Химические трансформации бетулапренолов и полипренолов хвойных как основа синтеза соединений с прогнозируемой физиологической активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Королева, Алла Альбертовна

• Королева, Алла Альбертовна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Королева, Алла Альбертовна

Сокращения и обозначения, используемые в диссертации.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Полипренолы как класс природных соединений.

1.1.2. Разнообразие структур полиизопреноидных соединений.

1.1.3. Количественное содержание полиизопреноидных соединений в растениях.

1.1.4. Сезонная и возрастная динамика распределения полипренолов.

1.1.5. Содержание полипренолов в вегетативных органах растений.

1.1.6. Полипренолы хвойных растений.

1.1.7. Биосинтез полиизопреноидных соединений.

1.1.8. Биологические функции полиизопреноидов.

1.1.9. Физиологическая активность полипренолов и их производных.

1.2.' Выделение полипренолов из смесей.

1.2.1. Хроматографические методы разделения.

1.2.2. Нехроматографические методы разделения.

1.3. Структурные характеристики полипренолов.

1.4. Химические преобразования полипренолов.

1.4.1. Получение галогенопроизводных.

1.4.2. Синтез тозилатов и мезилатов.

1.4.3. Окисление полипренолов.

1.4.3.1. Окисление а-концевой группы полипренолов.

1.4.3.2. Синтез а,со-дигидроксипроизводных полипренолов.

1.4.3.3. Синтез карбоксипроизводных полипренолов.

1.4.4. Синтез аминопроизводных полипренолов.

1.4.5. Восстановление полипренолов.3(

1.4.5.1.Синтез долихолов присоединением оптически активной С5 - единицы.

1.4.5.2.Синтез долихолов восстановлением двойной связи а-звена.

1.4.6. Природные пренилированные соединения..

1.4.7. Синтез преншшрованных ароматических соединений.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Природные полипренолы. Эмульсионная экстракция из растительного сырья.

2.1.1.Выделение полипренолов из ДЗ ели и пихты.

2.1.2 Состав нейтральных веществ эмульсионного экстракта ДЗ.

2.1.3. Выделение бетулапренолов.

2.2. Химические преобразования растительных полиизопреноидов.

2.2.1. Синтез аминопроизводных полипренолов.

2.2.1.1 .Синтез полипрениламина.

2.2.1.2. Синтез ]ч[,К'-бисполипренилэтилендиамина и N-полипренилэтилендиамина.

2.2.1.3. Синтез 13-К-(аминоэтил)-М-(полипренил)-амида-15,17диметилового эфира хлорина еб.

2.2.1.4. Синтез К,]Ч'-Бис(3,4-диметоксибензил)-М-полипренил

N'-этилендиамина.

2.2.2. Алкилирование фенола полипренолами в присутствии фенолята алюминия.

2.2.3. Восстановление полипренолов.

2.2.3.1. Восстановление сопряженных карбонильных соединений LiAlHVCul.

2.2.3.2. Восстановление карбонильных соединений NaBHV NiCb ■ 6Н20.

2.2.3.3. Восстановление терпеповых аллильных спиртов NaBH4 /NiCb • 6Н20.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химические трансформации бетулапренолов и полипренолов хвойных как основа синтеза соединений с прогнозируемой физиологической активностью»

Необходимость разработки новых путей синтеза производных полиизопреноидов обусловлена их ролью в процессе жизнедеятельности живых организмов. Полиизопреноды - природные низкомолекулярные биорегуляторы. Они входят в состав клеточных мембран тканей практически всех биологических объектов, где осуществляют транспорт гидрофильных молекул в ходе биосинтеза полисахаридов, гликопротеинов и подобных им углеводсодержащих полимеров, а также служат «липидным якорем» для локализации молекулы на мембране. Полиизопреноиды содержатся в тканях растений и млекопитающих в виде свободных спиртов и производных различных классов соединений. Так, 5% белков человеческого организма имеет фарнезильный или геранильный фрагменты. Кофермснт Q, пластохинон, менахинон, хлорофилл являются пренилированными ароматическими соединениями. Биологические функции, которые выполняют полипрснолы и их производные обуславливают широкий круг их физиологической активности. Отмечены иммуномодулирующие, противовоспалительные, противоязвенные, гепатопротекторные и антиканцерогенные свойства этих соединений при низкой токсичности (LD50~4000 мг/кг).

Хлорофилл и его производные широко применяются в медицинской практике. В частности, хлорин е6 является действующим веществом в медицинских препаратах - фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии раковых заболеваний. Различные производные фенола проявляют антиоксидантные и радиопротекторные свойства. Структура противоракового препарата, способного ингибировать множественную лекарственную устойчивость, «SDB-этилендиамин», представляет собой ароматическое производное этилендиамина. Полиизопреноидный фрагмент, включенный в структуру этих и подобных соединений, может послужить вектором для обеспечения доставки молекулы к к л ет к а м - м и ш с ня м.

Долихолы (Dol) являются важнейшими производными полипренолов (РРге), выполняющими в клетках тканей млекопитающих функции, подобные тем, которые полипренолы выполняют в растительных клетках. Синтез долихолов возможно осуществить восстановлением двойной связи в аллильном положении полипренола. Для этого необходимо подобрать методику реакции, 5 обеспечивающую селективность процесса и учитывающую особенности, восстанавливаемого субстрата.

Перспективными источниками полиизопреноидов являются древесина и древесная зелень (ДЗ) хвойных и лиственных пород деревьев, где содержание РРге составляет от 0,001 до 2% от веса абсолютно сухого сырья (а.с.е.). Извлечение РРге из природного сырья предполагает разработку эффективного экстракционного метода, позволяющего рационально решить задачу получения исходных реагентов для синтеза и исследования производных РРге.

