Характеристика иммунного ответа у больных острым и хроническим гепатитом С, ее значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Собчак, Девора Михайловна

• Собчак, Девора Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Собчак, Девора Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИММУННАЯ СИСТЕМА ЧЕЛОВЕКА И ОСОБЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

1.1. Клиническое значение оценки показателей иммунной системы человека.

1.2. HCV-PHK и иммунная система.

1.3. Препараты а-интерферона в стимуляции клеток иммунной системы.

1.4. Нерешенные вопросы.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СОСТАВ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ И ХРОНИЧЕСКИМ

ГЕПАТИТОМ С.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ГЕПАТИТОМ С.

4.1. Зависимость показателей иммунной системы от пола, возраста, путей заражения.

4.2. Зависимость показателей иммунной системы от длительности инкубационного периода, клинико-биохимических показателей, активности инфекционного процесса, спектра a/HCV, сопутствующих заболеваний дуоденопанкреатобилиарной системы.

4.3. Сопоставление показателей спектра медиаторов иммунного ответа и Тлимфоцитарной реакции.

ГЛАВА 5. ИСХОДЫ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С ПРИ РАЗНЫХ ПУТЯХ ЗАРАЖЕНИЯ, ОСОБЕННОСТЯХ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, РЕПЛИКАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ HCV И

ИММУННОГО ОТВЕТА. ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

5.1. Исходы острого гепатита С в зависимости от пола, возраста и эпидемиологических показателей.

5.2. Исходы острого гепатита С в зависимости от клинико-анамнестических и биохимических показателей.

5.3. Исходы острого гепатита С в зависимости от активности репликации HCV и характеристики спектра антител к нему.

5.4. Исходы острого гепатита С в зависимости от показателей иммунной системы (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у, CD3, CD4, CD8, КИ, CD16, CD20).

5.5. Оценка показателей иммунной системы у больных острым гепатитом С при проведении противовирусной терапии.

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

6.1. Оценка показателей иммунной системы в зависимости от пола, возраста, путей заражения, наркотизации во время болезни.

6.2. Оценка показателей иммунной системы при различных клинических симптомах.

6.3. Оценка показателей иммунной системы при разной репликативной активности HCV и биохимической характеристике (показатели АЛАТ, билирубина, тимоловой пробы, у-глобулинов)

6.4. Оценка показателей иммунной системы при разных гепотипах HCV.

6.5. Оценка показателей иммунной системы при разном уровне ИГА

6.6. Характеристика клинико-биохимиечеких, иммунологических показателей, активности репликации HCV у больных с разной продолжительностью болезни.

ГЛАВА 7. ДИНАМИКА HCV-PHK, АЛАТ, МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ Т-КЛЕТОЧНОГО

ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ

ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

7.1. Динамика HCV-PHK и AJIAT у больных при разных результатах противовирусной терапии.

7.2. Динамика спектра цитокинов у больных при проведении противовирусной терапии.

7.3. Динамика спектра цитокинов у больных с разными результатами противовирусной терапии.

7.4. Динамика Т-лимфоцитарной реакции у больных при проведении противовирусной терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ВЫВОДЫ. ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика иммунного ответа у больных острым и хроническим гепатитом С, ее значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии»

Актуальность проблемы

В группе вирусных гепатитов человека особое внимание клиницистов привлекает гепатит С. Это определяется не только его высокой распространенностью, но и, прежде всего, частой хронизацией. Установлено, что хронические формы гепатита С встречаются несравненно чаще, чем острые, и являются основным источником инфекции, поддерживающим высокий эпидемический потенциал. Вирус гепатита С (HCV) является одной из главных причин хронических заболеваний печени и может приводить к циррозу или гспатокарциноме. Несмотря на успехи в изучении молекулярно-биологических свойств вируса, до сих пор не существует единой концепции патогенеза HCV-инфекции. Неясно, вирусные или хозяйские факторы являются решающими в персистенции и хронизации гепатита С и переходе его в более тяжелые формы болезни [19,34,78].

Современные знания и концепции, касающиеся иммунопатогенеза HCV-инфекции, характеризуются как «неразгаданная тайна», однако, по мнению большинства исследователей, именно Т-клеточиому иммунному ответу принадлежит основная роль в развитии и исходе болезни [8,19,23,26,37,57]. Вероятно, хронизация процесса может быть обусловлена сниженной чувствительностью HCV и клеток макроорганизма к действию цитокинов или недостаточной продукцией последних. Дополнительными факторами, способствующими персистенции HCV, являются вирусная ингибиция процессинга и презентации антигена, иммунологическая толерантность к HCV, инактивация эпитопов цитотоксических лимфоцитов, апоптоз иммунокомпетентных клеток [98,105]. Лавинообразный поток информации о медиаторах иммунного ответа носит достаточно противоречивый характер и свидетельствует о накоплении знаний в области идентификации иммунологических маркеров, позволяющих предсказать вероятность выздоровления и стабильного вирусологического ответа на лечение противовирусными препаратами. С этой точки зрения прогностические, иммунологические показатели следует рассматривать как необходимый компонент показаний к назначению терапии препаратами а-интерферона.

Более глубокое понимание патогенеза болезни и механизмов взаимодействия вируса и макроорганизма, регуляции иммунного ответа, формирования фиброза печени будет способствовать развитию новых подходов к оптимизации диагностики и лечения HCV-инфекции. Комбинация методов непосредственной ингибиции вирусной репликации и индукции сильного HCV-специфического иммунного ответа является обнадеживающей перспективой лечения больных с острыми и хроническими формами HCV-инфекции.

Диссертационная работа выполнялась на базе городской клинической инфекционной больницы №2 (главный врач - кандидат медицинских наук Ю.В.Малышев), научный консультант - заведующая кафедрой инфекционных болезней, доктор медицинских наук, профессор О.В.Корочкина.

Цель работы

По данным оценки иммунного статуса у больных HCV-инфекцией разработать прогноз течения болезни и эффективность противовирусной терапии.

Задачи работы 1.Изучить пути заражения, половые, возрастные особенности, клиническое течение, сопутствующие заболевания, биохимические показатели, спектр антител при остром гепатите С. Оценить особенности анамнеза, клинического течения, биохимических показателей, репликативной активности, антительного ответа при хроническом гепатите С.

2.Дать оценку состояния иммунной системы у больных острым гепатитом С в зависимости от пола, возраста, путей заражения, клинико-биохимических показателей, репликативной активности, антительного ответа.

3.Изучить влияние путей заражения, характеристики больного, клинико-биохимических особенностей, репликативной активности HCV, антительного ответа, показателей иммунной системы на исход острого гепатита С.

4.Дать оценку состояния иммунной системы у больных хроническим гепатитом С в зависимости от клинико-биохимических показателей, репликативной активности, генотипа HCV, гистологической активности, давности болезни.

5.Провести анализ динамики клинической картины, биохимических показателей, репликативной активности HCV, антительного ответа и иммунного статуса под влиянием противовирусной терапии при остром гепатите С.

6.Оценить динамику клинико-биохимических показателей, активности репликации HCV, антительного ответа и иммунного статуса при проведении противовирусной терапии при хроническом гепатите С.

Положения, выносимые на защиту

1. На современном этапе выявляются следующие особенности течения острого гепатита С: преобладают лица молодого возраста (71%), с внутривенной наркотизацией (57%), астено-вегетативным (54%) и диспепгическим (47%) продромальным периодом, легкой (48%) и средне-тяжелой формой болезни (52%), с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (10%) и желчевыводящих путей (7%), высокой частотой хронизации (85%).

Среди вновь выявленных больных манифестными формами HCV-инфекции преобладают больные с обострением хронических форм (62%), старшей возрастной группы (71%), давностью болезни до 5 лет (57%), чаще генотипом HCV 1в (60%), мужчины (57%).

2. Для HCV-инфекции характерно:

- в острой и хронической фазе болезни повышение содержания провоспалительных медиаторов иммунного ответа (ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а); к факторам, предрасполагающим к нормализации провоспалительных медиаторов в острой фазе относится женский пол, отсутствие отягощающих факторов, в хронической - женский пол, отсутствие отягощающих факторов, небольшая давность болезни; нормализация содержания медиаторов иммунного ответа характеризует завершение инфекционного процесса и элиминацию возбудителя;

- по данным аналитической статистики (анализ Парето) оценочными показателями высокого риска исхода острой фазы гепатита С в хроническую являются повышение в остром периоде ФНО-а и ИЛ-4 (более 3 норм) при первичном исследовании; к показателям активности репликации вируса на 2-6 месяце сформировавшегося хронического гепатита С относятся значимо высокие (более 2 норм) уровни цитокинов ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у; стойкое сохранение повышенных значений медиаторов свидетельствует о высокой репликативной активности;

- кофакторами хронизации острого гепатита С являются мужской пол, возраст моложе 25 лет при длительном употреблении наркотиков, наличие астенического синдрома в острой фазе, повышенной активностью АЛАТ более 7 норм в сочетании с персистированием HCV-PHK свыше 3 месяцев, полным спектром антител к структурному и неструктурному белкам, с исходными показателями ИЛ-4 и ФНО-а более 3 норм, с сохранением высокого (более 2 норм) содержания медиаторов иммунного ответа (ИЛ-lp, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у) свыше 1 месяца, с повышением CD8, CD20 и снижением CD4 и С016-клеток;

- динамика содержания иммунокомпетентных клеток и медиаторов иммунного ответа характеризует смену периодов латенции и реактивации хронического гепатита С: снижение уровня ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а и CD3, CD8 и CD20-wieTOK сопровождается снижением ферментной и репликативной активности HCV, повышение содержания ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у и CD4 и СБ16-клеток также характеризует фазу низкой репликации; для фазы реактивации характерно нарастание уровня медиаторов иммунного ответа и показателей CD8 и СБ20-клеток.

3. Комплексная антиретровирусная терапия (рибавирин+интерферон) обусловливает у больных острым гепатитом С с генотипом «не 1в» устойчивый вирусологический ответ, который определяется в 89%; у пациентов с генотипом «1в» устойчивый вирусологический ответ регистрируется в 52%; у больных острым гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на 2-й неделе лечения выявляется повышение ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у в 1,5-2 раза и более, что является ранним критерием эффективности противовирусной терапии; фактором, препятствующим появлению устойчивого вирусологического ответа, является генотип «1в», слабый ответ со стороны иммунной системы, незначительное повышение уровня медиаторов, формирующих адекватный иммунный ответ (ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у).

4. У больных с хроническим гепатитом С с генотипом «не 1 в» и небольшой давностью болезни (менее 2-х лет) устойчивый вирусологический ответ выявляется в 84%, у больных с генотипом «1 в» и большой давностью болезни (более 2-х лет) устойчивый вирусологический ответ определяется в 51% и 50% соответственно; у больных хроническим гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на 4-й неделе лечения регистрируется повышение ИНФ-а, ИНФ-у в 1,5-2 раза и более, что также является ранним критерием эффективности противовирусной терапии; к факторам, препятствующим появлению устойчивого вирусологического ответа на лечение, относятся генотип «1в», большая давность болезни, слабый ответ со стороны иммунной системы, незначительное повышение уровня медиаторов, участвующих в формировании адекватного иммунного ответа (ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у).

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ значения динамики уровня иммунокомпетентных клеток и медиаторов иммунного ответа в оценке ответной реакции организма на HCV-инфекцию и прогнозировании исходов болезни, оценке эффективности противовирусной терапии.

