Характеристика минерального состава и иммунобиохимических показателей сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадией ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Турна, Алия Абдурахмановна

• Турна, Алия Абдурахмановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Турна, Алия Абдурахмановна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика минерального обмена.

1.1.1. Биологическая роль и значение макроэлементов.

1.1.2. Биологическая роль и значение микроэлементов.

1.1.3. Металлопротеиназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите.

1.1.4. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ.

1.1.5. Металлопротеиназы и их ингибиторы в синовиальной жидкости.

1.2. Современные аспекты исследования воспаления.

1.2.1. Система иммунитета и воспаление.

1.2.2. Характеристика иммунного ответа.

1.2.3. Фенотип лимфоцитов при ревматоидном артрите.

1.2.4. Медиаторы воспаления в синовиальной жидкости.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Протокол исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Показатели макро-микроэлементного состава сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.2. Показатели белкового обмена сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.3. Показатели липидного обмена сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.4. Активность ферментов сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.5. Субстраты и электролиты сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.6. Иммунологические показатели сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.7. Гематологические показатели периферической крови у больных ранней стадии РА и здоровых лиц.

3.8. Показатели синовиальной жидкости и синовиоцитограммы у больных ранней стадии ревматоидного артрита.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика минерального состава и иммунобиохимических показателей сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадией ревматоидного артрита»

РА представляет собой серьезную медико-социальную проблему в связи с большой распространенностью в популяции, прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста и значительной инвалидизацией больных [36].

РА считается одним из наиболее частых хронических системных воспалительных заболеваний соединительной ткани с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита [39,150]. Воспаление с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов, приводя к гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани [116].

В настоящее время распространенность РА среди взрослого населения, в соответствии с Нью-Йоркскими критериями АРА, составляет от 0,6 до 1,3 % в различных климатогеографических зонах [38,70]. Женщины болеют в 2,5-3 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте 35-50 лет, в более поздние возрастные периоды отмечается увеличение частоты заболевания [24].

РА по-прежнему относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, однако в литературе широко дискутируется вопрос о мультифакторной природе заболевания, в которой активное участие принимают генетические, внешнесредовые, иммунологические, гормональные и другие факторы [38,208].

Целесообразность ранней диагностики РА заключается в своевременно начатой адекватной терапии, направленной на подавление активности и прогрессирование заболевания. Множественность клинических проявлений делает раннюю диагностику РА крайне сложной. В настоящее время используется широкий диапазон лабораторных тестов, однако они не относятся к числу ' специфичных, способных выявить заболевание на ранних этапах его развития. В связи с этим, поиск новых более специфичных для широкой клинической практики методов оценки активности воспалительного процесса и характера прогрессирования заболевания представляет собой принципиально важную задачу.

Одной из проблем клинической и профилактической медицины остаются ятрогенные микроэлементозы, всё возрастающие промышленные загрязнения и геохимические изменения внешней среды. Вопрос о состоянии минерального обмена при аутоиммунных процессах освещен недостаточно, экспериментальные исследования о механизмах действия макро-микроэлементов не дают подробной картины их участия, как в этиологии, так и патогенезе заболеваний [13,18]. Роль минерального обмена в возникновении, течении и прогнозе РА практически не изучена, литературных данных по этому вопросу крайне мало. Изучение изменений в составе ММЭ на ранней стадии заболевания может быть полезной для повышения лабораторной, в том числе, и биохимической диагностики РА. Цель исследования:

Изучить особенности изменений макро-микроэлементного состава, биохимических параметров, показателей гуморального иммунитета в крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА. Задачи исследования:

1. Исследовать макро-микроэлементный состав сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА.

2. Оценить значимость важнейших биохимических показателей сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА.

3. Выявить особенности гуморального звена иммунитета в биологических жидкостях у больных ранней стадии РА.

4. Охарактеризовать изменения состава синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА.

5. Сопоставить характер изменений макро-микроэлементного состава, иммуно-биохимических показателей сыворотки крови и синовиальной жидкости у женщин и мужчин ранней стадии РА.

Научная новизна:

Впервые проведена количественная оценка широкого спектра макромикроэлементов сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА. Установлено, что в сыворотке крови женщин и мужчин, больных РА, наравне с общими закономерными изменениями минерального состава, впервые выявлено более значительное увеличение концентрации Мо у женщин и Сё у мужчин. В тоже время в синовиальной жидкости женщин, больных РА, отмечается увеличение содержания А1 и Си , а у мужчин - Со и Мо. Исследование минерального состава сыворотки крови и синовиальной жидкости наравне с иммунологическими, биохимическими и гематологическими показателями позволили уточнить степень активности общего и локального воспалительного процесса у больных в ранней стадии РА.