Таким образом, уникальная биологическая роль полиизопреноидов в процессе жизнедеятельности живых организмов определяет актуальность исследования этого класса соединений: разработку методов эффективного селективного извлечения их из растительного сырья и синтеза на их> основе производных с известной и новой физиологической активностью.

Цель работы - разработка рациональных путей синтеза производных полипренолов, выделенных из растительного сырья, для получения аналогов природных соединений и новых производных с физиологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезирован амид хлорина eg, содержащий полиизопренильный фрагмент.

Полученное соединение являехся потенциальным фотосенсибилизаторами (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) раковых заболеваний. В результате реакции восстанови I ел ьного амипирования получен ]Ч,]Ч'-бис(3,4-диметоксибензил)-Мполипренил-]Ч'-этилендиамин, аналог ингибитора множественной лекарственной устойчивости «SDB-этилендиамина». Алкилированием фенолов изопреноидными аллильными спиртами в присутствии органоалюминиевых катализаторов синтезированы орто- и яа/?а-замещенные пренилфенолы, которые по данным скрининга биологической активности, с большой долей вероятности могут проявить антиоксидантные и радиопротекторные свойства. Селективным восстановлением аллильной двойной связи полипренолов и сопряженной карбонильной системы полипреиалей комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Лыоиса синтезированы долихолы. Модернизирован метод экстракции нейтральных липидов и полипренолов из сульфатного мыла (СМ) вторичного продукта переработки древесины березы). Разработан и запатентован б метод эмульсионной экстракции нейтральных веществ и полипренолов водными растворами оснований из древесной зелени хвойных пород. Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения нейтральных компонентов и полипренолов из древесной зелени ели и пихты.

Публикации и апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены па 8 международных и российских конференциях: 3-ем Совещании «Лесохимия и органический синтез», Сыктывкар, 1998; Международной конференции по натуральным продуктам и физиологически-активным веществам, Новосибирск, 1998; I Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2000; XIX Европейской конференции по изопреноидам, Польша. Гданьск. 2001; II Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Казань, 2002; IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов, Суздаль 2003; III Международной конференции «Экстракция органических соединений», Воронеж 2005; IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2006; II Международной конференции «Химия, структура и функции биомолекул», Минск, 2006.

По теме работы опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 патента РФ, 7 статей, тезисы 8 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

1. Литературный обзор

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Королева, Алла Альбертовна

выводы

1. Выделены и охарактеризованы спектральными методами полипренолы из*-древесной зелени ели и пихты и древесины березы. Разработан и запатентован способ выделения нейтральных веществ и полипренолов из древесной зелени эмульсионным способом. Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения целевых компонентов. Для более полного извлечения нейтральных компонентов и, в частности, полипренолов, из ДЗ эмульсионным способом предложено использование 5 % водных растворов NaOH. Воздействие ультразвука, добавки экзогенного ПАВ или неполярного растворителя в ходе эмульсионной экстракции увеличивают выход целевых компонентов. Предложенный метод хорошо вписывается в схему комплексной переработки хвойной древесной зелени.

2. Разработана схема пренилировапия производного хлорофилла - метилфеофорбида (а) через N-полипренилэтилендиамин. Впервые синтезирован 13-N-(аминоэтил)-^(полипренил)-амид-15,17-диметилового эфира хлорин е6. Показано, что в результате взаимодействия метилфеофорбида (а) с N-поли-пренилэтиленндиамином происходит раскрытие экзоцикла Е и образуется третичный амид хлорина е6.

3. Расширена область синтеза пренилированных соединений в результате взаимодействия полипрепалей с аминогруппой в синтезе аналога «SDB-этилеи-диамина» - ^№-Бис(3,4-диметоксибензил)^-полипрепил-К'-этилендиамина.

4. Впервые проведено алкилирование фенолов природными изопреноидными спиртами С35-С55 в присутствии фенолята алюминия. Показано, что алкилирование фенолов полипренолами С30-С55 при 120-130 °С при эквимолярном соотношении фенолята алюминия п терпенового спирта приводит к селективному образованию орто-пренилфенола.

5. Изучены закономерности реакции восстановления терпеновых а,р-ненасыщенных карбонильных соединений комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Льюиса. Показано, что использование NaBH4,< модифицированного 25-50 % NiCl2-6H20, приводит к 1,4-сопряженному восстановлению терпеновых а,(3-нснасьпценных карбонильных соединений и позволяет получить долихол из полипреналя.

6. Показана возможность восстановления аллильных терпеновых спиртов NaBH4 в присутствии NiCl2-6H20. При этом1 происходит селективное восстановление двойной связи в алллильном положении полиненасыщенного спирта. Метод может быть применен для синтеза долихола из полипренола.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Королева, Алла Альбертовна, 2008 год

1. A.Cornish-Bowden. Nomenclature of polyprenols. // Pure & Appl. Chem., 1987. - No 5.-P. 683-689.

2. T.Suga, S.Ohta, A.Nakai, K.Munesada. Glycinoprenols: novel polyprenols possesng a phytyl residue from the laeves of soybean. // J.Org. Chem. 1998. — V.54.-P. 3390-3393.

3. В.И.Рощин, Р.А.Барапова, В.А.Соловьев. Терпеноиды хвои Picea Abies. II Химия природных соединений, 1986. N2. - С.

