Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика нейроэндокринных новообразований желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Перегородиев, Иван Николаевич

• Перегородиев, Иван Николаевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Перегородиев, Иван Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ_6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛУДКА: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЛЕЧЕНИЕ_13

1.1 Эпидемиология_13

1.2 Краткая историческая справка_14

1.3 Патофизиологические особенности НЭН желудка_15

1.4 Классификация НЭН желудка_16

1.4.1 Классификация ВОЗ 2010 года_16

1.4.2 Клинико-морфологическая классификация НЭН желудка_18

1.4.3 Классификация TNM_21

1.5 Современный подход к лечению пациентов с НЭН желудка_24

1.5.1 Лечение высокодифференцированных НЭО желудка_24

1.5.2 Лечение низкодифференцированных НЭН желудка (мелко- и крупноклеточные раки) _28

1.5.3 Новая терапевтическая стратегия_29

1.6 Клиническая значимость рецепторов соматостатина и их связь с прогнозом НЭО_30

1.6.1 Рецепторы соматостатина в опухолях_31

1.6.2 Рецепторы соматостатина в НЭО_32

1.6.3 Рецепторы соматостатина в новообразованиях желудка_35

1.7 Клиническая значимость молекул сигнального пути mTOR и их связь с прогнозом НЭО_37

1.7.1 Сигнальный путь mTOR в опухолях _38

1.7.2 Сигнальный путь mTOR в НЭО_40

1.7.3 Сигнальный путь mTOR в НЭН желудка_42

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ_44

2.1 Критерии отбора клинических случаев для анализа_44

2.2 Эндоскопическая диагностика НЭН желудка_46

2.3 Эндоскопическое лечение высокодифференцированных НЭО желудка_47

2.4 Клинико-морфологическая характеристика больных НЭН желудка, подвергшихся хирургическому лечению_49

2.5 Хирургические вмешательства у больных НЭН желудка_53

2.6 Методы морфологического исследования НЭН желудка_54

2.7 Методы иммуногистохимического исследования НЭН желудка_55

2.8 Методы оценки экспрессии рецепторов соматостатина 2А и 5 типов_56

Критерии оценки иммунореактивности:_57

2.9 Методы оценки экспрессии компонентов сигнального пути mTOR_58

Критерии оценки иммунореактивности:_58

2.10 Методы статистического анализа данных_59

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ_61

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ НЭН ЖЕЛУДКА_61

Обсуждение_66

ГЛАВА 4. ХИРУРГИЧЕСКОЕ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЭН ЖЕЛУДКА_68

4.1 Хирургическое лечение больных высокодифференцированными НЭО желудка68

4.2 Хирургическое лечение больных низкодифференцированными НЭН желудка71

4.3 Предоперационное лечение_74

4.4 Лекарственное лечение пациентов, перенёсших оперативное вмешательство

Обсуждение_

ГЛАВА 5. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЭН ЖЕЛУДКА_79

5.1 Непосредственные результаты лечения_79

5.2 Характер и сроки возникновения прогрессирования заболевания_80

5.3 Отдаленные результаты и их связь с клинико-морфологическими факторами

5.4 Общая пятилетняя выживаемость больных с высокодифференцированными НЭО желудка в зависимости от различных клинико-морфологических факторов

5.5 Общая пятилетняя выживаемость больных НЭР желудка в зависимости от

различных клинико-морфологических факторов_90

Обсуждение_96

ГЛАВА 6. СВЯЗЬ ИНДЕКСА ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ И ПРОГНОЗОМ НЭН ЖЕЛУДКА_98

6.1 Корреляция индекс Ki-67 с основными клинико-морфологическими факторами_98

6.2 Изучение связи индекса Ki-67 с прогнозом у больных

высокодифференцированными НЭО желудка_99

Обсуждение_101

ГЛАВА 7. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ СОМАТОСТАТИНА 2А И 5 ПОДТИПОВ В НЭН ЖЕЛУДКА: ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ_103

7.1 Изучение особенностей экспрессии SSTR 2A в клетках НЭН желудка_103

7.1.1 НЭО Grade I, первого типа_104

7.1.2 НЭО Grade II, первого типа_105

7.1.3 НЭО третьего типа_106

7.1.4 Нейроэндокринный рак. Крупноклеточный тип_107

7.1.5 Нейроэндокринный рак. Мелкоклеточный тип_107

7.2 Изучение особенностей экспрессии SSTR 5 в клетках НЭН желудка_108

7.3 Связь уровня экспрессии SSTR 2A и клинико-морфологических параметров НЭН желудка_109

7.4 Изучение взаимосвязи между уровнем экспрессии SSTR 2A и прогнозом НЭН

желудка_109

Обсуждение_110

ГЛАВА 8. ЭКСПРЕССИЯ КОМПОНЕНТОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ mTOR В

НЭН ЖЕЛУДКА: ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ_112

8.1 Изучение особенностей экспрессии компонентов сигнального пути mTOR в клетках НЭН желудка_112

8.2 Связь экспрессии маркеров с клинико-морфологическими параметрами и

прогнозом заболевания_114

Обсуждение_117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_119

ВЫВОДЫ_123

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ_125

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ_126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика нейроэндокринных новообразований желудка»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТЕПЕНЬ ЕЕ

РАЗРАБОТАННОСТИ

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) желудка относятся к редко встречающейся патологии. Ежегодная заболеваемость НЭН ЖКТ невысока и составляет 0,2 на 100 000 населения. Доля НЭН желудка составляет 23% от общего числа НЭН различных отделов ЖКТ [1]. В связи с широким внедрением в рутинную практику гибкой эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта НЭН желудка стали обнаруживаться всё чаще [2]. Многие вопросы лечебной тактики остаются предметом дискуссии. Нейроэндокринные новообразования желудка — гетерогенная группа опухолей, включающая нейроэндокринные опухоли (НЭО) и нейроэндокринные раки (НЭР). Как правило, нейроэндокринные опухоли протекают бессимптомно, обнаруживаются случайно и их клиническое течение носит "доброкачественный" характер. Нейроэндокринный рак желудка, несмотря на то, что имеет биологические характеристики нейроэндокринного новообразования, по клиническим и прогностическим особенностям мало отличим от аденокарциномы желудка. Частота метастазированию при этом равна 50-100%, смертность 25-30% [3].

Изучению НЭН желудка посвящены многочисленные работы, однако нейроэндокринному раку в них уделяется крайне мало внимания, так же как и высокодифференцированным НЭН желудка, демонстрирующим агрессивное течение и высокую пролиферативную активность. Анализ таких данных практически не представлен в отечественной и зарубежной специальной литературе, хотя эта проблема достаточна актуальна. Вопрос выбора хирургической тактики лечения НЭН желудка остаётся открытым. Нет данных о вероятности регионарного лимфогенного метастазирования, рецидивирования и прогрессирования. Все эти вопросы остаются без ответа, в виду чрезвычайно низкой распространённости данных нозологических форм. Изучение же

вышеперечисленных аспектов может способствовать улучшению результатов лечения пациентов с НЭН желудка.

Одним из основных этапов в диагностике пациентов, позволяющих определить прогноз и тактику лечения, в том числе хирургического, является морфологическое исследование, включающее иммуногистохимический анализ материала для определения экспрессии общих нейроэндокринных маркёров и пролиферативной активности опухолевых клеток (индекса Ki-67), что в настоящее время является "золотым" стандартом морфологической диагностики НЭН желудка.

Митотический индекс и индекс Ki-67 являются ключевыми показателями биологического потенциала опухоли. На сегодняшний день митотический индекс определяется путём подсчёта количества фигур митозов в 10 репрезентативных полях зрения в гистологических срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, а индекс Ki-67 определяется при иммуногистохимическом исследовании в зонах наивысшей пролиферативной активности клеток опухоли ("hot spots").

Рецепторы соматостатина представлены в клетках различных отделов ЖКТ, а также в клетках разных типов опухолей человека. Интерес к изучению рецепторов соматостатина в НЭО обусловлен широким спектром их биологического действия, влиянием на прогноз заболевания и широким внедрением в рутинную практику препаратов из группы аналогов соматостатина. Информация о роли SSTR в НЭО желудка практически отсутствует. Исследования большой серии наблюдений и сопоставления особенностей экспрессии рецепторов с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом НЭО желудка до сих пор не проводилось.

