т-лимфоциты); CD3+CD16+CD56+ (естественные Т - киллеры); CD3+CD95+(готовность Т-клеток к апоптозу); CD4+/CD8+ (иммунорегуляторный индекс) и определить уровень иммуноглобулинов ^ М, G, А в крови у пациентов с уретритом и мужчин контрольной группы.

2. Провести комплексный анализ системы цитокинов (ФНОа, ФНОР, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-2sR, ИЛ-17, ИФНа, ИФНу, ИЛ-10, ИЛ-13) в сыворотке крови у пациентов с уретритом различной этиологии.

3. Проанализировать содержание цитокинов (ФНОа, ФНОР, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-2sR, ИЛ-17, ИФНа, ИФНу, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-22, ТФРР1) в смыве из уретры у мужчин основных и контрольной групп.

4. Изучить уровень ММП-8 и ММП-9 и тканевых ингибиторов ММП (ТИМП-1, ТИМП-2) в сыворотке крови и смыве из уретры у пациентов с уретритом разной этиологии.

5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность разных схем терапии у пациентов с хроническим уретритом.

Научная новизна

Научная новизна исследования заключается в разработке новых положений, обогащающих научную концепцию иммунопатогенеза хронического уретрита герпетической, хламидийной и смешанной этиологии. Впервые изучена сопряженность комплекса биохимических маркеров воспаления и изменений цитокинового и иммунного статусов и определены варианты фенотипов цитокинового профиля, характерные для герпетической, хламидийной и смешанной урогенитальной инфекции, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики хронических уретритов, прогноза течения заболевания и эффективности его терапии. Расширены представления о патогенетической роли нарушений локального и системного иммунитета в развитии хронического уретрита герпетической и хламидийной этиологии у мужчин. Впервые установлена гиперпродукция ТИМП-1 и дефицит ММП-9 на локальном уровне при хронических уретритах у мужчин. Определена локальная гиперпродукция ТФРр1 у мужчин с хламидийным уретритом. Впервые дана расширенная клинико-иммунологическая оценка эффективности этиотропной терапии и схем в сочетании с цитокинотерапией с определением собственных эффектов последней.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления и показатели активности экстрацеллюлярного матрикса, которые позволили мониторировать течение хронического уретрита. Определены дополнительные критерии дифференциальной диагностики хронических уретритов у мужчин герпетической, хламидийной и смешанной этиологии. Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность стандартной терапии в сочетании с иммуномодулирующими препаратами хронического уретрита герпетической, хламидийной и смешанной этиологии: определен собственный эффект рекомбинантного интерлейкина-2 при хроническом вирусном уретрите - 15%, при хламидийном уретрите - 7%, а при смешанном уретрите - 8%; рекомбинантного интерферона-гамма при хроническом вирусном уретрите - 8%, при хламидийной инфекции - 13%, а при смешанном уретрите - 7%.

Применение комбинированного варианта терапии с использованием иммуномодулирующих препаратов обосновано нормализацией показателей врожденного и адаптивного иммунитета и показателей активности экстрацеллюлярного матрикса.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование является самостоятельным фрагментом плановой научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации (№ гос. регистрации 114121850027). Исследование проспективное, сравнительное, контролируемое, соответствует основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Предметом исследования явились иммунологические механизмы хронического воспаления у мужчин репродуктивного возраста. Работа базируется на принципах доказательной медицины и выполнена в соответствии с современными представлениями об иммунных механизмах хронического воспаления в урогенитальном тракте и механизмах действия, критериях безопасности и эффективности комплексной иммуномодулирующей терапии. В работе применялись общеклинические, функциональные, биохимические, иммунологические и статистические методы. В исследование было включено 132 пациента мужского пола. С учетом цели и поставленных задач, исследование состояло из 2 этапов: 1 этап - анализ особенностей иммунного и цитокинового статуса основной группы и групп сравнения, учитывая критерии включения/исключения; 2 этап - клинико-иммунологический анализ схем терапии. Комплексное клинико-лабораторное исследование проводили в амбулаторных условиях по единой программе, включающей клинико-функциональное, биохимическое и иммунологическое обследование с целью детализации иммунологических механизмов хронического воспаления в урогенитальном тракте. Клиническое исследование одобрено локальным Междисциплинарным комитетом по этике ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России № 4 от 15 декабря 2014 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. У мужчин с хроническим уретритом выявлены нарушения системного и местного иммунитета, степень выраженности которых зависит от этиологии уретрита и сопряжена с фенотипом иммунного ответа: при хроническом герпетическом уретрите определен ^2/ТЫ7 тип, при хроническом хламидийном уретрите на системном уровне - ТЫ7/ТЫЛЪ2, а на локальном уровне - ТЫ/ТЫ7 тип, а при смешанном уретрите определен ^2 тип иммунного ответа.

2. Дисбаланс уровней матриксных металлопротеиназ (ММП-8, ММП-9) и их тканевых ингибиторов (ТИМП-1, ТИМП-2) сопряжен с нарушениями цитокинового профиля и

адаптивного иммунитета и вносит вклад в развитие и поддержание воспаления на системном и локальном уровнях у мужчин с хроническим уретритом.

3. Применение иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии хронических уретритов способствует снижению выраженности нарушений показателей врожденного иммунитета и улучшает клинико-лабораторную эффективность, что позволяет персонифицированно подходить к терапии данной когорты пациентов.

Степень достоверности, апробация результатов

Степень достоверности результатов определяется соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточным объемом наблюдений, репрезентативностью комплексного обследования пациентов с использованием современных лабораторных методов исследования и обработки полученных данных поставленным задачам, методами статистического анализа с использованием программных пакетов анализа ««Statistica 10», «R», «MedCalc» и «SPSS® v.16». Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Результаты исследования, положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическим материалом и логически вытекают из анализа полученных данных. Основные положения работы были представлены на VI международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные аспекты современной науки» (Белгород, 2014); XVI, XVII и XVIII тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2015, 2016, 2017); II и III японско-российских международных конференциях «Социально-значимые заболевания человека. Медицинские, экологические и технические проблемы и их решения» (Владивосток, 2015, Обихиро, 2016); XV и XVI Всероссийских форумах с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015, 2017); VII дальневосточном творческом фестивале студентов и молодежи медицинских вузов с международным участием «Город у моря», в рамках работы Научного дискуссионного клуба по теме «Гуморальные факторы врожденного иммунитета: диагностический и прогностический потенциал. Перспективы таргетной терапии» (Владивосток, 2016); заседаниях Приморского отделения Российского научного общества иммунологов (Владивосток, 2016, 2017); XIII и XIV тихоокеанских медицинских Конгрессах с международным участием, (Владивосток, 2016,2017); второй и третьей научно-практических школах-конференциях «Аллергология и клиническая иммунология (иммунодиагностика, иммунопрофилактика и иммунотерапия)» (Симферополь, 2016, Сочи, 2017); 17th World Congress of the Academy of Human Reproduction (Rome, 2017); XIV международном Конгрессе РААКИ «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2017); XV региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммуноопосредованных и аллергических заболеваний»

(Владивосток, 2017); Международной конференции молодых ученых и студентов «Мир науки и молодежь: тенденции и новые горизонты» (Караганда, 2017), «Эстафета вузовской науки»-2016, «УМНИК»-2016, «СТАРТ-1»-2017, во внутривузовском научном гранте «Иммунологические предикторы риска потери плода в семейной паре с урогенитальной инфекцией» (Приказ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении результатов конкурса внутривузовских научных грантов 2017 года № 50 - ОД, от 28 февраля 2017 г.).

ГЛАВА 1. ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС И ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиологические особенности герпесвирусной и хламидийной инфекции

Сведения о ВПГ как этиологическом факторе заболеваний органов мочеполовой системы у мужчин весьма ограничены в сравнении с данными, полученными при изучении особенностей клинических проявлений, лечения и неблагоприятного влияния на детородную функцию женщин. Полагают, что многие этиологически не распознанные болезни мочеполовой системы у мужчин, вероятно, имеют герпетическую природу [2; 199; 135; 195; 204]. В настоящий момент не вызывает сомнений тот факт, что инфицирование ВПГ может изменять иммунный ответ организма человека на различные патогены [17; 67]. В 85% случаев ГГ осложняется присутствием других патогенов [51]. Анализ структуры ИППП показал, что ГГ наиболее часто сочетается с хламидийной инфекцией, это объясняется общими эпидемиологическими закономерностями, свойственным этим возбудителям [68]. Данные подтверждаются кластерным анализом, при котором было установлено наиболее вероятное сочетание ВПГ-1,2 с Chlamydia trachomatis [12].

В условиях персистирующей вирусно-бактериальной урогенитальной инфекции состояние иммунного гомеостаза имеет особую значимость [86]. Происходит качественное изменение течения инфекционного процесса, так как возбудители, взаимодействуя друг с другом, могут существенно менять свои патогенные свойства, вследствие чего клиническая картина приобретает определенные особенности и существенно меняется от таковой, присущей отдельным моноинфекциям [90]. Как известно, при ВПГ-2 происходят выраженные нарушения интерферонового и цитокинового статусов больных [77]. При хламидийном уретрите ранее был установлен дефицит ИФНу на локальном уровне, что свидетельствует о депрессии Th1 типа и нарушении функции макрофагов при моно- и микст-хламидийных уретритах, кроме того, ИФНу играет ключевую роль в эрадикации хламидий, низкий уровень которого является причиной появления персистирующих форм [123]. В то же время имеются данные, что бессимптомное персистирование C. trachomatis может приводить к «запуску» иммунного ответа организма с реакцией замедленной гиперчувствительности, что является одним из ведущих факторов в генезе мужского бесплодия, а в ассоциации с хламидиями ВПГ-2 играет роль в развитии неопластических процессов предстательной железы [37; 66; 83; 36; 2; 3; 156; 153; 170; 206; 199].

