Хлорметил-гем-дихлорциклопропаны и 1,3-диоксациклоалканы в реакциях СН-алкилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Борисова, Юлианна Геннадьевна

• Борисова, Юлианна Геннадьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова, Юлианна Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции алкилирования СЯ-кислот различными галогенсодержащими соединениями

1.2 Синтез спиросоединений из СЯ-кислот и альдегидов

1.3 Реакции декарбоксилирования малоновых эфиров

1.4 Синтез барбитуратов из малонатов и мочевины

1.5 Основные реакции донорно-акцепторных циклопропанов 21 Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Алкилирование СЯ-кислот хлорметил-гем-

дихлорциклопропанами

2.1.1 Синтез этиловых эфиров полихлорциклопропанкарбоновых кислот

2.1.2 Синтез производных гем-дихлорциклопропанов

2.2 Алкилирование СЯ-кислот галоид алкил-1,3-диоксоланами

2.3 Синтез и превращения спиро-гем-дихлорциклопропанов

2.4 Области практического использования некоторых синтезированных соединений 55 Глава 3. МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И АНАЛИЗОВ

3.1 Методика алкилирования СЯ-кислот хлорметил-дихлор-циклопропанами и замещенными хлоралкенами

3.2 Методика дихлоркарбенирования алкенилмалонатов и их

аналогов

3.3 Методика алкилирования ацетилацетона хлорметил-дихлор-циклопропанами и замещенными хлоралкенами

3.4 Методика синтеза замещенных гем-дихлорциклопропанов

3.5 Методика синтеза этиловых эфиров

полихлорциклопропанкарбоновых кислот

3.6 Методика алкилирования СЯ-кислот галоид-1,3-диоксоланами

3.7 Методика декарбоксилирования замещенных 1,3-диоксоланов

3.8 Методика синтеза замещенных барбитуратов

3.9 Методика взаимодействия кислоты Мельдрума и галоидалкил-1,3-диоксоланами

3.10 Методика синтеза алкилиденмалонатов

3.11 Методика дихлорциклопропанирования алкилиденмалонатов

3.12 Методика расширения цикла замещенных малонатов альдегидом

3.13 Методика синтеза замещенных этоксималонатов

3.14 Методика взаимодействия кислоты Мельдрума с

альдегидами

3.15 Методика циклопропанирования алкилиденпроизводных

кислоты Мельдрума

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хлорметил-гем-дихлорциклопропаны и 1,3-диоксациклоалканы в реакциях СН-алкилирования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В ряду насыщенных карбо- и гетероциклов большое значение имеют гем-дихлорциклопропаны и 1,3-диоксациклоалканы. Это связано с доступностью исходных реагентов: олефины, диены, хлороформ, межфазные катализаторы - для карбоциклов и гликоли, а-окиси, карбонильные соединения - для гетероциклов, а также с широким использованием этих классов соединений в синтезе растворителей, пластификаторов, ПАВ и других реагентов.

В этой связи настоящая работа, направленная на получение полизамещенных циклопропанов, 1,3-диоксациклоалканов и их производных алкилированием СЯ-кислот, важна и актуальна.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-13-10034).

Целью представленной работы является изучение алкилирования СЯ-кислот галоидметилпроизводными гем-дихлорциклопропанов и 1,3-диоксоланов, а также изучение строения, превращений и областей применения полученных соединений.

При этом решались следующие задачи:

- улучшение известных путей алкилирования СЯ-кислот карбо- и гетероциклическими соединениями, содержащими галоидметильные группы;

- селективное декарбоксилирование полученных малоновых эфиров;

- синтез спиро-гем-дихлорциклопропанов;

- определение областей и оценка эффективности практического применения полученных соединений.

Научная новизна. Впервые получены новые простые и сложные эфиры, содержащие гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты в условиях термического нагрева и микроволнового излучения.

Впервые установлено, что в условиях межфазного катализа при взаимодействии ^ис-1,4-дихлорбутена-2 с СЯ-кислотами различного строения образуются соединения циклопентенового ряда и гем-дизамещенные винилциклопропаны.

Впервые осуществлен синтез СН-кислот, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент в боковой цепи, и предложены высокоселективные методы получения этиловых эфиров замещенных 1,3-диоксоланкарбоновых кислот.

Проведено дихлорциклопропанирование алкилиденмалонатов, с количественными выходами получены соответствующие спироциклопропаны. Последние конденсацией с мочевиной переведены в соответствующие барбитураты.

1 13

Полученные карбо- и гетероциклы охарактеризованы методами 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии и определено влияние природы и положения заместителей на химический сдвиг.

Практическая ценность работы:

- по результатам биологических испытаний среди синтезированных соединений выявлены карбоциклические производные ацетилацетона, проявляющие гербицидные и ростостимулирующие свойства;

- показана возможность использования замещенных барбитуратов в качестве реагентов, способных подавлять генерацию активных форм кислорода и стимулировать процессы перекисного окисления в среде, содержащей липопротеиды;

- по результатам оценки антикоррозионной активности среди ряда полученных веществ выявлены этиловые эфиры полихлорциклопропанкарбоновых кислот, способствующие замедлению коррозионных процессов;

- показана возможность использования замещенных барбитуратов в качестве веществ, проявляющих специфическую цитотоксичность.

Личный вклад автора. Автор лично выполнял в работе все эксперименты, самостоятельно обрабатывал полученные данные, принимал участие в постановке задач, планировании эксперимента, а также обработке и интерпретации данных физико-химических методов анализа. Автор занимался подготовкой статей и тезисов докладов к публикациям.

Апробация результатов работы: Результаты исследований представлены на Международной научно-практической конференции II Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: Химические науки» (Уфа, 2016), Международной научно-практической конференции «Химические проблемы современности» (Донецк, 2016), Международной научно-практической конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), Международном кластере конференций по органической химии «ОргХим - 2016» (Санкт-Петербург, 2016), Всероссийской юбилейной конференции с международным участием «Современные достижения химических наук» (Пермь, 2016).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 15 печатных работ, из них 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации, и тезисы докладов на конференциях различного уровня и 1 патент на изобретение.

Автор выражает признательность и благодарность член корр. АНРБ С.С. Злотскому за постоянное внимание, интерес и помощь в работе.

ГЛАВА 1. Литературный обзор 1.1 Реакции алкилирования СН-кислот различными галогенсодержащими

соединениями

Наиболее известные в лабораторной практике СЯ-кислоты (диэтилмалонат, 2,4-пентадион, 2,2-диметил-1,3-диоксан-2,4-дион - кислота Мельдрума) находят широкое применение в различных областях производства. Так, диэтилмалонат применяется в качестве исходного сырья при получении производных малоновой кислоты, гетероциклических соединений и многих других продуктов [1]. Диэтиловый эфир малоновой кислоты используется при производстве лекарственных средств (барбитуратов) [2]. Ацетилацетон (2,4-пентадион) применяется в синтезе многофункциональных гетероциклов [3]. Использование Р-дикетонов в золь-гель технологии позволяет создавать органо-неорганические композиционные материалы, которые могут найти применение в газовых сенсорах, молекулярных термометрах, в производстве оптического волокна и светообразующих материалов [4-8]. Особый синтетический интерес вызывает конденсация выбранных СН-кислот с полифункциональными циклопропанами, которые могут применятся в качестве гербицидов, мономеров, ингибиторов коррозии и пластификаторов. Полученные в результате декарбоксилирования циклопропанкарбоновые кислоты и их производные представляют значительный интерес в плане синтеза биологически активных соединений [9].