4. E.Skoczylas, E.Swiesewska, Т. Chojnacki, Y.Tanaka. Long-chain rubber-like, polyisoprenoid alcohols in leaves Lummnitzera racemosa II Plant Physiol. Biochem., 1994. V.32, N6. - P.825-829.

5. Tanaka, S.Kawahara, E.Alk-Hwee, K.Shiba, N.Ohya. Initiation of biosynthesis in c/s-polyisoprenns. // Phytochemistry, 1995. V.39,'N4. - P. 779-784

6. B.O.Lindgren. Homologous aliphatic C30-C45 terpenoids in birch wood. // Acta Chem. Scand., 1965. V.19. - P. 1317-1326.

7. Doreen P. Gough, Alison L. Kirby, J. B. Richards, F. W. Hemming. The characterization of undecaprenol of Lactobacillus plantarum. // Biochem. J., 1970. V.l 18. - P.167-170.

8. I.Koichi, M.Mizuno, Y.Tanaka, A.Kageyu. Long-chain polyprenols in the family Pinaceae. // Phytochemistry, 1984. V.23, N4. - P. 783-786.

9. K.Ibata, A.Kageyu. O.Takigawa, T.Nishida, M.Mizuno, Y.Tanaka. Polyprenols from conifers: multiplicity in chain distribution. // Phytochemistry, 1984. V.23. -P. 2517-2521.

10. K.J.Stone, A.R.Wellburn, F.W.Hemming, Y.F.Pennock. The characterization of ficaprenol-10 and -12 from the leaves of Ficus elastica. II Biochem. J., 1967. V.102, N1. P. 325-330.

11. T.Suga, T.Shishibori. Structure and biosynsesisnof cleomeprenols from leaves of Cleome spinosa. II J. Chem. Soc. Perkin trans., 1980. part I, N10. P. 20982104.

12. T.Suga, T.Shishibori, K.Nakaya. Structure and biosynsesisnof malloprenols from leaves of Mallotus japonicus. 11 Phytochemistry, 1980. V.19. P. 23272330.

13. E.Swiesewska, W.Sasak, T.Mankowski, WJankowski, T. Vogman, I.Kraewska, J.Hertel E.Skoczylas, T. Chojnacki. The sarch for plant polyprenols //Acta Biochim. Pol., 1994. V.41, N3. - P.221-260.i

14. С T Brett, L F Leloir. Dolichyl monophosphate and its sugar derivatives in plants. // Biochem. J., 1977. V. 161. - P. 93-101.

15. J. Burgos, F. W. Hemming, J. F. Pennock , R. A. Morton. Dolichol: a naturally-occurring C100 isoprenoid alcohol. // Biochem. J., 1963. V 88. P. 470-482.

16. J. B. Richards, F. W. Hemming. Dolichols, ubiquinones, geranylgeraniol andfarnesol as the major metabolites of mevalonate in Phytophthora cactorum. II Biochem. J., 1972. V 128. P. 1345-1352.

17. Peter Jung, Widmar Tanner. Identification of the Lipid Intermediate in Yeast Mannan Biosynthesis. // Eur. J. Biochem., 1973. V.37, N1. - P. 1-6.

18. K. J. Stone, P. H. W. Butterworth F. W. Hemming. Characterization of the hexahydropolyprenols of Aspergillus fumigatus fresenius II Biochem. J., 1967. -V 102. P.443-455.

19. Н.К.Хадырова, Я.В.Рашкес, А.М.Рашкес, Х.М.Шахидоятов. Полиизопреиоиды листьев хлопчатника. // Химия природных соединений, 1991. — N1. — С.280-281.

20. R.Lanzetta, P.Monaco, L.Previtera, A.Simaldone. Polyprenols and hydroxylated lycopersenes from Myrophyllum verticillatum. // Phytochemistry, 1998. V.27. -P. 887-890.

21. M. De Rosa, A. Gambacorta, L. Minale. Isoprenoids of Bacillus acidocaldarius. //Phytochemistry, 1973, V.12. P. 1117-1123.

22. E.Swiesewska, T. Chojnacki. Long-chain polyprenols from Potentilla Aurea.ll

23. Phytochemistry, 1991, V.30. P. 267-270.

24. В.И.Рощин, А.И.Фрагина, В.А.Соловьев. Полипренолы и токоферолы из хвои Picea Abies (L.). // Растительные ресурсы, 1986. N2. - С. 530-537.

25. A.R.Wellburn, F.W.Hemming. The occurrence and seasonal distribution o£ higher isoprenoid alcohols in the plan kingdom. // Phytochemistry, 1966. — V.5.-P. 969-975.

26. В.И.Рощин, В.А.Ралдугин, О.Ю.Поверинова, Н.Ю.Нагибина, Л.И.Деменкова, Т.П.Кукина. Сезонная динамика распределения изопренологов, связанных полипренолов и долихолов в листьях и ветвях ольхи клейкой.//Изв. АН. Сер. хим., 1999.-N5.-С. 1016-1018.

27. А.М.Рашкес, Н.К.Хадырова, М.М.Киктев, Х.М.Шахидоятов. Исследование динамики накопления некоторых вторичных < метаболитов листьев хлопчатника. // Химия природных соединений, 1997. NI. - С.113-117.

28. В.В.Гришко, В.А.Ралдугин, Л.И.Деменкова. Полипренолов и долихолы в хвое, обесхвоенных побегах и коре Pinus sibirica. II Химия природных соединений, 1995. N5. - С.729-723.

29. S.Tateyama, R.Wititsuwannakul, D.Wititsuwannakul, H.Sagami, K.Ogura. Dolchols of rubber plants, gingko and pine. // Phytochemistry, 1999. V.51, Nl.-P. 11-15.