Молекулярные маркёры, вовлечённые в развитие и прогрессию данного типа опухолей и позволяющие оценить их биологический потенциал и клинические особенности, на сегодняшний день изучены недостаточно. В частности, активация сигнального пути mTOR (mammalian target of rapamycin -мишень рапамицина у млекопитающих) играет центральную роль в патогенезе НЭО пищеварительной и бронхопульмональной систем, что подтверждается

выявлением мутаций генов, вовлечённых в данные сигнальные пути, и успешным применением ингибиторов mTOR («Эверолимус») у больных НЭР поджелудочной железы и других локализаций [4]. Однако значение компонентов сигнального пути mTOR в механизмах развития и прогрессии НЭО желудка остаётся неясным [5]. В международной литературе встречаются работы, которые свидетельствуют о том, что экспрессия компонентов сигнального пути mTOR ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом у больных с различными злокачественными опухолями. В одно из исследований были включены 72 пациента с НЭО поджелудочной железы. Снижение PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 - фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, продукт гена PTEN) или экспрессия TSC2 (комплекс туберозного склероза 2) были ассоциированы с ухудшением клинического прогноза. Во втором исследовании оценивалась экспрессия mTOR и молекул нисходящих сигнальных путей у 99 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими НЭО. Высокий уровень экспрессии mTOR был ассоциирован с высоким индексом пролиферативной активности клеток опухоли [6]. Таким образом, исследование экспрессии mTOR у больных НЭО желудка является актуальной темой, открывающей перспективы изучения особенностей клинического течения, оценки эффективности лечения и прогноза заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Улучшение результатов лечения больных НЭН желудка путём оптимизации хирургической тактики и совершенствования морфологической диагностики.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинико-морфологические особенности различных типов НЭН желудка и определить показания к их хиругическому лечению

2. Оценить непосредственные и отдалённые результаты хирургического лечения больных НЭН желудка

3. Оценить пороговые значения индекса Кь67 и размера опухоли при НЭН желудка с учётом прогноза и влияния на выбор тактики лечения

4. Оценить особенности ИГХ экспрессии рецепторов соматостатина 2 и 5 подтипов (SSTR2А и SSTR5) и компонентов сигнального пути шТОК (р-mTOR, 4EBP-1 и p-70S6K) в различных типах НЭН желудка

5. Изучить корреляцию уровня белковой экспрессии молекулярно-биологических маркеров с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом заболевания

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной науке на большом клиническом материале проанализированы результаты хирургического лечения больных НЭН желудка. Проведено комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование злокачественного потенциала НЭН желудка с использованием панели дифференциально-диагностических и прогностических маркёров. На основании анализа выживаемости изучены факторы, определяющие выбор тактики хирургического лечения и прогноз у больных НЭН желудка. Проанализирована корреляция индекса пролиферативной активности с различными клинико-морфологическими характеристиками опухоли, имеющими прогностическое значение. Для высокодифференцированных опухолей уточнено пороговое значение индекса Кь67. Впервые оценены особенности иммуногистохимической экспрессии молекулярных маркёров (SSTR2А, SSTR5, р-шТОК 4ЕВР-1, p-70S6K) в различных типах НЭН желудка и изучена их связь с основными факторами прогноза заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определены показания к хирургическому лечению больных нейроэндокринными новообразованиями желудка. Оптимизирован подход к выбору объёма оперативного вмешательства в зависимости от степени дифференцировки опухоли и распространённости опухолевого процесса. Оценка прогностической значимости индекса пролиферативной активности и его связи с

клинико-морфологическими характеристиками позволила выявить более точные пороговые значения индекса Ki-67 для определения тактики лечения пациентов с высокодифференцированными НЭО желудка. Анализ пролиферативной активности и степени экспрессии рецепторов соматостатина имеет важное значение для более точного стадирования и оценки прогноза, а также позволяет индивидуализировать выбор метода лечения, в том числе биотерапии. Определение особенностей экспрессии mTOR в опухоли создаёт научную базу для оценки лекарственной чувствительности и эффективности терапии с использованием ингибиторов mTOR в ряду других лечебных мероприятий.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведён анализ результатов лечения 36 пациентов с нейроэндокринными новообразованиями желудка — 17 высокодифференцированных НЭО и 19 низкодифференцированных НЭР, которым проводилось хирургическое лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в 2001 - 2015 гг.

Так же проанализирована степень экспрессии рецепторов соматостатина и компонентов сигнального пути mTOR в опухолях, дана их клинико-морфологическая характеристика.

В исследуемых группах общим и определяющим являлось: единый алгоритм морфологической диагностики и объём лечения - оперативное вмешательство, выполняемое в открытом либо лапароскопическом варианте.

С целью регистрации информации была создана универсальная электронная база данных с помощью программы Microsoft Excel 2000. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ SPSS 17.0 for Windows и Microsoft Office Access 2007. Отдельные результаты оценивались с помощью критерия "выживаемости" по методу Каплан-Майера. Достоверность различий в выживаемости оценивалась с помощью критерия Wilcoxon и log-rank теста.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показанием к выполнению операции для НЭО желудка 1 типа являются: инвазия опухоли глубже подслизистого слоя; размер опухоли более 2 см, Ki-67 > 5%. Тактика хирургического лечения НЭО III типа аналогична тактике при аденокарциноме желудка. Хирургическое лечение при НЭР целесообразно только в радикальном объеме.

2. Общая 5-летняя выживаемость при НЭО после хирургического лечения составила 79,8%, при НЭО 1 типа - 90,9%, при НЭО 3 типа - 60%, при НЭР - 45,9%. Прогрессирование при НЭО отмечено в 24% случаев, при НЭР - в 42%. После паллиативных операций при НЭР 5-летняя выживаемость составила 0%.

3. НЭО желудка 1 типа характеризовались мультицентрическим ростом (59%), НЭО 3 типа и НЭР во всех случаях проявлялись единичным очагом роста. При первом клинико-морфологическом типе опухоли среднее значение индекса Ki-67 составило 2%. При третьем типе - 11%. В 25% и 60% случаев соответственно отмечено метастатическое поражение лимфатических узлов. НЭР характеризовались высокими показателями Ki-67 от 30 до 90%, среднее - 66%. При НЭР поражение лимфатических узлов отмечено в 73% случаев.

4. Статистически значимыми прогностическими факторами при НЭО GI-GII являются пороговый уровень индекса Ki-67, превышающий 5% и размер опухоли более 2-х см. Более благоприятный прогноз при НЭР желудка достоверно связан с размером опухоли менее 3-х см.

5. Высокий уровень ИГХ экспрессии SSTR-2A выявлен в 83% НЭО желудка и был достоверно ассоциирован с уменьшением индекса Ki-67 и степени злокачественности опухоли. Экспрессия SSTR-2A наблюдалась в 25% НЭР желудка и может рассматриваться как один из показателей при выборе дополнительного лечения для данной категории пациентов.

6. Результаты ИГХ исследования демонстрируют высокий уровень и частоту выявления компонентов сигнального пути mTOR (p-mTOR, 4EBP-1, p70S6K) в различных типах НЭН желудка и достоверную корреляцию их

позитивной экспрессии с увеличением индекса Ю-67, степени злокачественности опухоли (для p70S6K) и наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (для p-mTOR).

7. С худшим прогнозом заболевания для НЭН желудка достоверно связаны низкий уровень в клетках опухоли мембранной экспрессии SSTR-2A и высокий уровень цитоплазматической экспрессии p70S6К.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Количество больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов морфологической диагностики и статистическая обработка данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в хирургическую практику в отделение хирургическое №6 (абдоминальное) торако-абдоминального отдела НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛУДКА: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЛЕЧЕНИЕ

1.1 Эпидемиология

Заболеваемость НЭН желудка низкая, однако, отмечается стойкая тенденция к её увеличению. По данным SEER регистра Национального Института Рака США, заболеваемость НЭН желудка в 1975 году составляла 0,05 на 100 000 населения, а в 2008 году около 0,4 на 100 000 населения (рисунок 1) [7]. Следует отметить, что при анализе статистики злокачественных новообразований в Российской Федерации данные по заболеваемости нейроэндокринными новообразованиями не представлены. Это касается не только нейроэндокринных новообразований желудка, но и нейроэндокринных опухолей других локализаций [8]. Имеется только отдельная информация, представленная в рамках локальных регистров. Так, по данным популяционного ракового регистра города Санкт-Петербурга за период 2000-2005 годов, НЭО желудка составили менее 0,1% удельного веса всех злокачественных опухолей желудка, НЭО тонкого кишечника — 15,2% от всех злокачественных опухолей тонкого кишечника; НЭО ободочной кишки — 0,3% от всех злокачественных опухолей ободочной кишки; НЭО прямой кишки — 0,2% от всех злокачественных опухолей прямой кишки [9].

о.с

1975 1980 1905 1995 2000 2Я05

Годы

Рисунок 1 — Заболеваемость НЭО ЖКТ в период с 1975 по 2008 по данным SEER регистра национального института рака США.

Увеличение частоты выявления НЭН желудка является результатом ряда факторов: повышения клинического интереса к проблеме, рутинного использования биопсии при гастроскопическом исследование, широкого внедрения иммуногистохимических методов диагностики и т.д. Как следствие, реальное увеличение частоты НЭН желудка за последние 50 лет остаётся неясным. Тем не менее, в последнее время отмечается усиление интереса к НЭН желудка как со стороны клиницистов, так и тех, кто занимается фундаментальными исследованиями в онкологии.