Научно-практическое значение:

Результаты, полученные при исследовании минерального состава сыворотки крови и синовиальной жидкости, могут быть применены в качестве дополнительных критериев в лабораторной диагностике ранней стадии РА. Предлагаемое комплексное лабораторное исследование ряда важнейших биохимических параметров, показателей гуморального иммунитета, гематологических тестов, позволяет повысить значимость этих исследований в лабораторной диагностике ранней стадии РА. Диагностические тесты с высоким процентом патологических значений могут быть рекомендованы к использованию при формировании медико-экономических стандартов для диагностики ранней стадии РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

• В сыворотке крови женщин, больных РА, в ранней стадии заболевания макро-микроэлементный состав характеризуется увеличением содержания Мо, а у мужчин содержания Сс1.

• Изменения минерального обмена синовиальной жидкости у женщин, больных РА, сопровождаются увеличением содержания А1 и Си, а у мужчин - Со и Мо.

• Концентрация СРБ, основного белка острой фазы воспаления, в сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА практически не имеет различий.

• У женщин, больных РА, в ранней стадии заболевания выявлено снижение СЗ и С4 компонентов комплемента и присутствие АНФ, что является неблагоприятным прогностическим критерием и способствует формированию групп риска. РФ, один из ведущих маркеров аутоиммунных нарушений, установлен в 45,9% случаев у женщин и 38,0% мужчин.

• Состояние синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА характеризуется наличием признаков воспалительного процесса: снижением рН, вязкости и высоким цитозом. При этом у женщин отмечается более выраженная степень локальной активности воспаления.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Турна, Алия Абдурахмановна

ВЫВОДЫ:

1. В сыворотке женщин и мужчин, больных РА, выявлены общие изменения минерального состава, заключающиеся в многократном увеличении содержания Сё, Со, Мо. При этом увеличение концентрации Мо более выражено в группе больных женщин, а увеличение концентрации Сс1 в группе мужчин.

2. В синовиальной жидкости женщин, больных РА, содержание А1 и Си достоверно выше, а Со и Мо достоверно ниже, чем у мужчин.

3. Концентрация СРБ в сыворотке крови и синовиальной жидкости практически одинакова, в тоже время содержание серомукоида в синовиальной жидкости у женщин в ЗДраза, а у мужчин в 2,7 раза выше, чем в сыворотке крови.

4. Активность ЛДГ в синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА значительно превышает таковую в сыворотке крови: у женщин в 2,2 раза, а у мужчин в 3,0 раза. В сыворотке крови патологические значения активности ЛДГ обнаружены только у больных женщин (39,0%).

5. Показатели гуморального звена иммунитета сыворотки крови у больных ранней стадии ревматоидного артрита характеризуются увеличением в 32,0% случаев у женщин и 25,0% мужчин, ЦИК в 27,0% случаев у женщин и 32,0% мужчин, обнаружением РФ в 45,9% случаев у женщин и 38,0% мужчин. В группе женщин, больных ревматоидным артритом, выявлено снижение содержания СЗ и С4 компонентов комплемента в 13,5% и 5,0% соответственно и наличием АНФ в 8,1 % случаев.

6. Состояние синовиальной жидкости у больных ранней стадии РА характеризуется признаками воспалительного процесса: снижением рН, вязкости и высоким цитозом.

7. У больных ранней стадии РА концентрация ХС, ТГ, ХС ЛПНП в синовиальной жидкости ниже, чем в сыворотке крови, тогда как концентрация ХС ЛГТВП не отличается от таковой в сыворотке крови.

Практические рекомендации:

1. Больным в ранней стадии РА в сыворотке крови рекомендуется:

- определение содержания кадмия, кобальта, молибдена, у женщин дополнительно меди, а у мужчин - цинка и алюминия;

- использовать лабораторные тест-программы включающие - СРБ, серомукоид, ЛДГ, РФ, ^М, ЦИК, а в группе женщин дополнительно: АНФ, СЗ и С4 компонента комплемента.

2. Больным в ранней стадии РА для установления степени активности локального воспаления в синовиальной жидкости рекомендуется:

- исследование физико-химических свойств с синовиоцитограммой; у женщин определение алюминия, меди, а у мужчин кобальта и молибдена; лабораторные тест-программы включающие - СРБ, ЛДГ, серомукоид, глюкозу, ионизированный кальций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Турна, Алия Абдурахмановна, 2005 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. Москва «Медицина», 1991г.

2. Бобков В.А., Брыленкова Т.Н. Изменение кислотно-основного состояния синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Тер. арх. 1999; 5: 20-22.

3. Баранов A.A., Самсонов М.Ю. Неоптерин сыворотки крови при геморрагическом васкулите. Клиническая медицина 1997; 6: 34-35.

4. Базарный В.В. Синовиальная жидкость (клинико-диагностическое значение лабораторного анализа). Екатеринбург, 1999г.

5. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов. Биохимия 1997; 62 (6): 659-668.

6. Быстрых В.В. Дополнительный канцерогенный риск от загрязнения воздуха никелем и кадмием в районах промышленного города. Актуальные вопросы инфекционной патологии и эпидемиологии неинфекционных заболеваний, Оренбург, 1999, стр. 95-97.

7. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. Москва «Медицина», 2001г.

8. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. Москва «Ньюдиамедик», 2001г.