30. E.Swiesewska, T. Chojnacki. Long-chain polyprenols in gymnosperm plants. // Acta Biochim. Pol., 1988. V.35.-P.131-147.

31. А.А.Семенов. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000, 664 с.

32. Т. Janas, К. Walinska, Т. Chojnacki, Е. Swiezewska» Т. Janas. Modulation of properties of phospholipids membranes by the long-chain polyprenol (C^o)-//Chem. and Phys. of Lipids, 2000. V.106. - P.31-40.

33. Н.Я.Григорьева, А.М.Моисеенков. Физиологическая активность полиизопреноидов. //Хим.-фарм. Журн., 1989 №2. - С. 144-155.

34. Э.П.Серебряков, А.Г.Нигмантов. Биологически активные производные полипренилуксусных кислот и родственные им соединения. // Хим.-фарм. Журн., 1990.-№ 2-С. 104-212.

35. R. F. Severson, J. J. Ellington, P. F. Schlotzhauer, R. F. Arrendale, A. I. Schepartz. Gas chromatographic method for the determination of free and total solanesol in tobacco, 1977. // J. Chrom. A. V.139, N 2. - P. 269-282.

36. B.O.Lindgren. Homologous aliphatic C35-C45 terpenols in birch wood, 1965. // Acta Chem. Scand. V.19. - P. 1317-1326.

37. K.Ravi, J.W.Rip, K.K.Carrol. // Lipids, 1984. V.19.4 P.401.

38. R.Kennedy Keller, Grant D. Rottler, W. Lee Adair. Separation of dolichols and polyprenols by straight-phase high-performance liquid chromatography. // J. of Chromatogr. A, 1982. V. 236, No 1. - P. 261-264.

39. H.Han, E.Jokn Staba. Supercritical fluid chromatographic analysis polyprenols in Ginkgo biloba. // J. of Chromatogr. A, 1992. V. 600. - P. 364-369.

40. T. Chojnacki, W.Jankowski, T.Mankowski, W.Sasak. Preparative separation of naturally occurring mixtures of polyprenols. //Anal. Biochem., 1975. — V.69. — P.114-119.

41. J.Tangpakdee, Y.Tanaka. Long-chain polyprenols and rubber in young leaves of Hevea brasiliensis. И Phytochemistry, 1998. V.48. - P. 447-450.

42. T. Chojnacki, T.Vogtman. The occurrence and seasonal distribution of С30-Сбо polyprenols and Сюо similar long-chain polyprenols in leaves of plants. // Acta Biochim. Pol., 1984. V.31. - P.l 15-126.

43. K.Yamada, H.Yokohama, S.Abe, K. Katayama, T,Sato. High-performanceliquid chromatographic method for the determination of dolichols in tissues and plasma.//Analit. Biochem.,1985,- V.150,No l.-P. 26-31.

44. E. Yasugi, M. Oshima. Sequential microanalyses of free dolichol, dolichyl fatty acid ester and dolichyl phosphate levels in human serum. // Bioch. Biophys. Acta (Lipids and Lipid Metabolism), 1994. V. 1211, No 1. P. - 107-113.

45. T.Carlson, K.Skorupiska-Tudek, JHertel, T.Chojnacki, J.M.Olsson, E.Swiezewska. // J. lipid Res., 2000. V.41. - P.l 177.45. K. ICouchi, T.Tetsuo. Production of polyprenyl compound or mixture thereof. //1. Pat. JP60109536, 1985.

46. Г.И.Вергунова, И.С.Глуходед, Л.Л.Данилов, Г.И.Елисеева, Н.К.Кочетков, М.Ф.Троицкий, А.И.Усов, А.С.Шашков, В.Л.Шибаев. Структура морапренола и синтез морапренилфосфата. // Биоорганическая химия,1977. Т.З. - С. 1484-1492.

47. T.Takigawa, K.Ibata, M.Mizuno. Synthesis of mammalian dolichols from plant polyprenpls. // Chemistry Physics of Lipids, 1989. V.51. - P.l 71-182.

48. Y.F.Pennock, F.W.Hemming, R.A.Morton. Dolichol: a narurally occurring isoprenoid alcohol. //Nature, 1960. V.186, No 1. P. 470-472.

49. O.Masafumi, M.Masao, N.Takashi. Polyprenyl compounds and method of producing the same. // Pat.US 4564477, 1986.

50. Н.Я. Григорьева, И.М.Аврутов, A.B.Семеновский, В.Н.Одиноков,

51. B.Р.Ахунова, Г.А.Толстиков. Блоки для синтеза ациклических полиизопреноидов на основе изомерных фарнезиловых эфиров. // Известия АН СССР. Серия химическая, 1978. №2. С.383-387.

52. Т. Yoshiiyuki, N.Mishiko, K.ICatsura, IC.Siedo, Y.Teruto. Antitumor agent.// Pat. JP 54/089035, 1979.

53. Y.Isao, I.Yuichi, A.Shinya, W.Hideaki, I.Toshiji, S.Hiroyuki, T.Yoshio, H.Kuniko. Alpha, beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases.//Pat. EP 0041235, 1981.

54. Y.Isao, I.Yuichi, A.Shinya, W.Hideaki, I.Toshiji, S.Hiroyuki, T.Yoshio, H.Kuniko. Polyprenylcarboxylic acid amides. // Pat. FR 2463122, 1981.

55. ICiyonobu, K.Nobuhiko, K.Soutarou, K.Takao, IC.Hiroyasu, T.Toshihiro, T.Yoshiyulci, Y.Teruto, F.Hideaki. Carcinostatic agent. // Pat. JP 60067425, 1985.