1.2 Краткая историческая справка

Нейроэндокринные опухоли впервые были описаны в конце XIX века O. Lubarsch [10]. Во время выполнения аутопсии он обратил внимание на множественные опухолевые образований в дистальном отделе тощей кишки. В 1907 году Oberdörfer описал аналогичные опухоли, отличающиеся доброкачественным течением, и ввёл термин карциноид [11], а в 1923 году Askanazy впервые сообщил о карциноиде желудка [12]. К 1960 году в мировой литературе встречалось описание 30 подобных случаев. Позднее было выявлено, что эти опухоли имеют эндокринную природу и легко могут быть идентифицированы по реакции окрашивания серебром. Большой шаг вперёд в понимании этих образований был сделан в семидесятых годах двадцатого века, когда учёные выявили связь нейроэндокринных опухолей желудка с пониженной кислотностью желудочного сока. Тогда же, впервые, был описан мелкоклеточный рак желудка. Это было сделано Matsusaka в 1976 году [13].

Рациональный подход к номенклатуре НЭО пищеварительной системы обеспечила классификация ВОЗ 2000 года, в которой впервые была представлена обоснованная терминология и прогностическая стратификация данного типа опухолей. Учитывая, что общепризнанный термин «карциноид» не мог в полной мере охватить весь спектр нейроэндокринных новообразований пищеварительной системы, он был заменён более общими терминами «эндокринная опухоль» и «эндокринный рак/карцинома». Была предложена единая схема классификации,

выделяющая три основные категории опухолей, независимо от места их развития в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, для оценки дифференцировки опухоли были введены две основные категории, разделяющие высоко- и низкодифференцированные новообразования, которые значительно отличаются по своему клиническому течению. Данная классификация утвердила критерии для практического использования [14]. На сегодняшний день, с учётом изменений, включённых в последнюю классификацию ВОЗ 2010, термин «карциноид» сохранен только для высокодифференцированных опухолей ЖКТ, включая НЭО желудка, которые имеют низкую степень злокачественности (НЭО Grade I).

1.3 Патофизиологические особенности НЭН желудка

В слизистой оболочке желудка выделяют восемь типов эндокринных клеток: ECL-, EC-, G-, D-, D1-, A-, P- и X-клетки [15]. Каждый тип клеток характеризуется продукцией определённых аминов/пептидов. G-клетки располагаются в антральном отделе желудка, в то время как остальные клеточные элементы находятся в кислотопродуцирующих отделах - дне и теле желудка. Исключение составляют EC-клетки, которые располагаются как в антральном отделе желудка, так и в теле. Все эндокринные клетки могут быть распознаны по наличию в них хромогранина А, белка, который способствует генерации и стабилизации секреторных гранул [16]. Эндокринные клетки могут подвергаться неопластической трансформации и давать начало гормон-продуцирующим нейроэндокринным опухолям. В зависимости от того какая клетка лежит в основе развития опухоли, НЭН желудка можно условно разделить на ECL-клеточные, G-клеточные и прочие нейроэндокринные опухоли [17]. Современная концепция неопластической трансформации ECL-клеток связана с действием на них повышенного уровня гастрина. Чаще всего гипергастринемия является результатом низкой кислотности желудочного сока на фоне атрофического гастрита или связана с наличием гастрин-секретирующих опухолей. Снижение pH желудочного сока приводит к развитию гиперплазии антральных G-клеток и гипергастринемии. Гастрин связывается с рецепторами ECL-клеток и

стимулирует их функцию и пролиферацию. В результате происходит их гиперплазия, пролиферация, злокачественная трансформация [18]. Известен также феномен ауто- или паракринной стимуляции гастрином ЕСЬ-клеток и других эндокринных клеток желудка. Однако, изолированно, гипергастринемии часто недостаточно для развития опухоли. Считается, что в злокачественной трансформации ЕСЬ-клеток существенную роль играют генетические изменения, в частности гиперэкспрессия гена Ьс1-2, что в свою очередь приводит к блокированию апоптоза [19]. Изучение гастрином при синдроме МЭН-1 подтверждает, что определённые генетические аномалии необходимы для злокачественной трансформации гиперплазированных ЕСЬ-клеток [20]. Интересно, что у больных со спорадической гастриномой, не ассоциированной с синдромом МЭН-1, гипергастринемия обычно приводит всего лишь к гиперплазии ЕСЬ-клеток [21]. Изменения же ЕСЬ-клеток при МЭН-1, как правило, носит диспластический или неопластический характер [22]. Можно предположить, что малигнизация на фоне изменения кислотности желудочного сока - результат многих процессов, и гастрин среди них скорее общий знаменатель, чем единственное облигатное условие. Спорадические НЭН желудка, не ассоциированные ни с гипергастринемией, ни с наследственными генетическими аномалиями, как правило, являются результатом локальных изменений в слизистой оболочке.

1.4 Классификация НЭН желудка

1.4.1 Классификация ВОЗ 2010 года

При морфологической диагностике НЭН желудка в настоящее время применяется классификация Всемирной Организации Здравоохранения, разработанная в 2010 году [14]. Согласно современным представлениям, все нейроэндокринные новообразования обладают потенциалом злокачественности, при этом их клиническое течение может варьироваться от латентного до высокоагрессивного, сопровождающегося быстрым развитием метастазов и

рецидивом заболевания. Различная степень злокачественности этих опухолей (Grade: G1, G2, G3) основана на оценке гистологии и определении пролиферирующей фракции (уровня митотической активности и индекса Ki-67).

К Grade I относятся высокодифференцированные опухоли с уровнем Ki-67 < 2% и митотическим индексом ниже 2 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (х400), к Grade II - высокодифференцированные опухоли с индексом Ki-67 от 3 до 20% и количеством митозов от 2 до 20 в 10 полях зрения х400. К Grade III относятся низкодифференцированные нейроэндокринные новообразования (нейроэндокринный рак) с показателем индекса пролиферативной активности Ki-67 > 20% и митотическим индексом выше 20 в 10 полях зрения х400. Система определения Grade отображена в таблице 1.

Таблица 1 — Система определения Grade (ВОЗ 2010)

Степень злокачественности (Grade) Количество митозов х10 пролей зрения при большом увеличении (2мм ) Индекс пролиферативной активности Ki-67 (%)

G I <2 <2

G II 2-20 3- 20

G III >20 >20

Согласно классификации ВОЗ 2010 года все нейроэндокринные новообразования желудка делятся на высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли желудка (НЭО желудка Grade I и Grade II) и низкодифференцированные нейроэндокринные раки желудка (НЭР желудка Grade III), к которым относятся мелко- и крупноклеточные типы. Смешанные адено-нейроэндокринные карциномы и гиперпластические и пренеопластические изменения выделены в отдельную группу.

Следует отметить, что высокий индекс Ki-67 (> 20%) может определяться и в высокодифференцированных НЭО желудка. В классификации ВОЗ 2010 года такие образования не выделены в отдельную категорию, хотя активно обсуждается необходимость решения данного вопроса [2]. Причиной тому

является разный прогноз, разное клиническое течение данной группы новообразований по сравнению с низкодифференцированными формами, а также принципиально разный подход к лечению данных пациентов.

1.4.2 Клинико-морфологическая классификация НЭН желудка

НЭО 1 типа составляют 75-80% всех НЭО желудка [23], развиваются из ECL-клеток на фоне атрофического гастрита. Часто гастрит сочетается с аутоиммунными заболеваниями, например с пернициозной анемией. Гиперплазия ECL-клеток, ассоциированная с гипергастринемией на фоне хронического атрофического гастрита типа А, чаще встречается у женщин. Соотношение женщин к мужчинам составляет 2-3 к 1 [24]. Средний возраст больных - от 50 до 60 лет [25]. Эти новообразования редко вызывают какую-либо симптоматику [26]. Обычно они представляют собой нефункционирующие опухоли и выявляются в ходе эндоскопического исследования [27-31]. Опухоли часто выглядят как полипы дна желудка. При НЭО желудка 1 типа в прилегающих к опухоли зонах визуально не поражённой слизистой оболочки желудка нередко находят очаги микрокарциноидов [32]. Приблизительно в 65% случаев у пациентов развиваются множественные очаги, средний размер которых 5 мм [33]. Как правило, это благоприятно протекающие высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (Grade I) [34]. Однако, нередки случаи, когда размер опухоли достигает 1-2 см и более. Как правило, эти опухоли имеют более злокачественное течение, и при гистологическом исследовании характеризуются клеточным полиморфизмом, более глубокой инвазией стенки желудка и ангиоинвазией [35]. В 3-8% случаев встречаются метастазы в лимфоузлах, в 2% — отдаленные метастазы, как правило, в печени [36-37]. Наличие метастазов является единственным фактором, достоверно ухудшающим прогноз. Также метастатический потенциал возрастает вместе с увеличением глубины инвазии. Мультицентрическая форма роста не коррелирует с риском метастазирования [27, 38-39].