9. Герасимов И.Г., Зоркова E.B. Оптимизация метода определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов различной величины. Клиническая лабораторная диагностика 2001; 7: 48-49.

10. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1997г. Здравоохр. Рос. Федерации, 1999; (2): 7-32.

11. Гроппа Л.Г. Современное состояние проблемы серонегативного ревматоидного артрита. Ревматология 1988; 1: 92-95.

12. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей. Москва РМАПО, 1998г.

13. Донцов В.И., Подколзин A.A. Иммунитет и микроэлементы. Москва «Аламанда», 1994г.

14. Доценко В.Л. Воспаление. Новые аспекты старой проблемы. Москва РМАПО, 1998г.

15. Караулов A.B. Клиническая иммунология. Москва, 1999г.

16. Коларов 3., Стоилов Р. а 2-макроглобулин в сыворотке и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Терапевтический архив 2000; 72 (5): 17-19.

17. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей, С-Пб., 1999г.

18. Кудрин A.B., Скальный A.B. Иммунофармакология микроэлементов. Москва «КМК», 2000г.

19. Jle Тху Ха. Клинико-иммунологическое и биохимическое изучение ревматоидного артрита. София, 1995г.

20. Лила A.M., Новик A.A. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней: Иммунодефицитные состояния. Под ред. проф. Смирнова B.C. и проф. Фрейдлин И.С С-Пб 2000; 189-235.

21. Луговская С.А., Морозова В.Т. Лабораторная гематология. Москва «ЮНИМЕД-пресс», 2002г.

22. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Двойное слепое исследование эффективности антител к интерферону-у и фактору некроза опухоли-а при ревматоидном артрите. Терапевтический архив 2001; 73 (5): 12-15.

23. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основы учения о взаимосвязи биохимии с физиологией и патологией. Москва «Наука», 1980г.

24. Мазуров В.И. Клиническая ревматология. С-Пб «Фолиант», 2001г.

25. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). С-Пб. «Мед Масс Медиа», 2000г.

26. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика. Москва «Лабпресс», 1999г, том II.

27. Мешков А.П. Диагностика и лечение болезней суставов. Н.Новгород «НГМА», 2000г.

28. Минченко Б.И. Магний: клиническая значимость определения в сыворотке крови. Лабораторная медицина 1999; 2: 73-77.

29. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. Москва «Медицина», 1985г.

30. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, 1996г.

31. Насонов Е.Л., Баранаускайте A.A. Криоглобулинемия при ревматических заболеваниях. Клиническая медицина 1991; 6: 23-32.

32. Насонов Е.Л., Баранов А.А Васкулиты и васкулопатии. Ярославль «Верхняя Волга», 1999г.

33. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клиническая медицина 1997; 7: 29-32.

34. Насонов Е.Л., Сура В.В. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней. Терапевтический архив 1988; 6: 144-150.

35. Насонов Е.Л., Тилз Г.П. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-1, ICAM-3) при ревматоидном артрите. Терапевтический архив 1999; 71 (5):17-20.

36. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника. Ревматология 2000; 72 (5): 5-8.

37. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. Москва «Медицина», 1989г.

38. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. Москва «Медицина», 2001 г.

39. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. Москва «Медицина», 1997г.

40. Ноздрюхина JI.P., Нейко Е.М. Микроэлементы и атеросклероз. Москва «Наука», 1985г.

41. Павлова В.Н. Синовиальная среда суставов. Москва, 1980г.

42. Пинегин Б.В., Симонова A.B. Исследование гуморального и клеточного иммунитета в клинике. Практикум по иммунологии. Москва «МГУ», 2001 г

43. Рытикова Н.С. Диагностика аутоиммунных заболеваний. Лабораторная медицина 2000; 3: 29-37.

44. Саложин К.В., Насонов E.JI. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. Терапевтический архив 1992; 3: 150-157.

45. Симонова A.B. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях крови. Москва «ИНТО», 2001г.

46. Скальный A.B., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. Москва «Мир», 2004г.

47. Соколова Е.И. Клиническая иммунология. Москва, 1998г.

48. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Биоорганическая химия 1998: 24; 217-226.

49. Тимофеев В.Т., Шостак H.A. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита. Терапевтический архив 2000; 72 (5): 19-21.

50. Трусов В.В., Баженов А.Н. Сочетанное применение гемосорбции и плазмафереза при комплексном лечении больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив 1999; 71(5): 22-25.

51. Фукс Д., Самсонов М.Ю. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Терапевтический архив 1993; 5: 80-87.

52. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные походы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса. Иммунология 1995;3:1-13.

53. Хью Р.К. Барбер. Иммунобиология. Под редакцией Авербаха М.М. Москва «Медицина», 1980г.

54. Шиффман Ф. Д. Патофизиология крови. С-Пб, 2000г.

55. Abbink J.J., Kamp A.M. Predominant role neutrophils in the inactivation of a 2- macroglobulins in arthritic joints. Arthr. Reum 1991; 34: 1139-1150.

56. Adams D., Shaw S. Leukocyte-endothelial interaction and regulation of leukocyte migration. Lancet 1994; 343: 831-836.

