Химико-фармацевтическое исследование нового фармакологического средства гидрафен тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ларина, Марина Леонидовна

  • Ларина, Марина Леонидовна
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2003, Москва
  • Специальность ВАК РФ15.00.02
  • Количество страниц 120
Ларина, Марина Леонидовна. Химико-фармацевтическое исследование нового фармакологического средства гидрафен: дис. кандидат фармацевтических наук: 15.00.02 - Фармацевтическая химия и фармакогнозия. Москва. 2003. 120 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ларина, Марина Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ФОСФОР- И ХЛОРСОДЕРЖАЩИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ГИДРАЗИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ.

1.1. Общая характеристика фармакологического средства гидрафен.

1.2. Химические методы.

1.2.1. Качественное и количественное определение хлора и фосфора в органических лекарственных веществах.

1.2.2. Качественное и количественное определение лекарственных веществ - производных гидразидов карбоновых кислот.

1.2.3. Качественное и количественное определение лекарственных веществ, содержащих третичный атом азота.

1.3. Физико-химические методы.

Выводы к 1 главе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЧИСТОТЫ ГИДРАФЕНА.

2.1. Разработка методик качественного определения гидрафена, основанных на применении химических реакций.

2.1.1. Методики определения органически связанного хлора и фосфора

2.1.2. Методики определения остатка гидразидной группы.

2.1.3. Идентификация гидрафена по диметиламиногруппе, связанной с ароматическим кольцом.

2.2. Качественный анализ гидрафена с использованием физико-химических методов.

2.3. Исследование чистоты гидрафена методом хроматографии в тонком слое сорбента.

2.3.1. Подбор реагентов для проявления хроматограмм.

2.3.2. Выбор системы растворителей.

2.3.3. Разработка оптимальных условий хроматографирования гидрафена и сопутствующих примесей.

Выводы ко 2 главе.

ГЛАВА 3. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ГИДРАФЕНА МЕТОДАМИ ТИТРИМЕТРИИ.

3.1. Метод кислотно-основного титрования гидрафена в неводных средах

3.2. Окислительно-восстановительные методы определения.

3.2.1. Разработка методики нитритометрического определения гидрафена

3.2.2. Разработка методики йодо- и йодатометрического определения.

3.2.3. Разработка методики броматометрического определения.

3.3. Методы элементного анализа гидрафена.

Результаты количественного определения гидрафена по ковалентно связанному хлору методом Фольгарда после минерализации.

Выводы к 3 главе.

ГЛАВА 4. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ГИДРАФЕНА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ.

4.1. Метод спектрофотометрии в УФ- и видимой области спектра в анализе гидрафена.

4.1.1. Изучение оптимальных условий спектрофотометрирования гидрафена.

Определение удельного показателя поглощения. водных растворов гидрафена.

4.1.2. Разработка методики УФ-спектрофотометрического определения гидрафена.

4.2. Метод фотоэлектроколориметрии в анализе гидрафена.

4.2.1. Подбор цветных реакций и оптимальных условий их проведения

4.2.2. Разработка методики фотоэлектроколориметрического определения гидрафена.

Выводы к 4 главе.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», 15.00.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-фармацевтическое исследование нового фармакологического средства гидрафен»

актуальность темы. В настоящее время лекарственные средства ноотропного действия представлены в основном производными и структурными аналогами гамма-аминомасляной кислоты (препараты пирацетам, ами-налон, пиридитол, пикамилон) [129]. Механизм их действия связан с непосредственным влиянием на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке: активацию синтеза белка и РНК, улучшение утилизации глюкозы, усиление синтеза аденозинтрифосфата, антигипоксическое и мем-браностабилизирующее действие [29]. Особую роль ноотропные препараты играют в гериатрической практике, особенно в комплексной терапии болезни Альцгеймера, которая в настоящее время является одним из наиболее частых заболеваний у пожилых и престарелых. Трудность лечения деменций нейро-дегенеративного происхождения придает особую актуальность проблеме поиска новых ноотропных средств и изучения механизмов их действия с целью внедрения в медицинскую практику [146].

Развернутый поиск новых лекарственных средств с ноотропным действием привел к открытию нового ряда биологически активных соединений -гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот (ГФКК), впервые синтезированных в Казанском химико-технологическом институте под руководством профессора А.И.Разумова. В ходе фармакологических испытаний было установлено, что ГФКК проявляют выраженные психотропные свойства, обладают антигипоксической активностью, улучшают процессы восприятия и запоминания. При этом ГФКК обладают низкой токсичностью и практически не проявляют антихолинэстеразной активности. Одним из наиболее активных представителей этого ряда является гидразид Р-хлорэтокси-4-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты - гидрафен, или САРАН.