Общим для СН-кислот является наличие активной метиленовой группы, образованной в результате стягивания электронной плотности сложноэфирной группой. Протоны метиленовой группы оказываются положительно заряженными и могут легко быть отданы подходящему основанию [10].

В классическом варианте получение алкилзамещенных малонатов ведется через стадию образования натриймалонового эфира (схема 1), который синтезируется из исходного малонового эфира и разнообразных оснований: этилата натрия или третбутилата калия. Реакция ведется в присутствии апротонных растворителей ДМФА или ДМСО [11].

+ Н

реагировать с Схема 2

+ НаНа1

Я=С2Нз (3, 5), С6Нз (4, 6).

Дальнейшее нагревание алкилмалонового эфира с раствором щелочи приводит к омылению и образованию алкилмалоновой соли (схема 3). Последняя при нагревании отщепляет СО2 (декарбоксилируется) и образует алкилуксусную кислоту [12].

Схема 3

Я=С2Н5 (5, 7, 9), С6Н5 (6, 8, 10).

В 1954 г. Бабаян А.Т. и сотр. было выполнено алкилирование диэтилмалонового эфира замещенными аллилхлоридами в присутствии 10 %-ных четвертичных аммониевых соединений и 40 %-ного водного раствора гидроксида калия [13].

Авторами [14] отмечено использование карбонатов щелочных металлов (в частности твердого карбоната калия) и ТЭБАХ или 18-краун-6 в качестве катализатора.

^ / "Л <0

ДМСО 0

+

На

На

01 0 ^ 2 о

Образовавшийся натриймалоновый эфир может галоидалкилами, давая алкилмалоновый эфир (схема 2).

Л / -Д 0

60 0С 0^ На + Я—На1 -^ у_Я

3, 4 0

2 0 5, 6 0

В работе [15] на основе промышленно доступного 1,3-дихлорпропена была исследована возможность получения транс- и ^ис-диэтил-бис-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандионатов и диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандионатов в условиях межфазного катализа (схема 4).

Авторы отмечают, что при взаимодействии (Е)- или (7)-1,3-дихлорпропенов в присутствии твердого карбоната калия в кипящем ацетонитриле соответствующие транс- и ^ис-диэтилбис(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандионаты и диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандионаты образуются с выходами 65-91 %. При этом изменение конфигурации заместителей при двойной связи не наблюдается.

В работе [16] описано получение диэтил[(2,2-дихлорциклопропил)метил]малоната и диэтил[(2,2-дихлор-1-

метилциклопропил)метил]малоната путем СН-алкилирования малонатов бромметил-гем-дихлорциклопропанами (схема 5).

Эти же авторы [16] отмечают, что применение межфазного катализа более эффективно, чем использование для СЯ-алкилирования малоната натрия в малоновом эфире. Бромметилпроизводные были сравнены по относительной активности с бутилхлоридом. Установлено, что бромметил-гем-дихлорциклопропан по активности уступает хлористому бутилу в 12 раз.

Схема 4

1

Схема 5

Следует отметить, что вещества, содержащие в своей структуре фрагмент циклопропана, являются перспективными реагентами и могут представлять интерес в плане биологически активных соединений. Так, возможно ингибирование ферментативной активности: ДНК-гиразы [17, 18], альдегиддегидрогиназы [19-21], карбоксипептидазы [22-24], ВИЧ [25-27], эстрогеновых рецепторов [28, 29], злокачественных новообразований [30], этиленовых рецепторов [31].

В работе [32] описано циклоалкилирование диэтилмалоната 1,3-дихлорпропаном. Реакция велась с применением измельченного карбоната калия в качестве основания, толуола в качестве растворителя и ГТМАБ в качестве катализатора межфазного переноса (схема 6).

Л о

.о

о

.У 1

К2СО3 ЧС1 -

о

15

о

Схема 6

+ СО2 + КС1 + н2о

Описано взаимодействие СЯ-кислот с транс-1,4-дихлорбутеном-2 (схема 7). В результате реакции установлено образование двух изомерных продуктов замещенного винилциклопропана и замещенного циклопентенового продукта [3336].

Схема 7

\ О О

17 °

18

С°2М^ с°2Ме 19

С°2М^ СО2Ме 20

В большинстве случаев перегруппировка протекает по бирадикальному механизму, но в ряде случае носит согласованный характер [37].

Описано изучение алкилирования этилового эфира ацетоуксусной кислоты с применением микроволнового излучения. В качестве основания была

+

использована смесь твердого карбоната и гидроксида калия в соотношении 1 : 1 (схема 8). Алкилирование было выполнено с помощью бензилхлорида, бромистого аллила и бутила при Т = 80 °С за 5 мин. С-алкилированные производные ацетоуксусного эфира были получены с 59-82 % выходом [38].

Схема 8

0 0 0 0

ЕЮ

21

ЯХ

22, 23

К2СО3 -ЕЮ

24, 25

Я

К=С4И9 (22, 24), С6Н5 (23, 25).

Известны реакции диэтилмалоната с хлорангидридами карбоновых кислот (схема 9). Реакцию ведут через получение этоксимагниевого соединения с последующим добавлением различных хлорангидридов [39].

Схема 9

0

с2и5ои+Ме +

0

0

Я0С1

^Мв0С2И5 -►

л

У

1 0

ДЧ 0

26

27, 28 0

-V 0

29, 30

С0Я

Я=С2И5 (27, 29), С6Н5 (28, 30).

Реакции малонового эфира и ацетилацетона с хлорангидридами карбоновых кислот широко используются для получения метилкетонов, содержащих различные заместители [40].

Согласно [41], нагревание 2-хлор-3-(фенилэтинил)хиноксалина с малоновым эфиром и третбутилатом калия в сухом тетрагидрофуране приводит к аннелированию циклопентадиенового кольца в данной гетеросистеме. Единственный продукт данной реакции диэтил-2-фенил-1Я-циклопента[£]хиноксалин-1,1-карбоксилат образуется с выходом 52 % (схема 10).

+

EtO2C

N.

а

CH2(CO2Et)2 1

то^

Ph

ТГФ Ph д,4ч

32

33

В работе [42] описан синтез диэтилового эфира 2-аллил-2-(2-морфолиноэтил)малоновой кислоты взаимодействием аллилхлорида в среде абсолютного этанола с натриевым производным диэтилового эфира 2-(2-морфолиноэтил)малоновой кислоты, полученной взаимодействием натрий малонового эфира с 4-(2-хлорэтил)морфолином (схема 11).

Особый интерес вызывают синтезы на основе ацетилацетона. Особенностью строения 2,4-пентадиона является способность к кето-енольной таутомерии. В зависимости от природы растворителя ацетилацетон способен существовать в двух взаимопереходящих в друг друга формах - кетон и енол [43, 44].