57. Adderly B. The Complete Guide to Nutritional Supplements. New Star Publishing. Los Angeles. 1998.

58. Albers J.M., Paimela L. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis 2001; 60: 453-8.

59. Al-Janadi M., Al-Balla S. Cytokine profile in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. J. Clin. Immunol 1993; 13: 58-67.

60. Ananda S. Prasad S. Zinc and inviolability. Molecular mechanisms of zinc action. J Trace Elem. Exp. Med 2003; 16: 139-163.

61. Andert S., Griesmacher A. Neopterin release from human endothelial cell is triggered by interferon-gamma. J. Clin. Exp. Immunol 1992; 88: 555-558.

62. Antoni C., Braun J. Side effects of anti-TNF therapy: current knowledge. Clin. Exp. Rheumatol 2002; 20: 152-157.

63. Arnaud J. Copper. J. Vit. Nutr. Res 1993; 63 (4): 308-311.

64. Bacon P.A., Luqmani R.A. Rheumatoid vaculities. London, 1996: 267-276.

65. Barceloux D.G. Molybdenum. J. Clin. Toxicol 1999; 37: 231-237.

66. Bathon J.M., Martin R.W. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med 2000; 343: 1586-1593.

67. Beattie J.H., Bremner I. Roles of metallthionein in cellular. Clin. Chem 1995; 41: 1649-1653.

68. Benevolenskaya L. J. Epidemiologya rheumatoid arthritis. J.Epidemiol Rheum. Dis 1990; 16: 773-783.

69. Birkedal-Hansen H., Moore W.G. Matrix metalloproteinasis: a review.Crit. Rev. Oral. Biol. Med 1993; 4: 197-250.

70. Blann A.D., Lip G.Y. Hypothesis: is soluble P-selectin a new marker platelet activation? Atherosclerosis 1997; 128: 135-138.

71. Bremner I., BeathieJ.H. Copper and zinc metabolism in health and disease: speciation and interactions. J. Proc. Nutr. Soc 1995; 54: 489-499.

72. Brewerg J. Lowers ink copper therapy with tetrathiomolybdate for a crawfish both illnessilnis fibrosis and ignition. J. Trace. Elem. Export. Med 2003; 16: 191-199.

73. Brigden M.L., Page N.E. The lack of clinical utility of white blood cell differential counts and blood morphology in elderly individuals with normal hematology profiles. Lab. Med 1990; 114: 394-398.

74. Buchanan W.W. The value of laboratory data in diagnosis, prognosis,and monitoring of new therapies rheumatoid arthritis. J.Triangle 1999; 28: 217-228

75. Campbell I.K., O'Donnell K. Severe inflammatory arthritis and lymphadenopathy in the absence of TNF. J. Clin. Invest 2001; 107: 1519-1527.

76. Carlisle E.M., Curran M.J. Aluminium: an essential elements. J.Trace Elements in Man and Animals 1993; 8: 695-698.

77. Cerhan J.R., Saag K.G. Antioxidant micronutrients and risk of rheumatoid arthritis in a cohort of older women. Am. J. Epidemiol 2003; 157 (4): 345-354.

78. Cheng F.Y., Han M.S. Cadmium-induced oxidative cellular damage in human fetal lung fibroblasts (MRC-5 cells). J. Environ. Health Prospect 1997; 105 (7): 712-716.

79. Chesters J.K., Bone R. Zinc dependent promoters in cell replication and differentiation. J.Trace Elements in Man and Animal 1993; 8: 136-140.

80. Chiang E.P.I., Bagley P.J. Abnormal vitamin B6 status is associated with severity of symptoms in patients with rheumatoid arthritis. The American Journal of Medicine 2003; 114 (4): 283-287.

81. Cimmino M.A., Dato G. Synovial fluid alkaline phosphatase. Arthritis Rheum 1987; 30: 235-7.

82. Coldwell J.R. Venoms, copper and zinc in processing arthritis. J. Rheumatic. Clinic of Northern 1999; 25 (4): 919-928.

83. Coremans I.E., Hagen E.C. Antilactoferrin antibodies in patients with rheumatoid arthritis are associated with vasculitis. J. Arthr. Rheum 1992; 35: 1466-1475.

84. Conningham-Runolles S. Zinc modulation of immune function: specificity and mechanism of interaction. J Lab. and Clin. Med 1996; 128(1): 9-11

85. Coellar M.L., Silveira L.H. Psoriasis and psoriatic arthritis associated with human immunodeficiency virus infecton. Rheum. Dis. Clin. North am 1991 ;17: 59-78.

86. Copper NJ. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 28-33.

87. Crook M. A study of hypermagnesaemia in a hospital population. Clin. Chem. Lab. Med 1999; 37 (4): 449-451.

88. Davies K.A. Immune complexes and disease. Eur. J. Intern. Med 1992; 3:95-108.

89. Day R. Adverse reactions to TNF-alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Lancet 2002; 359: 540-541.

90. Dayer J.M., Fenner H. Cytokines and their inhibitors in arthritis. Bailliere's Clinical. Rheumatol 1992; 6: 485-516.

91. De Waal Malcfyt R., Eigelor C. Effect IL-13 on phenotype, cytokine production, and cytotoxic function of human monocytes. J. Immun 1993; 151: 6370-6381.