Фармакологическое действие гидрафена изучалось в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии (И.И.Семина, Е.В.Шиловская). В эксперименте на животных установлено, что гидрафен обладает выраженным ноотропным действием, по активности не уступая ноотропилу, повышает устойчивость мозга к гипоксии. При этом в механизме действия гидрафена сочетаются ноотропный и антидепрессивный аспекты. Это позволяет отнести гидрафен к перспективным ноотропным препаратам, обладающим антидепрессивной и антигипоксической активностью [153].

Предварительные испытания позволяют судить о перспективности всего ряда ГФКК в целом. Большинство изучаемых соединений этого ряда в той или иной степени проявляют психотропную активность и в дальнейшем могут быть рекомендованы к применению в качестве лекарственных средств. Некоторые функциональные производные ГФКК, а именно их гидразоны, обладают кардиотропным действием, проявляя в эксперименте статистически достоверный противоаритмический эффект в отношении реперфузион-ных аритмий.

Исследования в области химии фосфорсодержащих органических соединений в Казани имеют долгую историю, однако класс ГФКК, появившийся в 80-х гг., исследован в настоящее время крайне мало. Поэтому для проведения дальнейших исследований в этом ряду соединений важно изучить их химическую активность на примере гидрафена, установить возможность применения различных химических и физико-химических методов в целях контроля качества.

Для внедрения нового лекарственного средства в медицинскую практику необходимо на стадии доклинических испытаний разработать нормативно-техническую документацию на субстанцию этого соединения. В связи с этим проведение исследований по разработке методик контроля качества нового перспективного отечественного ноотропного средства гидрафен в субстанции является актуальным. цель и задачи исследования. Целью работы является изучение химических и физико-химических свойств нового фармакологического средства гидрафен, обладающего ноотропной активностью, с использованием комплекса современных химических и физико-химических методов и обоснование параметров нормативно-технических показателей качества субиой цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические и химические свойства гидрафена;

- разработать методики идентификации гидрафена на основе использования химических реакций, спектральных и хроматографических характеристик;

- изучить хроматографическое поведение исследуемого соединения и возможных примесей для разработки способа оценки его чистоты;

- разработать методики количественного определения гидрафена в субстанции; , ас^кмгея яел.® fto- (тигщ/J^f- t- <о елю <и

- разработать^ представить в Фармакологический комитет МЗ Российской Федерации проект ВФС на субстанцию гидрафена. научная новизна. Разработан методический подход к идентификации субстанции нового фармакологического средства гидрафен, обладающего ноотропным действием, заключающийся в использовании химических реакций (обнаружение органически связанного хлора и фосфора после минерализации, реакции конденсации с п-нитробензальдегидом, моно- и динитро-бензофуразанами, нингидриновая проба, реакции с окислителями: с раствором йода, с раствором перманганата калия в кислой и щелочной среде) в сочетании с физико-химическими методами (хроматография в тонком слое сорбента, уф- и ИК-спектроскопия);

- на основании сопоставления результатов ТСХ-анализа и данных ИК- и УФ-спектроскопии с использованием стандартных образцов веществ-свидетелей проведена идентификация и установлена структура примесей гидрафена. Показано, что основными примесями в гидрафене являются про межуточные и побочные продукты синтеза и гидролиза гидрафена: солянокислый гидразин и ОН-кислота*;

- определены оптимальные условия анализа и состав системы растворителей (хлороформ-ацетон-этанол в соотношении 9:3:1, вода очищенная, рН 89) для разделения на пластинках Silufol UV-254 гидрафена и его примесей методом последовательного хроматографирования;

- изучены УФ-спектры поглощения гидрафена и четырех соединений ряда ГФКК, установлена связь между структурой соединений и характером спектров поглощения, доказано, что наличие максимума поглощения при 281 ±2 нм обусловлено диметиламинофенилфосфорильной группой;

- определены оптимальные условия и разработана методика УФ-спектрофотометрического количественного определения субстанции гидрафена в водных и солянокислых растворах;

- изучена химическая активность гидрафена как представителя ряда ГФКК в реакциях комплексообразования с солями тяжелых металлов и в реакциях конденсации с ароматическими альдегидами и соединениями, содержащими активный галоген, изучено влияние температуры, растворителя, рН среды, природы и количества реагента на состав и устойчивость образующихся продуктов реакций;

- на основе трех реакций, идущих с образованием устойчивых окрашенных продуктов, разработаны методики фотоколориметрического количественного определения субстанции гидрафена;

- рассмотрены перспективы создания лекарственных форм, содержащих гидрафен (инъекционные растворы, ректальные суппозитории, пероральные лекарственные формы). практическая значимость. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: Данные по продуктам разложения гидрафена находятся в стадии опубликования, поэтому более подробная информация о структуре примесей не может быть предоставлена.