Установлено [45], что взаимодействие 2-хлор-2Я-1,4-бензотиазин-3-она с ацетилацетоном протекает как С-гетеролирование с образованием мезозамещенных 1,3-карбонильных соединений (схема 12).

Схема 11

с

36

H

O

O

-нa

38

H

Схема 12 = O

»=С

H

Диметил- и 1-метил-3-фенилпропан-1,3-дионы были превращены в соответствующие трикетоны (схема 13) алкилированием [и-(метилсульфонил) фенил]бром-метилкетоном в толуоле в присутствии СН^^ [46, 47].

С

Схема 13

С

МеС28

<

СН2Вг

С

С

40

С

Н3С

38

СН3

Н3С ^ Г СНз

С=(

41

}

8С2Ме

В работе [48] была показана возможность алкилирования дикетонов в условиях радикального процесса. 1,3-дикетоны с незамещённой а-СН2 группой легко трифторметилируются в положение 2-трифториодметаном, реакция протекает в ДМСО, катализатором служит реагент Фентона. Механизм реакции включает атаку дикарбонильного соединения радикалом CFз с последующим окислением образовавшегося интермедиата до алкилированного дикетона (схема 14).

Схема 14

С С

С

С

НС

СН

38

СБз1

42

НзС

СНз

43 СБ3

Таким образом, рассмотрены реакции алкилирования СЯ-кислот галогенсодержащими реагентами (бромидами и хлоридами) в условиях межфазного катализа.

1.2 Синтез спиросоединений из СЯ-кислот и альдегидов

Конденсация Кневенагеля является особым случаем альдольно-кротоновой конденсации, когда используемые метиленовые компоненты имеют особенно большую кислотность. К таким соединениям относятся вещества, в которых метиленовая группа активирована двумя электроноакцепторными группами. Конденсация Кневенагеля проходит в присутствии каталитических количеств солей слабых оснований и слабых кислот, таких как ацетат пиперидина или ацетат триэтиламмония. Реакция протекает по ниже предложенной схеме 15 [49]:

Схема 15

о

O-

о-

-H+

+H+

1 O

о о-

о

\\

о

RCOH -

о

O^ H

+H+

-R -

оо"

о

+H+

о

O^ H

о

о

о

R

OH

H

R

о о о

В статье Lamba M.S и сотр. [50] описана конденсация салицилового альдегида с диэтилмалоновым эфиром в двухфазной системе, состоящей из водного раствора карбоната калия и бензола, с использованием тетра-н-бутиламмонийгидросульфата в качестве межфазного катализатора при температуре 80 °С. Конденсация вышеуказанных соединений с высоким выходом приводит к этил-кумарин-3-карбоксилату, который при гидролизе с конц. соляной кислотой гладко дает кумарин-3-карбоновую кислоту (схема 16).

Схема 16

Л

о-

.о-

о

о

ОС

OH

оо

CHO

44

OH

о

о

1

В лабораторной практике распространенным методом получения Р-аминокислот является реакция Родионова - взаимодействие альдегидов с малоновой кислотой в присутствии аммиака в среде этанола [51].

В работах [52, 53] показано, что СЯ-кислоты взаимодействуют с а,Р-непредельными альдегидами (акролеин, цитраль) в ионной жидкости [bmLm][PF6] (схема 17). Реакции диэтилмалоната и этилацетоацетата с акролеином в ионной жидкости [bmim][PF6] приводят к образованию с умеренными выходами альдегидокислот. Повышению выхода продуктов способствуют использование «мягкого» депротонирующего агента Na2COз и облучение реакционной массы ультразвуком [54, 55].

Схема 17

О

О

О ^2СОз

47

ОО 48

О

Автором [56] предложен синтез арилиденмалонатов в присутствии пиперидина и ледяной уксусной кислоты с количественным выходом полученных продуктов. В качестве исходных соединений использовались замещенные ароматические альдегиды и диметилмалонат (схема 18).

Схема 18

О

н

О

О

80 0С

О

50

В работах [57, 58] описан синтез спироциклопропанов барбитурового ряда из малонового эфира и альдегидов по схеме 19:

Схема 19

С

х

С^Г^С 53

Этими же авторами проведена реакция конденсации альдегида ароматического ряда с диэтилмалонатом с последующим циклопропанированием. Полученный реагент был введен в синтез с мочевиной в присутствии этилата натрия. Для данных веществ была установлена положительная ингибиторная активность.

Таким образом, для синтеза спиросоединений используют реакцию конденсации диэтилмалоната с различными альдегидами. Полученные непредельные соединения широко применяются для получения барбитуриатов.

1.3 Реакции декарбоксилирования малоновых эфиров

Эфиры, полученные на основе замещенных СЯ-кислот, имеют большое значение в органическом синтезе. В работе [59] предложен способ декарбоксилирования таких субстратов, как малонаты и Р-кето эфиры с использованием дипольных апротонных растворителей, воды и различных хлоридов щелочных металлов (схема 20). Этот метод, по мнению авторов, позволяет получать различные эфиры и кетоны, не прибегая к использованию жестких кислотных условий.

Схема 20

R

Y

salt, H2O

R

Y

R2 H 56, 57

R2' CO2R 54, 55

Y= COOH (54, 56), COR (55, 57)

Декарбоксилированием замещенного эфира метилового эфира малоновой кислоты в присутствии ДМСО и цианида натрия при Т =115 °С за 2 ч был

1

1

получен рацемический эфир (схема 21), который был преобразован в аналог лейкотриена [60]. Данные условия являются универсальными и нашли отражение в работах других авторов [60-63].

Схема 21

СО2Ме

Декарбоксилирование замещенного малонового эфира было выполнено при помощи облучения в микроволновой печи с использованием бромида лития и воды (схема 22). Выход продукта в данных условиях составил более 80 % [64].

Схема 22

Рк СО2Е1 н2О

X —

Н СО2Е1 60

X

нн 61

Бромоаллиловый эфир диэтилмалоната подвергали декарбоксилированию в среде ДМСО и хлорида натрия в течение 8 ч (схема 23). При данных условиях был получен этиловый эфир бромоаллиловой кислоты [65].

Схема 23

Вг

НС

62

СО2Е1 СО2Е1

ШС1

Н2С

Вг 63

СО2Е1

Малоновые эфиры, согласно схеме 24, содержащие спиродиоксолановый фрагмент также подвергаются декарбоксилированию в среде цианида натрия при Т = 118 °С [66].

O Me

O H

O

MeO2C

O

O Me

Y

O H I

N

CO2Me

CO2Me

Соединения, содержащие два фрагмента эфира малоновой кислоты, способны вступать в реакции декарбоксилирования с выходом 88 % (схема 25). Продукт декарбоксилилования бис-эфира диэтилмалоновой кислоты с применением щелочи получен при Т = 150 °С за 30 мин. [67].

Схема 25

CH2

(EtO2C)2HC

NaOH

CH(CO2Et)2 -► EtO2C)

CH2

CO2Et

66

67

Лабораторный синтез замещенных индолхинолинов включает в себя процесс декарбоксилирования. Выход полупродукта достигает более 80 % за 3 ч [68].

Соединения, содержащие циклопропановый фрагмент, тоже участвуют в реакциях декарбоксилирования в среде ДМФА и хлорида лития (схема 26). Полученный продукт используется при синтезе хризантемовой кислоты [69].