92. De Blok C.E. The thymus: a barometer of malnutrition. Br. J. Nutr 1999; 81(5): 345-347.

93. Dorr S., Lechtenbohmer N. Association of a specific haplotype across . the genes MMP-1 and MMP-3 with radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther 2004; 6 (3): 199-207.

94. Doyle L., Flynn A. The effect of magnesium supplementation on biochemical markers of bone metabolism or blood pressure in healthy young adult females. Eur. Journal Clin. Nutr 1999; 53 (4): 255-261.

95. Dunn E.B., Wolte J.J. Unclear dose equals toxic dose. Vet. Human.Toxicol 1998; 40 (5): 291-293.

96. Elliott M.J., Maini R.N. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1105-1110.

97. Evans M.S. Reid K.H. Dimethylsulfoxide (DMSO) blocks conduction in peripherial nerve C fibers: a possible mechanism of analgesia. Neurosci. Lett 1993; 150: 145-148.

98. Feldman M., Brennan F. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Rev. Immunol. 1996; 14: 397-440.

99. Finck B.K., Chan B. Interleukin-6 promotes murine lupus NZB/NZW F1 mice. J. Clin. Invest 1994; 94: 585-591.

100. Fosang A.J., Last K. Degradation of cartilage aggrecan by, collagenase-3 (MMP-13) FEBS Lett. 1996; 380: 17-20.

101. Freeland-Graves J.N., Lin P.H. Plasma manganese is affected by oral loads of calcium, phosphorus, copper and zinc. J. Nutr 1994; 10: 38-43.

102. Freemont A.J., Denton J. Atlas of synovial fluid cytopathology. Current Histopathology, 1991.

103. Freije J.M, Diez-Itza I. Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas. J. Biol. Chem. 1994; 269: 16766-16773.

104. Friedman N.E., Lobaugh B. Effects of calcitriol and phosphorustherapy on the growth of patients with X-linked hypophosphatemia. J. Clin. Endocrinology & Metabolism 1993; 76 (4): 839-44.

105. Garot P.O. Metabolism and possible health effects of aluminum. Environ. Health. 1986; 65: 363-441.

106. Gatter R.A. A practical handbook of joint fluid analysis, 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1991.

107. Ge Y., Murray P. Trace metal speciation and bioavailability in urban soils. J. Envron. Pollut. 2000; 107: 137-144.

108. Geffner J.R., Trevani A.S. Activation of human neutrophils and monocytes induced by immune complexes prepared with cationized antibodies or antigens. Clin. Immunol. Immunopathol 1993; 69: 9-15.

109. Gosling P. Analytical reviews in clinical biochemistry: Calcium measurement. Ann. Clin. Biochem 1986; 25: 210-219.

110. Gross W.L., Schmitt W.H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated diseases: a rheumatologist's perspective. Amer. J. Kidney Dis 1991; 18: 175-179.

111. Haberhauer G.F., Feyertag J. Steroid treatment normalizes the variability and monitor effect of cartilage protectine drugs. Ann. Rheum. Dis 2002; 61 (1): 200.

112. Harris E.D. Etiology and pathogenesis of RA. In: Textbook of Rheumatology, Philadelphia 1993: 874-912.

113. Hietarinta M., Lassila O. Clinical significance of antinuclear antibodesin systemic rheumatic disease. Ann. Med 1996; 28: 283-291.

114. Higashikawa K., Zhang Z. Correlation between concentration in urine and in blood of cadmium and lead among women in Asia. Sci. Total Environ 2000; 246: 97-107.

115. Hiller R. Molybdenum enzymes. J. Essays. Biochem 1999; 34:25-137.

116. Hiller R., Seigel D. Serum zinc and serum lipid profiles in 778 adults. J. Ann. Epidem 1995; 5: 490-496.

117. Holten J., Reedquist K. Treatment with recombinant interferon-Breduces inflammation and slows cartilage destruction in the collagen-induced arthritis model of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther 2004;6 (3): 239-249.

118. Hristova E.N., Cecco S.A. Analyzer dependent differences in results forionized calcium, ionized magnesium, sodium, and pH. J. Rheumatol. 1996; 23 (4): 590-595.

119. Huang I., Huang C. Effect of body iron stores on serum aluminum level in hemodialysis patients. Nephron 1992; 61: 158-162.

120. Illei G., Lipsky P. Novel, non-antigen-specific therapeutic approaches to autoimmune/inflammatory diseases. Curr. Opin. Immunol 2000; 12:712-718.

121. Jansen T.L. Early diagnosis of rheumatoid arthritis with a test based upon a specific antigen: cyclic citrullinated peptide. Ned. Tijdschr. Geneeskd. (Netherlands) 2003; 147 (15): 729-730.