- методики контроля качества и стандартизации гидрафена (проект ВФС на субстанцию гидрафена будет представлен к рассмотрению Фармакологическим комитетом МЗ Российской Федерации);

- методики контроля качества субстанции гидрафена (акты внедрения №№ 1-4);

- хроматографическая методика определения примесей в гидрафене (акт внедрения № 5);

- методики количественного определения гидрафена (акты внедрения №№6-13).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ, •методики идентификации гидрафена в субстанции на основе комплекса химических и физико-химических методов;

•способ оценки чистоты гидрафена с применением метода хроматографии в тонком слое сорбента;

•методики количественного определения гидрафена в субстанции (тит-риметрические и физико-химические методы). апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IV научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 1999 г.); на международной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г.); на П Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 12-14 апреля 2001 г.); на XXXV Юбилейной Межвузовской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2001 г.). публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ. связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом научной работы Казанского государственного медицинского университета и соответствует профилю научно-исследовательских работ кафедры фармацевтической химии КГМУ. положения, выносимые на защиту:

- использование для подтверждения подлинности гидрафена комплекса испытаний на основе химических и физико-химических методов;

- применение разработанного варианта хроматографии в тонких слоях сорбента для определения чистоты гидрафена;

- сравнительная характеристика способов количественного определения гидрафена, как титриметрических, так и физико-химических.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на \М стр. машинописного текста, содержит 24 таблицы, 6 диаграмм и 6 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, трёх глав экспериментальных исследований, выводов и списка литературы, который включает 152 источника, из них 22 иностранных авторов. В четырех приложениях приведены материалы по внедрению, ИК- и УФ-спектры и хроматограмма гидрафена.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», 15.00.02 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ларина, Марина Леонидовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены химические и физико-химические свойства нового фармакологического средства гидрафен, обладающего ноотропной активностью;

2. Разработаны методы идентификации субстанции гидрафена с использованием химических реакций (обнаружение органически связанного хлора и фосфора после минерализации, реакции конденсации с п-нитробензальдегидом, моно- и динитробензофуразанами, нингидриновая проба, реакции с окислите-лями^ раствором йода, с раствором перманганата калия в кислой и щелочной среде) в сочетании с физико-химическими методами (ТСХ, УФ- и ИК-спектроскопия);

3. На основании результатов ТСХ-анализа и данных ИК- и УФ-спектроскопии с использованием стандартных образцов веществ-свидетелей проведена идентификация и установлена структура примесей гидрафена;

4. Определены оптимальные условия анализа и состав системы (хлороформ-ацетон-этанол в соотношении 9:3:1) для разделения на пластинках Silufol UV-254 гидрафена и его примесей (гидразиниевая соль и ОН-кислота);

5. Изучены УФ-спектры поглощения гидрафена в различных растворителях, показано, что наличие максимума поглощения при 281 ±2 нм обусловлено ди-метиламинофенилфосфорильной группой;

6. Определены оптимальные условия и разработана методика УФ-спектрофотометрического количественного определения гидрафена в субстанции, относительная ошибка определения не превышает для водных растворов ±2,3% и для солянокислых растворов ±0,7 %;

7. Изучена химическая активность гидрафена как представителя ряда ГФКК в реакциях комплексообразования с солями тяжелых металлов и в реакциях конденсации с ароматическими атьдегидами и соединениями, содержащими активный галоген, изучено влияние температуры, растворителя, рН среды, природы и количества реагента на состав и устойчивость образующихся продуктов реакций;

8. На основе трех реакций, идущих с образованием устойчивых окрашенных продуктов (с МНБФ, ДНБФ и п-НБА), разработаны методики фотоэлектроко-лориметрического количественного определения субстанции гидрафена. Относительные ошибки определения составляют соответственно ±1,48%, ±1,05%, ±1,91%.

9. Рассмотрены перспективы разработки различных лекарственных форм (инъекционные растворы, ректальные суппозитории, пероральные лекарственные формы) гидрафена, исходя из его фармакологических, физико-химических п технологических свойств.

10. По результатам исследований подготовлен проект временной фармакопейной статьи на субстанцию гидрафена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ларина, Марина Леонидовна, 2003 год

1. Азев Ю.А., Мудрецова И.И., Голенева А.Ф.и др. / Синтез и некоторые свойства гидразинопроизводных 1,3-диметил-5-нитрозоурацшта // Хим.фарм.журн,-1987. Т.21, № 12. - С.1446-1450.

2. Айвазов Б.В. Введение в хроматографию: Учеб.пособие для студентов хим.спец.ВУЗов. М.: Высш.шк., 1983. - 240 с.

3. Апександрук В.М., Пушленкова Н.И. Спектрофотометрическое определение микроколичеств фосфора с малахитовым зеленым // Зав.лаб. 1980. -Т.45, №4. - С.394-396.

4. Арзамасцев А.П. УФ- и ИК-спектры лекарственных веществ / М.: Медицина, 1981. 176 с.