По оценкам, 536 млн. людей в возрасте от 15 до 49 лет [14; 135; 182; 143] инфицированы ВПГ-1/ВПГ-2, которые вызывают широкий спектр заболеваний, включая генитальный герпес, неонатальный герпес, орально-лицевой герпес и офтальмогерпес [131]. Генитальный герпес занимает, по данным ВОЗ, 3-е место среди инфекций, передающихся половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [3]. ГГ болеют приблизительно 22% населения США, 35% - в Европе и в РФ - 18,4% [1]. Около 23,6 млн. новых случаев инфекции регистрируется в год [202; 135; 143; 155]. Генитальный герпес в 76% случаев обусловлен ВПГ 2-го типа и в 24% - ВПГ 1 типа, причем, как моноинфекция протекает лишь у 24-27% больных [1; 32; 48]. В 2012 году было подсчитано, что 417 млн. человек в возрасте от 15 до 49 лет, являются носителями ВПГ-2 в мире, из которых 267 млн. были женщины [158]. Прямой связи между антигенной специфичностью и локализацией очага не обнаружено [2; 176]. Самая высокая заболеваемость ГГ была зарегистрирована в возрастном периоде 20-29 лет, а второй пик в возрасте 35-40 лет [104; 192]. Сегодня общепризнанной является возможность непосредственного цитопатического, тератогенного или мутагенного действия вирусов герпеса на организм человека (около 3% генетического материала герпесвирусов представлены онкогенами). Доказано его значение в канцерогенезе, вторичном бесплодии [10; 115; 56; 26]. Рецидивы заболевания ВПГ являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [35; 211; 185; 178; 141]. J. T. Schiffer с соавт. (2014) [200] на основе математической модели передачи ВПГ дали прогноз, что вирусная нагрузка при передаче составляет не менее 104 копий ДНК ВПГ. В настоящее время ученые уже способны точно определять пространственную локализацию реактивации ВПГ с бессимптомными вспышками в тканях организма человека [163; 213; 95].

Урогенитальная хламидийная инфекция является одной из самых частых бактериальных инфекций, передающихся половым путем. Хламидиоз встречается чаще гонококковой инфекции в 2-5 раз, сифилитической - в 7,5 раза [33; 80]. По данным ВОЗ УХИ занимает второе место среди ИППП и ежегодно в мире регистрируется до 100 млн. новых случаев [73; 76; 166]. В течение последних лет в РФ заболеваемость хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций и ежегодный прирост составляет более 1,5 млн. новых случаев [33; 5; 7]. По данным многочисленных исследований в России хламидийной инфекцией страдает более половины мужчин (65%) активного сексуального возраста (16-40 лет), где основной группой риска стал возраст 25-29 лет [32; 51; 82; 102; 186]. Однако не во всех регионах эпидемическая ситуация одинакова, среди лиц молодого трудоспособного возраста, страдающих ИППП, в республике Саха (Якутия) хламидиоз занимает четвертое место (10,9%),

значительно ниже оказался удельный вес ГГ (2,3%) [75]. Показано, что у 75% женщин и 24 % мужчин хламидийная инфекция протекает бессимптомно [32].

Следует отметить, что оценить истинную роль ВПГ и C. trachomatis в развитии патологии органов мочеполового тракта у мужчин, с учётом часто бессимптомного течения инфекции и скудности клинических проявлений, нередко оказывается затруднительной задачей. Многочисленные исследования инфекций мочеполовой сферы посвящены, как правило, вариантам моноинфекций, или в литературе освещены иммунологические особенности и варианты лечения лишь нескольких сочетаний урогенитальных инфекций. В то время как микст-уретритам, особенно хламидийно-герпетической этиологии, посвящено крайне мало работ, которые в полной мере не отражают картину иммунных нарушений и возможности их коррекции у данной категории больных мужчин.

1.2 Иммунологические особенности герпесвирусной и хламидийной инфекции

Способность к персистенции ВПГ указывает на то, что вирус вырабатывает механизмы ускользания от иммунного ответа [118; 98]. Описано несколько таких молекулярных механизмов: ВПГ связывает и инактивирует молекулы комплекса (С3в - С5в) с помощью gС оболочки вируса, угнетает транскрипцию ИФН-стимулированных генов и процесс фосфорилирования Jаk 1(Janus kinase), а также STAT 2 (transcription factor belonging to the Signal Transducer and Activator of Transcription protein family), блокируя каскад событий, вызываемых ИФН-индуцированным сигналом, инактивируя IgM [52; 187]. A. Svensson с соавт. (2012) [203] обнаружили, что генетические вариации в гене STAT4 были связаны с бессимптомной ВПГ-2 инфекцией, а также с увеличением in vitro секреции ИФНу. Взаимовоздействие с гликопротеидами вирусной оболочки gE и gI приводит к презентации вирусных антигенов в комплексе с HLA I типа и апоптозу инфицированной клетки за счет связывания ICPO (Infected Cell Polypeptide) с белком р52 [211; 125]. Кроме того, ВПГ-2 снижает экспрессию HLA I (Human Leucocyte Antigens) класса на кератиноцитах, что нарушает процессы распознавания вируса СD8+ лимфоцитами [207]. Исследования показали, что высокая вирусная нагрузка и недостаток CD8+ Т -клеток в ганглиях воздействуют на частоту реактивации ВПГ. Хотя LAT (Latency Associated Transcript) важна для эффективной реактивации и установления латенции, не выяснено, как LAT влияет на ВПГ латентную вирусную нагрузку или проникновение CD8+ Т-клеток в ганглии [207; 190; 198]. Y.Hoshino с соавт. (2009) [175] обнаружили, что пониженное число ex vivo реактиваций LAT-дефицитного ВПГ-2 вируса не связано с повышенным содержанием CD8+ Т-клеток в ганглии и заключили, что различия в реактивации не полностью зависят от латентной вирусной нагрузки, поэтому, скорее всего, LAT имеет дополнительные функции, важные для реактивации [132].

Герпесвирусы используют контрмеры для борьбы с системой ИФН, блокируя активацию TLR3, ингибируя систему 2-5-олигоаденилатсинтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути, что приводит к нарушению продукции ИФНа и ИФЩ [119; 179]. При попадании в клетку на первых этапах вирус блокирует апоптоз с целью завершения собственной репликации. ВПГ содержит белок ICP47, который ингибирует экспрессию МНС I, и, как следствие, блокирует уничтожение зараженных клеток цитотоксическими лимфоцитами CD8+ Т -клетками и NK [159; 146]. Происходит это за счет того, что поверхностный гликопротеин gD способен снижать активность каспазы-8 и повышать продукцию антиапоптотических молекул [43].

По мнению многих исследователей, развитие рецидивов заболеваний связано с дисфункцией иммунной системы [91; 118; 59]. Известно, что первая линия защиты представлена компонентами врожденного иммунитета [109; 116]: происходит приток полиморфноядерных лейкоцитов, дендритных клеток и моноцитов, фагоцитируюших ВПГ и секретирующих противомикробные пептиды.

Филогенетически более древний механизм антигенспецифического иммунного ответа опосредован Т-клетками [109; 124; 167]. Этот механизм реализуют CD8+ Т-лимфоциты, он наиболее важен при вирусных инфекциях, так как вирусы герпеса, заражая эпителиальные клетки и размножаясь в них, экспрессируют свои вновь синтезированные пептиды на клеточной поверхности, приобретая способность представлять вирусный антиген Т-хелперам и, одновременно, становятся мишенью для цитотоксических CD8+ клеток [91; 2].

Антитела классов IgM, IgG1 и IgG2 наряду с CD8+ лимфоцитами играют важную роль в формировании иммунитета против герпесвирусов [88; 78]. Однако, при рецидивах антитела не только не предохраняют от обострения, но и играют парадоксальную роль, участвуя в формировании патологических иммунных комплексов или развитии аллергических реакций [98]. Так, одним из механизмов персистенции вируса является стимуляция синтеза «неэффективных» IgG-антител, которые супрессируют иммунитет, подавляют NK-клетки, усиливают продукцию матриксных металлопротеиназ ММП-9 [168]. В экспериментальной работе K. Hayshi с соавт. (2009) [168] доказано, что иммунные комплексы ВПГ с IgG стимулируют макрофаги через Fc рецепторы и XLR 2 и 3 типов, индуцируя продукцию ММП-9.