56. S.Kijima, T.Igarashi, I.Yamatsu, K.Hamamura, Y.Nikajima, N.Minami, Y.Yamagishi, Y.Inai. Polyprenyl carboxylic acid compound. // Pat. US 4107193, 1978.

57. Е.В.Салимова, О.С.Куковинец, В.Г.Касрадзе, Ф.З.Галин, А.В.Кучшг, А.А.Королева. Окислительные превращения полипренолов. // Химия природных соединений, 2003. №3. - С. 238-241.

58. T.Yoshiyuki, K.Yasuhiro, K.Hiroyasu, K.Reiko, Y.Teruhiro, T.Toshihiro. Isoprenylamine derivatives. // Pat.US 4700002, 1987.

59. M.Hiroshi, O.Acira, K.Shinsaku. Polypreylderivate. // Pat DE 2717990, 1977.

60. Y.Isao, S.Takeshi, A.Shinya, N.Kouji, K. Akiharu, F.Tohru, H.Koukichi, K.Sinichi. Polyprenyl compound and drug containing the same. // Pat. EP 0110397, 1984.

61. C.A.Bunton, D.L.Hachey, J.P,Lereche. Deamination of nerylamine and geranylamine. //J. Org. Chem., 1972. V. 37(25). - P. 4036-4039.

62. T.Mukaiyama, T. Taguchi.A convenient method for the preparation of primary alkylamines by the use of bisbenzenesulfenimide. // Tetrahedron Lett., 1970. -V.39.- P.3411-3414.

63. R. C. Schnur, M. L. Corman. Tandem 3,3.-Sigmatropic Rearrangements in an Ansamycin: Stereospecific Conversion of an (S)-Allylic Alcohol to an (S)-Allylic Amine Derivative. // J. Org. Chem. 1994. V. 59(9). - P. 2581-2584.

64. В. M. Trost, E. Keinan.An approach to primary allylic amines via transition-metal-catalyzed reactions. Total Synthesis of (+/-)-Gabaculine. // J. Org. Chem., 1979. У. 44(20). - P. 3451-3457.

65. R. 0. Hutchins, J.Wei, S. J. Rao. Preparation of N-Diprotected Allylic Amines via Palladium(0)-Catalyzed Coupling Reactions. // J. Org. Chem., 1994. V. 59(14).-P 4007-4009.

66. S.E.Sen, S.L.Rosch. A convenient two-step procedure for the synthesis of substituted allylic amines from allylic alcohols. // Synthesis, 1995,- № 7. P. 756-758.

67. V.V.Veselovsky, A.V.Lozanova. Synthesis of polyprenylamines from plant polyprenols.// Russian Chemical Bull., Inernation.Ed., 2003. V.52., No 10. -P.2290-2291.

68. Л.Л.Данилов, А.В.Деева. Средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекций патологических состояний живого организма. // Пат. РФ 2129867, 1999.

69. В.И.Рощин. Иммуномодулирующее средство. // Пат. РФ 2137479, 1999.

70. Y.Isao, S.Takeshi, A.Shinya, N.Kouji, К. Akiharu!, H.Koukichi, T.Hajime, M.Manabu, O.Hideki, Y.Kouji. Therapeutic and preventive agent containing dolichol. //Pat. EP 0149847, 1985.

71. J.Rubens, L.Poluektova, N.Gromova, J.Selevanovs. Immunomodulating plant polyprenols // Pat. GB 2310138, 1997.

72. T.Fumimaro, U.Akiro, S.Michia, M.Masao. Methods for enhancing differentiation and proliferation of hematopoietic progenitor cells. // Pat.US 4812443, 1989.

73. N. Koyama, T.Ikeuchi' S.Araki, K.Kiton, K.Ida. Polyprenyl alcohol-containing injections. // Pat.US 4839389, 1989.

74. Л.Л.Данилов, А.В.Деева, С.Д.Мальцев, А.Н.Наровлянский, С.В.Ожерелков, А.В.Пронин, А.В.Санин, О.Ю.Сосновская. Средство для профилактики и-лечения инфекционных заболеваний и коррекций патологических состояний живого организма. // Пат. РФ 2177788, 2002

75. E.Yasugi, Y.Yokoyama,Y.Seyama, K.Kano, Y.Hayashi, M.Oshima. Dolichyl phosphate, a potent induser of apoptosis in rat glioma Сб cells. // Bichem. and Biophys. Res. Commun., 1995,- V.216, No 3. P. 848-853.

76. T. Dohi, E.Yasugi, M.Oshima. Activation of mitigen actinated protein kinase in dolichyl phosphate- indused apoptosis in U937 cells.//Bichem. and Biophys. Res. Commun., 1996. V.224, No 1. - P. 87-91.

77. T.Takigawa, K.Ibata. Y.Ninagava, T.Nishida, M.Mizuno, Y.Tanaka. Synthesis of mammalian dolychols from plant polyprenols. // Tetrahedron Lett., 1988. -V.24.- P.5103-5106.

78. K.Anderson, P.Goodrich, C.Hardacre, D.W.Rooney. Heterogeneously selective hydrogenation reactions in ionic liquids. // Green Chem., 2005.- V. 5. P. 448453.

79. T.Salmi, P.Maki-Arvela, E.Toukoniitty, A.K.Neyestanaki, L.-P.Tiainen, L.-E.Lindfors, R.Sjoholm, E.Laine.Liquid-phase hydrogenation of citral over animmobile silica fibre catalyst. // Appl. Catalysis A: General, 2000. V.196.- P. 93-102.