5. Арзамасцев А.П., Сенов П.Д. Стандартные образцы лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978. 248 с.

6. Барковский В.Ф., Ганокольский В.И. Дифференциальный спектрофото-метрический анализ. М.: Химия, 1969. 165 с.

7. Барковский В.Ф., Городенцева Т.Б., Топорова Н.Б. Основы физико химических методов анализа.- М.: 1983. 236 с.

8. Бартон Т., Оллас У. Общая органическая химия. М.: Химия, 1983. - Т.4 -С. 521-522.

9. Безуглый В.Д. Титриметрические методы анализа неводных растворов. М.: Химия, 1986.-383 с.

10. Бек М., Надьпал И. Исследование комплексообразования новейшими методами. М.: Мир. 1989. - 413 с.

11. Беликов В.Г., Пономарев В.Д., Коковкин-Щербак Н.И. Применение ма тематического планирования и обработка результатов экспериментов в фарма ции. М.: Медицина, 1973. - 232 с.

12. Беллами Л.К. ИК-спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1979. 590 с.

13. Беллами JI.К. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. М.: Мир, 1971.-560 с.

14. Берлинский И.С., Посягина Е.Ю., Тарасова О.П. / Аминоацильные производные гидразидов диарилгликолевых кислот и их анальгетическое действие // Хим.-фармац. ж. -1990. -Т.24, № 4. С. 24-25.

15. Березкин В.Г. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. М.: 1982. 242 с.

16. Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография: Инструментальные методы. М.: Наука, 1980. - 183 с.

17. Берка А., Зыка Я., Бултерин Я. Новые редокс-методы в аналитической химии. М.: Мир,1967. 297 с.

18. Билялов Ш.М. Фармакология и токсикология фосфорорганических активных веществ. Сб.науч.тр., Казань, 1974. Т.1. - С.115-117.

19. Блюхерова Н.А. О применении дифенизида в качестве транквилизатора при психических заболеваниях // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Науч. тр. Казан, мед. ин-т.-Казань, 1974. -Т.1, вып.2. С.118-222.

20. Боковикова Т.Н. Фотометрическое определение армина и нибуфина по фосфору // Хим.-фармац.журн. 1978. - Т.18, №4. - С.122 -126.

21. Боковикова Т.Н., Чичиро В.Е., Карпова Л.К.и др. / Унифицированная методика фотометрического определения фосфорорганических лекарственных средств // Фармация. -1979. №3. - С.41-43.

22. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М.: Мир, 1971.-278 с.

23. Браун Д., Флойд А., Сейндбери М. Спектроскопия органических веществ. М.: Мир, 1992. 300 с.

24. Буев Н.П., Печурова Н.И. Комплексообразование переходных металлов с гидразидами ароматических кислот в водных растворах // Журн.неорг. химии.- 1981.-Т.26, №7. С.1953-1955.

25. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. Л., Химия, 1976.-230 с.

26. Буряк В. П. Определение содержания примесей в лекарственных веществах методом тонкослойной хроматографии. Реализация научных достижений в практической фармации : Тез. докл.респ. науч. конф., 16-18 окт. 1991 г. Харьков. -1991. С.155-156.

27. Валимухаметова Д.А., Погорельцев В.И., Гармонов С.Ю.и др. / Метод определения фосфабензида в биологических жидкостях // Казан, мед. журн. -1995. Т.76, №3. - С.263-265.

28. Вальдман А.В., Козловская М.М., Заиконникова И.В.и др. / Влияние ги-дифена на поведение и гемодинамические проявления эмоционально-стрессовой реакции // Бюлл. экспер. биол. 1980. - Т.89, № 3. - С.310-312.

29. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов. В кн. Фармакология ноотропов. М., 1989. - 139 с.

30. Гараев Р.С., Студенцова И.А. Новые лекарственные средства на основе неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений // Казан, мед. журн.,1995. Т.4. - С.324-327.

31. Гараев Р.С., Студенцова И.А. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Казань: Изд. КГМУ,1996.-Вып.З.-176 с.

32. Государственная Фармакопея СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. -1080 с.

33. Государственная Фармакопея СССР. -11-е изд. Т. 1.- М.: Медицина, 1987.-336 с.

34. Греков А.П. Органическая химия гидразина. Киев: Здоров'я, 1966. -236 с.

35. Гризодуб А.И., Левин М.Г., Георгиевский В.П. Модифицированный метод Фрирордта. //Журн. аналит. химии. 1984. - Т.39. -Вып.11. - С.1987-1990.

36. Губен-Вейль. Методы органической химии: Том II. Методы анализа. -М.: Химия, 1967. 1032 с.

37. Гусева JI.H. Определение гидразидов и их производных методом нитри-тометрии с внутренними индикаторами // Тр.ЦАНИИ. 1970. - Т. 10. - С. 136144.