Показано, что кроме собственно нейтрализующего эффекта, IgG-ВПГ иммунные комплексы стимулируют продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-8, ММП-9, Leukotriene В4) [168], что может усиливать воспаление и выраженность клинических проявлений. ИЛ-8 также может индуцировать секрецию ММП-9 из нейтрофилов двумя путями: включая протеинкиназу С и внеклеточную киназу ERK 1.2 и другие семейства киназ [124]. Другие провоспалительные цитокины (ИЛ-^, ИЛ-6 и ФНОа) также усиливают продукцию

ММП-9 [164], избыток ММП-9 играет роль в распространении вируса и прогрессировании болезни. А.В. Шуршалина с соавт. (2009) [120] установили, что на фоне вирусной инфекции у женщин отмечается достоверное повышение локальной активности ММП-1 и одновременное снижение уровня ТИМП-1 в слизи цервикального канала, что, по их мнению, явилось важным показателем интенсивности воспалительного процесса и подтвердило наличие у вирусов деструктивного потенциала различной степени выраженности.

Известно, что ФНОа подает сигнал смерти через рецептор ФНОа 1 типа (р55) и Fas-антиген (Аро-1, CD95+), инициирующий взаимодействие смертельных доменов рецептора с адаптерными протеинами FADD (FasR-associated death domain) и TRADD ^HOR-associated death domain) и каспазой-8 [37; 124]. Низкое содержание ФНОа, необходимого для запуска апоптогенного сигнала, косвенно свидетельствует о нарушении апоптоза. Дефект апоптоза является одной из причин сохранения жизнеспособности инфицированных вирусом клеток, что приводит к хронизации процесса [109]. Этому способствует также и недостаточная выработка ИЛ-2 [136]. В то же время, при ВПГ наблюдали способность вируса активировать ген апоптоза Т-лимфоцитов [109]. Однако О.В. Азовцевой с соавт. (2013) [3] было выявлено снижение числа Т-лимфоцитов, несущих апоптотический маркер CD95+ у больных ГГ, по сравнению с нормой в 3 раза. Таким образом, авторами приводятся неоднородные данные, свидетельствующие о неоднозначной роли CD95+. И.О. Наследникова с соавт. (2007) [21] сообщили, что у пациентов с хронической герпетической инфекцией способность мононуклеаров секретировать ФНОа практически не отличается от нормы. При длительной персистенции вируса простого герпеса индуцированная продукция ИЛ-2 была достоверно ниже, чем у здоровых доноров. Дефицит ФНОа и ИЛ-2 может свидетельствовать о недостаточной противовирусной активности клеточного иммунитета, что способствует длительной персистенции вирусов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чепурнова, Наталья Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакарова, П. Р. Генитальный герпес: возможности терапии / П. Р. Абакарова // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 47-50.

2. Абрамова, Т. В. Новые возможности терапии генитального герпеса / Т. В. Абрамова, И. Б. Мерцалова // Terra Medica. - 2012. - № 1. - С. 26-33.

3. Азовцева, О. В. Иммунологические изменения при урогенитальном герпесе / О. В. Азовцева // Вестн. Кыргызско-Рос. Славянского ун-та. - 2013. - Т. 13, № 6. - С. 124-128.

4. Александрова, А. В. Фармакотерапевтические эффекты ингибирования матричных металлопротеиназ на этапах репарации ожоговой раны: влияние на общую протеолитическую активность в очаге повреждения и в периферической крови / А. В. Александрова // Вестн. проблем биологии и медицины. - 2012. - Т. 2, № 3. - С. 40-43.

5. Анализ факторов риска и современных клинико-лабораторных особенностей неосложненных и осложненных форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин / М. Р. Рахматулина, Д. В. Попов, И. А. Нечаева, К. И. Плахова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2012. - № 4. - С. 55-63.

6. Аналитический подход в изучении противовирусного и иммуномодулирующего действия препаратов на модели герпесвирусной инфекции in vitro / О. А. Свитич, Л. В. Ковальчук, Л. В. Банковская [и др.] // Рос. иммунологический журн. - 2013. - Т. 7, № 4 (16). - С. 377-384.

7. Асхаков, М. С. Диагностика и лечение инфекций, передаваемых половым путем «второй генерации» / М. С. Асхаков, В. В. Чеботарёв, В. В. Вышеславцев // Мед. вестн. Сев. Кавказа. -2014. - Т. 9, № 1. - С. 102-107.

8. Баринова, А. Н. Использование иммуномодуляторов иммунного ответа при урогенитальном хламидиозе. Математическое моделирование эпидемического процесса заболеваемости урогенитальным хламидиозом / А. Н. Баринова, С. Л. Плавинский // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2010. - № 2. - С. 96-99.

9. Бениова, С.Н. Плазменные маркеры деградации экстрацеллюлярного матрикса при внутриутробной герпетической инфекции / С.Н. Бениова, С.Ю. Фиголь, О.А. Корнилова // Детские инфекции. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 27-30.

10. Блокирование функций гена RS1 вируса простого герпеса 2-го типа малыми интерфирирующими РНК-новые перспективы для направленного противовирусного воздействия / Н. Д. Львов, А. С. Бавыкин, А. В. Мельниченко, А. В. Карпухин // Вопр. вирусологии. - 2012. - № 3. - С. 14-16.

11. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции / О. Ю. Леплина, О. И. Желтова, А. Е. Борисова [и др.] // Вестн. Уральской мед. академ. науки. -2011. - № 2/2 (35). - С. 38-39.

12. Васильев, А. Н. Антивирусная активность рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в комбинации с некоторыми антиоксидантами / А. Н. Васильев, П. Г. Дерябин, Г. А. Галегов // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - № 56. - С. 27-32.

13. Васильев, А. Н. Оценка влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона альфа-2Ь человеческого рекомбинантного в отношении вируса простого герпеса в культуре клеток / А. Н. Васильев // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. -№ 55. - С. 20-25.

14. Веретенникова, М. А. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм / М. А. Веретенникова // Фундам. исследования. - 2014. - № 8.

- С. 1630-1634.

15. Влияние липопротеинов плазмы крови на секрецию матриксных металлопротеиназ клетками костного мозга / Т. А. Ткаченко, А. Ю. Печенкина, О. Н. Потеряева [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 3. - С. 3.

16. Герпесвирусные инфекции / Н. А. Боровская, Л. Ю. Перевертень, А. И. Симакова [и др.].

- Владивосток, 2014. - 90 с.

17. Герпетическая болезнь в практике врача дерматолога-косметолога / Я. А. Юцковская, Е. В. Маркелова, Е. В. Старостина, Н. В. Кусая. - Владивосток : Медицина ДВ, 2008. - 93 с.

18. Девиация функциональной активности Т-хелперов I и II типов как фактор иммунопатогенеза хронического урогенитального хламидиоза / А. Ф. Возианов, Г. Н. Дранник, А. В. Руденко [и др.] // Междунар. журн. иммунореабилитации. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 95-100.

19. Диагностика урогенитальной хламидийной инфекции в официальных рекомендациях ВОЗ / С. В. Рищук, Л. Б. Важбин, Н. Р. Ахунова, А. А. Полянская // Terra Medica. - 2014. - № 4.

- С. 4-21.

20. Динамика концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных рецидивирующим генитальным герпесом / Б. С. Нагоев, З. А. Камбачокова, Н. В. Дубинина, О. В. Калюжин // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 4. - C. 146148.

21. Дисбаланс иммунорегуляторных Th1- и ^2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И. О. Наследникова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий [и др.] // Мед. иммунология.

- 2007. - Т. 9, № 1. - С. 53-60.

22. Долгих, Т. И. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения кагоцела при лечении пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией / Т. И. Долгих, Е. Ю. Минакова, Н. С. Запарий // Герпес. - 2010. - № 1. - С. 15-18.

23. Захаренко, А. Г. Определение концентраций макролидов и доксициклина в крови и сперме больных с урогенитальным хламидиозом и их влияние на ДНК сперматозоидов / А. Г. Захаренко, Н. М. Данющенкова, В. К. Окулич // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2007. - № 1. - С. 42-47.

24. Земсков, А. М. Влияние локализации хламидийной инфекции на эффективность и механизмы действия базовой терапии / А. М. Земсков, Л. В. Гертнер // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 3. - С. 62-66.

25. Зуйкова, И. Н. Индуктор интерферона Кагоцел в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний / И. Н. Зуйкова, А. Е. Шульженко, Р. В. Щубелко // Фарматека. - 2014. - № 3. -С.23-29.

26. Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции (обзор литературы) / Д. М. Собчак, Н. Е. Волский, Т. А. Свинцова [и др.] // Соврем. технологии в медицине. - 2014. - Т. 6, № 3. - С. 118-127.

27. Иммунные предикторы осложнений урогенитальной хламидийной инфекции, приводящих к нарушениям репродуктивной функции // К. И. Плахова, Н. В. Фриго, М. Р. Рахматулина [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2012. - № 4. - С. 41-47.

28. Иммунологические аспекты патогенеза рецидивирующего генитального герпеса / Ю. К. Скрипкин, О. В. Козырева, Е. В. Матушевская, Л. В. Ковальчук // Герпес. - 2008. - № 1. -С. 4-6.

29. Интенсивность экспрессии TLR-2 и TLR-4 как критерии реконвалесценции и прогноза при урогенитальном хламидиозе / А. Л. Байракова, Е. А. Воропаева, В. А. Алешкин [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2011. - № 2. - С. 42-48.