80. C.Chapuis, D.Jacoby. Catalysis in the preparation of fragrances and flavours.// Appl. Catalysis A: General, 2001. V.221.- P. 93-117

81. H.Yamada, H.Urano, S.Goto. Selective hydrogenation of unsaturated aldehyde in gas-liquid-liquid-solid foor phases. // Chem. Inineering Science, 1999. -V.54. P.5231-5235.

82. K.-C.Tin, N.-B.Wong, R.-X.Li, Y.-Z.Li, X.-J.Li. Studies on catalytic hydrogenation of citral by water-soluble palladium complex. // J. of Molecular Catalysis A: Chemical, 1999. V.137. - P. 113-119.

83. S.Alcutagawa. Asymmetric synthesis by metal BINAP catalysts. // Appl. Catalysis A: General, 1995. V.128. - P. 171-207.

84. X.Cui, K.Burgess. Chem. Rew, 2005,- V.105. P.3272-3296.

85. B.Imperial!, J.W.Zimmerman.Synthesis of doliohols via asymmetric hydrodenation of plant polyprenols. // Tetrahedron Lett., 1988. V.29, No 42. -P.5343-5344.

86. D.Barton, K.Nakanishi, O.Meth-Cohn, D.E.Cane. Comprehensive natural products chemistry. V.2. Elservier, 1999.

87. E.D.Lund, P.E.Shaw. Asymmetric reduction of acetophenon with litium aluminiun hydride complexes of terprnyc glycols. // J.Org. Chem., 1977. V.42, No 12.-P. 2073-2077.

88. M.J.Hazarica, N.C.Barua. A simple procedure for selective reduction of □□-unsaturated carbonyl compouns using Al-NiCl2 system. // Tetrahedron Lett., 1990. V.30, No 47.- P. 6567-6570.

89. C.Petrier, J.-L.Luche. Ultrasonically inmproved properties of an aqueous Zn-NiC12 system 1-4 selective reduction of □.□-unsaturated carbonyl compouns. //Tetrahedron Lett., 1987. V.28. - No 21.- P. 2347-2350.

90. В. В.Веселовский, А.В.Лозанова. Новый вариант трансформации растительных полипренолов в (±)-терпениолы ряда долихола. // Изв. АН. Сер. хим., 2000. N8. - С. 1491-1492.

91. R.S.Dhillon, R.P.Singh, D.Kaur. Selective 1,4-reduction of conjugated aldehydes and ketones in the presence of unconjugated aldehydes and ketones with sodium ditionite.// Tetrahedron Lett., 1995.- V.36. No 7. - P. 1107-1108.

92. O.Louis-andre, G.Gelbard. Exclusive 1-4 reduction of conjugated ketones by sodium ditionite.// Tetrahedron Lett., 1985. V.26. - No 7. - P. 831-832.

93. В.В.Веселовский. Простой метод получения (±)-долихолов на основе полипренолов хвои сосны (Pinus silvestris) // Изв. АН. Сер. хим., 1999. — N5.-С. 1009-1010.

94. А.Хайош. Комплексные гидриды металлов в органической химии. Л.: Изд-во «Химия», 1971. 624 с.

95. H.Makabe, S.Miyazaki, T.Kamo, M.Hirota. Mirsinoic acide an antiinflammatory compound from Myrsine seuinii. II Biosci., Biotechnol., Biochem., 2003. V.67, № 9.- P. 2038-2041.

96. В.А.Стоник. Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальпаука. 1999. 222 с.

97. C.Spino, J.Lai, S.Sotheeswaran, W.Aalbersberg. Three prenylated phenolic benzophenones from Garcinia mirtifolia. II Phytochem. 1995. V. 38, № 1.-P. 233-236.

98. B.Gil , M. J. Sanz, M.C. Terencio, A. De Guilio, S.De Rosa, M.J.Alcaraz, M. Paya. Effects of marine 2-polyprenyl-l,4-hydroquinones on phospholipase A2 activity and some inflammatory responses. // Eur. Jonrn. Pharm.1995. V. 285. - P. 281-288.

99. Y.Zhao, W.Lu, X.J.Hao, J.C.Cai, H.Yu, T.C.Sewenet, F.Guertte. Synthesis of sinapil alcohol derivatives from Liguaria helumbifolia. II Chinese Chem. Lett., 2002.- V.13, No 3. P. 201-204.

100. M.Curini, F.Epifano, F.Maltese, M.C.Marcatullio, S.P.Ganzales, C.Rodrigues. Synthesis of collinin, an antiviral coumarine. // Austr. J. Chem., 2003. V.56. - P.59-60.

101. C.Huang, Z.Zhang, Y.Li. Fierst total synthesis of (R,R)-8-geranyl-5,4,-dihydroxy-flavanonr. // Indian J. of Chem., 1999.- V.38B.- P. 1274-1276.

102. C.Huang, Z.Zhang, Y.Li. Fierst total synthesis of 4'-0-geranylisoliquitigenin and 4'-0-geranylnarigenin. // Synthetic coomun. 1999. V.29, No 8. - P.1383-1394.

103. M.Itogawa, C.Ito, F.Enjo, H.Nishino, H.Furukawa. Cancer chemopreventive activity of phenylpropanoids and phytoquinoids from Illicium plants. // Cancer Lett., 2004. V. 214, No 2. - P. 165-169.

104. C.Hoarau, R.R.Pettus. Strategies for the preparation of differentially protected ortho-prenylated phenols. // Synlett., 2001. No 1. - P.127-137.