Схема 26

Me

MeO2C

Me

Me-

~y^wv-CO2Me

MeO2C 69

Алкенил-алкил малоновые эфиры вступают в реакцию декарбоксилирования в среде ДМСО и цианида натрия при Т = 120 °С (схема 27). Продолжительность реакции в данных условиях составляет 4 ч с выходом целевого продукта более 60 % [70].

Таким образом, в реакции декарбоксилирования способны вступать различные производные диэтилмалоната 1. Выходы целевых продуктов при этом, зависят от условий проведения синтезов (температуры, времени реакции, вида декарбоксилирующего агента).

1.4 Синтез барбитуратов из малонатов и мочевины

Барбитуровая кислота и ее производные лежат в основе широко используемых снотворных соединений, называемых барбитураты [70]. Некоторые из барбитуратов оказывают антиконвульсивное действие, другие -анастеризующее действие [71].

Инертные малонильные производные, такие как 2-замещенные диэтилмалонаты, реагируют при повышенных температурах в присутствии основных катализаторов с реакционноспособными 1,3-динуклеофилами (схема 28), например мочевиной [72].

Схема 28

Я=С3Н7 (72, 75), С6Н5 (73, 76).

Различные заместители в молекуле барбитуровой кислоты определяют ее физиологические свойства. В работе [73] представлен синтез фенобарбитала, обладающего седативными свойствами, и бензонала, применяемого при эпилепсии без снотворного свойства (схема 29).

+КСК

+БЮЫ

рь—СН2С1 » РЬ—СН2СК -^^¿РЬ—С^СООБг-

+ БЮОС—СООБг 1

77

РЬ— СН2СООБг I 2

О=С—СООБг

150°С

78

рь—СН(СООБг)2 79

+Б«Г РЬ—С(СООБг)2 ■

Бг 81

О

(НН2)2СО 74

НК

О^

О

Н

Фенобарбитал 82

РЬ

Бг +РЬСОС1 83

НК

РЬ

Бг

О

О=С—РЬ

Бензонал 84

Диэтилмалоновый эфир служит реагентом для получения лекарственного препарата - веронала [74]. Первым этапом синтеза является последовательная замена атомов водорода метиленовой группы в эфире сначала с помощью алкоголята натрия, а затем этильными радикалами. На следующей стадии происходит ацилирование дважды замещенного диэтилмалоната мочевиной в присутствии этиланата натрия. В данной реакции образуется натриевая соль диэтилбарбитуровой кислоты, которую затем подкисляют соляной кислотой для получения готового веронала. Выпавший осадок продукта растворяется только в воде или в растворах щелочей (схема 30).

Схема 30

О

О

С2Н5ВГ 80

О

О

О О

85

Н2К

Н2К 74

О

Н

N

N

N

О

86

Н

Для получения 5,5-спиробарбитуровых кислот могут быть использованы методы, исходящие из 5-галоген- или 5-галогеналкил барбитуровых кислот, однако этот путь представлен всего двумя примерами [75]. 5,5-Ди-(2-иодэтил)барбитуровая кислота при взаимодействии с этиламином образует спиропроизводное, это же соединение может быть получено из 5,5-спиротетрагидропиранобарбитуровой кислоты (схема 31).

1

Большое значение при получении 5,5-спиробарбитуровых кислот имеют реакции присоединения к производным барбитуровой кислоты, содержащим заместители непредельного характера [76]. При нагревании в присутствии солей Рё 5,5-диаллилбарбитуровая кислота изомеризуется в спиропроизводное (схема 32).

Схема 32

Таким образом, основу синтеза замещенных барбитуратов составляет конденсация производных диэтилмалоната и мочевины в присутствии различных основных катализаторов, в частности этилата натрия.

1.5 Основные реакции донорно-акцепторных циклопропанов

Соединения циклопропанового ряда представляют большой теоретический и синтетический интерес, обусловленный своеобразным строением, высокой структурной напряженностью трехчленного карбоцикла и его склонностью к специфичным процессам гомолитического, гетеролитического или согласованного раскрытия. Продукты этих превращений используются в качестве удобных синтонов для получения различных классов органических соединений, прежде всего представляющих интерес в качестве биологически активных веществ [77].

Формальное [3+2]-циклоприсоединение активированных циклопропанов с карбонильными соединениями приводит к образованию синтетически полезных фурановых (схема 33) производных [78].

Схема 33

О

О.

ТО2Ме И' 93ХИ3 СО2Ме -

О

И

О СИ3

О

94 О

СИ3 СО2Ме

92 ' ■ СО2Ме

В исследовании [79] описано раскрытие циклопропанового фрагмента при помощи хлорида титана при Т = - 79 °С с образованием фуранового соединения (схема 34).

Схема 34

О

О

СИ

СИ—^

О

И 93 СИ3

95

СИ

96

О

При наличии в циклопропановом фрагменте метильного заместителя реакция с бензальдегидом протекает с образованием двух продуктов (схема 35). В данной методике использовался хлорид титана в хлористом метилене, синтез проводился при Т = 0 °С. При этом выход фуранового производного 61 %, а спиртового - 5 % [80].

Схема 35

О

О

о

РЬ

РЬ-

СИз И 98 РЬ

97

СИз

РЬ

О ОИ

99

РЬ

СИз

РЬ

100

Раскрытие спироциклопропана, сопряженого с малоновым эфиром (схема 36), и различного рода альдегидами, является высоко стереоселективной реакцией [72].

I

С02Ме

С02Ме РИСН0 98

КН20 н 101

С02Ме

0

,н

С02Ме

0

н

к'

102

РЬ / ^С02Ме С02Ме'

103

При использовании кислот Льюиса для раскрытия циклопропанового фрагмента возможно образование нескольких продуктов реакции (схема 37). Так, в случае изомеризации 2-арилциклопропан-1,1-карбоксилата происходит образование стирилмалоната и лактамного производного [81].

Схема 37

С02Ме

С02Ме

-С02Ме РИСН0 98

РЬ~

С02Ме С02Ме 105

С1 С02Ме

РИ

0

С02Ме 106 107

Авторами были подобраны катализаторы для раскрытия циклопропанового фрагмента. Так, среди перечисленных катализаторов наиболее эффективным оказался Sc(OTf)3, а наименее - эфират трехфтористого бора.

В работе [82] описано раскрытие цикла циклопропана с использованием MgI2. В качестве растворителя применялся четыреххлористый углерод (схема 38).

Схема 38

С02Ме

С02Ме С6Н4С1СН0

С02Ме

РИ

Со2Ме

109

РЬ

0

111

С02Ме Со2Ме

Показано, что тетрагидрофурановый фрагмент может образоваться из циклопропанов в присутствии хлорида титана и ТЭБАХ. Однако эта методика ограничена для получения незамещенных фуранов в 5-м положении [83].

В работе [83] оптимизированы условия для получения фурановых производных. Циклопропановое производное диметилмалоната было использовано в реакциях с различными ароматическими альдегидами с применением хлористого метилена в качестве растворителя и 8с(ОТ£)3 в качестве катализатора. Следует отметить, что синтез проводился при Т = - 10 °С (схема 39).