НЭО 2 типа (ECL-клеточные опухоли на фоне синдрома Золлингера-Эллисона) развиваются почти исключительно у пациентов с синдромом МЭН-1

[40-43]. НЭО желудка 2 типа отмечаются у 23-29% пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона в рамках синдрома МЭН-1 и лишь у 1-3% больных со спорадическими гастриномами [44-45]. Чем это вызвано, пока остаётся неясным. НЭН желудка 2 типа составляют не более 8% от всех НЭН желудка. В отличие от НЭН желудка 1 типа, НЭН желудка 2 типа одинаково часто встречаются как у мужчин, так и у женщин, а также могут наблюдаться в молодом возрасте. Эти опухоли выглядят как небольшие полипы (диаметр 1-2 см), и могут возникать не только в теле и дне желудка, но и в антральном отделе, на фоне гиперплазии слизистой желудка. Для НЭО желудка 2 типа характерно бессимптомное течение, но более высокий метастатический потенциал. По клиническому течению они занимают промежуточную позицию между НЭН желудка 3 типа (гастрин-независимыми) и наиболее благоприятно протекающими НЭН желудка 1 типа. Так, инвазия опухолью стенки желудка, как правило, ограничена слизисто-подслизистым слоем (90%). Метастатическое поражение лимфатических узлов выявляется в 30% случаев, а отдалённые метастазы развиваются у 10% больных [24].

НЭО 3 типа составляют 15-20% всех НЭН желудка и называются также спорадическими карциноидами желудка. НЭО 3 типа являются наиболее злокачественными, характеризуются более высокой пролиферативной активностью, соответствующей по уровню градации Grade II или Grade III. В отличие от НЭН желудка 1 и 2 типов, спорадические НЭН не ассоциированы с гипергастринемией и не зависят от пролиферативной стимуляции гастрином [20]. Чаще выявляются у мужчин, старше 50-60 лет. Встречаются независимо от фоновой патологии, наиболее часто локализуются в дне и теле желудка, но могут встречаться и в антральном отделе [46]. Морфологически это наиболее гетерогенная группа. В основном, эти опухоли имеют ECL - клеточный состав, однако нередко выявляется смешанная клеточная популяция, в том числе EC- и Х-клетки [39]. В некоторых опухолях выявляется небольшое количество серотонин -, соматостатин- и даже гастрин-позитивных клеток. НЭО желудка 3 типа часто проявляются болями, снижением массы тела и железодефицитной

анемией. В некоторых случаях имеет место атипичный карциноидный синдром, характеризующийся покраснением кожных покровов, генерализованным зудом, кожной сыпью, бронхоспазмом, слезотечением, иногда - отёками, гипотонией. Атипичный карциноидный синдром вызывается нерегулируемой экскрецией гистамина БСЬ-клетками [41]. Данный синдром крайне редко встречается при НЭО желудка 1 и 2 типов. Нередки случаи инвазии в мышечную и серозную оболочку желудка. У 80% больных выявляется поражение регионарных лимфатических узлов [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перегородиев, Иван Николаевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Niederle, M.B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters / M.B. Niederle, M. Hackl, K. Kaserer, B. Niederle // Endocr. Relat. Cancer. - 2010. -Vol. 17, N 4. - P. 909-918.

2. Ruszniewski, P. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas / P. Ruszniewski, G. Delle Fave, G. Cadiot, P. Komminoth, D. Chung, B. Kos-Kudla // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84, N 3. - P. 158-64.

3. Rindi, G. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior / G. Rindi, C. Bordi, S. Rappel et al. // World J. Surg. - 1996. -Vol. 20. - P. 168-172.

4. Pavel, M.E. RADIANT-2 Study Group. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study / M.E. Pavel, J.D. Hainsworth, E. Baudin, M. Peeters, D. Hörsch, R.E. Winkler, J. Klimovsky, D. Lebwohl, V. Jehl, E.M. Wolin, K. Oberg, E. Van Cutsem, J.C. Yao // Lancet. - 2011. - Vol. 378, N 9808. - P. 2005-2012.

5. Qian, Z.R. Prognostic significance of mTOR pathway component expression in neuroendocrine tumors / Z.R. Quin, M. Ter-Minassian, J.A. Chan, Y. Imamura, S.M. Hooshmand, A. Kuchiba // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 27. - P. 3418-3425.

6. Zhou, C.F. mTOR activation in well differentiated pancreatic neuroendocrine tumors: a retrospective study on 34 cases / C.F. Zgou, J. Ji, F. Yuan, M. Shi, J. Zhang, B. Y. Liu, Z. G. Zhu // Hepatogastroenterology. - 2011. - Vol. - 58, N 112. - P. 2140-2143.

7. Vassiliki, L. Trends of Incidence and Survival of Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors in the United States / L. Vassiliki, Tsikitis, C. Betsy, Wertheim, A. Marlon // A SEER Analysis. - 2012. - Vol. - 3. - P. 292-302.

8. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в россии и странах СНГ в 2012 году / М.И. Давыдова, Е.М. Аксель // Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226 с.

9. Мерабишвили, В. М. Сравнительные данные пятилетней выживаемости больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, леченных в специализированных онкологических учреждениях и хирургических стационарах общей лечебной сети / В.М. Мерабишвили // Вопросы онкологии. - 2007, - C. 269-273.

10. Lubarsch, O. Ueber den primären Krebs des Ileum, nebst Bemerkungen uber das gleichzeitige Vorkommenvon Krebs und Tuberkolose / O. Lubarsch // Virchows Arch. - 1888. - Vol. 111. - P. 280-317.

11. Oberndorfer, S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms / S. Oberndorfer // Frankf. Z. Pathol. - 1907. - Vol. 1. - P. 425-429.

12. Askanazy, M. Zur Pathogenese der Magenkrebse und über ihren gelegenlialen Keimen in der Magenwand / M. Askanazy // Dtsch. Med. Wochenschr. -1923. - Vol. 49. - P. 49-51.

13. Matsusaka, T. Oat-cell carcinoma of the stomach / T. Matsusaks, H. Watanabe, M. Enjoji // Fukuoka Igaku Zasshi. - 1976. - Vol. 67. - P. 65-73.

14. Bosman, F.T. WHO Classification of Tumours of the Digestive System / F.T. Bosman et al. // Lyon, IARC Press. - 2010.

15. Lehy, T. Gastric endocrine cell behaviourin Zollinger-Ellison patients upon long-term potent antisecretory treatment / T. Lehy, M. Mignon, G. Cadiot // Gastroenterology. - 1989. - Vol. 96. - P. 1029-1040.

16. Fischer-Colbrie, M. Chromogranins A, B and C: widespread constituents of secretory versicles / M. Fischer-Colbrie, Hagen, M. Schober // Ann. NY. Acad. Sci. -1987. - Vol. 493. - P. 120-34.

17. Grimelius, L. Silver stains in the study of endocrine cells of the gut and pancreas / L. Grimelius, E. Wilander // Invest. Cell Pathol. - 1980. - Vol. 3. - P. 3.

18. Gladdy, R. Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor / R. Gladdy, V. Strong, D. Coit, P. Allen, H. Gerdes, J. Shia et al. // Ann. Surg. Oncol. -2009. - Vol. 16. - P. 3154-3160.

19. Kolby, L. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume / L. Kolby, P. Bernhardt, C. Sward, V. Johanson, H. Ahlman, E. Forssell-Aronsson et al. // Reg. Pept. - 2004. - Vol. 120. - P. 269-73.

20. Modlin, I.M. Pathophysiology of the fundic enterochromaffin-like (ECL) cell and gastric carcinoid tumours / I.M. Modlin, G.P. Lawton, K. Miu et al. // Ann .R .Coll. Surg. Engl. - 1996. - Vol. 78. - P. 133-138.

21. Rindi, G. Cell biology, clinicopathological profile, and classification of gastro-enteropancreatic endocrine tumors / G. Rindi, C. Capella, E. Solcia // J. Mol. Med. (Berl). - 1998. - Vol. 76, N 6. - P. 413-420.

22. Solcia, E. Distinct patterns of chronic gastritis associated with carcinoid and cancer and their role in tumorigenesis / E. Solcia, G. Rindi, R. Fiocca, L. Villani, R. Buffa, L. Ambrosiani, C. Capella // Yale J. Biol. Med. - 1992. - Vol. 65, N6. - P. 793829.

23. Bordi, C. Pathogenesis of ECL cell tumors in humans / C. Bordi, T. D'Adda, C. Azzoni, G. Ferraro // Yale Journal of Biology Medicine. - 1998. - Vol. 71. - P. 273-284.