30. Интерферон-у: новые возможности современной профилактики обострений простого герпеса / Ф. И. Ершов, А. А. Халдин, А. Н. Наровлянский [и др.] // Герпес. - 2009. - № 2. -С. 11-13.

31. Интерфероновый статус и цитокиновый профиль при лечении препаратом ингарон больных простым герпесом / Д. С. Орехов, Т. Б. Гетия, М. В. Мезенцева [и др.] // Герпес. - 2010. - № 1. - С. 41-44.

32. Исаков, В. А. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования / В. А. Исаков, Д. К. Ермоленко, Д. В. Исаков // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 40. - С. 6-12.

33. Исаков, В. А. Эффективность индукторов интерферона в терапии рецидивирующего генитального герпеса / В. А. Исаков, Ю. М. Пайкачева, Н. А. Гавриш // Мед. алфавит. Фармакотерапия. - 2013. - № 1 (6). - С. 54-59.

34. К обследованию и лечению больных хроническим простатитом при персистирующем урогенитальном хламидиозе / В. А. Молочков, В. А. Алешкин, Т. А. Скирда [и др.] // Альманах клин. медицины. - 2016. - Т. 44, № 1. - С. 114-120.

35. Калинина, Н. М. Синдром хронической усталости: подходы к диагностике и терапии / Н. М. Калинина // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. - С. 267-271.

36. Камбачокова, З. А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных герпесвирусными инфекциями / З. А. Камбачокова // Вестн. Башкортостана. - 2012. - № 3. -С. 112-117.

37. Караулов, А. В. Клиническая иммунология в дерматовенерологии и косметологии: монография / А. В. Караулов, А. Д. Юцковский. - Владивосток : Медицина ДВ, 2013. - 204 с.

38. Карбышева, Н.В. Характер иммунного ответа при урогенитальном хламидиозе / Н. В. Карбышева, Д.В. Киприянов / Проблемы клинической медицины. - 2006. - № 4 (8). -С. 80-84.

39. Карсонова, А. В. Иммунодиагностика нарушений в системе ИФН-А/ЫК-клетка у пациентов с часто рецидивирующим простым герпесом / А. В. Карсонова, А. Е. Шульженко,

A. В. Караулов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - № 3. -С. 27-34.

40. Кобец, Н. В. Характеристика раннего мукозального иммунного ответа у мышей при интравагинальной инфекции, вызванной Chlamydia Muridarum // Н. В. Кобец, Е. А. Королева, Н. А. Зигангирова // Журн. микробиологии. - 2012. - № 4. - С. 20-26.

41. Ковалык, В. П. Хламидийная инфекция в гинекологии: современные тренды патогенеза диагностики и лечения / В. П. Ковалык // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 42-47.

42. Козлов, В. А. Клетки-супрессоры - основа иммунопатогенеза онкозаболеваний /

B. А. Козлов // Вопр. онкологии. - 2016. - № 3. - С. 390-396.

43. Козлов, И. Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета / И. Г. Козлов, Т. М. Андронова // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т. 14. № 4. - С. 254259.

44. Козловская, В. В. Терапия акне средней степени тяжести с использованием низких доз доксициклина (Юнидокса Солютаб®) / В. В. Козловская, Е. А. Хайкова // Мед. новости. - 2011. - № 2. - С. 72-75.

45. Комбинации генотипов цитокинов и матриксных металлопротеиназ, ассоциированные с ретинопатией, у женщин с сахарным диабетом 2-ого типа / В. И. Коненков, В. В. Климонтов, А. В. Шевченко [и др.] // Офтальмохирургия. - 2013. - № 4. - С. 72-77.

46. Кочетков, С. Н. Поиск ингибиторов репликации вируса герпеса: 30 лет после ацикловира / С. Н. Кочетков, М. К. Куханова, А. Н. Коровина // Biotechnologia Acta. - 2013. - Т. 6, № 4. - С. 78-85.

47. Кудрявцев, И. В. Значения нормы субпопуляций т-хелперов различного уровня дифференцировки в периферической крови / И. В. Кудрявцев, М. К. Серебрякова,

A. А. Тотолян // Клин. лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 61, № 3. - С. 179-184.

48. Лабораторная диагностика урогенитального хламидиоза / В. А. Исаков, Л. Б. Куляшова, Л. А. Березина, А. В. Закревская // Terra Medica. - 2012. - № 1. - С. 11-17.

49. Лабораторная диагностика урогенитального хламидиоза. Сообщение 1. Распространенность, свойства и классификация хламидийной инфекции : аналитический обзор /

B. А. Исаков, Л. Б. Куляшова, Л. А. Березина, А. В. Закревская // Terra Medica. - 2012. - № 1. - С. 11-17.

50. Лабораторная диагностика урогенитального хламидиоза. Сообщение 2. Современные методы диагностики хламидийной инфекции: аналитический обзор / В. А. Исаков, Л. Б. Куляшова, Л. А. Березина, А. В. Сварваль // Terra Medica - 2013. - № 1. - С. 13-21.

51. Летяева, О. И. Вопросы эффективности и безопасности иммуномодулирующей терапии в лечении хламидийно-герпетической инфекции урогенитального тракта / О. И. Летяева, О. А. Гизингер, О. Р. Зиганшин // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2012. - № 3. - С. 65-70.

52. Липатов, И. С. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса / И. С. Липатов, Ю. В. Тезиков, Г. В. Санталова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2014. - № 4. - С. 63-68.

53. Лукашов, М. И. Оценка клинической эффективности комплексных схем эпизодической терапии герпеса гениталий, включающих иммуномодуляторы «Гепон» и «Иммуномакс» / М. И. Лукашов // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 2. - С. 6669.

54. Мавров, Г. И. Концепция борьбы с Herpes simplex, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, в контексте профилактики ВИЧ-инфекции и улучшения репродуктивного и сексуального здоровья нации / Г. И. Мавров, А. Е. Нагорный // Дерматология и венерология. -2012. - № 1 (55). - С. 19-36.

55. Мавров, Г. И. Состояние гликокаликса мембран лимфоцитов больных хламидиозом / Г. И. Мавров, А. К. Кондакова, Л. В. Иващенко // Дерматология и венерология. - 2012. - № 3 (57). - С. 39-45.

56. Маркелова, Е. В. Роль цитотоксических лимфоцитов в патогенезе герпетической инфекции / Е. В. Маркелова // Рос. аллергол. журн. - 2013. - № 2. - С. 189-190.

57. Маркелова, Е. В. Современные представления о процессах латенции и ре-активации герпесвирусов 1 типа / Е. В. Маркелова, А. В. Сайбель, А. С. Красницкая // Фундам. исследования. - 2012. - № 12 (2). - С. 418-425.

58. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вестн. новых мед. технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 2. - С. 86-89.

59. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е. В. Маркелова, В. В. Здор, А. Л. Романчук, О. Н. Бирко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - № 2. - С. 11-22.

60. Метод определения активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови / О. Н. Потеряева, Г. С. Русских, А. С. Чернышева, П. В. Мокрушников // Мед. науки. - 2010. - № 6. - 6 с.

61. Методы вычислительной математики. Марчук Г. И. — М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1980.

62. Молочков, В. А. К вопросу о лечении персистирующего урогенитального хламидиоза / В. А. Молочков, Т. А. Скирда, В. А. Алешкин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. -2013. - № 4. - С. 55-60.

63. Морфо-функциональные изменения сперматозоидов при урогенитальной инфекции / В. А. Черешнев, С. В. Пичугова, Л. Г. Тулакина [и др.] // Вестн. Уральской мед. академ. науки. -2013. - № 2. - С. 88-92.

64. Нагоев, Б. С. Состояние иммунного статуса у больных герпесвирусными инфекциями [Электронный ресурс] / Б. С. Нагоев, Ю. Ф. Архагов, З. А. Камбочокова // Здоровье и образование в XXI веке : электронный науч.-образоват. вестн. - 2012. - Т. 14, № 10. - С. 274275. - Режим доступа: http://cyberleninka.m/artide/n/sostoyanie-immunnogo-statusa-u-bolnyh-gerpesvirusnymi-infektsiyami (Дата обращения 00.00.201?)

65. Новое в терапии больных урогенитальным хламидиозом / Ю. С. Бутов, В. Ю. Васенова, Ф. К. Новик, В. Г. Аверкиев // Дальневост. вестн. дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2008. - № 3. - С. 64-67.

66. Образование антител к сперматозоидам вследствие хламидийного инфицирования генитального тракта как показатель нарушения фертильности мужчин / И. Н. Анискова, М. А. Гомберг, М. И. Курдина, Е. Е. Брагина // Consilium medicum. - 2011. - № 4. - С. 30-36.

67. Основы патологии заболеваний по Роббинсону и Котрану : пер. с англ. : в 3 т. / В. Кумар, А. К. Аббас, Н. Фаусто [и др.]; под ред. Е. А. Коган.- М.: Логосфера. - Т. 1: главы 1-10. - 2014. - 624 с.

68. Особенности иммунной системы женщин, больных урогенитальным хламидиозом / Ю. В. Егорова, А. С. Нестеров, Н. А. Ильина, А. В. Нестерова // Вестн. Чувашского гос. пед. унта им. И. Я. Яковлева. - 2012. - № 4 (76). - С. 69-73.