122. Jacobsson I., Lindgarde F. Correlation of fatty acid composition of adipose tissue lipid and serum phosphatidylcholine and serum concentration of micronutriens with disease duration in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis 1990; 49: 901-5.

123. Jsomaki P., Luukkaimen R. The presence of interleukin-13 rheumatoid synovium and its anti-inflammatory effects on synovial fluid macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum 1996; 39(10): 1693-1701.

124. Julia A., Marsal S. Complex diseases: rheumatoid arthritis as a model of study. Med. Clin (Spain) 2003; 121(16): 616-8.

125. Kageyama Y., Miyamoto S. Level of rheumatoid factor isotypes, metalloproteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 various arthritides. J.Clin. Rheumatol 2000; 19 (1): 14-20.

126. Kan C.A. Factors affecting absoption of harmful substances from the digestive tract of poultry and their level in poultry products. J. Worlds poultry Sc. 1994; 50: 39-53.

127. Kaplanski G., Cacoub P. Elevated soluble adhesion molecules in the serum of patients with mixed cryoglobulinemia. Arthr. Rheum 1996; 39: 148.

128. Kasarskise Y., Tandon L. Aluminum, calcium and iron in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis using laser microproble mass spectroscopy: a preliminary study. J. Neurol 1995; 130: 203-208.

129. Klevay L.M. Lack of recommended dietary allowance for copper may be hazardous to your health. J. Am. Coll. Nutr 1998; 8: 322-326.

130. Konttinen Y.T., Li T.F. Increased expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer in rheumatoid synovium. Arthritis Rheum 2000; 43 (2): 275-80.

131. Konttinen Y.T, Ainola M. Analysis of 16 different matrix metalloproteinases (MMP-1 to MMP-20) in the synovial membrane : different profiles in trauma and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis 1999;58 (11): 691-697.

132. Konttinen Y.T., Xu J.W. Expression of laminins and their integrin receptors in different conditions of synovial membrane-like interface tissue. Ann. Rheum. Dis 1999; 58 (11): 683-90.

133. Krause A., Protz H. Correlation between synovial neopterin and inflammatory activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis 1989; 48:636-640.

134. Krishnan E., Fries J.F. Reduction in long-term functional disability in rheumatoid arthritis from 1977 to 1998: a longitudinal study of 3035 patients. The American Journal of Medicine 2003; 115 (5): 371-376.

135. Lard L.R., Visser H. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. The American Journal of Medicine 2001; 111 (6): 446-45.

136. Lipsky P.E., Van der Heijde D.M. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N. Engl. J. Med 2000; 343: 1594-1602.

137. Littler A.J., Buckey C.D. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L-selectin) in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol 1997; 36: 164-169.

138. Liu C.C., Young L.C. Lymphocyte-mediated cytolysis and disease. New. Engl. J. Med 1996; 335: 1651-1659.

139. Liuzzo G., Biasucci L.M. The prognostic of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina. New. Engl. J. Med 1994; 331:417-424.

140. Lohmann R.D. Beyersmann D. Effects of zinc and cadmium on apoptotic DNA fragmentation in isolated bovine liver nuclei. Environ. Health. Perspect 1994; 102: 269-271.

141. Locht H., Peen E. Antineutrophil cytoplasmaic antibodies in reactive arthritis. J. Rheumatol 1995; 22: 2304-2306.

142. Lynch S.M., Campione A.L. Plasma thiols inhibit hemin-dependent oxidation of human low-density lipoprotein. Biochim. Biophys. Acta 2000; 1485: 11-22.

143. Maddison P.J. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Med. Int 1990; 74: 3060-3066.

144. Marshall W.J. Clinical Chemistry. London, UK, 1999.

145. McAlindon T.E. LaValley M.P. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA 2000; 283: 1469-1475.

146. McCarty D.J. Rheumatoid arthritis. Current Practice of Medicine 2000; (2): 11-13.

147. Mendal R.R. The role of molybdenum cofactor in humans. J. Biofactors 2000; 11: 147-148.

148. Metcalf D. Contro o granulocyte and macrophages: molecular, cellular and clinical aspects. Science 1991; 254: 529-533.

149. Milne D.B., Sims R.L. Assessment of copper status: Effect of age and gender on reference ranges in healthy adults. Clin.Chem 1993; 39: 883-887.

150. Min Han, Bridgite Joseph. Pharmacokinetics of cadmium in ewes. J.Vet. Human. Toxicol 1994; 35: 185-188.

151. Min S.Y., Hwang S.Y. Induction of IL-10 producing CD4+CD25+ T-cell in animal model of collagen-induced arthritis by oral administration of Type II collagen. Arthritis Res. Ther 2004; 6(3): 213-219.

152. Miossec P., Naviliat M. Low levels of interleukin-4 and high levels of transforming factor beta in rheumatoid synovitis. Arthr. Rheum 1990; 33 (8): 1180-7.

153. Moder K.G., Tefferi A. Hematologic malignancies and the use ofmethotrexate in rheumatoid arthritis: a retrospective study. The American Journal of Medicine 1995; 99(3): 276-281.