Показано, что разные исходы болезни в значительной степени объясняются особенностями содержания и динамики медиаторов иммунного ответа. Установлено, что по данным первичного обследования уровень ИЛ-2 и ИНФ-у в 1,5-2 раза выше у больных с последующим выздоровлением по сравнению с пациентами, у которых сформировался хронический гепатит С, тогда как средние значения ИЛ-4 и ФНО-а в 1,5-2 раза выше у больных с последующей хронизацией по сравнению с пациентами с выздоровлением. Показано, что у большинства больных с последующим выздоровлением наблюдается нормализация показателей медиаторов иммунного ответа через месяц от начала болезни. При дальнейшем динамическом наблюдении на 2-6-м месяце после перенесенного заболевания у большинства реконвалесцентов сохраняются нормальные значения медиаторов иммунного ответа. У пациентов с последующим формированием хронического гепатита С отсутствует нормализация показателей медиаторов иммунного ответа при последующем наблюдении, а к 6-му месяцу отмечена тенденция к повышению уровня цитокинов. Показана сопряженность показателей иммунной системы, ферментной активности и активности репликации HCV: быстрая нормализация содержания цитокинов сопровождается снижением уровня трансаминаз и характеризует завершение активной репликации HCV и элиминацию возбудителя, а длительное, стойкое сохранение повышенных значений медиаторов иммунного ответа соответствует высокой репликативной активности вируса.

С помощью математической модели прогнозирования исходов острой HCV-инфекции (диаграммы Парето) установлено:

- для больных с последующей хронизацией наиболее информативно существенное повышение ФНО-а и ИЛ-4 (более 3 норм);

- большую значимость для прогноза хронизации имеют высокие (более 2 норм) показатели ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у на 26-м месяце наблюдения, что отражает сохраняющуюся активную репликацию вируса.

Показано, что динамика содержания иммунокомпетентных клеток и медиаторов иммунного ответа характеризует смену периодов латенции и реактивации хронического гепатита С. Снижение уровня ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а и CD3, CD8, CD20 клеток сопровождается снижением ферментной и репликативной активности HCV, что соответствует фазе латенции хронического гепатита С. Повышение содержания ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у и CD4, С016-клеток также характеризует фазу низкой репликации. В фазу реактивации отмечается нарастание уровня всех изучаемых медиаторов иммунного ответа и показателей CD8 и С020-клеток.

Показано, что прогностически благоприятным фактором, влияющим на появление устойчивого вирусологического ответа у больных с острым гепатитом С при проведении противовирусной терапии, является повышение содержания медиаторов, формирующих адекватный иммунный ответ (ИЛ-2, ИНФ-у, ИНФ-а). При изучении содержания цитокинов у больных острым гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию отмечается повышение в 1,5-2 раза и более уровня ИЛ-2, ИНФ-у, ИНФ-а на второй неделе терапии. У больных с последующим рецидивом значения этих медиаторов достоверно ниже 3-х норм.

Показано, что при хроническом гепатите С фактором, определяющим устойчивый вирусологический ответ при проведении противовирусной терапии является повышение содержания ИНФ-у, ИНФ-а. У больных хроническим гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом выявляется повышение содержания ИНФ-а и ИНФ-у в 1,5-2 раза в более поздние сроки терапии (на 4 неделе). Установлено, что у больных с острыми и хроническими формами HCV-инфекции динамика ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у через 2-4 недели лечения служит дополнительным критерием прогнозирования устойчивого вирусологического ответа в ранние сроки проведения противовирусной терапии.

Практическое значение

Использование в клинической практике разработанной системы динамического контроля за клинико-биохимическими показателями, репликативной активностью, уровнем медиаторов иммунного ответа способствует раннему прогнозированию исходов острого гепатита С, а также оценке эффективности противовирусной терапии и прогнозированию устойчивого вирусологического ответа.

Установлено, что благоприятным прогностическим признаком для выздоровления при остром гепатите С по данным первичного обследования является значительное повышение ИЛ-2 и ИНФ-у (более 3 норм) и нормализация показателей медиаторов иммунного ответа через месяц от начала болезни. Показано, что при дальнейшем динамическом наблюдении на 2 - 6 месяце после перенесенного заболевания у большинства реконвалесцентов сохраняются нормальные значения медиаторов иммунного ответа. Установлено, что прогностическим признаком для хронизации острого гепатита С является существенное повышение ИЛ-4 и ФНО-а (более 3 норм) при первичном исследовании и стойкое увеличение (более 2 норм) всех изучаемых показателей медиаторов иммунного ответа (ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у) на протяжении всех последующих месяцев наблюдения. Доказано, что быстрая нормализация содержания цитокинов характеризует завершение активной репликации HCV и элиминацию возбудителя. Это соответствует снижению уровня трансаминаз и исчезновению HCV-PHK. Тогда как, длительное, стойкое сохранение повышенных значений медиаторов иммунного ответа свидетельствует о высокой репликативной активности.

Показано, что благоприятным прогностическим признаком, влияющим на появление устойчивого вирусологического ответа у больных с острым гепатитом С при проведении противовирусной терапии, является повышение содержания ИЛ-2, ИНФ-у, ИНФ-а. Установлено, что при изучении содержания цитокинов у больных острым гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию отмечается повышение в 1,5-2 раза и более уровня ИЛ-2, ИНФ-у, ИНФ-а на второй неделе терапии. У больных с последующим рецидивом значения этих медиаторов достоверно ниже 3-х норм. У больных хроническим гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию выявляется повышение содержания ИНФ-а и ИНФ-у в 1,5-2 раза на 4 неделе лечения. Доказано, что динамика ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у через две - четыре недели служит дополнительным критерием прогнозирования устойчивого вирусологического ответа в ранние сроки проведения противовирусной терапии.

Личное участие автора в получении результатов

Автором обоснована методология исследования течения и прогноза HCV-ипфекции, проанализированы клинико-биохимические показатели, маркеры активной репликации, показатели реактивности иммунной системы, содержание медиаторов иммунного ответа, субпопуляций иммунных клеток, гистоморфологические проявления заболевания на различных его этапах при проведении противовирусной терапии. Разработаны математические модели прогнозирования исходов острого гепатита С на основании показателей реактивности иммунной системы.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены на заседании проблемных семинаров по иммунологии и инфекционной патологии ГОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на конференции «Эпидемиология, диагностика и лечение вирусных гепатитов в Приволжском Федеральном округе» Н.Новгород, 2003 год, а также на 7-ом Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных» 25-27 октября 2006 года.

Основные результаты научных исследований опубликованы в 21 статье в центральной печати.

Внедрение полученных результатов

Результаты исследований используются в практике работы Нижегородского гепатологического центра, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО «НижГМА федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на цикле повышения квалификации врачей. Оценка спектра медиаторов иммунного ответа методом твердофазного иммуноферментного анализа внедрена в практику работы лаборатории ИФА городской клинической инфекционной больницы №2. По результатам исследований получен патент на изобретение (варианты) № 2006131232 от 26.06.2007; приоритет по изобретению № 2007100753 от 09.01.2007.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав (обзор литературы, материалы, методы, состав и характеристика больных, 4 главы по результатам собственных исследований), обсуждение результатов с выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, включающего 139 отечественных и 234 иностранных наименования. Диссертация изложена на 333 страницах печатного текста, документирована выписками из 25 историй болезни, иллюстрирована 60 таблицами и 98 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Собчак, Девора Михайловна

290 ВЫВОДЫ

1. В структуре вновь выявленных манифестных форм HCV-ипфекции:

- острый гепатит составляет 38%, среди больных преобладают лица молодого возраста (71%), с внутривенной наркотизацией (57%); заболевание характеризуется астеновегетативным (54%) и диспептическим продромальным периодом (47%), легкой (48%) и среднетяжелой формой течения (52%), высокой частотой хронизации (85%);

- в 62% случаев имеет место обострение хронической HCV-инфекции, характерно преобладание мужчин (57%), пациентов старшего возраста (71%), давностью болезни до 5 лет {51%), генотипом 1 в (60%).

2. При остром гепатите С повышение содержания медиаторов иммунного ответа ИЛ-2, ИНФ-у более чем в 2 раза при первичном исследовании является важным критерием адекватной ответной реакции на инфекцию. Повышение содержания прововпалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а (более чем в 2 раза) соответствует высокой клинической и биохимической активности болезни. К факторам, предрасполагающим к нормализации содержания провоспалительных медиаторов в острой фазе болезни, относится женский пол, отсутствие отягощающих факторов.

3. Кофакторами хронизации острого гепатита С являются мужской пол, возраст моложе 25 лет, длительное употреблении наркотиков, наличие астенического синдрома, повышенная активность АЛАТ более 7 норм в сочетании с персистированием HCV-PHK свыше 3 месяцев, полным спектром антител к структурному и неструктурному белкам, с исходными показателями ИЛ-4 и ФНО-а более 3 норм, с сохранением высокого (более 2 норм) содержания медиаторов иммунного ответа ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у свыше 1 месяца, с повышением CD8, CD20-клеток и снижением CD4 и С016-клеток.

4. К факторам, способствующим повышению содержания провоспалительных медиаторов иммунного ответа в хронической фазе болезни, относится мужской пол, наличие отягощающих факторов, клинически активные формы болезни, генотип вируса 1в, высокие показатели индекса гистологической активности. Снижение уровня ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а соответствует уменьшению биохимической и репликативной активности HCV. Повышение ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у характеризует фазу латепции и снижение репликативной активности HCV. Формирование цирроза печени сопровождается нарастанием уровня всех изучаемых медиаторов иммунного ответа (в два и более раз) в соответствии со степенью выраженности печеночной, полиорганной недостаточности и активации системных проявлений.

5. В процессе противовирусной терапии у больных острым гепатитом С имеет место нарастание содержания медиаторов иммунного ответа, формирующих адекватный иммунный ответ (ИЛ-2, ИНФ-а, ИИФ-у) и снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а). У больных острым гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом ко 2-й неделе лечения зарегистрировано исчезновение HCV-PHK в сочетании с нарастанием ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у в 1,5-2 раза, что можно рассматривать как ранний критерий эффективности противовирусной терапии. Факторами, препятствующими появлению устойчивого вирусологического ответа, являются генотип «1в», слабый ответ со стороны иммунной системы, незначительное повышение уровня медиаторов, формирующих адекватный иммунный ответ (ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у).