Пример использования циклопропанового производного диэтилмалоната в реакциях с ароматическими альдегидами изучен в работе [84]. В качестве катализаторов применялись хлориды титана, олова, алюминия, галлия, циркония и германия. Выход целевого продукта при использовании хлорида титана в хлористом метилене при комнатной температуре составил более 80 %.

Анализ литературных данных показал, что одним из основных способов модификации молекул СН-кислот является алкилирование с галогенсодержащими реагентами. Однако достаточно мало сведений о синтезе соединений, содержащих карбо- и гетероциклические фрагменты, которые могут быть потенциальными биологически активными веществами. В связи с этим изучение реакций СН-кислот с циклическими реагентами и реакций на их основе является актуальной задачей.

Схема 39

ч

РЬ 113И

РЬ

112

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В данной главе обсуждены и проанализированы результаты экспериментальных исследований (глава 3) синтеза замещенных СН-кислот, содержащих карбо- и гетероциклические фрагменты. На основе гем-дихлорциклопанов и 1,3-диоксациклоалканов получены новые производные диэтилмалоната, ацетоуксусного эфира, ацетилацетона и кислоты Мельдрума; изучены способы и подобраны оптимальные условия синтеза этих соединений; современными методами исследования (ЯМР-спектроскопией и хромато-масс-спектрометрией) подробно изучены строения продуктов реакций, оценены их гербицидная и фармакологическая активность.

2.1 Алкилирование СЯ-кислот хлорметил-геж-дихлорциклопропанами

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова, Юлианна Геннадьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барон, С. Д. Общая органическая химия: в 12 т. / С. Д. Бартон, У. Д. Оллис; под общ. ред. О. И. Сазерленда; пер. с англ. Н. К. Кочеткова. - М.: Химия, 1981. - Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. - 1983. - 728 с.

2. Neumann, D. The Design and Synthesis of Novel Barbiturates of Pharmaceutical Interest / B. A. University of New Orleans. - 2000. - 333 р.

3. Kumaravel, K. Multi-Component Reactions in Water: an Eco-Friendly Approach to Diversity Oriented Synthesis: thesis Ph. D. / K. Kumaravel. - India, 2010.

- 230 р.

4. Kel'in, A. V. Recent advances in the synthesis of 1,3-diketones / A. V. Kel'in // Curr. Org. Chem. - 2003. - No. 7. - P. 1691-1711.

5. Kel'in, A. V. Recent Advances in the Chemistry of 1,3-diketones: Structural Modifications and Synthetic Applications / A. V. Kel'in, A. Maioli // Curr. Org. Chem.

- 2003. - No. 7. - P. 1855-1886.

6. Щегольков, Е. В. 2-(гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения в органическом синтезе / Е. В. Щегольков, Я. В. Бургарт, О. Г. Худина, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. - 2010. - Т. 79. - № 1. - С. 33-64.

7. Исакова, В. Г Химия фторзамещенных Р-дикетонов и их производных /

B. Г. Исакова, Т. С. Хлебникова, Ф. А. Лахвич // Успехи химии. - 2010. - Т. 79. -

C. 929-960.

8. Золотарева, Н. В. Р-дикетоны и их производные в золь-гель-процессах / Н. В. Золотарева, В. В. Семенов // Успехи химии. - 2013. - Т. 82. - С. 964-987.

9. Коваленко, В. Н. Циклопропановые интермедиаты при получении хиральных спиртов с метилразветвленным углеродным скелетом. Применение в синтезе феромонов насекомых / В. Н. Коваленко, И. В. Минаева // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - № 7. - С. 954-962.

10. Пацак, Й. Органическая химия / Й. Пацак; пер. с чеш. М. М. Гофмана. -М.: Мир, 1986. - 366 с.

11. Реутов, О. А. СЯ-кислоты / О. А. Реутов, И. П. Белецкая, К. П. Бутин. -М.: Наука, 1980. - 248 с.

12. Прянишников, Н. Д. Практикум по органической химии / Н. Д. Пряшников; под ред. А. Е. Успенского. - М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1956. - 244 с.

13. Демлов, Э. Межфазный катализ / Э. Демлов, З. Демлов: пер. с англ. С. С. Юфита; под ред. Л. А. Яновской. - М.: Мир, 1987. - 467 с.

14. Сунагатуллина, А. Ш. Синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе (Е)- и (7)-изомеров1,3-дихлорпропена: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Сунагатуллина Алиса Шамилевна. - Уфа, 2013. - 150 с.

15. Сунагатуллина, А. Ш. Алкилирование малонового эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в условиях межфазного катализа / А. Ш. Сунагатуллина, Р. Н. Шахмаев, В. В. Зорин // Башкирский химический журнал. - Уфа, 2012. - Т. 19. - № 2. - С. 5-7.

16. Старков, М. О. Конденсация галоидметил-ге.м-дихлорциклопропанов с этилмалонатом / М. О. Старков, А. Н. Казакова, Н. Н. Михайлова, С. С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - № 3. - С. 89-91.

17. Paech, C. Suicideinactivationofmonoamineoxidasebytrans-phenylcyclo-propylamine / C. Paech, J. L. Salach, T. P. Singer // The Journal of Biological Chemistry. - 1980. - Vol. 255. - P. 2700-2704.

18. Silverman, R. B. Identification of The Amino Acid Bound to the Labile Adduct Formed during Inactivation of Monoamine Oxidase by 1-phenylcyclopropylamine / R.B. Silverman, P.A. Zieske // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1986. - Vol. 135. - P. 154-159.

19. Muytjens, H. L. Comparative Activities of Ciprofloxacin (Bay o 9867), Norfloxacin, Pipemidic Acid, and Nalidixic Acid / H. L. Muytjens, J. van der Ros-van de Repe, G. van Veldhuizen // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1983. - Vol. 24. - P. 302-304.

20. Wiseman, J. S. Mechanism of Inhibition of Aldehyde Dehydrogenase by Cyclo-Propanone Hydrate and the Mushroom Toxin Coprine / J. S. Wiseman, R. H. Abeles // Biochemistry. - 1979. - Vol. 18. - P. 427-435.

21. Wiseman, J. S. Kinetics of the Reaction of Cyclopropanone Hydrate with Yeast Aldehyde Dehydrogenase: a Model for Enzyme-Substrate Interaction / J. S. Wiseman, G. Tayrien, R. H. Abeles // Biochemistry. - 1980. - Vol. 19. -P. 4222-4231.

22. Wiseman, J. S Mechanism of Inhibition of Horseradish Peroxidase by Cyclopro-panone Hydrate / J. S. Wiseman, J. S. Nichols, M. Kolpak // The Journal of Biological Chemistry. - 1982. - Vol. 257. - P. 6328-6332.

23. Amad, S. Inhibition of Pig Kidney L-aromatic Amino Acid Decarboxylase by 2,3-methano-m-tyrosines / S. Amad, R. S. Philipps, C. H. Stammer // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992. - Vol. 35. - P. 1410-1417.

24. Stewart, F. H. C. Peptide Synthesis with 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid / F. H. C. Stewart // Australian Journal of Chemistry. - 1981. - Vol. 34. -P. 2431-2438.