105. M. De Bernardi, G. Vidari, P. V. Finzi, G.Fronza.The chemistry of lactarius fuliginosus and lactarius picinus. II Tetrahedron, 1992. V.48. - P. 7331-7344.

106. T. R. R.Pettus, M Inoue, X.-T.Chen, S. J.Danishefsky. A Fully Synthetic Route to the Neurotrophic Illicinones: Syntheses of Tricycloillicinone and Bicycloillicinone Aldehyde. // J. American Chem. Soc., 2000. V.122. - P. 6160-6168.

107. E. J. Corey, Laurence I. Wu. Enantioselective total synthesis of miroestrol. // J. Am. Chem. Soc. 1993.- V. i 15, No 20. P. 9327-9328.

108. H.-Y. Shen, Z.M.A.Judeh, C.B.Ching. Selective allcylation of phenol with tert-butil alkohol catalyzed by bmim.PF6. // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. - P. 981-983.

109. K.Zhang, C.Huang, H.Zhanh, S.Xiang, S.Liu, H.Li. Allcylation of phenol with /er/-butil alkohol catalyzed by zeolite НД //Appl. Catalysis A: General, 1998. V.166-P. 89-95.

110. A.Sakthivel, S.K.Badamali, P.Selvam. /?ara-SeIective /-butilation of phenol over mesoporous H-A1MCM-41. // Micropor. and Mesopor. Mater., 2000. -V.39. P. 457-463.

111. T.Sato, G.Sekiguchi, T.Adschiri, K. Arai. Orto-selective alkylation of phenolt'with 2-propanol without catalyst in supercritical water. // Ind. Eng. Chem. Res., 2000. V. 41. - P. 3064-3070.

112. A.V.Malkov, P.Spoor, V.Vinader, P.Koscovsky. Molybdenium(IV) complexes efficient, Lewis acidic catalysts for allylic substitution formation of C-C and C-N bonds. // J. Org. Chem., 1999. V. 64. - P. 5308-5311.

113. R.F.Fisher. Allylation of aromatic compounds. // Pat.CA 677772, 1964.

114. R.F.Fisher. Allylation of aromatic compounds. // Pat.US 2915563, 1959.

115. G.Onodera, H.Imajima, M.Yamanashi, Y. Nishibayashi, M.Hidai, S.Uemura. Rithenium-catalyzed allylation of aromatic compounds and allylic ether formation. // Organometallics, 2004. V.23. - P. 5841-5848.

116. R.E.lee, M.Protopopova, E.Crooks, R.A.Slyaden, M.Terrot, C.E.Barry III.

117. Combinatorial lead optimization of l,2.-diamines based on ethanbutol astpotential antituberculosis preclinical candidates. //J.Comb. Chem., 2003. V.5. -P. 172-187.

118. IC.Inomata, T.Takahashi, H.Inoue, M.Yanai, H.Yamazaki, M.Suzuki, T.Takagawa, K.Kawamura, N.Oshida, H.Ikemoto, T.Kishiye. Multydrug resistance inhibitors. Pat. US 6011069, 2000.

119. А.Терней. Современная органическая химия. Т.2. М. Мир.- 651 с.

120. S.-I.Akiyama, A.Yoshimura, H.Kikuchi, T.Sumizawa, M. Kuwano, Y.Tahara. Sythetic isoprenoid photoaffinity labaling of P-glycoprotein specific to multidrug-resistant cells. //Molecular, pharmacol. 1989. Vol.36. - P.730-735.

121. B.C.Ranu, A.Majee, F.Sarkar. One-pot reductive amination of aldehydes and ketones with silica gel and zink borohydride. // J. Org. Chem., 1996 Vol. 63. - P.370-373.

122. В.А.Тарасевич, Н.Г.Козлов. Восстановительное аминирование кислородсодержащих органических соединений. // Успехи химии, 1999. -№68(1).-С. 61-79.

123. E.C.Ashby, J.J.Lin. A convenient reagent for conjugate reduction of substituted enones, LiAlH4-CuI. Tetraheron lett. 1975. Vol. 50. - P. 44534456.

124. E.C.Ashby, J.J.Lin, A.B.Goel. Reaction of metal hyrides of copper with alkyl halides. Enones. And cyclic ketones. // J. Org. Chem., 1978. Vol. 43. -P.183-188.

125. E.C.Ashby, J.J.Lin, R.Kovar. New effective reagents for 1,4 reduction of a,P-unsatueated ketones, LiAlH4-CuI and its reactive species H2A1I. // J. Org. Chem., 1976. Vol. 41. - P. 1939-1943.

126. T.D.H.Bugg, P.E.Brandish. From peptidoglycan to glycoproteins: common features of lipid-linked oligosaccharide biosynthesis. // FEMS Microbology letters, 1994. V.119. -P.255-262.

127. J.Helcnius, M.Aebi. Transmembrane movement of dolychol linked carbohydrates during N-glycoprotein biosynthesis in the endoplasmic reticulum. // Cell & developmental biology, 2002. -Vol. 13. P. 171-178.

128. S.S.Krag. The importence of being dolychol. Biochemical and biophysical research commun., 1998. Vol.243. - P. 1-5.

129. R.P.H.Huijbregts, A.I.P.M. de Kroon, B. de Kruijff. Topology and transport of membrane lipids in bacteria. Biochemica and biophysica Acta, 2000. Vol.1469.-P.43-61.

130. T.Janas, J.Kuczera, T.Chojnacki. Voltammetric analysis of polyisoprcnoid-containing bilayer lipid membranes. // Chemistry and physics of lipids, 1989. Vol.51.-P.227-238.