38. Гусева JI.H. Определение гидразидов и их производных методом нитри-тометрии с внутренними индикаторами //Труды ЦАНИИ. 1970. - Т. 10. - С. 136144.

39. Дайер Д. Применение абсорбционной спектроскопии органических соединений. М. : Химия, 1970. - 163 с.

40. Денеш И. Титрование в неводных средах. М.: Мир, 1971. - 118 с.

41. Дзюба Н.П. Метод титрования в неводных средах в анализе лекарственных веществ// М.: ЦБНТИ Минмедбиопрома (обзорн.информац.серии "Химико-фармацевтическая промышленность"). 1987. - Вып.2. - С.1-21.

42. Диланян Э.Р., Овсепян Т.Р., Арсенян Ф.Г.и др. Синтез и противоопухолевая активность новых тиосемикарбазонов салицилового альдегида и 4-диэтиламинобензальдегида // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т.ЗО, № 11. - С. 1516.

43. Дорохова Е.Н., Прохорова Г.В. Аналитическая химия. Физико-химические методы анализа. М.: Высшая школа, 1991. - 256 с.

44. Драго Р. Физические методы в химии. В 2-х т. М.: Мир, 1981. - Т.1. -418 с.

45. Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шакирова Л.Ш. и др. / Спектрофотомет-рической и хроматографическое определение пара-аминофенола в парацетамоле // Хим.-фармац. Журн. Т.34, № 5. - 2000. - С.52-54.

46. Евгеньев М.И. и др. А.с. 171812 (СССР). Б. И. 1992. - № 9.

47. Евгеньев М.И., Евгеньева И.И., Николаева Н.Г. и др. // Хим.-фарм.журн. 1991. - № 10. - С.80.

48. Заиконникова И.В., Вальдман А.В., Козловская М.М.и др. / Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидифена // Фармакология и токсикология. 1980. - Т.43, №4. - С.334-336.

49. Заиконникова И.В., Ржевская Г.Ф., Морозов И.С.и др. / Новые аспекты действия транквилизатора фосфабензида и новых малотоксичных ФОС // Фармакология и научно-технический прогресс: Тез.докл IV Всесоюз.съезда фармакологов. Ташкент, 1988. - С.132.

50. Зеленцов В.В., Мартынова И.Г., Разумов А.И. и др. / Координационные соединения Со(П), Ni(II), Cu(II) с гидразидом дифенилфосфинилуксусной кислоты // Журн. неорг. химии. 1986. - Т.31, вып.8. - С.2177-2181.

51. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии: Учеб. пособие для хим. спец. ун-тов. 2-ое изд. - Изд-во МГУ, 1979. - 189 с.

52. Калугина З.Г., Филиппова Л.П., Кристаллева Л.В.и др. / Количественное определение фосфорсодержащих лекарственных соединений // Фармация. -1977. №5. - С.72-74.

53. Карданов М.А., Атовмян Л.О., Ткачев В.В. и др. Карданов М.А. / Фос-форорганические лекарственные средства // Журн.структурн.химии. 1982. -Т.23, №2. - С.81-85.

54. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: 1978. 128 с.

55. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т. М.: Мир, 1981. Т.1. 616 с.

56. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т. М.: Мир, 1981. Т.2. 527 с.

57. Китаев Ю.П., Бузы кип Б.И. Гидразоны. М.: Наука, 1974. 282 с.

58. Ковалев А.А., Небаракова Т.П. Применение нового транквилизатора фосфабензида при лечении больных алкоголизмом. // Вопр.наркологии. 1993.- №3. С.6-12.

59. Коган В. А., Зеленцов В.В., Ларин Г.М. и др. Комплексы переходных металлов с гидразонами. М.: Наука, 1990. - 112 с.

60. Кока Н.П. Цериметрическое определение некоторых лекарственных препаратов с использованием сульфата церия(1У) в качестве окислителя // Фармация. 1980. - №5. - С. 49-50.

61. Количественный анализ хроматографическими методами / М.: Мир, 1990. 320 е.

62. Колла В.Э., Берлинский И.С. Фармакология и химия производных гидразина / Йошкар-Ола: 1976. 263 с.

63. Корбридж Д. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии / М.: Мир, 1982. 680 с.

64. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / М.: Химия, 1975. 360 с.

65. Крамаренко В.Ф., Попова В.И. Фотометрия в фармацевтическом анализе. Киев: Здоров'я, 1972.-284 с.

66. Крешков А.П. Кислотно-основное титрование в неводных растворах. М. : Химия, 1967. 191 с.

67. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам.- 4.1.-М.: Мир, 1982.-400 е.

68. Лайпанов А.Х., Шульга Г.А., Обухова Т.В. Определение изониазида в фармацевтических препаратах и биологических объектах // Фармация. 1983. -№2.-С. 33-35.