25. Zhu, Y. F. Synthesis and Taste Properties of L-aspartyl-methylated 1-aminocyclopropane-carboxylic Acid Methyl Esters / Y. F. Zhu // Journal of Organic Chemistry. - 1992. - Vol. 57. - P. 1074-1081.

26. Yamazaki, T. Conformational Requirements for Sweet-Tasting Peptides and Peptidomimetics / T. Yamazaki // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1994. - Vol. 33. - P. 1437-1451.

27. Pages, R. A. 1-amino-2-(4-imidazolyl)cyclopropanecarboxylic Acid / R. A. Pages, A. Burger // Journal of Medicinal Chemistry. - 1966. - Vol. 9. -P. 766-768.

28. Hines, J. W. Formation of Styrylglycine and Derivatives from Cyclopropylogs of Phenylalanine and Dihydroxyphenylalanine. Authentic Styrylglycine / J. W. Hines // Journal of Organic Chemistry. - 1976. - Vol. 41. - P. 1466-1469.

29. Suzuki, M. Use of a New Protecting Group in an Attempted Synthesis of Cyclo-propyldihydroxyphenylalanine / M. Suzuki, S. D. Kumar, C. H. Stammer // Journal of Organic Chemistry. - 1983. - Vol. 48. - P. 4769-4771.

30. McCloskey, D. E. Effects of the Polyamine Analogues N1-Ethyl-N11-((cyclopropyl)methyl)-4,8-diazaundecane and N1-Ethyl-N11-((cycloheptyl)methyl)-4,8-diazaundecane in Human Prostate Cancer Cells / D. E. McCloskey // Clinical Cancer Research. - 2000. - Vol. 6. - P. 17-23.

31. Grün, A. Solid-Liquid Phase C-alkylation of Active Methylene Containing Compounds under Microwave Conditions / A. Grün, E. Balint, G. Keglevich // Catalysts. - 2015. - Vol. 5. - P. 634-652.

32. Fuping, Liu. Potassium Carbonate as a Base for Cycloalkylation of Diethyl Malonate and Ethyl Cyanoacetate in Solid-Liquid Two Phase Systems / Fuping Liu, Yan Zhu, Ming Lu // J. Iran. Chem. - 2008. - Res. 1. - P. 51-56.

33. Quinkert, G. Hochselektive totalsynthese von 19-Nor-Steroiden mit photochemisher Schlusselreaktion: Racemische Zielverbindungen / G. Quinkert, W. D. Weber, U. U. Schwartz, H. Stark, H.Baier // Liebigs Ann. Chem.- 1981. -P. 2335-2371.

34. Quinkert, G. Asymmetrische totalsynthese von 19-Nor-Steroiden mit photochemischer Schlusselreaktion: Enantiomerenreine Zielverbindungen / G. Quinkert, U. Schwartz, H. Stark // Liebigs Ann. Chem. - 1982. - P. 1999-2019.

35. Oediger, H. Dialkylierung in Gegenwart von 1,S-Diazabicyclo[S.4.O]undec-7-en / H. Oediger, F. Moller // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1976. - P. 348-352.

36. Marshall, J. A. Synthetic Studies on Cembranolides. Stereosele / J. A. Marshall, R. D. Royce // J. Org. Chem. - 1982. - Vol. 47. - P. 693-701.

37. Новиков, М. А. Катализируемые соединениями меди превращения гем-фторхлор и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Новиков Максим Александрович. - М., 2002. - 168 с.

38. Grün, A. Solid-Liquid Phase C-alkylation of Active Methylene Containing Compounds under Microwave Conditions / A. Grün, E. Balint, G. Keglevich // Catalysts. - 2015. - Vol. 5. - P. 634-652.

39. Макарова, Н. В. Ацилирование СЯ-кислот хлорангидридами карбоновых кислот / Н. В. Макарова, М. Н. Земцова, И. К. Моисеев // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2008. - № 12. - С. 9-17.

40. Ким Джун Кын. Новый подход к синтезу Р-дикарбонильных соединений: CFзSOзHУ(CFзCO)2O-активация реагентов в процессе ацилирования карбонильных соединений карбоновыми кислотами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Ким Джун Кын. - М., 2015. - 159 с.

41. Нгуен Тхи Лан Хыонг. Взаимодействие алкинилпроизводных хиноксалина и птерина с С-нуклеофинами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Нгуен Тхи Лан Хыонг. - Ростов-на-Дону, 2014. - 169с.

42. Месропян, Э. Г. Синтезы на базе диэтилового эфира 2-аллил-2-(2-морфолиноэтил)малоновой кислоты / Э. Г. Месропян, А. А. Аветисян // Ученые записки Ереванского государственного университета. - Ереван, 2004. - С. 34-37.

43. Пешкова, В. М. Р-дикетоны / В. М. Пешкова, Н. В. Мельчакова. - M.: Наука, 1986. - 200 с.

44. Calabrese, C. Keto-enol Tautomerism and Conformational Landscape of 1,3-cyclohexanedione from its Free Jet Millimeter-Wave Absorption Spectrum / C. Calabrese, A. Maris, L. Evangelisti et al. // J. Phys. Chem. A. - 2013. - Vol. 117. -No. 50. - P. 13712-13718.

45. Назаренко, К. Г. Синтез 2-(1Н-пиразол-4-ил)-2Н-1,4-бензотиазин-3-онов / К. Г. Назаренко, Н. А. Штиль, М. О. Лозинский // ЖОи ФХ. - 2011. - Т. 9. - № 1. - С. 37-40.

46. Kumari, N. Synthesis of Some Novel B-diketones and B-ketoesters of 4-methyl Sulphonyl Benzoyl Methylene Bromide / N. Kumari, P. Yadav, Y. C. Joshi // Chem. SciTrans. - 2013. - No. 2. - P. 81-84.

47. Шокова, Э. А. 1,3-дикетоны. Синтез и свойства / Э. А. Шокова, Дж. К. Ким, В. В. Ковалев // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51. - Вып. 6. - C. 773-847.

48. Ohtsuka, Y. Syntheses of 2-(trifluoromethyl)-1,3-dicarbonyl compounds through direct trifluoromethylation with CF3I and their application to fluorinated

pyrazoles syntheses / Y. Ohtsuka, D. Uraguchi, K. Yamamoto, K. Tokuhisa, T. Yamakawa // Tetrahedron. - 2012. - No. 68. - P. 2636-2649.

49. Пономарев, В. С. Практикум по органической химии / В. С. Пономарев, А. С. Золотарева, Л. С. Сагинова, В. И. Теренин. - М.: МГУ им. М. В. Ломоносова, 1999. - 40 с.

50. Lamba, M. S. Synthesis of 3-carboxycoumarins Using Phase Transfer Catalysis / M. S. Lamba, J. K. Makrandi, K. Suresh // Green Chem. Lett. Rev. - 2008. -No. 1. - P. 123-125.

51. Зефиров, Н. С. Химическая энциклопедия: в 5 т. / Редкол.: Н. С. Зефиров (гл. ред.) и др. - М.: Большая российская энциклопедия, 1999. - Т. 4. - 783 с

52. Aki, S. N. Solvation Dynamics of Coumarin-153 in a Room-Temperature Ionic Liquid / S. N. Aki, F. Brennecke, A. Samanta // J. Chem. Commun. - 2001. - № 2. - P. 413-414.