69. Особенности иммунологических расстройств при хроническом урогенитальном хламидиозе / Б. Ч. Сангов, П. Т. Зоиров, Д. Н. Солихов [и др.] // Вест. Авиценны. - 2014. - № 2 (59). - С. 74-78.

70. Павлюченко, К. П. Изменение уровней металлопротеиназы-9, ее тканевого ингибитора и цитокинов у больных сахарным диабетом 2 типа: 1 год наблюдения / К. П. Павлюченко, Т. В. Олейник, А. В. Коробова // Таврический мед.-биолог. вестн. - 2012. - Т. 15, № 3. - С. 117120.

71. Пат. RU, 2 485 962 RU, МПК A61K 35/14, A61P 31/22. Способ иммунотерапии хронической часто рецидивирующей герпес-вирусной инфекции / Останин А. А., Черных Е. Р., Леплина О. Ю. ; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НИИ клин. иммунологии» Сиб. отд. РАМН ; Останин А. А., Черных Е. Р., Старостина Н. М. - № 011150336/15 ; заявл. 09.12.2011 ; опубл. 27.06.2013, Бюл. № 18 - С. 1-14.

72. Пат. RU, 2493259 RU, МПК C 12 Q 1/18. Применение индол-3-ил-глиоксиламидов для подавления хламидийной инфекции / Гришин А. В., Давыдова Д. Ю., Заякин Е. С. [и др.] ; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. -№ 2012131366/10. ; заявл. 23.07.2012 ; опубл. 20.09.2013, Бюл. № 26. - 27 с.

73. Перламутров, Ю. Н. Профилактическая ценность применения интерферона для лечения персистирующего урогенитального хламидиоза / Ю. Н. Перламутров, М. А. Гомберг, А. М. Соловьев // Гинекология. - 2011. - Т. 13, № 4. - С. 50-55.

74. Персистирующие вирусные инфекции: этиология и иммунопатогенез : моногр. / Е. В. Маркелова, Л. Ф. Скляр, Е. В. Просекова, А. В. Нагорная ; под ред. Е. В. Маркеловой. -Владивосток : Медицина ДВ, 2016. - 160 с.

75. Петрова, Л. И. Медико-социальное исследование лиц молодого трудоспособного возраста, страдающих инфекциями, передаваемыми половым путем, в республике Саха (Якутия) / Л. И. Петрова, А. Д. Юцковский // Тихоокеанский мед. журн. - 2014. - № 2. - С. 74-76.

76. Плахова, К. И. Молекулярно-генетические предикторы осложненного клинического течения урогенитальной хламидийной инфекции у женщин : дис. ... док. мед. наук : 14.01.10 /

Плахова Ксения Ильинична ; [ГБУ «Гос. науч. центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава РФ]. - М., 2013. - 666 с.

77. Показатели интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных с острой и хронической сочетанной формами герпетической инфекции / А. В. Мельниченко, М. В. Мезенцева, Р. Я. Подчерняева [и др.] // Мед. иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 411-412.

78. Полиоксидоний в клинической практике / Б. В. Пинегин, Н. И. Ильина, Т. В. Латышева [и др.] ; под ред. А. В. Караулова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 136 с.

79. Положительное влияние доксициклина на показатели мужской фертильности /

A. В. Стрыгин, П. П. Несмиянов, Б. Е. Толкачев // Вестн. ВолгГМУ. - 2015. - Вып. 4 (56). - С. 9-12.

80. Попов, С. В. Комбинированная антимикробная терапия урогенитальных инфекций у мужчин / С. В. Попов // Инфекционно-воспалительные заболевания экспериментальная клиническая урология. - 2013. - № 2. - С. 116-120.

81. Потеряева, О. Н. Анализ активности матриксных металлопротеиназ и альфа1-протеиназного ингибитора в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2-го типа / О. Н. Потеряева, Г. С. Русских, Л. Е. Панин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 11. - С. 509-510.

82. Прилепская, В. Н. Репродуктивное здоровье и хламидийная инфекция /

B. Н. Прилепская, Э. Р. Довлетханова // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 1 - С. 4-7.

83. Применение препарата Генферон для терапии вирусных урогенитальных инфекций / А. И. Венгеровский, П. Н. Пестерев, А. В. Зуев [и др.] // Дальневост. вестн. дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии. - 2011. - № 1 (9). - С. 9-11.

84. Рахматулина, М. Р. Терапия ассоциированных урогенитальных инфекций / М. Р. Рахматулина // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2012. - № 4. - С. 112-117.

85. Регуляторная роль интерлейкина-1 при местном воспаления и регенерации тканей в модели кожной раны / Е. А. Варюшина, М. А. Анциферова, Г. В. Александров [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2012. - № 6. - С. 62-63.

86. Регуляция антиинфекционной резистентности и системы комплемента слизистых лектинами пробиотических микроорганизмов / А.В. Караулов, М.В. Лахтин, В.М. Лахтин [и др.] //Физиология и патология иммунной системы. - 2017. - Т. 21, № 3. - С. 3-11.

87. Рищук, С. В. Аберрантные формы хламидий как общебиологическая стратегия выживания вида. Особенности диагностики и лечения / С. В. Рищук // Terra Medica. - 2013. -№ 2. - С. 9-21.

88. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М. : Мир, 2000. - 592 с.

89. Роль Толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии / О. П. Лебедева, С. П. Пахомов, П. В. Калуцкий [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 1. - С. 19-26.

90. Сергеева, О. Н. Особенности лечения персистирующей смешанной хламидийно-герпетической инфекции при трубно-перитонеальном бесплодии / О. Н. Сергеева, Л. Д. Сидорова // Бюл. мед. Интернет-конференций. - 2012. - Т. 2, № 12. -С. 1004-1008.

91. Серебряная, Н. Б. Новые подходы к терапии герпесвирусной инфекции / Н. Б. Серебряная, В. Н. Егорова. - СПб. : Новая альтернативная полиграфия, 2007. - 28 с.

92. Симбирцев, А. С. Достижения и перспективы использования рекомбинантных цитокинов в клинической практике / А. С. Симбирцев // Мед. академ. журн. - 2013. - Т. 13, № 1. - С. 7-22.

93. Симбирцев, А. С. Цитокины в лабораторной диагностике / А. С. Симбирцев, А. А. Тотолян // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 2. - С. 82-98.

94. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А. С. Симбирцев // Мед. академ. журн. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 18-41.

95. Синтез решающих правил прогнозирования обострения заболеваний на примере генитального герпеса / М. И. Лукашов, А. Г. Устинов, И. И. Хрипина, С. В. Солошенко // Известия Юго-Зап. гос. ун-та. - 2014. - № 3. - С. 70-80.

96. Снарская, Е. С. Минолексин в этиотропной терапии хламидийной инфекции урогенитальной локализации / Е. С. Снарская, М. Э. Минакова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2014. - № 4. - С. 58-64.

97. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактанов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. -С. 23-27.

98. Спиридонова, С. А. Хронический рецидивирующий герпетический стоматит как болезнь иммунной системы / С. А. Спиридонова, С. М. Толмачева, Л. М. Лукиных // Соврем. технологии в медицине. - 2012. - № 3. - С. 121-125.

99. Сравнительная эффективность препаратов «Панавир» и «Ацикловир» в комплексной терапии равматоидного артрита, осложненного герпетической инфекцией / О. Н. Егорова, Р. М. Балабанова, Н. Е. Лопатина [и др.] // Соврем. ревматология. - 2012. - № 2. - С. 42-47.

100.Сравнительный анализ информативно-диагностических свойств показателей иммунореактивности слизистых / А. В. Караулов, Ю. В. Несвижский, С. С. Афанасьев [и др.] // Журн. микробиологии. - 2014. - № 3. - С. 21-27.

101.Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» / С. В. Хайдуков, Л. В. Байдун, А. В. Зурочка, А. А. Тотолян // Рос. иммунол. журн. - 2014. - Т. 8 (17), № 4. - С. 974-992.

102.Стоянов, В. Б. Урогенитальный хламидиоз как фактор инфертильности у мужчин /

B. Б. Стоянов, С. Ю. Фоминых, Т. Б. Семёнова // Лечащий врач. - 2013. - № 9. - С. 74-77.

103.Таджибаев, У. А. Клинико-иммунологические нарушения при урогенитальном хламидиозе у мужчин / У. А. Таджибаев // Вестн. Авиценны. - 2012. - № 1. - С. 67-70.

104.Таха, Т. В. Местное применение рибавирина в лечении рецидивирующего генитального герпеса / Т. В. Таха, О. Ю. Игнатченко // Рус. мед. журн. - 2012. - № 22. - С. 1138-1141.

105.Тиктинский, О. Л. Лечение хронического простатита, обусловленного хламидийной и уреаплазменной инфекцией и осложненного мужским бесплодием / О. Л. Тиктинский,

C. Н. Калинина // Урология. - 2010. - № 3. - С. 52-57.

106.Тканевая регуляция экспрессии матриксных металлопротеиназ в плоскоклеточных карциномах головы и шеи / И. В. Кондакова, Е. В. Клишо, О. В. Савенкова [и др.] // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21, № 3. - С. 36-41.

107.Тысяча формул клинической иммунологии / А.М. Земсков, В.М. Земсков, Ю.В. Сергеев [и др.]. - М. : Медицина для всех, 2003. - 336 с.