69. Ларина М.Л., Литвиненко А.В., Петрова М.А.и др. / Биологически активные азотсодержащие производные фосфорилуксусной кислоты. Разработка методов стандартизации // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тез.докл. С.Пб., 1999. - С.239.

70. Латош Н.И. Исследования в ряду диацильных производных гидразина: Автореф. дисс. канд. хим. наук. Свердловск, 1959. - 16с.

71. Лебедева Л.И., Николаева Д.Н. Использование ассоциата бриллиантового зеленого с фосфорнованадиймолибденовой кислотой для фотометрического определения фосфора // Вестн. ЛГУ. -1981. №16. - С. 62-65.

72. Леонидов И.Б., Успенская С.И. Оптические методы контроля качества лекарственных средств // Журн.аналит.химии. 1985. - Т.40, вып. 10. - С. 18951898.

73. Листов С.А., Арзамасцев А.П., Сахатов Э.С. Элементный анализ лекарственных средств. Ашхабад, 1990. 145 с.

74. Литвиненко А.В., Беликов В.Г., Разумов А.И.и др. / Фармацевтический анализ лекарственного средства гидифен // Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств. Харьков, 1981. - С. 166.

75. Литвиненко А.В., Бернштейн В.Н., Давыденко А.С. Цветные реакции на армин, нибуфин, фосфакол // Актуальные вопросы фармации. Пятигорск, 1973.- С. 80.

76. Литвиненко А.В., Тарасова Р.И., Пинягин К.В. Контроль за качеством фосфабензида // Казан, мед. журн. 1995. - Т.76, №3. - С.204-205.

77. Литвиненко Л.М., Аризонов Д.Г., Королева В.И. Определение производных гидразидов карбоновых кислот в лекарственных препаратах // Укр.хим.журн. 1956. - №22. - С.527-529.

78. Мазор Л. Методы органического анализа. М.: Мир, 1986. - 584 с.

79. Международная Фармакопея. 3-е изд. - М.: Медицина, 1981. - Т. 1. -242 с.

80. Мембранотропное действие гидразида 2-(хлорэтокси)-пара-Ы-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты / И.Г.Семина, И.И.Семина, Н.А.Байчурина и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998. - Т.126, № 8. - С.175-177.

81. Мирзоян Ф.В., Саркисян Н.П., Тараян В.М. Фотометрическое определение фосфора в виде 8-молибдофосфата родамина С // Журн.аналит.химии. -1986. Т.41, №9. - С.1601-1607.

82. Миронова А.А., Боковикова Т.Н., Гудопене М.В. Разработка эффективного метода количественного определения гексафосфамида. М., 1986. - 10 с. -Деп. во ВНИИМИ 15.03.86. №1229186.

83. Молекулярная спектроскопия / Денисов Г.С., Терушкин Б.С. // JL: Изд-во ЛГУ. 1981. - Вып.5. - С 232.

84. Молостов В.И., Зыкова Т.В., Михеева А.С. и др. Исследование структуры гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (гидифена) методами ИК- и ЯМР-спектроскопии // Деп. Во ВНИИТИ. № 12,1984. - С. 162.

85. Молостов В.И., Яфарова Р.Л., Тарасова Р.И., Разумов А.И. \ ИК-спектральное исследование структуры амидов и гидразидов фосфорилирован-ных карбоновых кислот // Журн.орг.химии. Т.51, вып.12. - 1981. - С.2661-2665.

86. Наканиси К. ИК-спектры и строение сложных органических соединений. М.: ИЛ., 1965.-214 с.

87. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / И.И.Семина, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина и др. // Вестник РАМН. - 1999. - № З.-С. 32-36.

88. Нифантьев Э.Е., Кухарева Т.С. Обзор монографий и обзоров по химии фосфорорганических соединений / М.: Наука, 1989. 160 с.

89. Овруцкий В.М., Савранский Л.И., Шептун В.Л.и др. / Противоопухолевая активность и электронное строение замещенных гидразидов фосфорной кислоты // Хим.-фармац. журн. 1990. - Т.24, № 4. - С. 12-14.

90. Одритт Л., Огг Б. // Химия гидразина. М.: ИЛ, 1954. 133 с.

91. Павлюченкова Л.П. Фотометрическое определение изониазида и его производных // Вопросы фармации на Дальнем Востоке. Хабаровск, 1977. -Вып.2. - С.252.

92. Пиккеринг У.Ф. Современная аналитическая химия. М.: Химия. - 1997. - С.339-345.

93. Пинягин К. В. Фотометрическое определение гидразида дифенилфос-финилуксусной кислоты (фосфабензида) в таблетках. Научные труды Казан. ГМУ. 1988. - Т.26. - С. 46-50.

94. Пинягин К.В. Разработка методов анализа и стандартизации биологически активного соединения фосфабензид и некоторых промежуточных продуктов его синтеза: Автореф. дисс. . канд. фарм. наук. Казань, 1990. 198 с.