154. Momcilovic B. A case of acute human molybdenum toxicity from a dietary molybdenum supplement a new member of the «Lucor metallicum» family. J. Arh. Hig. Rad. Toksikol 1999; 50: 289-297.

155. Moore B.A., Aznavorian S. Induction of collagenase-3 (MMP-13) in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. BBA 2000; 1502: 307-318.

156. Moreland L.W., Bridges Jr. S. L. Early rheumatoid arthritis: a medical emergency? The American Journal of Medicine 2001; 111 (6): 498-500.

157. Mottonen T., Paimela L. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the "sawtooth" strategy. Arthritis Rheum 1996; 39: 996-100

158. Mulder A.H.L., Horst G. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in rheumatoid arthritis. Characterisation and clinical correlations. Arthr. Rheum 1993; 36: 1054-1060

159. Murray M., Pizzorno J. Encyclopedia of Natural Medicine. Prima Publishing, 1996.

160. Mustila A., Korpela M. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis. J. Arthr. Rheum 1997; 40: 710-717.

161. Nagase H., Woessner J.J. Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem 1999; 274 (31): 21491-4.

162. Neidhart M., Hauser N. Small fragments of cartilage oligometric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Br. J. Rheum 1997; 36:1151-1160.

163. Nordberg G.F. Lundstrom N.D. Cadmium. J. Trace Elem. Exp.Med 2003; 16:307-319.

164. Okamoto Y., Nishida M. Cytokine balance in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Yakugaku Zasshi, Japan 2001 ; 121 (2): 131-8.

165. Onodera S., Kaneda K. Macrophage migration inhibitory factor up regulates expression of matrix metalloproteinases in synovial fibroblasts of rheumatoid arthritis. J. Biol. Chem 2000; 275 (1): 444-50.

166. Ozturk H.S., Cimen M.Y. Oxidant/antioxidant status of plasma samples from patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int 1999; 19: 35-7

167. Parcell S. Sulfur in Human Nutrition and Applications in Medicine. Altern. Med. Rev 2002; 7(1): 22-44.

168. Pasero G., Priolo F. Slow progression of joint damage in early rheumatoid arthritis treated with cyclosporin A. Arthritis Rheum 1996; 39: 1006-15.

169. Peacock J.M., Folsom A.R. Relatioship of serum and dietary magnesium to incident hypertension: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann. Epidemic 1999; 9 (3): 159-165.

170. Peres D. Microelements and vitamins. Biological institute of health. Leon. Espana, 2002.

171. Peretz A., Neve J. Zinc distribution in blood components, inflammatory status and clinical indexes of disease activity during zincsupplementation in inflammatory rheumatic diseases. Am. J. Clin. Nutr 1993; 57: 690-694.

172. Peretz A., Papadopoulos T. Zinc supplementation increases alkaline phosphatase in healthy men. J. Elem. Med. Biol 2001; 15 (2-3): 175-178.o

173. Pfister S.A., Hauke G. Synovial analysis. Akt. Rheum 1989; 14: 51-7.

174. Piguet P.F., Grau G.E. Evolution of collagen arthritis in mice is arrested treatment anti-tumor necrosis factor (TNF) antibody or a recombinant soluble TNF receptor. Immunology 1992; 77 (4): 510-4.

175. Prasad S. Zinc and inviolability: molecular mechanisms of zinc action on cells of the assistant. J. Trace Elem. Exp. Med 2003; 16: 139-163.

176. Pratsel H.G., Eiger U.M. The analgesic efficacy of sulfur mud baths in treating rheumatic diseases of the soft tissues. Voprosy Kurortologii, Fizioterapii I Lechebnoi Fizicheskoi Kultury 1992; 3: 37-41.

177. Pratsel H.G., Eiger U.M. The analgesic efficacy of sulfur mud baths in treating rheumatic diseases of the soft tissues. Voprosy Kurortologii, Fizioterapii I Lechebnoi Fizicheskoi Kultury 1992; 3: 37-41.

178. Reboul P., Pelletier J.P. The new collagenase, collagenase-3, is expressed and synthesized by human chondrocytes but not synocytes. A role in osteoarthritis. Clin. Invest 1996; 97: 2011-2019.

179. Reis M.A., Reyes F.G. Magnesium deficiency modulates the insulin signaling pathway in liver. Journal of Nutrition 2000; 130 (2): 133-138.

180. Roland S., Singer Steven M. CD4+ T cells in the pathogenesis of organ specific autoimmune diseases. Immunology Today 1995; 16:45-49.

181. Scott D.L. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39 (1): 24-9.

182. Schauss A. Minerals. Trace Elements and Human Health, Tacoma 1999.

183. Schindler R., Thoni H. The role of magnesium in the generation and therapy of benign muscle cramps. Arzneimittel-Forschung 1998; 48 (2): 161-166.

184. Schumacher H.R. Synovial fluid analysis and synovial biopsy. In: Kelley W.N., Harris E.D. Textbook of rheumatology, 4th ed. Philadelphia: Saunders, 1993: 562-578.