108.Фрейдлин, И. С. Эндотелиальная клетка как мишень действия бактерий и их компонентов / И. С. Фрейдлин, Э. А. Старикова // Мед. академ. журн. - 2010. Т. 10, № 4. -С. 95-106.

109.Хаитов, Р. М. Иммунопатология. Норма и патология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

110.Хайдуков, С. В. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Ч. 3 / С. В. Хайдуков, А. В. Зурочка // Инфекция и иммунитет. -2011. - Т. 1, № 3. - С. 221-230.

111.Хайдуков, С. В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (ТЫ, ^2, Т^, ТЫ7, Т-хелперы активированные) / С. В. Хайдуков, А. В. Зурочка // Мед. иммунология. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 7-16.

112.Халдин, А. А. Стратегия и тактика ведения пациентов с герпес-вирусными инфекциями кожи и слизистыми (стандартизация терапии) / А. А. Халдин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2012. - № 6. - С. 44-47.

113.Характеристика параметров иммунного статуса у больных хронической герпетической инфекцией с формированием синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции /

Н. С. Пронькина, Г. В. Булыгин, Н. И. Камзалакова, Ю. С. Тихонова // Мед. науки. - 2013. -№ 5. - С. 124-128.

114.Хрянин, А. А. Эффективность субантимикробной дозы доксициклина в терапии акне средней степени тяжести: обзор зарубежных исследований / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2014. - № 3. - С. 134-139.

115.Ципоренко, С. Ю. Особенности продукции цитокинов семейства интерлейкинов 12 (IL-12, IL-23, IL-27, IL-35) в сперме и сыворотке мужчин, больных малосимптомными формами хронической урогенитальной инфекции в зависимости от фертильности / С. Ю. Ципоренко // Цитокины и воспаление. - 2013. - № 1. - С. 34-36.

116.Черешнев, В. А. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Мед. иммунология. - 2012. - Т. 14, № 1-2. - С. 9-20.

117.Шперлинг, И. А. Фармакологическая коррекция индукторами интерферона цитокиновых нарушений при рецидивирующем генитальном герпесе / И. А. Шперлинг, А. И. Венгеровский, Н. В. Шперлинг // Эксперимент. и клин. фармакология. - 2010. - № 8. - С. 39-42.

118.Шульженко, А. Е. Новое поколение противовирусной терапии при рецидивирующем простом герпесе / А. Е. Шульженко, И. Н. Зуйкова // Эффективная фармакотерапия. - 2012. -№ 1. - С. 3-10.

119.Шульженко, А.Е. Рецидивирующая герпес-вирусная инфекция: стратегия противовирусной терапии / А.Е. Шульженко, И.Н. Зуйкова, Р.В. Щубелко // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - Т. 14, № 3. - С. 29-36.

120.Шуршалина, А. В. Влияние эпигена на систему матриксных металлопротеиназ при вирусных инфекциях половых органов / А. В. Шуршалина, Л. В. Кречетова, М. М. Зиганшина // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2009. - № 2. - С. 21-24.

121.Экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем / И. Ф. Баринский, В. А. Ляшенко, Л. М. Алимбарова [и др.] // Иммунология. - 2013. - Т. 34, № 2. - С. 119-122.

122.Эффективность применения поливакцины «Витагерпавак» и иммуномодулятора «Гиаферон» в противорецидивной терапии генитального герпеса / И. Ф. Баринский, О. В. Сергеев, Ф. Р. Махмудов [и др.] // Terra Medica. - 2013. - № 3. - С. 12-18.

123.Юцковская, И. А. Состояние локального иммунитета у мужчин с хроническим уретритом / И. А. Юцковская, Е. В. Маркелова, А. Д. Юцковский // Дальневост. вестн. дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2007. - № 1. - С. 15-18.

124.Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

125.A high resolution melting (HRM) technology-based assay for cost-efficient clinical detection and genotyping of herpessimplex virus (HSV)-1 and HSV-2 / M. Lieveld, A. Carreqosa, I. Benoy [et al.] // J. Virol. Methods. - 2017. - Vol. 248. - P. 181-186. doi: 10.1016/jjvirmet. 2017.07.005.

126.A novel role for IL-17 in enhancing type 1 helper T cell immunity in the female genital tract following mucosal HSV-2 vaccination / P. Baqri, V.C. Anipindi, P.V. Nquyen [et al.] // J. Virol. -2017. - pii: JVI.01234-17. doi: 10.1128/JVI.01234-17.

127.A herpes Simplex Virus Type 2 Deleted for Glycoprotein D Enables Dendritic Cells to Activate CD4+ and CD8+ T Cells / A.R. Retamal-Diaz, A.M. Kalerqis, S.M. Bueno, P.A. Gonzalez // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 904. doi: 10.3389/fimmu.2017.00904.

128.A single intramascular vaccination of mice with the HSV-1 VC2 virus wwith mutations in the glycoprotein K and the membrane protein UL20 confers full protection against lethal intravaginal challenge with virulent HSV-1 and HSV-2 strains / B. A. Stanfield, J. Stahl, V. N. Chouljenko [et al.] // J. PLOS One. - 2014. - Vol. 9, № 10. - P. 1371.

129.A study of the clinical activity of a gel combining monocaprin and doxycycline: a novel treatment for herpes labialis / S. Skulason, W. P. Holbrook, H. Thormar [et al.] // J. Oral. Pathol. Med. - 2012. - Vol. 41, № 1. - P. 61-67.

130.Antibiotic administration in the drinking water of mice / J. O. Marx, D. Vudathala, L. Murphy [et al.] // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. - 2014. - Vol. 53, № 3. - P. 301-306.

131.Associations of HLA-A, HLA-B and HLA-C alleles frequency with prevalence of herpes simplex virus infections and diseases across global populations: Implication for the development of an universal CD8+ T-cell epitope-based vaccine / S. Samandary, H. Kridane-Miledi, J. S. Sandoval [et al.] // J. Human Immunology. - 2014. - Vol. 75, № 8. - P. 715-729.

132.Atypical Herpetic Whitlow: A Diagnosis to Consider / C. Foti, P. Romita, P. Mascia [et al.] // Endocr.Metab.Immune.Disord.Drug Targets. - 2017. - Vol. 17(1). - P. 3-4. doi: 10.2174/ 1871530316666170331164749.

133.Bae-Harboe, Y. S. Verrucous herpetic infection of the scrotum and the groin in an immunocompetent patient: case report and review of the literature / Y. S. Bae-Harboe, A. Khachemoune // Dermatol. Online J. - 2012. - Vol. 18, № 7. - P. 7.

134.Bioinformatic analysis of Chlamydia trachomatis polymorphic membrane proteins PMPE, PMPF, PMPG AND PMPH as potential vaccine antigens / A. Nunes, J. P. Gomes, K. P. Karunakaran, R. C. Brunham // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0131695.

135.Blocking Herpes simplex virus 2 glycoprotein e immune evasion as an approach to enhance efficacy of a trivalent subunit antigen vaccine for genital herpes / S. Awasthi, J. Huang, C. Shaw, H. M. Friedman // J. Virol. - 2014. - Vol. 88, № 15. - P. 8421-8432.

136.Bryant-Hudson, R. M. PD-L1-expressing dendritic cell contribute to viral resisrance during acute HSV-1 infection / R. M. Bryant-Hudson, D. J. Carr // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - P. 924619.

137.Characterization of inherent particles and mechanism of thermal stress induced particle formation in HSV-2 viral vaccine candidate / L. Li, M. Kirkitadze, K. Bhandal [et al.] // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2017. - Vol. 18. doi: 10.2174/1389201018666170914123305.

138.Chentoufi, A. A. Towards a rational design of an asymptomatic clinical herpes vaccine: the old, the new, and the unknown / A. A. Chentoufi, E. Kritzer, D. M. Yu // Clini. Dev. Immun. - 2012. -Vol. 25, № 2. - P. 1875-1885.

139.Chlamydia muridarum T-cell antigens formulated with the adjuvant DDA/TDB induce immunity against infection that correlates with a high frequency of gamma interferon (IFN-gamma)/tumor necrosis factor alpha and IFN-gamma/interleukin-17 double-positive CD4+ T cells / H. Yu, X. Jiang, C. Shen [et al.] // Infect. Immun. - 2010. - Vol. 78, № 5. - P. 2272-2282.

140.Chlamydia trachomatis genovar distribution in clinical urogenital specimens from Tunisian patients: high prevalence of C. trachomatis genovar E and mixed infections / H. Gharsallah, O. Frikha-Gargouri, H. Sellami [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2012. - Vol. 30, № 12. - P. 333.

141.Clinical courses of herpes simplex virus-induced urethritis in men / S. Ito, M. Yasuda, H. Kondo [et al.] // J. Infect. Chemother. - 2017. - Vol. 23(10). - P. 717-719. doi: 10.1016/j. jiac. 2017.03.017.

142.Comparison of Acyclovir and Multistrain Lactobacillus brevis in Women with Recurrent Genital Herpes Infections: a Double-Blind, Randomized, Controlled Study / A.H. Mohseni, S. Taqhinezhad-S., H. Keyvani, N. Ghobadi // Probiotics Antimicrob. Proteins. - 2017. doi: 10. 1007/s12602-017-9320-8.