53. Deshmukh, R. R. Ultrasound promoted C-C bond formation: Heck reaction at ambient conditions in room temperature ionic liquids / R. R. Deshmukh, R. Rajagopal, K. V. Srinivasan // Chem. Commun. - 2001. - Р. 1544-1545.

54. Крышталь, Г. В. Синтез производных циклопропан-1,1,2,2-тетракабоновой кислоты из альдегидов и СЯ-кислот в гетерогенной системе // Г. В. Крышталь, Г. М. Жданкина, С. Г. Злотин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2011. - С. 2244.

55. Kryshtal, G. V. Alkylation of Malonic and Acetoacetic Esters in Anionic Liquid / G. V. Kryshtal, G. M. Zhdankina, S. G. Zlotin // Mendeleev Commun. - 2002. - P. 57-59.

56. Новиков, Р. А. Новые превращения донорно-акцепторных циклопропанов под действием кислот Льюиса: димеризация 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов и их реакции с пирразолинами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Новиков Роман Александрович. - М., 2014. - 164 с.

57. Fraser, W. Inhibition of Oihydro-orotate Dehydrogenase by Spirocyclopropanobarbiturates // W. Fraser, C. J. Suckling, C. S. Hamish // Wood J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. - 1990. - № I. - Р. 3137-3144.

58. Suckling, C. J. Trends in Medicinal Chemistry / C. J. Suckling. - 1989. -

805 p.

59. Krapcho, A. P. Recent Synthetic Applications of the Dealkoxycarbonylation Reaction / A. P. Krapcho // ARKIVOC. - 2007. - Vol. 2007. - P. 1-120.

60. Corey, E. J. A Stereospecific Synthesis of a Dihydrofuran Analog of Leukotriene / E. J. Corey, W.-G. Su // Tetrahedron Lett. - 1990. - No. 31. - P. 2089.

61. Ogasawara, M. A New Route to Methyl (R,E)-(-)-tetradeca-2,4,5-trienoate (Pheromone of Acanthoscelides Obtectus) Utilizing a Palladium-Catalyzed Asymmetric Allene Formation Reaction / M. Ogasawara, T. Nagano, T. Hayashi // J. Org. Chem. -2005. - No. 70. - P. 5764-5701.

62. Sibi, M. P. Enantioselective Conjugate Addition of Silylketene Acetals to Enamidomalonates. Synthesis of b-Amino Acid Derivatives / M. P. Sibi // Chen., J. Org. Lett. - 2002. - No. 4. - P. 2933-2936.

63. Curran, D. P. Microwave Heating Effects Rapid and Selective Decarboalkoxylation of Mono-alkylated Malonates and beta-ketoesters / D. P. Curran, Q. Zhang // Adv. Synth. Catal. - 2003. - No. 345. - P. 329.

64. Jonasson, C. An Enantioselective Route to Paeonilactone A Via Palladium-and Copper-Catalyzed Reactions / C. Jonasson, M. Ronn, J. Backvall // E. J. Org. Chem. - 2000. - No. 65. - P. 2122-2128.

65. Loupy, A. Synthesis of 2-alkylcyclohexanones Using Solvent-Free Conditions and Microwave Technology / A. Loupy, P. Pigeon, M. Jacquault // J. Chem. Res. - 1993. - No. 36. -

66. Mori, M. Palladium-catalyzed carbonylation. A new synthesis of alpha-methylene gamma-, delta-, epsilon-lactams and lactones including bicyclic lactams of pyrrolizidine and indolizidine skeletons / M. Mori, Y. Washioka, T. Urayama, K. Yoshiura, K. Chiba, Y. Ban // J. Org. Chem. - 1983. - No. 48. - P. 4058-4067.

67. Reingold, I. D. [3.3.1]propellane-2,8-dione. Synthesis and structure / I. D. Reingold, G. Beckmann, A. M. Grannas, S. R. Brunette, B. D. Williams, S. Lovell, B. E. Kahr // Org. Prep. Proc. Int. - 1998. - No. 30. - P. 235.

68. Lebegue, N. Synthesis of 2-(ethylsulfanyl)aniline Derivatives through the Unexpected Ring Opening of N-substituted-2(3H)-benzothiazolones / N. Lebegue, G. Charrier, P. Carato, S. Yous, P. Berthelot // Tetrahedron Lett. - 2004. - No. 45. -P. 9509-9511.

69. Krief, A. Novel Synthesis of Methyl Caronate / A. Krief, M. J. Devos, M. Sevrin // Tetrahedron Lett. - 1986. - No. 27. - P. 2283-2286.

70. Lampe, J. W. Histamine Analogues as Potential Cardiovascular Selective H2 Agonists / J. W. Lampe, R. G. Hanna, T. A. Piscitelli, Y.-L Chou, P. W. Erhardt, W. C. Jr. Lumma, S. S. Greenberg, W. R. Ingebretsen, D. C. Marshall, J. Wiggins // J. Med. Chem. - 1990. - No. 33. - P. 1688-1697.

71. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - 192 с.

72. Noyori, R. An Organometallic Way to Prostaglandins: The three-Component Coupling Synthesis / R. Noyori, M. Suzuki // Chemtracts Org. Chem. - 1990. - No. 3. -173 p.

73. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М. Д. Машковский; ред. С. Г. Меркулова. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1. - 1997. - 544 c.

74. Самаренко, В. Я. Химическая технология лекарственных субстанций: Лекции / В. Я. Самаренко, О. Б. Щенникова. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2010. -236 с.

75. Майофис, Л. С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов / Л. С. Майофис. - Л.: Медицина, 1964. - 716 с.

76. Карцев, В. Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / под ред. В. Г. Карцева. - М.: IBSPRESS, 2003. - 621 c.

77. Новиков, Р. А. Катализируемые соединениями меди превращения гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла: дис. ... канд. хим. наук 02.00.03 / Новиков Роман Александрович. - М., 2016. - 215 с.

78. Chande, M. S. Investigation on the Reaction of 4-anilino-5-mercspto-3-s-triazoles with pyrazolines And Barbituric Acids / M. S. Chande, J. D. Bhandari, V. R. Joshi // Indian J. Chem. - 1993. - 32B. - P. 1218-1228.

79. Han, Z. Enolate formation from cyclopropyl ketones via iodide-induced ring opening and its use for stereoselective aldol reaction / Z. Han, S. Uehira, T. Tsuritani, H. Shinokubo, K. Oshima // Tetrahedron. - 2001. - No. 57. -P. 987-995.

80. Cheryl, A. Carson Heterocycles from Cyclopropanes: Applications in Natural Product Synthesis / Cheryl A. Carson, Michael A. Kerr // Chem. Soc. Rev. - 2009. -No. 38. - P. 3051-3060.

81. Gupta, A. A Highly Diastereoselective Approach to Tetrahydrofurans via [3+2] Cycloadditions of Silylmethyl-Substituted Cyclopropanes with Aldehydes and Ketones / A. Gupta, Veejendra K. Yadav // Tetrahedron Letters. - 2006. - No. 47. -P. 8043-8047.