185. Schumacher H.R., Reginato A.J. Atlas of synovial fluid analysis and crystal identification. Philadelphia: Lea & Febiger, 1991.

186. Shechter M., Merz C.N. Oral magnesium supplementation inhibits platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am. Journal Cardiol 1999; 84 (2): 152-156.

187. Sherrard D.J. Aluminum much ado about something. The New England Journal of Medicine 1991; 324 (8): 558-559.

188. Shingu M., Miyauchi S. The role of IL-4 and IL-6 in the IL-1 dependent cartilage matrix degradation. Brit. J. Rheumatol 1995; 34: 101-106.

189. Seriolo B., Accardo S. Lipoproteins, anticardiolipin antibodies and thrombotic events in rheumatoid arthritis. Clin.Exp.Rheumatol 1996; 14: 593-599.

190. Situayake R.D., Kitas G. Dyslipidemia and rheumatoid arthritis. Ann.Rheum. Dis 1997; 56: 341-342.

191. Skoumal M., Kolarz G. Cartilage oligometric matrix protein (COMP):a predicting factor and a valuable parameter for disease management in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 93.

192. Smith J.W., McDonald T.L. Production of serum amyloid A and C reactive protein by HepG2 cell stimulated with combination of cytokines or conditioned media: the effect of prednisone. Clin. Exp. Immunol 1992;1006: 173-178.

193. Stahie-Backdahi M., Sandstedt B. Collagenase-3 (MMP-13) is expressed during human fetal ossification and re-expressed in postnatal bone, remodeling and in rheumatoid arthritis. Lab. Invest 1997; 76:717-728.

194. Sunderman F.W. Teratogenicity and embryotoxicity of metals in humans and experimental animals. Metal Ions in Biology and Medicine 1998; 5: 275-279.

195. Takahashi M., Naito K. Relationship between radiographic grading of osteoarthritis and the biochemical markers for arthritis in knee osteoarthritis. Arthritis Res. Ther 2004; 6 (3): 208-212.

196. Thomas L. Clinical Laboratory Diagnostics. TH Books Verlagsgesellschaft mbH, Frakfurt/Main 1998; 1381-1392

197. Thompson J.R., Scott K.C. Molybdenum metabolism in men with stable isotopes in young men at five intakes of dietary molybdenum. J. Appl. Physiol 1996; 81: 1404-1409.

198. Trontzas P., Kamper E.F. Comparative study of serum and synovial fluid interleukin II levels in patients with various arthritis. Clin. Biochem 1998; 31 (8): 673-9.

199. Vincent J.L., Jankowski S. Why should ionized calcium be determinedin acutely ill patients? Acta Anaesth. Scand 1995; 39(107): 281-286.

200. Vingsto-Lundberg C., Saxne t. Increased serum levels of COMP in chronic erosive arthritis in rats. Arthritis Rheumatism 1998; 41: 544-50.

201. Visscher D.W., Hoyhtya M. Enhanced expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) in the stroma of breast carcinomas correlates with tumor recurrence. Int. J. Cancer 1994; 59: 339-344.

202. Voskuyl A.E., Martin S. Levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 and —3 but not circulating endothelial adhesion molecule areincreased in patients with rheumatoid vaculities. Brit. J. Rheumatol 1995;34:311-315.

203. Vyskocil F., Viau C. Assessment of molybdenum toxicity in humans. J. Appl. Toxical 1999; 19: 185-192.

204. Walder R.L. Rheumatoid arthritis: epidemiology, pathology, pathogenesis. In: Primer of the Rheumatic Diseases, X Ed 1993; 86-99.

205. Wernicke D., Seyfert C. Cloning of collagenase-3 from the synovial membrane and its expression in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J. Rheumatol 1996; 23: 590-595.

206. Wick M., Pinggera W. Ferritin in Iron Metabolism. Diagnosis of Anemias. Springer-Verlag. Wien-N. Y. 1995.

207. Wuebbens M.W., Liu M.T. Insights into molybdenum cofactor deficiency provided by the crystal structure of the molybdenum cofactor biosynthesis protein MoaC. Structure 2000; 8: 709-718.

208. Yamamoto M., Sawaya R. J. S. Expression and localization of urokinase type plasminogen activator receptor in human gliomas. J. Cancer Res 1994; 54: 3329-3332.

209. Yoshihara Y., Nakamura H. Matrix metalloproteinases and tissue Inhibitors of metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis 2000; 59 (6): 455-61.

210. Zhang Y., Xiao H. Antagonistic effect of calcium, zinc and selenium against cadmium induced chromosomal aberrations and micronuclei in root cell of Hordeum vulgare. Mutat. Res 1998; 420: 1-6.

211. Zoli A., Altomonte L. Serum zinc and copper in active rheumatoid arthritis: correlation with interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha. J. Clin. Rheumatol 1998; 17: 378-382.

212. Zvaifler N.J., Firestein G.S. Pannus and pannocytes. Alternative models of joint destruction in RA. Arthr. Rheum 1994; 37: 783-789.