6. При проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С выявлены изменения, аналогичные тем, что были зарегистрированы при лечении в острую фазу болезни (увеличение показателей ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у и снижение содержания ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а). У больных с устойчивым вирусологическим ответом па 4-й неделе противовирусной терапии отмечены отрицательные результаты индикации HCV-PHK. Этому соответствовало значительное нарастание показателей ИНФ-а и ИНФ-у в 1,5-2 раза, что можно рассматривать как ранний критерий эффективности противовирусной терапии. К факторам, препятствующим появлению устойчивого вирусологического ответа на лечение у больных с хроническим гепатитом С, относятся генотип «1в», большая давность болезни, слабый ответ со стороны иммунной системы, незначительное повышение уровня медиаторов, участвующих в формировании адекватного иммунного ответа (ИЛ-2, ИНФ-а, ИНФ-у).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Способ прогнозирования острого гепатита С, включающий исследование иммунологических показателей сыворотки крови, отличающийся тем, что исследуют содержание медиаторов иммунного ответа, а именно: у больного при поступлении определяют содержание в сыворотке крови ИЛ-4, ФНО-а и ИЛ-2, ИНФ-у, затем определяют содержание этих же показателей в процессе динамического наблюдения: через 1 месяц после поступления, и исход острого гепатита С прогнозируют следующим образом:

1) ранний прогноз - при поступлении: - прогнозируют хронизацию болезни, при содержании ФНО-а и ИЛ-4, превышающем показатели нормы в 3 раза и больше, - прогнозируют выздоровление при содержании ИЛ-2 и ИНФ-у, превышающем показатели нормы в 3 раза и больше;

2) прогноз через 1 месяц после поступления:

- прогнозируют хронизацию болезни при сохранении в течение 1 месяца показателей ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-2, ИНФ-у, повышенных при поступлении, в сравнении с показателями нормы в 2-2,5 раза и выше;

- прогнозируют выздоровление при нормализации в течение 1 месяца повышенных при поступлении показателей ИЛ-4, ФНО-а и ИЛ-2, ИНФ-у.

2. При проведении противовирусной терапии у больных с острыми и хроническими формами HCV-инфекции прогноз устойчивого вирусологического ответа осуществляют следующим образом: у больного до начала лечения определяют содержание в сыворотке крови ИНФ-у, затем исследуют содержание этого показателя через 2-4 педели: при содержании ИНФ-у, превышающем исходный уровень в 1,5-2 раза и больше, - прогнозируют устойчивый вирусологический ответ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Собчак, Девора Михайловна, 2007 год

1. Антонова, Т.В. Клинические аспекты вирусного гепатита и бактериальных инфекций у наркоманов / Т.В.Антонова, Е.В.Эсауленко // В сбор.: Предупреждение ВИЧ и других инфекционных заболеваний среди наркоманов.-СПб.-1997.-С.46.

2. Апоптоз мононуклеаров периферической крови и оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С /А.О.Буеверов и др.// Клин.мед.-2006.-№9.-С.12-15.

3. Апоптоз периферических лекоцитов при хронических вирусных гепатитах /А.О.Буеверов и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2000.-№6.-С.30-33.

4. Аруин, Л.И. Апоптоз и патология печени /Л.И.Аруин// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колонопроктол.-1998.-№2.-С.6-11.

5. Аруин, Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита /Л.И.Аруин// Архив патологии.-1998.-№3.-С.22-26.

6. Арямкина, О.Л. Характеристика синдромов иммунологической недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами В и С/О.Л.Арямкина// Ученые записки. Серия «Клиническая медицина», выпуск I (2), 1998.-С.З-7.

7. Арямкина, О.Л. Клиническая характеристика больных диффузными хроническими заболеваниями печени вирусной HBV- и HCV-этиологии /О.Л.Арямкина// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колонопроктол.-2001.-№1.-Приложение №12.-С.5.

8. Арямкина, О.Л. Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов: Автореф. дис. докт. мед. наук /О.Л.Арямкина.- Ульяновск.-2006.-39с.

9. Афанасьев, А.Ю. Фазность течения гепатита С по данным динамического контроля за спектром антител к вирусу гепатита С по данным динамического контроля за спектром антител к вирусу гепатита

10. С// Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики: Тез. 2-й Российской конференции.-М., 1997.-е. 16.

11. Афанасьев, А.Ю. Клиническое значение оценки спектра и содержания анти-HCV при вирусном гепатите С острого и хронического течения: Автореф. дис. канд. мед. наук/А.Ю.Афанасьев.-С-Пб., 1998.-19с.

12. Балаян, М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты/ М.С. Балаян, М.И. Михайлов.-Изд. 2-е.-М.: Амипресс, 1999.-304 с.

13. Бахлыкова, Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных групп риска в среднем Приобье: Автореф. дис.канд. мед. наук/Н. Ю. Бахлыкова.-Москва, 1998.- 18 с.

14. Белозеров, Е.С. Клиническая иммунология: руководство для врачей /Е.С.Белозеров, Е.И.Змушко, Ю.А.Митин// СПб.: Питер.-2001 .-574с.

15. Белозеров, Е.С. Вирусный гепатит /Е.С.Белозеров, Е.И.Змушко, Е.А.Иоаниди//Элиста: АПП «Джангар».-2002.-160с.

16. Белозеров, Е.С. Острый и хронический вирусные гепатиты: распространенность, клиника, диагностика, лечение / Е.С.Белозеров, О.Л.Арямкина, Ю.И.Буланьков // Ульяновск: УлГУ.-2004.-178с.

17. Белозеров, Е.С. Болезни иммунной системы / Е.С.Белозеров, Ю.И.Буланьков, Ю.А.Митин // Элиста: АПП «Джангар».-2005.-272с.

18. Блохина, Н.П. Клинические аспекты у ВИЧ-инфицированных / Н.П.Блохина// Вирусные гепатиты: информ. Бюлл.- 2001 ,-№2.-С.З-8.

19. Боровиков, В.A. STATISTIKA. Искусство анализа данных на компьютере /В.А.Боровиков.-Изд.2-е. «Питер».-2003.-688с.

20. Буеверов, О.А. Иммунологические механизмы повреждения печени /О.А.Буеверов// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-1998. -№5.-С. 18-20.

21. Буеверов, О.А. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах /О.А.Буеверов// Рос. журп. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2006.-№2.-С.4-9.

22. Бузина, А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С /А.Б.Бузина, Е.А.Михайлова// Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-№6.-с.19-21.

23. Вирусный гепатит С и наркотики / М.Ю. Гончарук, Е.И. Ефимов, Т.Н. Быстрова и др. // Гепатит В, С и Д проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. IV Российской научно - практической конференции.-М, 2001.-С. 80-83.

24. Влияние озонотерапии на показатель AJ1T у больных хроническими вирусными гепатитами В и С / Н.В. Галеева, В.Х. Фазылов, Н.Н. Арбузова, Л.Х. Валихаметова // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2004.- Т. XIV, №1.- Прил. №22.- С. 9.

25. Влияние терапии рекомбинантным интрлейкином-2 (ронолейкином) больных хроническим гепатитом С на иммунологические показатели /А.Т.Журкин и др.// Рос. жури, гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2000.-Т. 10, №1, прил.№9.-С.22.

26. Гарбузенко, Д.В. Механизмы регуляции регенерации печени /Д.В.Гарбузенко// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопопроктол. -2001.-№1.-С.21-23.

27. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) / Заключение конференции "Гепатит С (Российский консенсус)"// Вирусные гепатиты: достижения и перспектиы.- 2000.- №3.-С. 3-9.

28. Гепатит С на территории Северо Западной Украины / Г. А. Мартынюк, И.В. Шахгильдян, С.Н. Кузин и др. // Эпидемиол. и инфекцион. бол. -1998.-№4.- С. 25-28.

29. Гепатит С: Консенсус 2002 / Национальный институт здоровья США // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2002.- №2.-С. 3-11.

30. Горбаков, В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С /В.В.Горбаков// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2000.-№5.-С.61 -66.

31. Гриневич, В.Б. Качество жизни больных хроническим гепатитом С /В.Б.Гриневич, К.В.Жданов, Д.А.Гусев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2005.-Т.15, №1.-С.9.

32. Динамика заболеваемости вирусными гепатитами в Приволжском Федеральном Округе (1996-2002) / Т.Ф. Рябикова, М.Ю. Гончару к, Е.И. Ефимов и др. // Мир вирусных гепатитов.- 2003.- №4.-С 2-4.

33. Дмитриева, Е.В. Ароптоз клеток лмфоцитарного инфильтрата и клеток печени при хронических вирусных гепатитах /Е.В.Дмитриева// Успехи клинической иммунологии и аллеоргологии.-Т.З /Под ред. А.В.Караулова.-М.,2002.-С. 14-33.

34. Дмитриева, Е.В. Роль системы Fas/Fas-лиганд в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах /Е.В.Дмитриева// Арх. патол.-2003.-Т.65,№6.-С. 13-16.

35. Должанская, Н.А. Употребление наркотиков и вирусные гепатиты /Н.А. Должанская, И.С. Лозовская // Медицина для всех.- 1999.- №2.- С. 14-15.

36. Ершова, О.Н. Характеристика современных эпидемиологических особенностей НС вирусной инфекции и активность перинатальной передачи вируса гепатита С: Автореф. дис. канд. мед. наук /О.Н. Ершова.- Москва, 2000.- 29 с.

37. Жданов, К.В. Значение количественного определения РНК у больных хроническим гепатитом С /К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2001.-Т.11,№5.-С.77.

38. Жданов, К.В. Патология желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста /К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2002.-Т.12,№5.- С.84.

39. Жданов, К.В. К вопросу об этиологии циррозов печени /К.В.Жданов // Проблемы инфекций в клинической медицине: Тез.докл. науч.конф. и 8 съезда Итало:Рос. Общества по инфекционным боолезням.-СПб.,2002.-С.11 1-112.

40. Жданов, К.В. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов /К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2003.-№2.-С.11.-16.

41. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Д.К. Львов, Е. И. Самохвалов, С. Миширо и др.// Вопр. Вирусол.- 1997.-№4.-С. 17-161.

42. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV-циррозов печени /А.И.Хазанов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2001 .-№4.-С.8-11.

43. Иванов, B.C. Основы математической статистики. Изд. «Физкультура и спорт», 1990.-175с.

44. Ивашкин, В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени /В.Т.Ивашкин// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. -1998.-№5.-13-17.

45. Ивашкин, В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах /В.Т.Ивашкин// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2000.-№5.-С.7-13.

46. Изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести /О.В.Масалова и др.//Клин.мед.-2003.-№4.-С.15-18.

47. Иммунорегуляторные Thl- и Т112-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С /Л.С.Приймяги и др.// Иммунология.-2004.-№2.-С.37-40.

48. Информационные аспекты проблемы апоптоза / М.Ю.Бахтин и др.// Программированная клеточная гибель/Ред. В.С.Новиков.-СПб: паука, 1998.-С.224-228.

49. Исаева, Н.В. Вирусный гепатит С в Пермской области: проблемы профилактики / Н.В. Исаева, О.В. Канин, А.Н.

50. Сковородин // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. Научно -практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М., 2000.- С. 52-53.

51. Исследование отличительных особенностей иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева, А.И. Арчаков, Н.П. Блохина и др. // Новости Вектор Бест: Вирусные гепатиты.- М., 2003.- С.42-47.

52. Каира, А.Н. Вирусный гепатит С в Московской области / А.Н. Каира // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. Научно практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М., 2000.- С.55-57.

53. Каира, А.Н. Эпидемиология вирусных гепатитов А,В, С в регионе, прилегающем к мегаполису: Автореф. дис.д-ра мед. наук / А.Н. Каира.-М., 2002.-45 с.

54. Калинина, О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, С.Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспектиы.-2000.-№3 .-С. 9-15.

55. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета /С.А.Кетлинский// Иммунология.-2003.-№3.-С.77-79.

56. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача /С.А.Кетлинский// -СПб.-Гиппократ.-1998.-156с.

57. Концентрация и противовирусная активность интерферона-а в сыворотке крови больных с патологией печени /А.В.Астахин и др.// Журн. микробиол. -2004.-№1.-С.59-62.