24. Gilligan, C.J. Gastric carcinoid tumors: the biology and therapy of an enigmatic and controversial lesion / S. Rappel, C.J. Gilligan, G.P. Lawton, L.H. Tang, A.B. West et al. // American Journal of Gastroenterology. - 1995. - Vol. 90. - P. 338352.

25. Bordi, C. Gastric carcinoids and their precursor lesions: a histologic and immunohistochemical study of 23 cases / C. Bordi, J.Y. Yu, M.T. Baggi et al. // Cancer. - 1991. - Vol. 67. - P. 663.

26. Borch, K. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type / K. Borch, B. Ahren, H. Ahlman et al // Ann. Surg. - 2005. - Vol. 242. - P. 64-73.

27. Borch, K. Gastric endocrine cell hyperplasia and carcinoid tumors in pernicious anemia / K. Borch, H. Renvall, G. Liedberg // Gastroenterology. - 1985. -Vol. 88. - P. 638-648.

28. Stockbrugger, R.W. Gastroscopic screening in 80 patients with pernicious anaemia / R.W. Stockbrugger, G.G. Menon, J.O. Beilby et al // Gut. - 1983. - Vol. 24.

- P. 1141-1147.

29. Modlin, I.M. Gastric carcinoids. The Yale Experience / I.M. Modlin, C.J. Gilligan, G.P. Lawton et al // Arch. Surg. - 1995. - Vol. 130. - P. 250-256.

30. Thomas, R.M. Gastric carcinoids: an immunohistochemical and clinicopathologic study of 104 patients / R.M. Thomas, J.H. Baybick, A.M. Elsayed et al // Cancer. - 1994. -Vol. 73. - P. 2053-2058.

31. Marignani, M. High prevalence of atrophic body gastritis in patients with unexplained microcytic and macrocytic anemia. A prospective screening study / M. Marignani, G. Delle-Fave, S. Mecarocci et al // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94.

- P. 766-772.

32. Reinecke, P. Pattern of gastric endocrine cells in microcarcinoidosis-an immunohistochemical study of 14 gastric biopsies / P. Reinecke, F. Borchard // Virchows Archiv. - 1996. - Vol. 428. - P. 237-241.

33. Merola, E. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate / E. Merola, A. Sbrozzi-Vanni, F. Panzuto et al. // Neuroendocrinology. - 2011 (E-pub ahead of print).

34. Rindi, G. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system / G. Rindi, R. Arnold, F.T. Bosman et al (eds) // WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, IARC Press. - 2010. - P. 1314.

35. Arnold, R. Medical treatment of metastasizing carcinoid tumors / R. Arnold // World Journal of Surgery. - 1996. - Vol. 20. - P. 203-207.

36. La Rosa, S. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms / S. La Rosa, F. Inzani, A. Vanoli et al. // Hum. Pathol. - 2011. - Vol. 42. - P. 1373-1384.

37. Tatsuta, T. Multiple gastric Gl neuroendocrine tumors with venous and lymphatic invasion / T. Tatsuta, T. Yoshimura, K. Hasui, K. Takasugi, M. Sawaya, N. Hanabata, T. Shimoyama, H. Kijima, S. Fukuda // Intern. Med. - 2013. - Vol. 52, N. 15. - P. 1697-1701.

38. Solcia, E. Gastric endocrine cells: types, function and growth / E. Solcia, G. Rindi, R. Buffa, R. Fiocca, C. Capella // Regul. Pept. - 2000. - Vol. 93. - P. 31-35.

39. Rappel, S. Prognosis of gastric carcinoid tumours / S. Rappel, A. Altendorf-Hofmann, M. Stolte // Digestion. - 1995. - Vol. 56. - P. 455-462.

40. Rindi, G, Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior / G. Rindi, C. Bordi, S. Rappel et al. // World J. Surg. - 1996. -Vol. 20. - P. 168-172.

41. Lehy, T. Influence of multiple endocrine neoplasia type 1 on gastric endocrine cells in patients with the Zollinger-Ellison syndrome / T. Lehy, G. Cadiot, M. Mignon et al. // Gut. - 1992. Vol. 33. - P. 1275-1279.

42. Cadiot, G. Is the multiple endocrine neoplasia type 1 gene a suppressor for fundicargyrophil tumors in the Zollinger-Ellison syndrome? / G. Cadiot, P. Laurent-Puig, B. Thuille et al. // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 105. - P. 579-582.

43. Gibril, F. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1,009 cases from the literature / F. Gibril, M. Schumann, A. Pace et al. // Medicine (Baltimore). - 2004. -Vol. 83. - P. 43-83.

44. Norton, J.A. Gastric carcinoid tumors in multiple endocrine neoplasia-1 patients with Zollinger-Ellison syndrome can be symptomatic, demonstrate aggressive growth, and require surgical treatment / J.A. Norton, M.L. Melcher, F. Gibril et al. // Surgery. - 2004. - Vol. 136. - P. 1267-1274.

45. Cadiot, G. Fundicargyrophil carcinoid tumor in a patient with sporadic-type Zollinger-Ellison syndrome / G. Cadiot, C. Vissuzaine, F. Potet et al. // Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol. 40. - P. 1275-1278.

46. Mulkeen, A. Gastric carcinoid / A. Mulkeen, C. Cha // Curr. Opin. Oncol. - 2005. - Vol. 17, N 1. - P. 1-6.

47. Schindl, M. Treatment of gastric neuroendocrine tumors: the necessity of a type-adapted treatment / M. Schindl, K. Kaserer, B. Niederle // Arch. Surg. - 2001. -Vol. 136. - P. 49 -54.

48. Brenner, B. Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review / B. Brenner, L.H. Tang, D.S. Klimstra, D.P. Kelsen // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 2730-2739.

49. Cioppa, T. A case of small-cell gastric carcinoma with an adenocarcinoma component and hepatic metastases: treatment with systemic and intra-hepatic chemotherapy / T. Cioppa, D. Marrelli, A. Neri, S. Caruso, C. Pedrazzani, V. Malagnino, E. Pinto et al. // Eur. J. Cancer Care. - 2007. - Vol. 16. - P. 453-457.

50. Fukuda, T. Early gastric cancer of the small cell type / T. Fukuda, Y. Ohnishi, T. Nishimaki, H. Ohtani, S. Tachikawa // Am. J. Gastroenterol. - 1988. - Vol. 83. - P. 1176-1179.

51. Matsui, K. Small cell carcinoma of the stomach: a clinicopathologic study of 17 cases / K. Matsui, M. Kitagawa, A. Miwa, Y. Kuroda, M. Tsuji // Am. J. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 86. - P. 1167-1175.

52. Rindi, G. Frascati Consensus Conference participants (2006) TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system / G. Rindi, G. Klöppel, H. Ahlman, M. Caplin, A. Couvelard, W.W. de Herder, B. Eriksson, A. Falchetti, M. Falconi, P. Komminoth, M. Körner, J.M. Lopes, A.M. McNicol, O. Nilsson, A. Perren, A. Scarpa, J.Y. Scoazec, B. Wiedenmann et al. // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449. - P. 395-401.

53. TNM Classification of Malignant Tumours - 7th ed. / UICC. - 2009.

54. Oberg, K. Management of neuroendocrine tumours / K. Oberg // Annals of Oncology. - 2004. - Vol. 15. - Supp. 4. - P. 293-298.

55. Delle Fave, G. Consensus Guidelines for the Management of Patients with Gastroduodenal Neoplasms / G. Delle Fave, J. Dik, J. Kwekkeboom, E. Van Cutsem, G. Rindi // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - P. 74-87.

56. Öberg, K. ESMO Guidelines Working GroupNeuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment

and follow-up / K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23. - Supp. 7. - P. 124-130.

57. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) // NCCN.org

58. Basuroy, R. Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours / R. Basuroy, R. Srirajaskanthan, A. Prachalias // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 39, N 10. - P. 1071-1084.

59. Crosby, D.A. Gastric Neuroendocrine Tumours / D.A. Crosby, L. Claire, L.F. Donohoe, C. Muldoon // Dig. Surg. - 2012. - Vol. 29. - P. 331-348.

60. Ahlman, H. Clinical management of gastric carcinoid tumors / H. Ahkman, L. Kolby, L. Lundell et al. // Digestion. - 1994. - Vol. 55. - Supp. 3. - P. 77-85.

61. Campana, D. Gastric endocrine tumors type I: treatment with long-acting somatostatin analogs / D. Campana, F. Nori, R. Pezzilli, L. Piscitelli, D. Santini, E. Brocchi et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2008. - Vol. 15. - P. 337-342.

62. Jianu, C.S. Five-year follow-up of patients treated for 1 year with octreotide long-acting release for enterochromaffin- like cell carcinoids / C.S. Jianu, R. Fossmark, U. Syversen, O. Hauso, V. Fykse, H.L. Waldum // Scand. J. Gastroenterol. -2011. - Vol. 46. - P. 456-463.