143.Comparison of the vaginal microbial communities in women with recurrent genital HSV receiving acyclovir intravaginal rings / L. K. Ursell, M. Gunawardana, S. Chang [et al.] // J. Antiviral Res. - 2014. - Vol. 102. - P. 87-94.

144.Controlling herpetic stromal keratitis by modulating lymphotoxin-alpha-mediated inflammatory pathways / T. Veiga-Parga, F. Giménez, S. Mulik [et al.] // Microbes. Infect. - 2013. -Vol. 15, № 10-11. - P. 677-687.

145.Development of Recombinant HSV-Based Vaccine Vectors / R. Voellmy, D.C. Bloom, N. Vilaboa, J. Feller // Methods Mol.Biol. - 2017. - Vol. 1581. - P. 55-78. doi: 10.1007/978-4939-6869-5_4.

146.Dhankani, V. Herpes simplex Virus-2 genital tract shedding is not predictable over months or years in infected persons / V. Dhankani, J. N. Kutz, J. T. Schiffer // J. PLOS Comput. Biol. - 2014. -Vol. 10, № 11. - P. e1003922.

147.Differential expression of mRNA and miRNA in guinea pigs following infection with YSV2v / L. Kuang, Y. Deng, X. Liu [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2017. - Vol. 14 (3). - P. 2577-2583. doi: 10.3892/etm.2017.4815.

148.Dropulic, L. K. The challenge of developing a herpes simplex virus 2 vaccine / L. K. Dropulic, J. I. Cohen // J. Expert Rev. Vaccines. - 2012. - Vol. 11, № 12. - Р. 1429-1440.

149.Early short-term doxycycline therapy in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction to prevent the ominous progression to adverse remodelling: the TIPTOP trial / G. Cerisano, P. Buonamici, R. Valenti [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 184-191.

150.Effect of azithromycin on primary bronchial epithelial cells derived from stable lung allografts / D. M. Murphy, I. A. Forrest, C. Ward [et al.] // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 834.

151.Effect of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis co-infection on sperm quality in young heterosexual men with chronic prostatitis-related symptoms / T. Cai, F. E. Wagenlehner, N. Mondaini [et al.] // BJU Int. - 2014. - Vol. 113, № 2. - P. 281-287.

152.Effects of herpes simplex virus type 1 infection on immune functions of human neutrophils / S. L. Hung, H. H. Chiang, C. Y. Wu [et al.] // J. Periodont. Res. - 2012. - Vol. 47, № 5. - P. 635-644.

153.Eley, А. The value of testing semen for Chlamydia trachomatis in men of infertile couples / А. Eley, A. A. Pacey // Int. J. Androl. - 2011. - Vol. 34, № 5, Pt. 1. - Р. 391-401.

154.Engineered phage-based therapeutic materials inhibit Chlamydia trachomatis intracellular infection / S. R. Bhattaraia, S. Y. Yooa, S.-W. Leeb, D. Deana // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 20. - Р. 5166-5174.

155.Epidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Italy: a seroprevalence study from 2000 to 2014 / S. Marchi, C M. Trombetta, R. Gasparini [et al.] // J. Prev.Med.Hyq. - 2017. - Vol. 58 (1) -P. E27-E33.

156.Expression of IL-6, IL-8, TNF-a, IL-10, HSP-60, Anti-HSP-60 antibodies, and anti-sperm antibodies, in semen of men with leukocytes and/or bacteria / E. Martínez-Prado, M. I. Camejo Bermudez // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - № 63. - Р. 233-243

157.Frequency of Chlamydia trachomatis-specific T cell interferon-y and interleukin-17 responses in CD4-enriched peripheral blood mononuclear cells of sexually active adolescent females / R. Barral, R. Desai, X. Zheng, L. C. Frazer // J. Reprod. Immunol. - 2014. - Vol. 103. - P. 29-37.

158.Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in 2012 / K. J. Looker, A. S. Magaret, K. M. Turner // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. e114989. ссылка - Vickerman P,

159.Herpes simplex virus (HSV)-specific T cells activated in the absence of IFN-gamma express alternative effector functions but are not protective against genital HSV-2 infection / A. J. Johnson, M. H. Nelson, M. D. Bird [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 84, № 1. - Р. 8-15.

160.Herpes simplex virus 1 glycoprotein B and US3 collaborate to inhibit CDld antigen presentation and NKT cell function / P. Rao, H. T. Pham, A. Kulkarni [et al.] // J. Virol. - 2011. -Vol. 85, № 16. - P. 8093-8104.

161.Herpes simplex virus antigens directly activate nk cells via tlr2, thus facilitating their presentation to CD4 T lymphocytes / M. Kim, N. R. Osborne, W. Zeng [et al.] // J. Immunol. - 2012. -Vol. 188, № 9. - P. 4158-4170.

162.Herpes simplex virus type 2 infection of human epithelial cells induces CXCL9 expression and CD4+ T cell migration via activation of p38-CCAAT/Enhancer-binding protein-ß pathway / W. Huang, K. Hu, S. Luo [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188, № 12. - P. 6247-6257.

163.Herpes simplex virus-2 transmission probability estimates based on quantity of viral shedding / J. T. Schiffer, B. T. Mayer, Y. Fong, A. Wald // J. R. Soc. Interface. - 2014. - Vol. 11, № 95. - P. 112.

164.Higuchi, H. Complement receptor type 3 (CR3)- and Fc receptor (FcR)-mediated matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) secretion and their intracellular signalling of bovine neutrophils / H. Higuchi, M. Ishizaka, H. Nagahata // Vet. Res. Commun. - 2007. - Vol. 31, № 8. - P. 985-991.

165.Host genetic factors in susceptibility to herpes simplex type 1 virus infection: contribution of polymorphic genes at the interface of innate and adaptive immunity / M. Moraru, E. Cisneros, N. Gomez-Lozano [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188, № 9. - P. 4412-4420.

166.Host immune responses to chalydial inclusion membrane proteins B and C in Chlamydia trachomatis infected women with or without fertility disorders / R. Gupta, P. Srivastava, H. Vardhan [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 7. - P. 38.

167.Hover, S.S. Herpes simplex virus 1 and 2 educational assessment of young adults in rural southwest Virginia / S.S. Hover, A.S. Bertke // Plos One. - 2017. - Vol. 27, № 12 (6). - e0179969. doi: 10.1371/ jornal.pone.0179969.

168.HSV immune complex (HSV-IgG: IC) and HSV-DNA elicit the production of angiogenic factor VEGF and MMP-9 / K. Hayashi, L. C. Hooper, B. Detrick, J. J. Hooks // Arch. Virol. - 2009. -Vol. 154, № 2. - P. 219-226.

169.IL-23 Induces IL-22 and IL-17 production in response to Chlamydia muridarum genital tract infection, but the absence of these cytokines does not influence disease pathogenesis / L. C. Frazer, A. M. Scurlock, M. A. Zurenski [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70, № 6. - P. 472484.

170.Imbalanced oxidative stress causes Chlamydial persistence during non-productive human herpes virus co-infection / B. K. Prusty, L. Bohme, B. Bergmann [et al.] // PLOS ONE. - 2012. -Vol. 7, № 10. - P. 1-17.

171.Immunity against a Chlamydia infection and disease may be determined by a balance of IL-17 signaling / C. P. O'Meara, C. W. Armitage, M. G. Harvie [et al.] // Immunol. Cell Biol. - 2014. -Vol. 92, № 3. - P. 287-297.

172.Immunity to ocular and genital Herpes simplex viruses infections / A. A. Chentoufi, L. B. Mohamed, P. D. Perre, A. A. Ashkar // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-3.

173.Immunization with live and dead Chlamydia muridarum induces different levels of protective immunity in a murine genital tract model: correlation with MHC class ii peptide presentation and multifunctional Th1 cells / H. Yu, K. P. Karunakaran, I. Kelly [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 6. - P. 3615-3621.

174.Immunodeviation towards a Th17 immune response associated with testicular damage in azoospermic men / Y.-G. Duan, C.-F. Yu, N. Novak [et al.] // Int. J. Androl. - 2011. - Vol. 34, № 6, Pt. 2. - P. e536-e545.

175.Impairment in reactivation of a latency associated transcript (LAT)-deficient HSV-2 is not solely dependent on the latent viral load or the number of CD8+ T cells infiltrating the ganglia / Y. Hoshino, L. Pesnicak, S. E. Straus, J. I. Cohen // Virology. - 2009. - Vol. 387, № 1. -P. 193-199.

176.Ineffectiveness of daily standard and high-dose antiviral therapy in preventing short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomized, open-label cross-over trials / C. Johnston, M. Saracino, S. Kuntz [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9816. - P. 641-647.

177.Interleukin-13 promotes susceptibility to chlamydial infection of the respiratory and genital tracts / K. L. Asquith, J. C. Horvat, G. E. Kaiko [et al.] // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7, № 5. -P. e1001339.

178.Interventions for men and women with their first episode of genital herpes (Protocol) / R. Heslop, V. Jordan, M. Trivella [et al.] // Cochrane Collaboration. - 2013. - № 7. - P. 1-15.

179.Jaishankar, D. Genital Herpes: Insights into Sexually Transmitted Infectious Disease / D. Jaishankar, D. Shukla // Microb. Cell. - 2017. - Vol. 3(9). - P. 438-450. doi: 10.15698/mic2016.09.528.