58. Корочкина, О.В. Комплексная противовирусная и иммунокорри-гирующая терапия гепатита В острого и хронического течения.

59. Обоснование и результаты: Автореф. дисс. д-ра мед. наук: 14.00.10/ О.В. Корочкина.- СПб., 1993.-42с.

60. Кривопустова, А.В. Сравнительные результаты исследования HCV РНК и анти-HCV в разные фазы гепатита С / А.В. Кривопустова, Н.А. Селиванов, А.Ю.Афанасьев, Н.М.Травина// Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол,- 1997.- №7.- С. 149.

61. Кузин,С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ: Автореф. дис.д-ра мед. наук/С.Н. Кузин.- Москва, 1998.-52с.

62. Курамшин, Д.Х. Содержание цитокинов Тх1 и Тх2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С /Д.Х.Курамшин, В.Н.Васильев// Журн. микробиол. -2001 .-№ 1 .-С.57-61.

63. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 1999.-№1,- С. 17-21.

64. Лисицына, Е.В. Распространенность НС вирусной инфекции и отдельных генотипов вируса гепатита с в регионах с умеренной активностью эпидемического процесса: Автореф. дис.канд. мед. наук / Е.В. Лисицына.-Москва, 1998.-31 с.

65. Лобзин, Ю.В. Острые вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, Д.А.Гусев // Воен.-мед.журнал.-2002.-Т.323, Приложение «Актуальные проблемы гепагологии: эпидемиология вирусных гепатитов».-С.36-51.

66. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение /Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, Д.А.Гусев.-СПб.ЮОО «Издательство Фолиант»,2003.-192 с.

67. Лобзин, Ю.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей при хроническом гепатите С / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, Д.А.Гусев // Терапевтический архив.-2005.-№2.-С.66-69.

68. Лобзин, Ю.В. Сывороточные маркеры фиброза в диагностике и лечении хронического гепатита С / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, Д.А.Гусев // Инфекционные болезни.-2005.-Т.З,№3.-С.28-30.

69. Лобзин, Ю.В. Вирусный гепатит С (клиника, диагностика, лечение) /Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, Д.А.Гусев // Бюл. Санкт-Петербургской ассоциации врачей терапевтов.-2006.-Т.З, №l.-C.33-53.

70. Логинов, А.С. Клиническая морфология печени/ А.С.Логинов.-М.:Медицина,1995.-238 с.

71. Логинов А.С. Звездчатые ретикулоциты при хронических гепатитах /А.С.Логинов, А.Н.Иванов // Архив патологии.-1999.~№5.-С.21-25.

72. Лопаткина, Т.Н. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция / Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Вирусные гепатиты: достижения и преспективы.-2000.-№ 1.-С. 11-14

73. Лукина, Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е.А.Лукина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колонопроктол.-1999.-№5.-С.7-12.

74. Мартынюк, Г. А. Эпидемиологическая и клиническая характеристика гепатита С на территории Северо Западной Украины: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Г. А. Мартынюк.- Москва, 1997.- 27 с.

75. Михайлова, Е.А. Влияние факторов эпиданамнеза при остром гепатите С на течение и исходы заболевания /Е.А.Михайлова// Проблемы инфекций в клинической медицине: Материалы научной конференции, Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 года, СПб.,2002.-с.57.

76. Михайлова, Е.А. Сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: Автореф. дис канд. мед. наук / Е.А.Михайлова.-Нижний Новгород, 2004.-18с.

77. Николаева, Л.И. Титры вирусспецифических антител в разные фазы инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева // Новости Вектор -Бест: Вирусные гепатиты.- М, 2003 С.34-37.

78. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени / С.Ф.Галимова и др..// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2001 .-№4.-С.22-28.

79. Онищепко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами / Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2002.-№3.-С. 4-8.

80. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С /В.Т. Ивашкин и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колонопроктол.-2001.-№3.-С.24-28.

81. Оценка иммунного статуса в норме и патологии /Р.М.Хаитов и др.// Иммунология.-2003.-С.4-6.

82. Павлов, Ч.С. Гепатит С: естетсвенное течение и подходы к терапии /Ч.С.Павлов, А.Н.Онисимов// Клин, перспективы гастроэнтер., гепатол.-2001.-№3.-С.2-6.

83. Парнес, Е.Я. Цирроз печени /Е.Я.Парнес// Рос. мед. журн.-1999.-№1 .-С.45-51.

84. Петри, А. Наглядная статистика в медицине /А.Петри.- Изд. «Геотар-мед».-2003.-142с.

85. Подымова, С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения /С.Д. Подымова, А.Г. Азов// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2001.-№1.-С. 3-12.

86. Пономарев, С.В. Управление качеством продукции /С.В.Пономарев.-2005.-Изд. «Геотар-мед».-245с.

87. Противовирусная комбинированная терапия больных хроническим гепатитом С / Д.Ш. Еналеева, А.И, Фазульянова, Э.Г. Гайфуллина и др.// Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2004,- Т. XIV, №1.-Прил. №22.- С. 11.

88. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного моноторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С /Н.Д.Ющук и др.// Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол.-2002.-№1.-С.9-15.

89. Радченко, В.Г. Хронические заболевания печени: этиология, клиника, диагностика, лечение, эпидемиология, профилактика / В.Г.Радченко, Н.В.Шабров, В.В.Нечаев //СПб: Лань.-2000.-192с.

90. Радченко. В.Г. Актуальные вопросы внутренних болезней: материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2: Сборник научных трудов / под редакцией В.Г.Радченко: изд. организация Сапкт

91. Петербургской мед. академии им. Мечникова.-СПб: СпбГМА, 2001.-101с.

92. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территории Северо Западной и Центральной частей России / Д.К. Львов, С. Миширо, Н.А.Селиванов и др.// Вопр. Вирусологии.- 1995.-№6.- С. 251-253.

93. Распространение гепатита С в семейных очагах / М.Ю. Гончарук, Е.И. Ефимов, Т.Н. Быстрова и др. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М., 2000.-С. 30-31.

94. Риск инфицирования вирусами гепатитов С и В в семейных очагах /С.И. Савельев, И.А. Ходякова, И.А. Щукина // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. Научно практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М., 2000.-С. 121-122.

95. Сафонов, А.Д. Метаболические и иммунные взаимосвязи в патогенезе острого вирусного гепатита В, HCV-инфекции и их сочетанной формы: Автореф. дис. докт. мед. наук /А.Д.Сафонов.-С-Пб.,1998.-42с.

96. Семененко, Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С /Т.А.Семененко// Вирусные гепатиты.-2000.-№1.-С.3-9.

97. Семененко, Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С /Т.А.Семененко// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2005.-№1.-С.З-8.

98. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени /В.В.Серов, К.Лапиш -М.:Медицина,1998.-334 с.

99. Серологическое исследование эпитопов белка NS5 вируса гепатита С и их значение для клиники и диагностки /И.В. Круглов и др. // Вопр. вирусол.-2000.-№ 1 .-с. 14-17.

100. Симбирцев, А.С. Клиническое применение препаратов цитокинов /А.С.Симбирцев, К.В.Ушаков // Иммунология.-2005.-№4.-С.247-251.

101. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени /В.Т.Ивашкин и др.// Иммунология.-2002.-№2.-46-49.

102. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени /Ч.С.Павлов и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.-2005 .-№2.-С. 13-19.

103. Содержание цитокинов в сыворотке крои больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии а-интерфероном и ронолейкином /В.М.Мицура и др.// Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2003.-№2.-С.98-101.

104. Сологуб, Т.В. Особенности течения острого гепатита-микст и острого гепатита С у лиц с инъекционной наркоманией / Т.В.Сологуб,

105. Н.П.Гуленкова // Современные технологии диагностики и терапии инфекционых болезней: Тез. докл. науч. конф.-СПб.-1999.-С.277-279.

106. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике /С.Н.Соринсон.- Изд. «Теза».-1996.-306с.

107. Соринсон, С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном /С.Н. Соринсон// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы,- 1998.- №1.- С. 3-8.

108. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И.В.Круглов и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. -2003.-№3.-с.11-15.

109. Токарева О.В. Половой путь передачи вируса гепатита С и особенности его распространения в субпопуляциях с беспорядочными половыми связями: Автореф. дис. канд. мед. наук / О.В. Токарева.-Москва, 2001.- 17с.

110. Уровень фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-4 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С /А.В.Астахин и др.// Журн. микробиол.-2004.-№2.-46-49.

111. Участие цитокинов в механизмах обострения и хронизации рецидивирующего панкреатита /Е.Н.Жукова и др.// Тер.архив.-2004.-№2.-С. 11-13.

112. Фазылов, В.Х. Особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных ВИЧ инфекцией / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, Р.В. Хамзина// Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2004.-Т. XIV, №1Прил. №22.- С. 27

113. Фиброз печени новая станица в клинической гепатологии /М.В.Северов и др.// Клин, фармакология и терапия.-2003.-№12.-С.27-31.

114. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины . Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Пер. с англ.- М., Медиа Сфера,. 1998.-352 с.

115. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиповой иммунорегуляции /И.С.Фрейдлин// Иммупология.-2002.-№1 .-С.4-7.

116. Фрейдлии, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети /И.С.Фрейдлин// Иммунология.-1998.-№3.-С.44-48.

117. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов /И.С.Фрейдлин.-М.Медицина, 1994.-272 с.

118. Цурикова, Н.Н. Особенности лечения острого гепатита С у лиц, употребляющих наркотические вещества / Н.Н. Цурикова, Н.П. Блохина, Н.В. Воронкова, Н.А. Малышев // Мир вирусных гепатитов.-2000.- №9.- С. 4-8.

119. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика)./И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.- 384 с.

120. Шахманов, Д.М. Продукция цитокинов на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С / Д.М.Шахманов, Б.В.Голубин, Д.А.Гусев// Тез. докл. междунар. молодежи, мед. конгресс.-СПб.,2005.-С.37.

121. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей /Ш.Шерлок.- Изд. «Геотар-мед».-1999.-859с.

122. Эпидемиологические аспекты гепатита С в Нижнем Новгороде / Т.Г. Макарова, Т.В. Романова, Н.Г. Логинова и др. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. Научно практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М., 2000.- С. 84-85.

123. Эсауленко, Е.В. Неспецифические факторы иммунитета у больных хроническими вирусными гепатитами В, Д, С / Е.В.Эсаулеко, Е.П.Шувалова// Идеи Пастера в борьбе с инфекциями СП6.-1995.-С.103.

124. Эсауленко, Е.В. Иммуноморфологическая характеристика хронического персистирующего гепатита смешанной этиологии В+С/ Е.В.Эсауленко, Е.П.Шувалова // Тезисы 1 съезда ассоциации патологоанатомов.-Москва.-1995 .-С. 189-190.

125. Эсауленко, Е.В. К вопросу лечения тяжелых форм вирусных гепатитов, включая микст-инфекцию / Е.В.Эсауленко, Е.П.Шувалова // Актуальные вопросы гепатологии.- Гродно.-1996.-С.216.

126. Эсауленко, Е.В. Клинико-морфологические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дис. докт. мед. наук /Е.В.Эсауленко.-С-Пб.,1998.-42с.

127. Ярилин, А.А. Иммунитет и старение /А.А.Ярилин // Иммунология.-2003.-№2.-С.119-124.