95. Пинягин К.В., Литвиненко А.В., Тарасова Р.И.и др. Идентификация фосфабензида химическими и физико-химическими методами // Фармация. -1992. Т.41, № 1. - С.31-35.

96. Пиняжко P.M., Каленюк Т.Г. Методы УФ-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе / Киев: "Здоровье" 1976. - С.24-34.

97. Пологов А.О., Ларина М.Л. Определение посторонних примесей в гид-рафене методом тонкослойной хроматографии // Тез. докл. науч. конф. Башк.ГМУ. Уфа, 2000. - Т.1. - С.48-49.

98. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. Л.: Химия, 1981. — 427 с.

99. Попель А.А., Щукин В.А. Исследование комплексообразования ионов меди (П), никеля (II) с гидразидами ряда ароматических кислот в водном растворе // Журн.неорг.химии. -1975. Т.20, №7. - С.1917-1924.

100. Пурдела Д., Вылгану Р. Химия органических соединений фосфора. М.: Мир, 1972. 681 с.

101. Разумов А.И., Тарасова Р.И., Батыршина Ф.М.и др. / Комплексообра-зующие и кислотно-основные свойства гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты //Журн.коорд.химии. 1982. - Т.8, вып.6. - С.737-740.

102. Райхардт X. Растворители в органической химии. JI.: Химия, 1973. 152с.

103. Ремизов А.Б., Алпарова М.В., Тарасова Р.И.и др. / Колебательные спектры и конформации полиморфных модификаций гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты //Журн.орг.химии. 1985. - Т.55, вып.7. - С. 1484-1496.

104. Руководство по современной тонкослойной хроматографии. / Научный Совет РАН по хроматографии. // М., 1994. 298 с.

105. Сайдов Г.В., Свердлова О.В. Практическое руководство по молекулярной спектроскопии. JL: Химия, 1980. - 214 с.

106. Сакодынский К.И. Аналитическая хроматография / М.: Химия, 1993. -465 с.

107. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии / О.В.Свердлова. Л.: Изд-во ЛГУ, 1985. - 248 с.

108. Свинчук B.C., Ревяцкая С.С., Росока Н.Н. Количественное определение изониазида. Обзор // Фармация. 1990. - №2. - С.87-91.

109. Семина И.И. Нейротропная активность нового ряда гидразидов фосфо-рилированных карбоновых кислот: Автореф.дис. канд.мед.наук. -Казань, 1988. 20 с.

110. Сиггиа С., Ханна Дж.Г. Количественный органический анализ по функциональным группам.- М.: Химия, 1983. 672 е.

111. Строкин Ю.В., Красовский И.А., Овруцкий В.М.и др. / Синтез и биологическая активность производных гидразидов гетерилуксусных и тиоуксусных кислот // Хим.-фарм.журн. 1990. - №7. - С.45-48.

112. Сюндюкова В.Х., Неганова Е.Г., Баезноско Б.К. и др. Фосфорорганиче-ские соединения с противовоспалительной и анальгетической активностью: (Обзор) / Хим.-фарм. журн. 1992. - Т.26, № 7-8. - С.21-28.

113. Тарасова Р.И., Воскресенская О.В., Литвиненко А.В.и др. / Синтез, свойства и биологическая активность бис-дифенилфосфинилацетилгидразина и его комплекса с железом (Ш) / // Каз. мед. журнал. -1995 Т.76, №3. - С. 193-196.

114. Тарасова Р.И., Воскресенская О.В., М.А.Щелкунова и др.Синтез и структура комплексов железа(Ш) на основе моно- и бис-замещенного дифе-нилфосфинилацетилгидразина // Ж. общ. химии. 1993. - Т.63, №11. - С.2547-2551.

115. Тарасова Р.И., Москва В.В. Биологически активные производные фос-форилированных карбоновых кислот // Журн. общ. химии. 1997. - Т.67, вып.9. - С.1483-1496.

116. Тарасова Р.И., Трубникова Г.Г., Багаутдинова Д.Б. и др. / Синтез продуктов метаболического распада гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (фосфабензида ) // Ж. общ. химии. 1996. - Т. 6, № 3 - С.524.

117. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ. М.: Госхимиздат, 1962. 836 с.

118. Филипева С.А., Петренко В.В., Стрелец Л.Н.и др. / Количественное определение производных изоникотиновой кислоты // Фармация. 1989. - № 10. -С.67-69.

119. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные неантихолинэстеразные фосфорорга-нические соединения новый перспективный класс ноотропов / Казан, мед. журн. - 1994. - Т.75, №3. - С.169-171.

120. Хроматография. Практическое приложение метода. В 2-х ч. М.: Мир, 1986. 336 с.

121. Черонис А.Д. Микро- и полумикрометоды органической химии. М.: ИЛ, 1960. 522 с.