180.Johnson, R. M. An atypical CD8 T-cell response to Chlamydia muridarum genital tract infections includes T cells that produce interleukin-13 / R. M. Johnson, M. S. Kerr, J. E. Slaven // Immunology. - 2014. - Vol. 142, № 2. - P. 248-257.

181.Localization of TLR2 and MyD88 to Chlamydia trahomatis inclusions. Evidence for signaling by intracellular TLR2 during infection with an obligate intracellular pathogen / C. M. O'Connell, I. A. Ionova, A. J. Quayle [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 3. - P. 1652-1659.

182.Looker, K. J. Global Estimates of prevalent and incident Herpes simplex virus type 2 infections in 2012 / K. J. Looker, A. S. Magaret, K. E. Turner [et al.] // J. PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 5. -P. e0128615.

183.Mahajan, B. B. Herpes genitalis - Topical zinc sulfate: an alternative therapeutic and modality / B. B. Mahajan, M. Dhawan, R. Singh // Indian J. Sex. Transmitted Dis. AIDS. - 2013. - Vol. 34, № 1.

- P. 32-34.

184.Markert, J. M. Preclinical evaluation of a genetically engineered herpes sim-plex virus expressing lnterleukin-12 / J. M. Markert, J. J. Cody, J. N. Parker // J. Virol. - 2012. - Vol. 86, № 9. -P. 5304-5315.

185.Mendy, A. Seropositivity to herpes simplex virus type 2, but not type 1 is associated with premature cardiovascular diseases: a population-based cross-sectional study / A. Mendy, E. R.Vieira, J. Gasana // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 231, № 1. - P. 18-21.

186.Mishori, R. Chlamydia trachomatis infections: screening, diagnosis, and management / R. Mishori, E. L. McClaskey, V. J. Winklerprins // Am. Family Physician. - 2012. - Vol. 86, № 12. -P.1127-1132.

187.Molecular evolution of herpes simplex virus 2 complete genomes: Comparison between primary and recurrent infections / M.A. Minaya, T. Jensen, J. Goll [et al.] // J. Virol. - 2017. - pii: JVI.00942-17. doi: 10.1128/JVI.00942-17.

188.Murine micro RNA-214 regulates intracellular adhesion molecule ( ICAM1) gene expression in genital Chlamydia muridarum infection / T. Arkatkar, R. Gupta, W. Li [et al.] // Immunology. - 2015.

- Vol. 145, № 4. - P. 534-542.

189.New concepts in herpes simplex virus vaccine development: notes from the battlefield / G. Dasgupta, A. A. Chentoufi, A. B. Nesburn [et al.] // Expert. Rev. Vaccines. - 2009. - Vol. 8, № 8. -P. 1023-1035.

190.Optimized DNA Vaccine Enhanced by Adjuvant IL28B Induces Protective Immune Responses Against Herpes Simplex Virus Type 2 in Mice / Y. Zhou, Z. Wang, Z. Zhang [et al.] // Viral. Immunol.

- 2017. - Vol. 30 (8). - P. 601-614. doi: 10.1089/vim.2017.0033.

191.Pathological effect of IL-17A-producing TCRyS(+) T cells in mouse genital mucosa against HSV-2 infection / J. O. Kim, H. R. Cha, E. D. Kim [et al.] // Immunol. Letters. - 2012. - Vol. 147, № 1-2. - P. 34-40.

192.Prevalence and correlates of Herpes Simplex Virus-2 and syphilis infections in the general population in India / S. K. Sgaier, P. Mony, S. Jayakumar [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 2011. -Vol. 87, № 2. - P. 94-100.

193.Protection provided by a herpes simplex virus 2 (HSV-2) glycoprotein C and D subunit antigen vaccine against genital HSV-2 infection in HSV-1-seropositive guinea pigs / S. Awasthi, J. W. Balliet, J. A. Flynn [et al.] // J. Virol. - 2014. - Vol. 88, № 4. - P. 2000-2010.

194.Protective immunity against mouse upper genital tract pathology correlates with high IFNgamma but low IL-17 T cell and anti-secretion protein antibody responses induced by replicating chlamydial organisms in the airway / C. Lu, H. Zeng, Z. Li [et al.] // Vaccine. - 2012. - Vol. 30, № 2.

- Р. 475-485.

195.Raphaelidis, L. Screening for Asymptomatic Genital Herpes: Is Serologic Testing Worth It? / L. Raphaelidis // J. Nurse Practitioners. - 2014. - Vol. 10, № 3. - Р.194-199.

196.Role of matrix metalloproteinase-7 in the modulation of a Chlamydia trachomatis infection / P. Sukumar, P. Schmidt, E. Peterson, L.Wilson // Immunology. - 2006. - Vol. 117, № 2. - P. 213-219.

197.Schiffer, J. T. Rapid host immune response and viral dynamics in herpes simplex virus-2 infection / J. T. Schiffer, L. Corey // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, № 3. - Р. 280-290.

198.Selective Expression of CCR10 and CXCR3 by Circulating Human Herpes Simplex Virus-Specific CD8 T Cells / M.T. Hensel, T. Penq, A. Chenq [et al.] // J. Virol. - 2017. - Vol. 12, № 91 (9). pii: e00810-17. doi: 1128/JVI.00810-17.

199.Seminal levels of IL-10, IL-12, and IL-17 in men with asymptomatic chlamydia infection / H. Hakimi, M. M. Akhondi, M. R. Sadeghi [et al.] // Inflammation. - 2014. - Vol. 37, № 1. - P. 122126.

200.Shin, H. Generating protective immunity against genital herpes / H. Shin, A. Iwasaki // J. Trends Immunol. - 2013. - Vol. 34, № 10. - Р. 487-494.

201.Soroosh, P. Herpesvirus entry mediator (TNFRSF14) regulates the persistence of T helper memory cell populations / P. Soroosh, Т. Doherty, Т. So // J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208, № 4. -Р. 797-809.

202.Spontaneous secretion of interleukin-17 and -22 by human cervical cells in Chlamydia trachomatis infection / R. Jha, P. Srivastava, S. Salhan[et al.] // Microbes And Infection. - 2011. -Vol. 13, № 2. - Р. 167-178.

203.STAT4 regulates antiviral gamma interferon responses and recurrent disease during herpes simplex virus 2 infection / A. Svensson, P. Tunbäck, I. Nordström [et al.] // J. Virol. - 2012. - Vol. 86, № 17. - P. 9409-9415.

204.Steben, M. Genital herpes / M. Steben, S. M. Garland / Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol.

- 2014. - Vol. 28, № 7. - P. 1098-1110.

205.The duration of chlamydia muridarum genital tract infection and associated chronic pathological changes are reduced in IL-17 knockout mice but protection is not increased further by

immunization / D. W. Andrew, M. Cochrane, J. H. Schripsema [et al.] // Plos One. - 2013. - Vol. 8, I № 9. - P. e76664.

206.The effect of bacterial contamination of semen on sperm chromatin integrity and standard semen parameters in men from infertile couples / R. Rybar, P. Prinosilova, V. Kopecka [et al.] // Andrologia. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 410-418.

207.The herpes simplex virus type 1 latency-associated transcript inhibits phenotypic and functional maturation of dendritic cells / A. A. Chentoufi, X. Dervillezi, G. Dasgupta [et al.] // Viral. Immunology. - 2012. - Vol. 25, № 2. - P. 1-2.

208.Therapeutic Vaccine for Genital Herpes Simplex Virus-2 Infection: Findings From a Randomized Trial / D.I. Bernstein, A. Wald, T. Warren [et al.] // J. Infect.Dis. - 2017. - Vol. 215(6). -P. 856-864. doi: 10. 1093/infdis/jix004.

209.Underdown, S.J. Network analysis of the hominin origin of Herpes Simplex virus 2 from fossil data / S.J. Underdown, K. Kumar, C. Houldcroft // Virus Evol. - 2017. - Vol. 1, № 3 (2). - vex026. doi: 10. 1093/ve/vex026.

210.Uyangaa, E. Prophylactic and therapeutic modulation of innate and adaptive immunity against mucosal infection of Herpes simplex virus / E. Uyangaa, A. M. Patil, S. K. Eo // J. Immune Netw. -2014. - Vol. 14, № 4. - P. 187-200.

211.Vessel wall enhancement in herpes simplex virus central nervous system vasculitis / W. R. Guerrero, H. Dababneh, S. Hedna [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2013. - Vol. 20, № 9. - P. 13181319.

212.Viral and cellular contributions to herpes simplex virus entry into the cell / G. Campadelli-Fiume, L. Menotti, E. Avitabile, T. Gianni // Curr. Opin. Virol. - 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 28-36.

213.Virologic and Immunologic Evidence of Multifocal Genital Herpes Simplex Virus 2 Infection / C. Johnston, J. Zhu, L. Jing [et al.] // J. Virol. - 2014. - Vol. 88, № 9. - P. 4921-4931.

214.Zheng, M. C. Comparison of the host immune response to herpes simplex virus 1 (HSV-1) and HSV-2 at two different mucosal sites / M. C. Zheng, C. D. Conrady, J. M. Ward // J. Virol. - 2012. -Vol. 86, № 13. - P. 7454-7458.