128. Activation of intracellular signaling by hepatitis C:C-viral core is the most potent signal inducer / N. Kato et all.// Hepatology.-2000.-Vol.32.-P.405-412.

129. Aggarwal, S. Increased activity of caspase 3 and caspase 8 in anti-Fas-induced apoptosis in lymphocytes from ageing humans /S. Aggarwal // Clin. Exp. Immunol.-1998.-Vol.l 17.-P.285-290.

130. Albright, J. Soluble receptors and other substances that regulate proinflammatory cytokines in young and aging humans /J. Albright // J.Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci.-2000.-Vol.55.-P.B20-B25.

131. Amaraa, R. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon-aifa and ribavirin in patients with chronic hepatitis /R. Amaraa // J.Gastroenterology.-2003.-Vol.,№3.-P.254-259.

132. Alvarado, E.C. Evolution of hepatitis С virus-specific T-cell responses and cytokine production in chronic hepatitis С patients treated with high doses of interferon-alpha /Е.С. Alvarado, E.SAsroub// Rev Inves Clin.-2002.-Vol.54,№1.-41-50.

133. American gastroenterological association technical review on the management of hepatitis С // Gastroenterology.-2006, 130,231-264.

134. Apoptosis and viral hepatitis /J. Lau, X. et all.// Semin. Liver Dis.-1998.-Vol.18.-P. 169-176.

135. Ahmad, A. Role of NK and NKT cell in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis /А. Ahmad , B.Skouf// J. Leukos Biol.-2004.-Vol. 12,№3,-P.l 12-117.

136. Apohtosis and liver disease, growth regulation, and carcinogenesis / T.Patel et all.// Hepatology.-1999.-Vol.-30.-P.811-815.

137. Apoptosis in hepatitis С /J.Kotouras et all.// J.Viral Hepatitis.-2003.-Vol.l0.-P.335-342.

138. Early HCV dynamics on Pegintron and ribavirin in HIV/HCV co-infection indications for the investigation of new treatment approaches /A.L.Ballesteros // AIDS.-2004, 18, 59-66.

139. Bantel, H. Caspase activation correlates with the degree of inflammatory liver injury in chronic hepatitis С virus infection /Н. Bantel, G.Fankous// Hepatology.-2001.-Vol.34.-P.758-767.

140. Barnes, E. Ultra-sensitive class 1 tetramer analysis reveals previously undetectable populations of antiviral CD8+ T-cells /Е. Barnes// Eur.J.Immunol.- 2004.-Vol.36,№6.-P. 1570-1587.

141. Bekkering, F. Estimation of early hepatitis С viral clearance in patients receiving daily interferon and ribavirin therapy using a mathematical model /F.Bekkering, C.Stalgis, J.Hutchison // Hepatology.-200 l.-№4.-P.419-423.

142. Berg, T. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy /T.Berg, C.Sarrazin, E.Hermann// Hepatology.- 2003.-Vol.37,P.600-609.

143. Berg, T. Extended treatment duration for hepatitis С virus type 1 /T.Berg et al.// Gastroenterology.-2006.-Vol. 130, P.l086-1097.

144. Berg, T. Individualized treatment strategy with peginterferon alfa-2b plus ribavirin according to early viral kinetics in hepatitis С virus type 1 infected patients / T.Berg, W.Weich, G.Teuber// J. Hepatol.-2006.-Vol.44, P.559-572.

145. Bertoletti, A. Natural variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptor antagonists for antiviral cytotoxic T-cell /A.Bertoletti// Nature.-1998.-Vol.3 69.-P.407-410.

146. Binding of hepatitis С virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural killer cell functions /C.T.Tseng et all.// J.Exp.Med.-2002.-Vol.l95,№l.-P.43-49.

147. Biological prosperities of recombinant alfa-interferons: 40-th anniversary of discovery of infections / L.M.Pfeffer et all.// Cancer Res.-1998.-Vol.58.-P.2489-2499.

148. Bonardi, R. The efficacy of a 12 weeks course of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin is similar to standard 24 weeks course regardless of viremic level / R. Bonardi, A. Manca, M. Tabone// J. Clin. Virol. -2006.-Vol.36, P.246-258.

149. Borden, E.C. Interferons: biological, cell growth, inhibitory, and immunologycal effects /Е.С. Borden , A.D.Novell// Progress in Hematology.-1998.-Vol.-P.299-339.

150. Botarelli, P. T-cell response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection /Р. Botarelli, V.Connet// Gastroenterology.-1998.-Vol. 194.-P.580-587.

151. Boyer, N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis С /N. В oyer // J.Hepatology.-2002.-Vol.32,№2.-P.98-l 12.

152. Brillianti, S. A pilot stady of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for alfa-resistent chronic hepatitis С /S. Brillianti, N.Vinnet// Gastroenterology.-1998.-Vol. 107.107,№3 .-№3 .-P.812-817.

153. Brown, J.R. Differences in treatment outcome to antiviral therapy based on genotype and viral load in hepatitis С genotypes 2 and 3 in the Win-R trial /J.R.Brown // J. Hepatology.-2006.-Vol.44, P.41-54.

154. Brouwer, J. Reduction of relapse rates by 18-month treatment in chronic hepatitis С / J.Brouwer, F.Nevens // J. Hepatology.-2004.-Vol.40, P.689-695.

155. Brouwer, J. Efficacy of interferone dose and prediction of response in chronic hepatitis С /J.Brouwer, F.Nevens, B.Kleter// J. Hepatology.-2004.-Vol.40, P.958-983.

156. Buti, M. A cost effectiveness analysis of peginterferon alfa-2b plus robavirin for the treatment of naive patients with chronic hepatitis С / M.Buti, M.Medina, M.Cosado// Aliment. Pharmacol. Ther.-2003.-Vol.17, P.687-684.

157. Buti, M. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis С patients during therapy with two different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin /M.Buti, F.Sanches-Aliva, Y.Lurie // Hepatology.-2002.-Vol.35, P.930-936.

158. Buti, M. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis С late responder / M.Buti, A.Valder, F.Sanches-Aliva // Hepatology.-2003.-Vol.37, P.1226-1227.

159. Castro, F. Early detection of nonresponse to interferon plus ribavirin combination treatment of chronic hepatitis С / F.Castro, J.I.Esteban, A.Juares // J. Viral Hepatology.-2002.-№9.-P.202-207.

160. Cellular immune responses against hepatitis С virus: The evidence base /S.Ward et all.// Clin.Exp.Immunol.-2002.-Vol. 128,№2,-195-203.

161. Calabrese F. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis С correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels /F.Calabrese, N.Nodelin // Hepatology.-2000.-Vol.31.-P.l 153-1159.

162. Chang, K.M. Immunological significance of cytotoxic T-lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by hepatitis С virus /K.M.Chang, D.N.Rising // J.Clin.Invest.-1999.-Vol.l3.-P.29-60.

163. Chronic viral infections causes an apoptosis resistant hepatocellular pheno-type by induction of regeneration factor of liver / M.F.Sprinzl et all.// J.Hepatology.-2005.-Vol.42.-503p.

164. Cohen, G.M. Caspases: the executioners of apoptosis /G.M. Cohen // Biochem. J.-1997.-Vol.326.-P. 1-16.

165. Concominant augmentation of type 1 CD4 and CD8 T-cell responses during successful interferon alpha and ribavirin treatment for chronic hepatitis С virus infection /A.Jaramillo et all.// Hum Immunol.-2003.-Vol.64, №5.-P.497-504.

166. Consensus Statement. EASL International Consensus Conferens on hepatitis C// J.Hepatology.- 1999.-Ж30.-Р.956-961.

167. Cost effectiveness of peginterferon alfa-2b plus ribavirin versus interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С /U.Siebert et all.// Gut.-2003.-Vol.52,№3.-P.425-432.

168. Cozzolongo,R. Comparasion between the two peginterferones /R.Cozzo-longo, M.Sartpri, E.Lanzilotta//J. Hepatology.-2006, Vol.44, P.563-579.

169. Craxi, A. Early virologic response with pegylated interferones / A.Craxi// Dig. Liver Dis.-2004.-Vol.44, P.339-342.

170. Cytokine Flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens /V.C.Miano ct all.// J. Clin. Immunol.-2004.-Vol. 110,№3.-P.222-231.

171. Cytotoxic T-lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Eas-FasL interaction /C.Gremion et all.// J. Virol.-2004.-Vol.78,№4.-P.2152-2157.

172. Dalgard, O. Treatment with pegilayed interferon and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study / O.Dalgard, K.Bjoro, K.Helume // Hepatology.-2005.-Vol.40, P. 1260-1265.

173. Davis, G.L. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С /G.L.Davis// Hepatology.-2003.-Vol.38, P.645-652.

174. Darzynkiewicz, Z. Analysis of apopthosis cells by flow and laser scanning cytometry /Z. Darzynkiewicz, V.Valevsky// Methods Enzymol.-2000.-Vol.322.-P. 18-39.

175. Diepolder, H.M. The role of the hepatitis С virus specific CD4+ T-lymphocytes in acute and chronic hepatitis С /Н.М. Diepolder, G.S.Billtony// J.Mol.Med. 1998.-№.-P.583-588.

176. Dinarello, С. Inflammatory cytokines antogonist /C.Dinarello// Philadelphia.-1994.-P.l-20.

177. Dumoulin, F. Analysis of intrahepatic cytokine RNAs in chronic hepatitis С /F. Dumoulin// J. Infect. Dis.-1997.-Vol. 175.-№3.-P.681-685.

178. Dumestre-Perard, C. Complement C4 monitoring in the Follow-up Of chronic hepatitis С treatment /С. Dumestre-Perard // Clin Exp Immunol.-2002.-Vol. 127, №1 .-P. 131-136.

179. Elserag, H.B. Hepatocellular carcinoma and hepatitis С in the Unated States / H.B. Elserag // Hepatology.-2002.-Vol.36, P.74-83.

180. Esteban, R. A study to assess treatment with peginterferon alfa-2b and robavirin in naive patients with genotype 1 chronic hepatitis С and slow virological response / R. Esteban // J. Clin. Virol.-2006.-Vol.36, P. 162-177.

181. Enhaced periferal T-cell apoptosis in chronic hepatitis С virus infection: association with liver disease severity / E.Toubi et all.// J.Hepatology.-2001.-Vol.35.-P.774-780.

182. Fan, X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection /X.G. Fan, J.K.Chang// Mediators Inflamm.-1998.-Vol.7,-P.295-297.

183. Fas system and apoptosis in viral hepatitis/ N.Hayashi et all.// Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol.l2.-P.223-226.

184. Faubion, W.A. Death reception in liver biology and pathology /W.A. Faubion // Hepatology.-199.-Vol.29.-P. 1 -4.

185. Ferenci, P. 24 weeks treatment regimen with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in HCV genotype 1 or 4 «superresponders» / P. Ferenci, H.Laferl // J.Hepatol.-2006.-Vol.44, P.8-18.

186. Ferenci, P. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a /P.Ferenci, M.Shiffman// J.Hepatology.-2005.-Vol.43, P.425-433.

187. Ferenci, P. Prospective evaluation of the 24 hours interferon-indused decline in hepatitis С virus genotype 1 load to predict response topeginterferon alfa-2b/ribavirin combination therapy // Gastroenterology.-2003.-Vol. 124, P.767-798.