63. Ramage, J.K. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs) / J.K. Ramage, A. Ahmed, J. Ardill, N. Bax, D.J. Breen, M.E. Caplin et al. // Gut. - 2012. - Vol. 61. - P. 6-32.

64. Oberg, K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours / K. Oberg // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - Supp. 2. - P. 111-114.

65. Kvols, L.K. Chemotherapy of metastatic carcinoid and islet cell tumors / L.K. Kvols, M. Buck // Am. J. Med. - 1987. - Vol. 82. - P. 77-83.

66. Christopoulos, C. Gastric neuroendocrine tumors: biology and menegement / C. Christopoulos, E. Papavassiliou // Annals of Gastroenterology. -2005. - Vol. 18, N. 2. - P. 127-140.

67. Araí, K. Gastric small-cell carcinoma in Japan: a case report and review of the literature / K. Arai, M. Matsuda // American Journal of Clinical Oncology. - 1998. -Vol. 21, N. 5. - P. 458-461.

68. Okita Tsuda, N. Neuroendocrine tumors of the stomach: chemotherapy with cisplatin plus irinotecan is effective for gastric poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma / N. Okita Tsuda, K. Kato, D. Takahari, Y. Hirashima, T.E. Nakajima, J. Matsubara et al. // Gastric Cancer/ - 2011. - Vol. 14. - P. 161-165.

69. Noda, K. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer / K. Noda, Y. Nishiwaki, M. Kawahara, S. Negoro, T. Sugiura, A. Yokoyama et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 85-91.

70. Nilsson, O. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic / O. Nilsson, E. van Cutsem, G. Delle Fave, J.C. Yao, M.E. Pavel, A.M. McNicol et al. // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84. - P. 212-215.

71. Castellano, D. Everolimus plus Octreotide Long-Acting Repeatable in Patients With Colorectal Neuroendocrine Tumors: A Subgroup Analysis of the Phase III RADIANT-2 Study / D. Castellano // The Oncologist. - 2013. - Vol. 18. - P. 46-53.

72. Brazeau, P. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone / P. Brazeau, W. Vale, R. Burgus // Science.

- 1973. - Vol. 179. - P. 77-79.

73. Pradayrol, L. N-terminally extended somatostatin: The primary structure of somatostatin-28 / L. Pradayrol, H. Jornvall, V. Mutt, A. Ribet // Febs. Letters. - 1980.

- Vol. 1. - P. 55-58.

74. Reichlin, S. Somatostatin / S. Reichlin // N. Engl. J. Med. - 1083a. Vol. 309. - P. 1495—1501.

75. Reichlin, S. Somatostatin (second of two parts) / S. Reichlin // N. Engl. J. Med. - 1983b. - Vol. 309. - P. 1556—1563.

76. Aguila, M. C. Growth hormone-releasing factor increases somatostatin release and mRNA levels in the rat periventricular nucleus via nitric oxide by activation of guanylate cyclase / M.C. Aguila // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 91. - P. 782786.

77. Epelbaum, J. The neurobiology of somatostatin / J. Epelbaum, P. Dournaud, M. Fodor, C. Viollet // Crit. Rev. Neurobiol. - 1994. - Vol. 8. - P. 25-44.

78. Elliott, D.E. Preprosomatostatin messenger RNA is expressed by inflammatory cells and induced by inflammatory mediators and cytokines / D.E. Elliott, A.M. Blum, J. Li, A. Metwali, J.V. Weinstock // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. - P. 3997-4003.

79. Olias, G. Regulation and function of somatostatin receptors / G. Olias, C. Viollet, H. Kusserow, J. Epelbaum, W. Meyerhof // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 89. -P. 1057-1091.

80. Cordoba-Chacon, J. Identification and characterization of new functional truncated variants of somatostatin receptor subtype 5 in rodents / J. Cordoba-Chacon, M.D. Gahete, M. Duran-Prado, A.I. Pozo-Salas, M.M. Malagon, F. Gracia-Navarro et al. // Cell Mol. Life Sci. - 2010. - Vol. 67. - P. 1147-1163.

81. Duran-Prado, M. Identification and characterization of two novel truncated but functional isoforms of the somatostatin receptor subtype 5 differentially present in pituitary tumors / M. Duran-Prado, M.D. Gahete, A.J. Martinez-Fuentes, R.M. Luque, A. Quintero, S.M. Webb et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 2634-2643.

82. Mizutani, G. Expression of Somatostatin Receptor (SSTR) Subtypes (SSTR-1, 2A, 3, 4 and 5) in Neuroendocrine Tumors Using Real-time RT-PCR Method and Immunohistochemistry / G. Mizutani, Y. Nakanishi, N. Watanabe, T. Honma, Y. Obana // Acta. Histochem. Cytochem. - 2012. - Vol. 45, N 3. - P. 167-176.

83. Zhou, G. Negative regulation of pancreatic and duodenal homeobox-1 by somatostatin receptor subtype 5 / G. Zhou, S.H. Liu, K.M. Shahi et al. // Mol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 26. - P. 1225-1234.

84. Appetecchia, M. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, current aspects and new perspectives / M. Appetecchia , R. Baldelli // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 29. - P. 1-12.

85. Kimura, N. Immunohistochemical expression of somatostatin type 2A receptor in neuroendocrine tumors / N. Kimura, M. Pilichowska, F. Date et al. // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 3483-3487.

86. Shen, Z. SSTR2 promoter hypermethylation is associated with the risk and progression of laryngeal squamous cell carcinoma in males / Z. Shen, X. Chen, Q. Li, C. Zhou, J. Li, H. Ye, S. Duan // Diagn. Pathol. - 2016. - Vol. 11, N. 1. - P. 10.

87. Silva, C.B. Expression of somatostatin receptors (SSTR1-SSTR5) in meningiomas and its clinicopathological significance / B.R. Ongaratti, G. Trott, T. Haag, N.P. Ferreira, C.G. Leaes, J.F. Pereira-Lima // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. -Vol. 8, N. 10. - P. 13185-13192.

88. Pisarek, H. An immunohistochemical investigation of the expression of somatostatin receptor subtypes - should therapeutic trials be performed to determine the efficacy of somatostatin analogs in treating advanced thyroid malignances? / H. Pisarek, M. Pawlikowski, M. Marchlewska, R. Minias, K. Winczyk // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2015. - Vol. 123, N. 6. - P. 342-346.

89. Reubi, J.C. Expression of somatostatin receptors in normal, inflamed, and neoplastic human gastrointestinal tissues / J.C. Reubi, J. Laissue, B. Waser, U. Horisberger, J.C. Schaer // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1994. -Vol. 733. - P. 122-137.

90. Reubi, J.C. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands / J.C. Reubi, B. Waser, J.C. Schaer, J.A. Laissue // European Journal of Nuclear Medicine. - 2001. - Vol. 28. - P. 836-846.

91. De Herder, W.W. Peptide receptors in gut endocrine tumours / W.W. De Herder, L.J. Hofland, A.J. van der Lely, S.W. Lamberts // Bailliere's Clinical Gastroenterology. - 1996. - Vol. 10. - P. 571-587.

92. Papotti, M. Expression of somatostatin receptor types 1-5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immuno- histochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis / M. Papotti, M.

Bongiovanni, M. Volante, E. Allia, S. Landolfi, L. Helboe, M. Schindler, S.L. Cole, G. Bussolati // Virchows Archiv. -2002. - Vol. 440. - P. 461-475.

93. Reubi, J.C. Concomitant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting / J.C. Reubi, B. Waser // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2003. - Vol. 30. - P. 781-793.

94. Jais, P. Somatostatin receptor subtype gene expression in human endocrine gastroentero-pancreatic tumours / P. Jais, B. Terris, P. Ruszniewski, M. Le Romancer, F. Reyl-Desmars // Eur. J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 27, N 8. - P. 639-644.

95. Volante, M. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy / M. Volante, M. Pia-Brizzi, A. Faggiano, S. La Rosa, I. Rapa // Modern Pathology. - 2007. - Vol. 20. - P. 1172-1182.

96. Reubi, J.C. Somatostatin receptors and their subtypes in human tumors and in peritumoral vessels / J.C. Reubi, J.C. Schaer, J.A. Laissue, B. Waser // Metabolism. -1996. - Vol. 45. - P. 39-41.

97. Okuwaki, K. Clinicopathologic Characteristics of Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Relation of Somatostatin Receptor Type 2A to Outcomes / K. Okuwaki, M. Kida, T. Mikami, H. Yamauchi, H. Imaizumi // Cancer. - 2013. - Vol. 119, N. 23. - P. 4094-4102.