131. T. Janas, K. Novotarski, W.Gruszecki, T. Janas. The effect of hexadecaprenol on molecular organization and transport properties of model membranes. // Acta biochim. Pol., 2000. Vol. 47. No 3. P. 661-673.

132. K.Seong-Ryong. Pat. WO 02974081, 2002.

133. А.М.Рашкес, О.Х.Саитмуратова, Н.К.Хадырова, В.Б.Леонтьев, Х.М.Шахитдоятов. Природный ундекапренол и его влияние на биохимические реакции ядер проростков хлопчатника. // Химия природных соединений, 1998. 34. -С.65-69.

134. В.А.Ралдугин, Т.П.Кукина, Т.А.Циценко, Л.И.Деменкова, С.А.Лаздыиыш, А.Н.Рассказов. Способ получения смеси полипренолов.// Пат. РФ 2053992, 1996.

135. G.Culioli, M.Daoudi, A.Ortalo-Magne, R.Vails, L.Piovetti. (S)-12-hydroxygeranylgraniol-derived diterpenes from the brown alga Bifurcaria bifurcata. II Phytocemistry, 2001. Vol.57. - P. 529-535.

136. Л.Титце, Т.Айхер. Препаративная органическая химия. // М.: «Мир», 1999.-704 с.

137. А.В.Кучин, Л.П.Карманова, А.А.Королева. Способ выделения липидов. Патент РФ № 2089208, 1997IIШ №25 от 10.09.1997. С. 164.

138. А.В.Кучин, Л.П.Карманова, А.А.Королева, Т.В.Хуршкайнен, Р.Л. Сычев. Эмульсионный способ выделения липидов. Патент РФ № 2117487, 1998 // БИ №23, от 20.08.98. С.268.

139. Г.Бритон. Биохимия природных пигментов. М.:Мир,1986. 422 с.

140. A.Koedam, J.J.C.Schrffer, A.B.Svedsen. J. Agric. Food Chem. 1980, 28 p. 862-866.

141. Г.Н.Черняева. Производство и анализ пихтового масла. Красноярск, 1977.- 110 с.

142. А.В.Оболенская, З.П.Ельницкая, А.А.Леонович. Лабораторные работы по химии древесины и целлюлозы. // М.: «Экология», 1999. 220 с.

143. S.A. Shentzov, V.A.Raldugin. Chem. Nat. Сотр., 1988. -p.426.

144. В.А.Ралдугин, С.А.Шевцов, Т.В.Лейбюк. Химия природных соединений, 1991, №2.-С. 206-209.

145. В.В.Гришко, М.М.Шакиров, В.А.Ралдугин. Изв. АН. Сер. химич. 1996, № 12.- С. 2997-2999.

146. К.Миттел. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии. // М.: «Мир», 1980. 599 с.

147. Р. Пенкось. Алкоголяты алюминия. // Успехи химии, 1968. Том XXXVII, вып. 4.-С. 647-673.

148. Д.Брэдли. Алкоголяты металлов. // Успехи химии, 1978. Том XLVII, вып. 4. С. 638-678.

149. Р.Морриисон, Р.Бойд. Органическая химия. М: «Мир», 1974. - 1136 с.

150. G.Brieger, S.W.Watson, D.G.Barar, A.L.Shene. Thermal decomposition of aluminium alkoxides. // J. Org. Chem., 1979. Vol. 44, No 8. P. 1340-1342.

151. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 1. М.: Советская энциклопедия, 1988.-623 с.

152. Ian М. Bell. Inhibitors of Farnesyltransferase: A Rational Approach to CancerChemotherapy? // Journal of Medicinal Chemistry, 2004. Vol. 47, No. 8. P. 1869-1878.

153. А.Ф.Миронов. Фотодинамическая терапия рака. Успехи химии порфиринов, 2000. Т.1. С.357-374.

154. A.Weller, R.Livingston. The reaction of chlorophyll in amines. // J. Am Chem. Soc., 1954. Vol.76, No 6. P. 1575-1578.

155. И.Ю.Чукичева, А.В.Кучин. Природные и синтетические терпенофенолы. // Рос. Хим. ж. (Ж. Рос. Хим. об-ва им. Д.И.Менделеева), 2004. Том XLVIII, № 3. С. 21-37.

156. P.Claus. Selective hydrodcnation of a,(3-unsaturated alhydes and other C=0 and C=C bonds containing compounds. // Topics in catalysis, 1998. Vol. 5. -P. 51-62.

157. G.D.Yadav, J. J.Nair. Isomerization of citronellal to isopulegol using eclectically engineered sulfated zirconia-carbon molecular sieve composite catalysts, UDCaT-2. // Langmuir, 2000. Vol. 16. P. 4072-4079.

158. B.Ganem, J.Osby. Synthetically usful reaction with metal boride and aluminidc catalysts. // Chem. Rev., 1986. Vol.86. P. 763-780.

159. J.M.Khurana, A.Gogia. Synthetically usful reaction with nickel boride. A revew. // Org. Prep. And Prod. Int., 1997. Vol.29. P. 3 -32.

160. J.M.Khurana, P.Sharma. Chemoselective reduction of a,(3-unsaturated alhydes, ketones carboxylic acids, and esters with nickel boride in methanol-water. // The Chemical Society of Japan, 2004. Vol.77. P. 549-552.

161. Э.Кэц.Количественный анализ хроматографическими методами. М.:Мир,1990. 320 с.

162. И.А.Жукова, В.Б.Коган, Н.Н.Косарев. Очистка сульфатного скипидара от немылепных веществ на опытной установке ЦНИИЛХИ. // Лесохимия и подсочка, 1980. -№ 1.-С. 5-10.