188. Ferenci, P. High SVR rate with 24 weeks of peginterferon alfa-2a plus ribavirin in HCV genotype 1 or 4 with a week-4 virological response / P. Ferenci, I.Sheizer, H.Laferl //J. Clin. Virol.-2006.-Vol.36, P. 161-174.

189. Fried, M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection /M.Fried, M.Shiffman, K.Reddy// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347, P.975-982.

190. Galeras, J. Predictive value and predictive factors of the rapid virologycal response in chronic hepatitis С treatment /J.Galeras, M.Gimenez// J.Hepatology.-2006.-Vol.44, P.559-612.

191. Gill, M. Short term treatment with peginterferon and ribavirin for HCV genotype 2 or 3 patients /M.Gill, M.Atig, S.Sattar// J.Clin. Virol.-2006.-Vol.36, P.252-261.

192. Guinness, P.H. Increase in intrahepatic CD68 positive cells and proinflammatory cytokines in chronic hepatitis С infections /Р.Н. Guinness, H.L.Nyrole // J.Gut.-2000.-Vol.46,№4.-P.260-269.

193. Effect of HLA class 2 genotype on T helper lymphocyte responses and viral control in hepatitis С virus infection /G.Harcourt et all.// J.Viral hepat.-2001 .-Vol.8,№3 .-P. 174-179.

194. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on CD4 proliferation, Lymphocyte activation, and Thl and Th2 cytokines profiles in chronic hepatitis С /R.T.Marinho et all.// J.Viral Hepat.-2004. -Vol.11, №3 -P.206-216.

195. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J.R Jonsson et all.// J.Hepatology.-2000.-Vol.32.-P.392-398.

196. Hadziyannis, S. Peginterferon and ribavirin for HCV genotype 2 or 3 patients / S. Hadziyannis, H.Sette, T.Morgan // Ann.Intern. Med.- 2004.-Vol.140, P.346-355.

197. Hayashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis /N. Hayashi, G.Funies// J.Gastroenterol. Hepatol.-Vol.l2.-P.223-226.

198. Hepatic expantion of a virus-specific regulatory CD8+ T-cell population in chronic hepatitis С virus infection /D.Accapezzato et all.// J. Clin. Invest.-2004.-Vol,№7.-P.963-972.

199. Hepatocyte apoptosis is a pathologic feature of human alcoholic hepatitis /S. Natozi et all.// J. Hepatology.-2001.-Vol.34.-P.248-253.

200. Hermann, E. Hepatitis С virus kinetics / E. Hermann, A.U.Neuman, S.Zeuzem // Antivir. Therapy.-2000.-Vol.5, P.85-90.

201. Hermann, E. Effect of ribavirin on hepatitis С virus kinetics in patients treated with pegylated interferon / E. Hermann, J.H.Lee, G.Marinos // Hepatology.-2003.-Vol.37, P.1351-1358.

202. Huang, Y. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease a longitudinal study /Y. Huang// Clin. Med. J.-1999.-Vol.2.-№6.-P.327-333.

203. Hultren C. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 sudset balance in hepatitis С virus specific immune resposes /С. Hultren // J.Gen. Virol.-1998.-Vol.-№ 10.-P.2381 -2891.

204. Human hepatocytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis /S.M.Krams et all.//Transplantation.-1998.-Vol.65.-P.713-721.

205. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis С /H.Wedermeyer et all.// J.Liver Immunology.-2004.-Vol.№ 16,№4.-P.223-248.

206. Impact of pegilated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С /T.Poynard et all.// Gastroenterology.-2002.-Vol.8,№2.-P. 1303-1313.

207. Interferon-alfa increases prostaglandin E production by cultured liver biopsy in patients with chronic viral hepatitis /P.Andreone et all.// J.Hepatology.-1999.-Vol.-19.-P.228-231.

208. Interferon alfa-22b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С /J.G.Hutchison et all.// Hepatitis Interventional Therapy Group.-1998.-Vol.339,№21.-P. 1485-1492.

209. Increased frequency of IFN-gamma-producing peripheral CD8+ T-cells with memory-phenotype in patients with chronic hepatitis С /M.Murata et all.//J. Med. Virol.-2002.-Vol.67,№2.-P. 162-170.

210. Ishii, K. Intracellular cytokine analysis of CD4-positive T-cells predictive of sustained response to interferon therapy for patients with chronic hepatitis С /C.Ishii, V.Fannies// J. Clin.Dig.Dis.Sci.-2002.-Vol.47,№4.-P.778-783.

211. Izzo, F. Correlation of soluble IL-2 receptor with severity of chronic hepatitis С virus liver injury and development of hepatocellular cancer /F.Izzo, H.Lingtone// Surgery1998.-Vol.l20,№1.-P. 100-105.

212. Jessner, W. Early viral kinetics on treatment with pegilated interferon-alfa-2a in chronic hepatitis С virus genotype 1 infection /W.Jessner, R.Stauber// Lancet.-2001.-Vol.358, P. 1241-1242.

213. Jessner, W. Primary interferon resistance and treatment response in chronic hepatitis С infection: a pilot study /W.Jessner, P.Munda// J.Viral hepatitis.-2003.-Vol.10, P.37-42.

214. Jirillo, E. Evaluation of cellular immune responses and soluble mediators in patients with chronic hepatitis С virus infection /Е. Jirillo// Immunofarmacol. and Immunotoxicol.- 1998.-Vol.l 17,№2.-P.347-364.

215. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis С virus infection /К. Kakimi // Hum.Cell.-2003.-Vol. 16,№4.-P.191-197.

216. Kaizer, A. Interferon-alpha induces interleukin-18 binding protein in chronic hepatitis С patients /A.Kaizer// Clin.Exp.Immunol.2002.-Vol. 129, №2.-P.332-338.

217. Kawachara, H. Is apoptosis involved in alcohol hepatitis? /Н. Kawachara, G.Tokoru//Alcohol. Alcohol.-1997.-Vol.29.-P.l 13-118.

218. Kennet, J.S. Cytokines and liver /J.S. Kennet // J.Hepatology.-1997.-Ж27.-P.l 120-1132.

219. Kinetics of cellular immune responses during the early phase of INF+ribavirin therapy of chronic hepatitis С infections / H.Liermann et all.// J.Hepatology.-2001.-Vol.34, №4.-P.l 55-162.

220. Lam, N.P. Dose dependent acute clearance of hepatitis С genotype 1 virus with INF alfa / N.P. Lam, A.U.Neuman, D.R.Gretch // Hepatology.-2000.-Vol.26, P.226-231.

221. Lapinski, T.W. Concentration of b2-microglobulin and percentage of CD4 lymphocytes in peripheral blood in patients with chronic HCV infection during INF-alpha therapy /T.W. Lapinski// Med Sci Monit.-2002.-Vol.8,№7.-P.538-542.

222. Lauer, G.M. Hepatitis С virus infection / G.M. Lauer, B.D.Walker // N. EngI.J.Med.-2001 .-Vol.345, P.41-52.

223. Layden, J.E. Ferst phase viral kinetic parameters as preditors of treatment response and their influence on the second phase viral decline / J.E.Layden, K.R.Reddy // J.Viral Hepat.-2002.-Vol.9, P.340-345.

224. Layden, J.E. Hepatitis С kinetics, mathematical modeling of viral response to therapy / J.E. Layden, B.Mika // Semin.Liv.Dis.-2003.-Vol.20, P. 173-183.

225. Layden, J.E. Viral dynamics and response differences in HCV-infected African and white patients treated with INF and ribavirin // Hepatology.-2003.-Vol.37, P.1343-1350.

226. Lee, S.S. Prognostic factors and early predictorbility of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40 KD) / S.S.Lee, E.L.Heathcote // J.Hepatology.-2002.-Vol.37, P.500-506.

227. Liu, L. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alfa-2a and ribavirin in paitients with chronic hepatitis С /L.Liu, G.Tomilnson // J.Gastroenterology.-2003.-VoI. 17, P.483-487.

228. Long-term follow up after successful interferon therapy of acute hepatitis С /J.Wiegand et all.// Hepatology.-2004.-Vol.40,№l.-P.98-107.

229. Malcolm, B.A. Modeling of hepatitis С viral dynamics during combination therapy with peginterferon alfa-2b and NS3 protease inhibitor SC / B.A. Malcolm, S.Gupta // Hepatology.- 2005.-Vol.42, P. 1266.

230. Malone, D. Cost-efficacy analisis of perinterferon alfa-2b plus ribavirin compared with peginterferone alfa-2b plus ribavirin compared withpeginterferon aifa-2a plus ribavirin / D. Mai one, T.T.Ttran // J.Manag.Care Phann.- 2005.-Vol.l 1, P.687-894.

231. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С, a randomized trial / M.P.Manns, S.Gordon // Lancet.-2001.-Vol.2001, P.958-965.

232. Marcellin, P. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis С and sustained response to interferon-alfa therapy / P.Marcellin, A.Gerveis // Ann.Intern.Med.-1999.-Vol.127, P.875-881.

233. Mangia, A. Peginterferone alfa-2b and ribavirin for 12 vs 24 Weers in HCV genotype 2 or 3 / A. Mangia, R.Santoro //N. Engl. J. Med.-2005.-Vol.352, P.2609-2617.

234. Manfres, B.J. Oligockonal CD8 T-cell expantion in patients with chronic hepatitis С is associated with liver pathology and poor response to interferon-alpha therapy /B.J. Manfres// J.Clin.Immunol.-2004.-Vol.24,№3.-P.258-271.

235. Marques, N.M.S. HCV sustained virology response in 44 patients that were virologycal responders at week 4 /N.M.S.Marques, J.E.Serra// J. Clin. Virol.-2006.-Vol.36, P.265-278.

236. Mihm, U. Highly sensitive hepatitis С virus RNA detection assay for decision of treatment continuation in patients with chronic hepatitis С /U.Mihm, W.P.Hoffman//J. Hepatology.-2005.-Vol.42, P.605-606.

237. Mossman, R. The expanding universe of T-cell subset: Thl, Th2 and more /R.Mossman// Immunol. Today.-1998.-Vol.I7,№3.-P.138-146.

238. National institutes of health consensus development conference statement, management of hepatitis // Hepatology.-2002.-Vol.36, P.3-20.

239. Naoumov, N.V. Hepatitis С virus-specific CD-4 T-cell: do they help or damage? /N.V. Naoumov // J.Hepatology-1999.-№ 117.-P. 1012-1014.

240. Nelson, D.R. Host immune response in hepatitis С viral infection /D.R. Nelson // J.Viral Hepat.l998.-№2.-P.37-48.

241. Neuman, A.U. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alfa therapy / A.U.Neuman, N.Lam // Scince.-2001 .-Vol.282, P.103-107.

242. Neuman M.G. Cytokines as predictors for sustained response and as markes for immunomodulation in patients with chronic hepatitis С /M.G.Neuman, F.T.Edlestone // Clin. Biochem. -2001.-Vol.34,№3.-P. 173182.

243. Nguyen, T.T. Fluctuations in viral load (HCV RNA) are relatively insignificant in untreated patients with chronic HCV-infection / T.T. Nguyen, L.B.Wilkes // J.Viral Hepatitis.-1999.-Vol.3, P.75-78.