82. Parsons, A. T. Catalytic Enantioselective Synthesis of Tetrahydrofurans: a Dynamic Kinetic Asymmetric [3+2] Cycloaddition of Racemic Cyclopropanes and Aldehydes / A. T. Parsons, J. S. Johnson // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. - Issue 9. - P. 3122-3123.

83. Han, Z. Enolate Formation from Cyclopropyl Ketones via Iodide-Induced Ring Opening and its Use for Stereoselective Aldol Reaction / Z. Han, S. Uehira, T. Tsuritani, H. Shinokubo, K. Oshima // Tetrahedron. - 2001. - No. 57. - P. 987-995.

84. Pohlhaus, P. D. Highly Diastereoselective Synthesis of Tetrahydrofurans via Lewis Acid-Catalyzed Cyclopropane/Aldehyde Cycloadditions / P. D. Pohlhaus, J. S. Johnson // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - Issue 3. - P. 1057-1059.

85. Валиев, В. Ф. Синтез третичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент / В. Ф. Валиев, Г. З. Раскильдина, С. С. Злотский // Журнал прикладной химии. - 2016. - Т. 89. - Вып. 5. - С. 53-57.

86. Аминова, Э. К. Синтез и превращения полихлор-,бром-циклопропанов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Аминова Эльмира Курбангалиевна. - Уфа, 2013. - 110 с.

87. Смит, В. А. Основы современного органического синтеза / В. А. Смит, А. Д. Дильман. - М.: Бином, 2009. - 750 с.

88. Мельников, Н. Н. Пестициды. Химия, технология и применение / Н. Н. Мельников. - М.: Химия, 1987. - 712 с.

89. Shimada, S. Diastereoselective Ring-Opening Aldol-Type Reaction of 2,2-dialkoxycyclopropanecarboxylic Esters with Carbonyl Compounds. 1. Synthesis of cis 3,4-substituted gamma-lactones / S. Shimada, Y. Hashimoto, A. Sudo, M. Hasegawa, K. Saigo // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57. - Issue 26. - P. 7126-7133.

90. Раскильдина, Г. З. Конденсация СЯ-кислот с цис-1,4-дихлорбутеном-2 / Г. З. Раскильдина, Ю. Г. Борисова, Е. А. Яковенко, Л. В. Спирихин, С. С. Злотский // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87, Вып. 1. - С. 157-159.

91. Quinkert, G. Hchselektive totalsynthese von, schliisselreaktion: racemische zielverbindungen / G. Quinkert, W. D. Weber, U. Schwartz, H. Stark, H. Baier,

G. Durner // LA. - 1981. - Р. 2335.

92. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. - М.: Минсельхоз России, 2011. - С. 224-397.

93. Раскильдина, Г. З. Замещенные простые эфиры и ацетали, обладающие биологичсекой активностью / Г. З. Раскильдина, Ю. Г. Борисова, В. Ф. Валиев,

H. Н. Михайлова, С. С. Злотский, Г. Е. Заиков, О. Ю. Емелина // Вестник Казанского технического университета. - 2014. - Т. 17. - № 15. - С. 166-169.

94. Раскильдина, Г. З. Получение, строение и превращения циклических формалей глицерина / Г. З. Раскильдина, В. Ф. Валиев, Р. М. Султанова, С. С. Злотский // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - № 9. -С. 2095-2099.

95. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. - М.: Медицина, 1985. - С. 409-483.

96. Maquoi, E. Anti-Invasive, Antitumoral, and Antiangiogenic Efficacy of a pyrimidine-2,4,6-trione Derivative, an Orally Active and Selective Matrix Metalloproteinases Inhibitor / E. Maquoi, N. E. Sounni, L. Devy, F. Olivier, F. Frankenne, H.-W. Krell, F. Grams, J.-M. Foidart, A. Noel // Clin. Canc. Res. - 2004. - No. 10. - P. 4038-4047.

97. Кейл, Б Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. - М.: Мир, 1966. - С. 591-613.

98. Михайлова, Н. Н. Синтез, дигалогенкарбенирование непредельных 1,3-диоксациклоалканов и некоторые превращения полученных соединений: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Михайлова Наталья Николаевна - Уфа, 2009. - 133 с.

99. Wakamatsu, T. The Intravenous Anesthetics Barbiturates Inhibit Hypoxia-Inducible Factor 1 Activation / T. Wakamatsu, T. Tanaka, S. Oda, K. Nishi, H. Harada, H. Daijo, S. Takabuchi, S. Kai, K. Fukuda, K. Hirota // Eur. J. Pharm. - 2009. -No. 617. - P. 17-22.

100. Яновская, Л. А. Циклопропаны с функциональными группами. Синтез и применение / Л. А. Яновская, В. А. Домбровский, А. Х. Хусид. - М.: Наука, 1980. - 224 с.

101. Борисова, Ю. Г. Гем-дихлорциклопропаны, содержащие ацетилацетиленовый фрагмент в боковой цепи / Ю. Г. Борисова, Г. З. Раскильдина, С. С. Злотский // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86. - Вып. 9. - С. 1564-1566.

102. Аминова, Э. К. Синтезы на основе цис-2-бутен-1,4-диола / Э. К. Аминова, З. Р. Вильданова, В. Д. Байбулатов, А. Н. Казакова, Г. О. Торосян, С. С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - № 3. - С. 5-7.

103. Казакова, А. Н. Синтезы простых эфиров, кеталей, аминов и дихлоралкениларенов на основе замещенных галогенметил-гем-дихлорциклопропанов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Казакова Анна Николаевна. - Уфа, 2009. - 131 с.

104. Борисова, Ю. Г. Синтез гем-дихлорциклопропилметилмалонатов / Ю. Г. Борисова, Г. З. Раскильдина, А. Н. Казакова, С. С. Злотский // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85. Вып. 1. - С. 156-158.

105. Borisova, Yu. G. Synthesis of gem-dichlorocyclopropilmethylmalonates and decarboxylation / Yu. G. Borisova, G. Z. Raskildina, S. S. Zlotsky // Roumanian Journal of Chemistry. - 2016. - 61(1). - P. 29-33.

106. Борисова, Ю. Г. Получение этиловых эфиров полихлорциклопропанкарбоновых кислот / Ю. Г. Борисова, Г. З. Раскильдина, С. С. Злотский // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86. Вып. 8. - С. 1381-1383.

107. Борисова, Ю. Г. Алкилирование СЯ-кислот галоидалкил-1,3-диоксоланами / Ю. Г. Борисова, Г. З. Раскильдина, Л. В. Спирихин, С. С. Злотский // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87. Вып. 2. - С. 161-168.

108. Борисова, Ю. Г. Синтез новых спироциклопропилмалонатов и барбитуратов / Ю. Г. Борисова, Г. З. Раскильдина, С. С. Злотский // Доклады академии наук. - М.: Наука, 2017. - Т. 476. № 1. - С. 177-182

о о

II II с 7 л о

и' О' ^ У О'- 10 I

4

Ч

3—1

\ / т

ск^а

с»н, i

С^Н? 'I

I I

I !

С5Н

—г-

4.0

—Г-

J.0