98. Yeniay, L. Prognostic value of somatostatin receptor-2 positivity in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in reference to known prognostic factors / L. Yeniay, B. Gurcu, O. Unalp, F. Yilmaz, D. Nart, M. Sozbilen, A. Qoker // Turk. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 23, N 6. - P. 736-740.

99. Corleto, V. D. Somatostatin receptor subtypes 2 and 5 are associated with better survival in well-differentiated endocrine carcinomas / V.D. Corleto, M. Falconi, F. Panzuto et al. // Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 89. - P. 223-230.

100. Mehta, S. Somatostatin Receptor SSTR-2a Expression Is a Stronger Predictor for Survival Than Ki-67 in Pancreatic Neuroendocrine Tumors S. Mehta, P.R. de Reuver, P. Gill, J. Andrici, L. D'Urso // Medicine. - 2015. - Vol. 94, N 40

101. Кузавлёва, Е. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза) / E. Кузавлёва // Диссертация. - 2015.

102. Körner, M. Does somatostatin or gastric inhibitory peptide receptor expression correlate with tumor grade and stage in gut neuroendocrine tumors? / M. Korner, B. Waser, J.C. Reubi // Neuroendocrinology. - 2015. - Vol. 101, N 1. - P. 4557.

103. Stec-Michalska, K. Expression of somatostatin receptor subtype 3 in the gastric mucosa of dyspeptic patients in relation to Helicobacter pylori infection and a family history of gastric cancer / K. Stec-Michalska, L. Peczek, A. Krakowiak, B. Michalski, J. Chojnacki, A. Knopik-Dabrowicz, G. Klupinska, B. Nawrot // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, N 3. - P. 424-429.

104. Romiti, A. Somatostatin receptor subtype 2 A (SSTR2A) and HER2 expression in gastric adenocarcinoma / A. Romiti, R. Di Rocco, M. Milione, L. Ruco, V. Ziparo, A. Zullo, E. Duranti, I. Sarcina, V. Barucca, C. D'Antonio, P. Marchetti // Anticancer Res. - 2012. - Vol. 32, N 1. - P. 115-119.

105. Prinz, C. The somatostatin receptor subtype on rat enterochromaffin-like cells / C. Prinz, G. Sachs, J.H. Walsh, D.H. Coy, S.V. Wu // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107, N 4. - P. 1067-1074.

106. Sclafani, F. Detection of somatostatin receptor subtypes 2 and 5 by somatostatin receptor scintigraphy and immunohistochemistry: clinical implications in the diagnostic and therapeutic management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / F. Sclafani, C. Carnaghi, L. Di Tommaso, M. Rodari, A. Destro, L. Rimassa, L. Giordano, A. Chiti, M. Roncalli, A. Santoro // Tumori. - 2011. - Vol. 97, N 5. - P. 620-628.

107. Foster, K.G. Mammalian target of rapamycin (mTOR): conducting the cellular signaling symphony / K.G. Foster, D.C. Fingar // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, N 19. - P. 14071-14077.

108. Engelman, J.A. Targeting PI3K signalling in cancer: Opportunities, challenges and limitations / J.A. Engelman // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 550-562.

109. Missiaglia, E. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway / E. Missiaglia, I. Dalai, S. Barbi et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 2. - P. 245-255.

110. Gough, N.R. Focus issue: demystifying mTOR signaling / N.R. Gough // Sci. Signal. - 2009. - Vol. 67, N 2. - P. 1-2.

111. Guertin, D.A. Defining the role of mTOR in cancer / D.A. Guertin, D.M. Sabatini // Cancer. Cell. - 2007. - Vol. 12, N 1. - P. 9-22.

112. Gao, X. Tsc tumour suppressor proteins antagonize amino-acid-TOR signalling / X. Gao, Y. Zhang, P. Arrazola et al. // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4. - P. 699-704.

113. Inoki, K. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling / K. Inoki, Y. Li, T. Zhu et al. // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4. - P. 648-657.

114. Noh, W.C. Activation of the mTOR signaling pathway in breast cancer and its correlation with the clinicopathologic variables / W.C. Noh, Y.H. Kim, M.S. Kim et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 110. - P. 477-483.

115. Castellvi, J. Phosphorylated 4E binding protein 1: A hallmark of cell signaling that correlates with survival in ovarian cancer / J. Castellvi, A. Garcia, F. Rojo et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 1801-1811.

116. Kasajima, A. mTOR expression and activity patterns in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours / A. Kasajima, M. Pavel, S. Darb-Esfahani et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2011. - Vol. 18. - P. 181-192.

117. Al i, G. Expression of p-AKT and p-mTOR in a large series of bronchopulmonary neuroendocrine tumors / G. Ali, L. Boldrini, A. Capodanno et al. // Exp. Ther. Med. - 2011. - Vol. 2. - P. 787-792.

118. Setsu, N. The Akt/mammalian target of rapamycin pathway is activated and associated with adverse prognosis in soft tissue leiomyosarcomas / N. Setsu, H. Yamamoto, K. Kohashi et al. // Cancer. -2012. - Vol. 118. - P. 1637- 1648.

119. Pantuck, A.J. Sirelevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: Implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson, T. Klatte et al. // Cancer. -2007. - Vol. 109. - P. 2257- 2267.

120. Abou Youssif, T. The mammalian target of rapamycin pathway is widely activated without PTEN deletion in renal cell carcinoma metastases / T. Abou Youssif, M.A. Fahmy, I.H. Koumakpayi et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117. - P. 290-300.

121. Cedres, S. Exploratory analysis of activation of PTEN-PI3K path- way and downstream proteins in malignant pleural mesothelioma (MPM) / S. Cedres, M.A. Montero, P. Martinez et al. // Lung Cancer. -2012. - Vol. 77. - P. 192-198.

122. Korkolopoulou, P. Phosphorylated 4E-binding protein 1 (p-4E-BP1): A novel prognostic marker in human astrocytomas / P. Korkolopoulou, G. Levidou, E.A. El-Habr et al. // Histopathology. - 2012. - Vol. 61. - P. 293-305.

123. Gallardo, A. Increased signalling of EGFR and IGF1R, and deregulation of PTEN/PI3K/Akt pathway are related with trastuzumab resistance in HER2 breast carcinomas / A. Gallardo, E. Lerma, D. Escuin et al. // Br. J. Cancer. - 2012. - Vol. 106. - P. 1367-1373.

124. Lo Piccolo, J. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: Effective combinations and clinical considerations / J. Lo Piccolo, G.M. Blumenthal, W.B. Bernstein et al. // Drug Resist. Updat. - 2008. - Vol. 11. - P. 32-50.

125. Li, R. Prognostic value of Akt-1 in human prostate cancer: A computerized quantitative assessment with quantum dot technology / R. Li, H. Dai, T.M. Wheeler et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 3568-3573.

126. Tomita, Y. Prognostic significance of activated AKT expression in soft-tissue sarcoma / Y. Tomita, T. Morooka, Y. Hoshida et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. -Vol. 12. - P. 3070-3077.

127. Petricoin, E.F. Phosphoprotein pathway mapping: Akt/mammalian target of rapamycin activation is negatively associated with childhood rhabdomyosarcoma

survival / E.F. Petricoin, V. Espina, R.P. Araujo et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67.

- P. 3431-3440.

128. Couch, F.J. Localization of PS6K to chromosomal region 17q23 and determination of its amplification in breast cancer / F.J. Couch, X.Y. Wang, G.J. Wu et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 1408-1411.

129. Surace, E.I. Functional significance of S6K overexpression in meningioma progression / E.I. Surace, E. Lusis, C.A. Haipek, D.H. Gutmann // Ann. Neurol. - 2004.

- Vol. 56. - P. 295-298.

130. Ehrbrecht, A. Comprehensive genomic analysis of desmoplasticmedulloblastomas: identification of novel amplified genes and separate evaluation of the different histological components / A. Ehrbrecht, U. Muller, M. Wolter et al. // J. Pathol. - 2006. - Vol. 208. - P. 554-563.

131. Rojo, F. 4E-binding protein 1, a cell signaling hallmark in breast cancer that correlates with pathologic grade and prognosis / F. Rojo, L. Najera, J. Lirola et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -P. 81-89.

132. Castellvi, J. Phosphorylated 4E binding protein 1: a hallmark of cell signaling that correlates with survival in ovarian cancer / J. Castellvi, A. Garcia, F. Rojo // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 1801-1811.

133. Noske, A. Activation of mTOR in a subgroup of ovarian carcinomas: correlation with p-eIF-4E and prognosis / A. Noske, J.L. Lindenberg, S. Darb-Esfahani, W. Weichert, A.C. Buckendahlet al. // Oncol. Rep. - 2008. - Vol. 20. - P. 1409-1417.

134. Campbell, L. Combined expression of caveolin-1 and an activated AKT/mTOR pathway predicts reduced disease-free survival in clinically confined renal cell carcinoma / L. Campbell, B. Jasani, K. Edwards, M. Gumbleton, D.F. Griffiths // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 98. - P. 931-940.