244. Niedefau, C. Prognosis of chronic hepatitis C, results of a large prospective cohort study /C.Niedefau, S.Lange//Hepatology.-1998.-Vol.28, P. 1687-1695.

245. Okazaki, M. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С /М.Okazaki, F.Rousy// Dig.Dis.Sci.-1996.-Vol.41.-P.2453-2458.

246. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intpxication /I. Kurose et all. // Hepatology.-1997.-Vol.25.-P.368-378.

247. Pawlotsky, J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis С / J.M. Pawlotsky // Hepatology.-2004.-Vol.36, P.65-73.

248. Pawlotsky, J.M. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis С /J.M.Pawlotsky, H.Dahari // Gastroenterology.-2004.-Vol. 126, P.703-714.

249. Payan, C. Early HCV viral load determination as a predictive parameter of response to the antiviral therapy in HCV infected patients /С.Payan, A.Ducancelle// J.Clin.Virol.-2006.-Vol.36, P.271-283.

250. Pegilated interferon alfa-2b (PEG-INTRON) monotherapy is superior о interferon alfa-2b (INTRON) for the treatment of chronic hepatitis С /С.Тгеро et all.// J.Hepatology.-2000.-Vol.23,№4.-P.29-32.

251. Pegilated interferon alfa therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis С virus-specific T-cell response kinetics /S.M.Kamal et all.// Hepatology.-2004.-Vol.39,№6.-P. 1721 -1731.

252. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin /M.P.Mannus et all.// Lancet.-2001 .Vol.358, №5.-P.958-965.

253. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper responses in patients with chronic hepatitis С /S.M.Kamal et all.// Gastroenterology .-2002.-Vol. 123,№4.-P. 1070-1083.

254. Peginterferon-alfa-2a (40kD) Plus Ribavirin: A Review of its Use in the Management of Chronic Hepatitis С /G.Keating et all.// Drugs.-2003.-Vol.63, №7.-P.701-730.

255. Perelson, A.S. HIV-1 dynamics in vivo, virion clearence rate, infected cell life-span, and viral generation time / A.S. Perelson, A.U.Neuman // Scince.-1998.-Vol.271, P.1582-1586.

256. Perelson, A.S. Viral kinetics and mathematical model / A.S.Perelson// Am. J. Med.-1999.-Vol.107, P.49-52.

257. Peres-Olmeda M. Peginterferon -2b plus ribavirin as therapy for chronic for chronic hepatitis С in HIV-infected patients /М.Peres-Olmeda, M.Romero// AIDS.-2003.-Vol.17, P. 1023-1028.

258. Piazzolla, G. Relationship between interferon-gamma, IL-10, IL-12 production in chronic hepatitis С and in vitro effects of interferon-alfa /G.Piazzolla, H.Niccolau// J.Clin.Immunol.-2000.-Vol.,20.№ 1 .-P.54-61.

259. Pretreatment intrahepatic CD8 cell count correlates with virologicai response to antiviral therapy in chronic hepatitis С virus infection /J.M.Vrolijk et all.// J.Infect Dis.-2003.-Vol. 15,№5.-P. 1528-1532.

260. Progression of fibrosis in early stages of chronic hepatitis С /M.G.Ghany, D.E.Kleiner, H.J.Alter et al.// Hepatology.- 2000.- № 32.- P. 496-512.

261. Puoti, C. Serum HCV RNA titer does not predict the severity of liver damage in HCV carriers with normal aminotransferase levels / C.Puoti, T.Stati, A.Magrini//Liver.- 1999.-№ 19.-P. 104-109.

262. Powers, К A. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis С virus treatment with pegylated interferon alfa-2b /K.A.Powers, N.M.Dixit// Semin. Liv. Dis. — 2003.-Vol. 23, P. 13 18.

263. Qantification of hepatitis С viral RNA in liver and serum samples using competitive polymerase chain reaction / M.Sugano, J.Hayashi, SJoon et al.// J. Clin. Pathol. 1998.- V. 48.- № 8,- P. 820-825.

264. Quantification of hepatitis С virus by competitive reverse transcription -polymeraze chain reaction: Increase of the virus in advansed liver disease /N. Kato, O. Yokosuka, К Hesoda et al.// Hepatology.- 1998.- № 18.- P. 16-20.

265. Quantitation of hepatitis С virus RNA in serum of asymptomatic blood donors and patients with type С chronic liver disease /Н. Hagiwara, N. Hayashi, E. Mita et al.// Hepatology.- 1998.-№ 17.-P. 545-550.

266. Quantitation of liver HCV-RNA: relation to number of HCV infected hepatocytes, HCV genotypes, HCV viremia and response to IFN treatment /R.Francesconi, A.Manzin, F.Giostra et al.// Ital. J. Gastroenterol.- 1999.- № 27.- P. 213-214.

267. Quantitative liver parametrs of HCV infection relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment /G.Ballardini, A.Manzin, F.Giostara et al.// Hepatology.- 1999.- № 20,- P. 553-557.

268. Quiroga, J.A. Serum levels of soluble immune factors and pathogenesis of chronic hepatitis C, and their reletion to theraputic response to interferon-alpha /J.A. Quiroga // Dig.Dis.Sci.-1994.-Vol.39,№l 1 .-P.2485-2496.

269. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С / T.Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al.// J. Hepatol.- 2001.- № 34.- P. 730-739.

270. Reesink, H. W, Zeuzem S., Weegink C.J. et al. Final results of a phase lb, rnulfiple-dose study of VX-950, a hepatitis С virus protease inhibitor /К.A.Powers, S.Zeuzem// Hepatology. — 2005.- Vol.42, P. 96-112.

271. Regression of fibrosis in chronic hepatitis С after therapy with interferon and ribavirin /A.Arif, R.A.Levine, S.O.Sanderson et al.// Dig. Dis. Sci.-2003.-№48.-P. 1425-1430.

272. Regulation of mRNA and cellular signaling by hepatitis С virus nonstructural protein NS5A /Y.He et all.// J.Virol.-2001.-Vol.75,№l 1.-P.5090-5098.

273. Rehermann, B. Intrahepatic T-cell /В. Rehermann// J.Liver Immunology.-2003.-Vol.47,№4.-P.47-57.

274. Reyes G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral mechanisms of action /G.R. Reyes, D.Y.Krause// Curr Opin Drug Discov Devel.-2001 .-Vol.4,№5,-P.651-656.

275. Risk factors for acquisition of hepatitis С virus infection in blood donors: Results of a case-control study /G.Delage, C.Infante-Rivard, J.Chiavetta et al.// Gastroenterology.- 1999.- № 116.- P. 893-899.

276. Risk factors for dialysis associated hepatitis С in Venezuela /G.Y.MuIler, M.E.Zabaleta, A.Armino et al.// Kidney Int. -1998.- №41.- P. 1005-1008.

277. Risk of hepatitis С virus infection among young adult injection drug users who share injection equipment /Thorpe LE, Ouellet LJ, Hershow R, et al.// Am. J. Epidemiol. -2002.-Vol.155.- P. 645-653.

278. Risk of transmission of hepatitis С virus by biopsy clamps during gastrointestinal biopsy / A.J.Remy, D.Desprez, J.Ducos et al.// Gastroenterol. Clin. Biol.- 1999.- № 23.-P.1260-1261.

279. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus / G.R.Pape, T.J.Gerlach, H.M.Diepolder et al.// J. Viral. Hepat.- 1999.-Vol.6,P. 36-40.

280. Routes of interferon, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis С virus infection /C.Conry-Cantilena, M. Van Raden, J.Gibble et al.// N. Engl. J. Med.- 1996.-№ 334.-P. 1691-1696.

281. Ribavirin upregulates interleukin-12 receptor and induces T-cell differentiation towards type 1 in chronic hepatitis С /M.Shiina et all.// J.Gastroenterol Hepatol.-2004.-Vol 19,№5.-P.558-564.

282. Ribeiro, R. M. Dynamics of alanine aminotransferase during hepatitis С virus treatment / R.M.Ribeiro, J.Layden-Aimer// Hepatology — 2003.-Vol.38, P. 509-517.

283. Role of cytokines in the assessment of severity of chronic hepatitis С and the predition of response to therapy /M.G.Neuman et all.// J. Gastroenterology.-2002.-Vol. 11 ,№5 .-P.97-103.

284. Rosen, H. Hepatitis С pathogenesis: mechanisms of viral clearance and liver injury /H.Rosen, T.Foren, D.Tauberg// Liver Traspl. 2003.-Vol.9,№11.-P.35-43.

285. Sakamuro, D. Hepatitis С virus non- structural protein NS3 transforms NTH 3T3 cells / D.Sakamuro, T.Furukawa, T.Takegami// J. Virol.- 1999.-№69. P. 3893-3896.

286. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis С /L.B.Seeff // Hepatoiogy. 2002.-Vol.36, P.35-46.

287. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis С /L.B. Seeff// Hepatology.-2002.-Vol.36, P. 35-46

288. Second infection with a different hepatitis С virus genotype in a intravenous drug user during interferon therapy /T.Asselah, D.Vidaud, A.Doloy et al.// Gut-2003.-Vol.52, P. 900-902.

289. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses / L.J.Van Doom, I.Capriles, G.Maertens et al.// J. Virol.-1998.- Vol.48, P. 773-778.

290. Serfaty, L. Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis / L.Serfaty, A.M.Bonnand, Y.Chretien// J. Hepatol.- 2001.-Vol.42, P. 158.

291. Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: con-elation with clinical and histological features / L. de Moliner, P. Pontisso, G.L. de Salvo et al. // Gut.- 1998.- Vol.42, P. 856-860.

292. Serum biochemical markers of liver fibrossis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut, V. Ratziu, L. Pieroni et al. for the MULTIVIRC group // Lancet.- 2001.-Vol.357, P. 1069-1075.

293. Severity and correlates of liver disease in hepatitis С virus-infected injection drug users / R. Rai, L.E. Wilson, J. Astemborski // Hepatology.-2002.- Vol.35, P.1247-1255.

294. Sexual transmission of hepatitis С virus among patients attending sexually transmitted disease clinics in Baltimore—-an analysis of 309 partnerships / D.L. Thomas, J.M. Zenilman, H.J. Alter et al.// J. Infect. Dis.- 1999.- № 171 .P. 768-775.

295. Sherlock, S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection /S. Sherlock // J.Hepat.-1999.-Vol.23,№2.-P.3-7.

296. Schiff, E.R. Hepatitis С and alcohol / E.R. Schiff// Hepatology.- 1999.- № 26.-P. 39-42.

297. Scully, L.J. Clinical and epidemiologic characteristics of hepatitis С in a gastroenterology / hepatology practice in Ottawa /L.J.Scully, S.Mitchell, P.Gill//Assoc. J.- 1998.-148.-P. 1173-1177.

298. Sheehan, M.M. Hepatitis С virus liver disease in women infected with contaminated anti-D immunoglobulin /M.M.Sheehan, C.T.Doyle, M.Whelton, E. Kenny-Walsh// Histopathology.- 1999.-Vol.30, P. 512-517.

299. Shimokura, G.H. Risk of hepatitis С virus infection through tattooing and other skin piercing services / G.H.Shimokura, P.R.Gully// Can. J. Infect. Dis.- 1999.- № 6.-P. 235-238.

300. Shimotohto, K. Hepatitis С Virus as a causative agent of hepatocellular carcinoma / K. Shimotohto // Intervirology.- 2001 .-Vol.38, P. 162-169.