122. Чмутов К.В. Хроматография. М.: Химия, 1978. -127 с.

123. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии в 2-х ч. М.: Мир, 1980.

124. Шемчук Л.А., Горячий В.Д., Шемчук Л.М. и др. Поиск биологически активных соединений среди гидразидов глутаровой кислоты // Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл.респ. науч. конф., 16-18 окт. 1991 г. Харьков. -1991. - С. 146.

125. Шмуйлович Л.М., Кудрин А.Н. Гамма-аминомасляная кислота и лекарственные препараты на ее основе // Фармация. 1987. - Т.36, №4. - С. 76-80.

126. Шрайнер Р., Кертин Д., Фьюзон К. Идентификация органических соединений. М.: Мир, 1983. - 704 с.

127. Шрайнер Р., Фьюзон Р., Кертин Д. и др. / Идентификация органических соединений // М.: Мир, 1983. 703 с.

128. Эшворт М. Р.Ф. Титриметрические методы анализа органических соединений. М.: Химия, 1968. - 555 е.

129. Юделевич В.И., Комаров Е.В., Ионин Б.И. Фосфорорганические лекарственные средства // Хим.-фармац.журн. 1985. - Т.45, №4. - С.668-685.

130. A new, simple and quick method far obtaining the standard curve in UV/visible spectrophotometry: Abstr. 42nd Indian Pharm. Congr., Manipal, 28-30 Dec., 1990 Rao Harish, Rau L., Gundu P. // Indian J. Pharm. Sci. 1991. - 53, №3. -P. 110.

131. Banerjee S.K., Sumathi A.A rapid and precise colorimetric method for estimation of 5-fluorouracil in bulk drug and dosage forms // Indian J. Pharm. Sci. -1993. 55, №1. - C.42-44.

132. Basic tests for pharmaceutical substances. WHO, Jeneva, 1986. - 205 p.

133. British pharmacopoeja.- Vol. 1-2,- London, 1980.

134. Furman W.B. Infrared and ultraviolet spectral data for pharmaceutical interest: pekiln of general principles // "J. Ass.Offic. Analyt. Chem.", 1968, №5, P. 11111167.

135. Ilinscaja O.N., Trubnikova G.G., Ivanchenko О. B. et au. // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Kazan, 1996. P.185.

136. Kemp, William Qualitative organic analysis: Spectrochem. techniques. 2d ed. - London etc.: Mc Graw - Hill, 1986. XI, 197 p.

137. Литвшенко A.B., Бернштейн B.H., Давыденко A.C. Вивчення пентаща-ноаминоферроату натрию у aHani3y л{жарьских речовш // Фармацевтичн. журн. 1972.-№4.-С.71.

138. Ниньо Н. Колориметрията и приложениебо и за анализ на лекарствени вещества // Фармация (Бълг.). 1954. - Т.З, № 4. - С.6-10.

139. Pat. Application Europe, № 94905204, Jan., 10,1994. Hydrazides ofPhos-phorylated Carboxyluc Acids Having Therapeutic Activity / Tarasova R., Pavlov V., Moskva V. et au.

140. Pat. USA № 5,679,663,1997. Hydrazides of Phosphorylated Carboxyluc Acids Having Therapeutic Activity / Tarasova R., Pavlov V., Moskva V., Semina I.

141. Semina I., Baichourina A., Bukharaeva E., Nikolskiy E., Tarasova R. Memory Enhancing effects of CAP AH. Original Mechanisms of Action on Cholinergic

142. Neurotransmission. A promise for Alzheimer's disease. // J. Neurochemistry. 1999. -V.73.-S.32.

143. Semina I.G., Semina I.I., Tarasova R.I. et au. / Study of CAPAH membrane-tropic action on the artifical biomembranes // XIV International Conference on Phosphorus Chemistry, Cincinnaty, USA, 1998, P.267.

144. Semina I.G.,Semina I.I., Tarasova R.I. / Study of CAPAH membranetropic action on the artifical biomembranes // Phosphorus, Sulfur et Silicon. 1999. -V. 144-146. - P.401-402.

145. Synthesis and some reactions of Phosporylated carboxylic acid hydrazides a novel class of Memory Enharcers and neurprotectors / Tarasova R., Voskresenskaya O., Semina I. et au. // Phosphorus, Sulfur et Silicon. - 1999. - V. 144-146. - P.403-404.

146. Tarasova R., et al. Phosphorus, sulfur and silicon, 1996, V. 109-110, P.373-376.

147. Tarasova R., Semina I. et al., PCT/JB 94/00009, WO 95/18810 (1995)

148. The Practice of Medicinal Chemistry Ed. by Camille Georges Wermuth Aca-demie Press. London., a.o. 1996,968 p.

149. The United States Pharmacopeja. XXIII Revision. 25 ed. Vash. - 2002.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.