135. Herberger, B. Activated mammalian target of rapamycin is an adverse prognostic factor in patients with biliary tract adenocarcinoma / B. Herberger, H. Puhalla, M. Lehnert, F. Wrba, S. Novak et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -P. 4795-4799.

136. Noh, W.C. Activation of the mTOR signaling pathway in breast cancer and its correlation with the clinicopathologic variables / W.C. Noh, Y.H. Kim, M.S. Kim, J.S. Koh, H.A. Kim et al. // Breast Cancer Res. Treat. - Vol. 110. - P. 477-483.

137. Pantuck, A.J. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson, T. Klatte, H. Yu, J.T. Leppert et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 2257-2267.

138. Hikha, S.S. Targeting the PI3K/Akt signaling pathway in gastric carcinoma: A reality for personalized medicine? / S.S. Hikha, N.Y. Wei, K. Shreya, W. Chao, C. Wanpei, S. Gautam, P.K. Alan // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, N 43. - P. 124-128.

139. Corso, G. Oncogenic mutations ingastric cancer with microsatellite instability ? G. Corso, S. Velho, J. Paredes, C. Pedrazzani, D. Martins, F. Milanezi, V. Pascale, C. Vindigni, H. Pinheiro, M. Leite, D. Marrelli, S. Sousa et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47. - P. 443-451.

140. Li, V.S. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma / V.S. Li, C.W. Wong, T.L. Chan, A.S. Chan, W. Zhao, K.M. Chu, S. So, X. Chen, S.T. Yuen, S.Y. Leung // BMC Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 29-34.

141. Wen, Y.G. Mutation analysis of tumor suppressor gene PTEN in patients with gastric carcinomas and its impact on PI3K/ AKT pathway / Y.G. Wen, Q. Wang, C.Z. Zhou, G. Q. Qiu, Z. H. Peng, H.M. Tang // Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 24. - P. 8995.

142. Lang, S.A. Mammalian target of rapamycin is activated in human gastric cancer and serves as a target for therapy in an experimental mode / S.A. Lang, A. Gaumann, G.E. Koehl, U. Seidel, F. Bataille, D. Klein, L.M. Ellis, U. Bolder, F. Hofstaedter, H.J. Schlitt, E.K. Geissler, O. Stoeltzing // Int. J. Cancer. -2007. - Vol. 120. - P. 1803-1810.

143. Murayama, T. Relation between outcomes and localisation of p-mTOR expression in gastric cancer / T. Murayama, M. Inokuchi, Y. Takagi, H. Yamada, K.

Kojima, J. Kumagai, T. Kawano, K. Sugihara // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100. - P. 782-788.

144. Xiao, L. The role of mTOR and phospho-p70S6K in pathogenesis and progression of gastric carcinomas: an immunohistochemical study on tissue microarray / L. Xiao, Y.C. Wang, W.S. Li, Y. Du // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 28. -P. 152- 156.

145. Yu, G. Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of chinese patients with gastric cancer / G. Yu, J. Wang, Y. Chen, X. Wang, J. Pan, G. Li, Z. Jia, Q. Li, J.C. Yao, K. Xie // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 1821-1829.

146. An, J.Y. Prognostic role of p- mTOR expression in cancer tissues and metastatic lymph nodes in pT2b gastric cancer / J.Y. An, K.M. Kim, M.G. Choi, J.H. Noh, T.S. Sohn, J.M. Bae, S. Kim // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 126. - P. 2904-2913.

147. Tapia, O. Aedo SThe PI3K/AKT/mTOR pathway is activated in gastric cancer with potential prognostic and predictive significance / O. Tapia, I. Riquelme, P. Leal, A. Sandoval // Virchows Arch. - 2014. - Vol. 465, N 1. - P. 25-33.

148. Byeon, S.J. Prognostic implication of TSC1 and mTOR expression in gastric carcinoma / S.J. Byeon, N. Han, J. Choi, M.A. Kim, W.H. // J. Surg. Oncol. -2014. - Vol. 109, N 8. - P. 812-817.

149. Starker, L.F. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / L.F. Starker, T. Carling // Curr. Opin. Oncol. - 2009. - Vol. 21, N 1. - P. 2933.

150. Johannessen, C.M. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR / C.M. Johannessen, E.E. Reczek, M.F. James, H. Brems, E. Legius, K. Cichowski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2005. - Vol. 102, N 24. - P 8573-8578.

151. Oberg, K. The genetics of neuroendocrine tumors / K. Oberg // Semin. Oncol. - 2013. - Vol. 40, N 1. - P. 37-44.

152. Jiao, Y. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors / Y. Jiao, C. Shi, B.H. Edil, R.F. de Wilde, D.S> Klimstra, A. Maitra et al. // Science. - 2011. - Vol. 331, N 6021. - P. 1199-1203.

153. Qian, Z.R. Prognostic significance of MTOR pathway component expression in neuroendocrine tumors / Z.R. Qian, M. Ter-Minassian, J.A. Chan, Y. Imamura, S.M. Hooshmand, A. Kuchiba, T. Morikawa, L.K. Brais, A. Daskalova, R. Heafield, X., D.C. Christiani, C.S. Fuchs, S. Ogino, M.H. Kulke // J. Clin. Oncol. -2013. - Vol. 31, N 27. - P. 3418-3425.

154. Missiaglia, E. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway / E. Missiaglia, I. Dalai, S. Barbi, S. Beghelli, M. Falconi, M. della Peruta et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 2. - P. 245-255.

155. Zhou, C.F. mTOR activation in well differentiated pancreatic neuroendocrine tumors: A retrospective study on 34 cases / C.F. Zhou, J. Ji, F. Yuan et al. // Hepatogastroenterology. - 2011. - Vol. 58. - P. 2140-2143.

156. Catena, L. Mammalian target of rapamycin expression in poorly differentiated endocrine carcinoma: Clinical and therapeutic future challenges / L. Catena, E. Bajetta, M. Milione et al. // Target Oncol. - 2011. - Vol. 6. - P. 65-68.

157. Geis, C. Ileal neuroendocrine tumors show elevated activation of mammalian target of rypamicin complex / C. Geis, V. Fendrich, P. Rexin, P. Di Fazio, D. K. Bartsch // Journal of surgical research. - 2015. - Vol. 194. - P. 388-393.

158. Righi, L. Mammalian target of rapamycin signaling activation patterns in neuroendocrine tumors of the lung / L. Righi, M. Volante, I. Rapa, V. Tavaglione, F. Inzani // Endocrine-Related Cancer. - 2010. - Vol. 17. - P. 977-987.

159. Philipp, L. Immunohistochemical Analysis of mTOR Pathway Expression in Gastric NeuroendocrineTumors / K. Griniak, S. Felder, F. U. Pape, M. D. Ruza // Arsenic. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. - Vol. 4, N 3. - P. 28-35.

160. Перфильев, И.Б. Эндоскопическая диагностика и лечение при нейроэндокринных опухолях желудка / И.Б. Перфильев, О.А. Малихова, В.В. Делекторская, Ю.П. Кувшинов, Г.В. Унгиадзе, Б.К. Поддубный, С.С. Пирогов // Вестник Московского онкологического общества. - 2011. - Vol. 11. - P. 2-4.

161. Korner, M. Somatostatin receptor subtype 2A immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in

vivo somatostatin receptor targeting / M. Korner, B. Waser, A. Schonbrunn, A. Perren, J.C. Reubi // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - Vol. 36, N 2. - P. 242-252.

162. Kaplan, E. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations / E. Kaplan, P. Meier // Journal of the American Statistical Association. - 1958. - Vol. 53, N 282. - P. 457- 481.

163. Peto, R. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. analysis and examples / R. Peto, M.C. Pike, P. Armitage, N.E. Breslow, D.R. Cox, S.V. Howard, N. Mantel, K. McPherson, J. Peto, P.G. Smith // British Journal of Cancer. - 1977. - Vol. 35. - P. 1-39.

164. Japanese Gastric Cancer Association Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2nd English Edition // Gastric Cancer. - 1998. - Vol. 1. - P. 10-24.

165. Grozinsky-Glasberg, S. Long-acting somatostatin analogues are an effective treatment for type 1 gastric carcinoid tumours / S. Grozinsky-Glasberg, G. Kaltsas, C. Gur et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2008. -Vol. 159. - P. 475-482.

166. Panzuto, F. Metastatic and locally advanced pancreatic endocrine carcinomas: analysis of factors associated with disease progression / L. Boninsegna, N. Fazio, D. Campana, M. P. Brizzi, G. Capurso, A. Scarpa, F. De Braud, L. Dogliotti, P. Tomassetti, G. Delle Fave, M. Falconi // Journal of clinical oncology. - 2011. - Vol. 29, N 17. - P. 184-193.