301. Simmonds, P. Variability of hepatitis С virus / P.Simmonds// Hepatology.-1999.-Vol.21, P. 570-583.

302. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine transaminase activity / P.Mathurin, J.Moussalli, J.F.Cadranel et al.//Hepatology.- 1998.- Vol.28, P.868-872.

303. Shiftman, M. L. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3. Final results of the accelerate trial / M.L.Shiftman, S. Pappas // J. Hepatol.- 2006.-Vol.44, P.34-44.

304. Siebert, U. Cost effectiveness of peginter-feron alpho-2b plus ribavinn versus Interferon aipha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С / U.Siebert, A.S. Rosso // Gut. 2003.-Vol. 52, P.425-432.

305. Strader, D.S. Practice guideline, diagnosis, management, and treatment of hepatitis С / D.S.Strader, D.L.Thomas// Hepatoiogy. 2004.-Vol.39, P.l 1471171.

306. Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease seventy in asymptomatic chronic hepatitis С virus carriers / A.E.T. Yeo, M. Ghany, C. Conry-Cantilena et al. // J. Viral. Hepat- 2001.- Vol. 13, P.256-263.

307. Stadhouers, P.H. Chronic hepatitis С virus disease: an evoluation of procedures for diagnosis and treatment / P.H.G.M. Stadhouers, M.P. Cooreman // Neth. J. Med.- 2001.- Vol.51, P. 213-224.

308. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L.E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana // Hepatology.- 2001.- Vol.33, P. 1358-1364.

309. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation / A.D. Clouston, J.R. Jonsson, D.M. Purdie et al. // J. Hepatol.-2001.- Vol.34, P. 314-320.

310. Stratton, E. Hepatitis С in Prince Edward Island: a descriptive review of reported cases, 1995-2000 / E. Stratton, L. Sweet, A. Latorraca-Walsh, P.R. Gully // Can. J. Public Health. In press.

311. Structural and biologic characterization of pegylated recombinant INF-alfa2b /M.Grace et all.// interferon Cytokines Res.-2001.-Vol.21,№12.-P.l 103-1115.

312. Sugimoto, H. The clinical significance of the measurement of soluble IL-2 reseptors in various diseases /Н. Sugimoto, F.Thono, D.Sories// Rinsho Byori.-1998.-Vol.44,№2.-P. 176-182.

313. T lymphocyte response to hepatitis С virus / S. Abrignani, R. Pileri, D. Unutzmaz et al. // Immunology and Liver. Falk Symposium 70.- 1998.- P. 90-95.

314. Terrault N.A. Sexual activity as a risk factor for hepatitis С /N.A. Terrault// Hepatology.- 2002.-Vol.36, P.93-98.

315. The natural course of hepatitis С virus infection 18 years after an epidemic outbreak of non A, non - В hepatitis in a plasmapheresis centre /C.Datz, M.Cramp, T.Haas// Gut.- 1999.- Vol.44, P. 563-567.

316. The natural history of community-acquired hepatitis С in the United States /M.J. Alter, H.S. Margolis, K. Krawczynski et al.// N. Engl. J. Med.- 1999.-Vol.327, P. 1899-1905.

317. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies /P.Farci, A.Shimoda, A.Coiana et al.// Science.- 2000.- Vol.288, P. 339-344.

318. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1998 / MJ. Alter, D. Kruszon-Moran, O.V. Nainan et al.// N. Engl. J. Med.- 1999.-Vol.341, P. 556-562.

319. The role of hepatitis С virus specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis С / D.R. Nelson, C.G. Marousis, G.L. Davis et al. // J. Immunol.-1997.- Vol.158, P. 1473-1481.

320. The significance of baseline serum alanine aminotransferase on pretreatment desease caracteristics and response to antiviral therapy in chronic hepatitis С /S.C.Gordon, J.W.S.Fang, A.L.Silverman// Hepatology.-2000.- Vol.32, P. 400-404. <

321. The significance of immunoglobulin M antibody response hepatitis С virus core protein in patients with chronic hepatitis С / N. Yuki, N. Hayashi, K. Ohkawa et al. // Hepatology.- 2001.-Vol.22, P. 402-406.

322. The virological and histological states of anti-hepatitis С virus-positive subjects with normal liver biochemical values /М. Shindo, K. Arai, Y. Sokawa et al.// Hepatology.- 2001.-Vol.22, P. 418-425.

323. Transmission of hepatitis С virus between spouses: the important role of exposure duration / J.H. Kao, Y.T. Hwang, P.J. Chen // Am. J. Gastroenterol.- 1998.-Vol.91, P. 2087-2090.

324. Transmission of hepatitis С virus by a cardiac surgeon. / J.I. Esteban, J. Gomez, M. Martell et al. //N. Engl. J. Med.- 1999.-Vol.334, P. 555-560.

325. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants / H. Ohto, S.Terazawa, N. Sasaki et al.// N. Engl. J. Med.- 1999.- Vol.330, P. 744-750.

326. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis с virus core protein /R.B. Ray, L.M. Lagging, K. Meyer // Virus Res.- 2002.-Vol.32, P. 209-220.

327. Thimme, R. Viral and immunological determinants of hepatitis С virus clearance, persistence and disease /R. Thimme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol.99,№24.-P. 15661-15668.

328. Tola, A. H.Virus dynamics and immune responses during treatment in patients coinfected with hepatitis С and HIV / A.H.Tola, M. Morkatou // J. Acquir. Immune Defic, Syndr. 2004.-Vol.35, P. 103-113.

329. Torriani, R. J. Peginrerferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection in HIV-infected patients / R.J. Torriani, M. Rodriguez-Torres, J.K. Rockslroh // N. Engi. J. Med. 2004.-Vol.351, P.438-450.

330. Treatment of acute hepatitis С with interferon-alpha 2b /E.Jaeckel et all.// N.Engl.J.Med. 2001 .-Vol.,№5.-P. 1452-1457.

331. Treatment with ribavirin and interferon-alpha reduces interferon-gamma expression in patients with chronic hepatitis С /A.Bergamini et all. // Clin Exp lmmunol.-2001 .-Vol. 123,№3.-P.459-464.

332. Tsai, S. L. Detection of type 2-like T-helper cell in hepatitis С virus infection: implication for hepatitis С virus chronicity /S.L. Tsai // Hepatology .-1997.-Vol25,№2.-P.449-458.

333. Two novel antifibrotics, HOE 077 and Safironil, modulate stellate cell activation in rat liver injury: differential effects in males and females /Y-J. Wang, S-S Wang, M. Bickel et al.// Am. J. Pathol.- 1998.-Vol.152, P. 279287.

334. Vento, S. Does hepatitis С virus cause severe liver disease only in people who drink alcohol? / S. Vento, F. Cainelli // Lancet Infect. Dis.- 2002.- № 2.-P. 303-309.

335. Vertical Transmission of Hepatitis С Virus / H.J. Simon, B. Gurakan, O. Oran et al. // N. Engl. J. Med.-Vol.331, P. 399-400.

336. Vertuani, S. Effect of interferon-alpha therapy on epitope-specific cytotoxic T-lymphocyte responses in hepatic С virus-infected individuals /S. Vertuani //J.Immunol.-2002.-Vol32,№l .-P. 144-154.

337. Vigorous peripheral blood cytotoxic T cell response during the acute phase of hepatitis С virus infection / M. Cucchiarini, A.R. Kammer, B. Grabscheid et al. // Cell. Immunol.- 2000.-Vol.203, P.l 11-123.

338. Virus-specific CD8(+) T cells with type 1 or type 2 cytokine profile are related to different disease activity in chronic hepatitis С virus infection / C. Prezzi, M.A. Casciaro, V. Francavilla et al. // Eur. J. Immunol.- 2001.-Vol.31, P. 894-906.

339. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features / A.O. Shakil, C. Conry-Cantilena, HJ. Alter et al. // Ann. Intern. Med.- l998.-Vol.123, P. 330-337.

340. Wagner, M. Peginlerteron aifo-2a (40 kd) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic heparifis С / M.Wagner, M.I Iuber, T. Berg // Gastroenterology.-2005,- Vol.129, P.522-627.

341. Wali, M. Advancing donor liver age and rapid fibrosis progression following transplantation for hepatitis С / M. Wali, R. F. Harrison, P. J. Gow, D. Mutimer // Gut-2002.-Vol.51, P. 248-252.

342. Wasley, A. Epidemiology of hepatitis C: Geographic differences and temporal trends /А.Wasley, M.J.Alter// Semin. Liver Dis.-2000.-Vol.20,P.l-16.

343. Wiley, Т.Е. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection /Т.Е. Wiley, M. McCarthy, L. Breidi et al.// Hepatology.-1998.-Vol.28, P. 805-809.

344. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis С and paired liver biopsies /L.Castera, C.Hezode, F.Roudot-Thoraval et al.// Gut.- 2003.- Vol.52, P. 288292.

345. Yasuda M. Suppressive effects of estradiol on dimethylnitrosamine-induced fibrosis of the liver in rats // M .Yasuda, I. Shimizu, M. Shiba, S.Ito// Hepatology.-1999.-Vol.29, 719-727.

346. Young, КС. Detection of hepatitis С virus RNA by a combined reverse transcription-polymerase chain reaction assay / K.C. Young, R.M. Resnick, T.W. Myers//J. Clin. Microbiol. -1998.-Vol.31, P. 882-886.

347. Zein, N.N. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes / N.N. Zein // Clin. Microbiol. Rev.- 2000.- Vol.13, P. 223-235.

348. Zeumen, S. Effect of IFN-alpha on the dynamics of hepatitis С virus in vivo / S. Zeumen, J.M.Schmidt, J.H.Lee// Hepatoiogy.-1999.-Vol.23, P.366-371.

349. Zeuzern, S. Clinicai implications of hepatitis С virus kinetics / S. Zeuzern //J. Hepatoi. 1999.-Vol.31, P.64-72.

350. Zeuzem, S. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis С treated with standard or peginterferon alfa2a / S. Zeuzern, E. Herrmann, F.Lee// J.Gastroenterology 2001.-Vol. 120, P.1438-1447.

351. Zeuzem, S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis С in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S. Zeuzem, R. Hultcranfz, M. Bounlere // J. Hepatol.-2004.-Vol.40, P.993-999.

352. Zeuzem, S. Efficacy of 24 weeks treatment with Peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С infected with genotype 1 and low pretreatment viremia / S. Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci // J. Hepatol.-2006.-Vol.44, P.97—103.

353. Zeuzem, S. 16 or 24 weeks of peginterferor aipha-2a plus ribavirin for in patients with HCV genotype 2 or 3 / S. Zeuzem, S. Pappas // J.Clin. Virol.-2006.-Vol.36, P.160-178.

354. Zeuzem, S. Inrernational. multice: controlled study comparing dynamically individualized vs. standard treatment in patients with chronic hepatitis С /S. Zeuzem ,J.M. Pawlotsky // J. Hepatol.-2005.-Vol.43,P.250-257.

355. Zhou, X. Absence of effect^f pegylated intederon alfa-2b on the pharmacokinetics of valopizitabine (NM283) in patients with chronic hepatitis С / X.Zhou, M. Rodriguez-Torres, E. Lawirz // Hepatoiogy.-2005.-Vol.42, P.875-896.