Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор медицинских наук Малова, Елена Сергеевна

• Малова, Елена Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Малова, Елена Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ

ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОБЛЕМАХ ДИАГНОСТИКИ

ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ В И С.

1.1. Общие сведения об иммунопатогенезе хронического гепатита В.

1.2. Общие сведения об иммунопатогенезе хронического гепатита С.

1.3. Протективная и патогенетичекая роль С056+ клеток при хронических гепатитах В и С.

1.4. Современные представления о роли СЭ56+ лимфоцитов в иммунопатогенезе фиброзных изменений в печени при хронических гепатитах В и С.

1.5. Современное состояние диагностики стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

Выводы к главе 1.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Гистологический метод исследования.

2.2.2. Общеклинические лабораторные методы исследования крови.

2.2.3. Методы верификации диагноза ХГВ и ХГС.

2.2.4. Иммунологические методы исследования.

2.3. Статистическая и математическая обработка данных.

Глава 3. МЕТА-АНАЛИЗ И ФОРМИРОВАНИЕ НОВОГО МЕТОДИЧЕСКОГО ПОДХОДА К НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТ ИКЕ СТАДИЙ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ В И С.

3.1. Мета-анализ неинвазивных способов определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

3.2. Стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и иммунологические методы исследования.

3.3. Стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и иммунологические методы исследования.

3.4. Формирование нового методического подхода к неинвазивным методам диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

Выводы к главе 3.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В.

4.1. Субпопуляции и функциональное состояние CD56+ клеток у больных хроническим гепатитом В на разных стадиях фиброза печени.

4.2. Стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и их клинико-лабораторная характеристика.

4.3. Иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии определения стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом В.

4.4. Принцип интегральной оценки Иммунотестов для диагностики стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом В.

Выводы к главе 4.

Глава 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

5.1. Субпопуляции и функциональное состояние CD56+ клеток у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза печени.

5.2. Стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и их клинико-лабораторная характеристика.

5.3. Иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии определения стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

5.4. Принцип интегральной оценки Иммунотестов для диагностики стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

Выводы к главе 5.

Глава 6. СПОСОБЫ ИММУННОЙ ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ (ИММУНОТЕСТЫ) У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ В И С.

6.1. Определение гетерогенности результатов Иммунотестов ХГВ/Fl и XTC/F3 и выявление ее зависимости от ряда эпигенетических факторов.

6.2. Диагностическая точность, чувствительность и специфичность Иммунотестов ХГВ/F1 и XTC/F3.

6.3. Клиническая апробация Иммунотестов ХГВ/Fl и

XTC/F3.

6.4. Мета-анализ соответствия инвазивного и неинвазивных способов определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами ВиС.

Выводы к главе 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени»

Актуальность. По данным Всемирной Организации Здравоохранения; по меньшей мере 400 миллионов жителей планеты страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) и около» 2 миллиардов имеют серологические маркеры* перенесенной или текущей инфекции; вирусом гепатита В; (ВГВ) [133; 482]. Среди инфицированных ВГВ у 5-10% взрослых и 90% новорожденных происходит хронизация инфекции [296, 355,, 482], в 10-30% случаев связанная« с повышенным риском развития; прогрессирующей болезни печени, включая .фиброз и цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному [110- 171,.217, 355]. Ежегодно в мире около миллиона инфицированных ВГВ погибает от неблагоприятных исходов заболевания [133, 150, 399]. Тем не менее; в последние годы, отмечается изменение . эпидемиологической ситуации в мире вообще и в России, в частности, в отношении хронических форм- гепатита В, вероятно обусловленное внедрением в клиническую практику вакцинации и высокоактивных, методов лечения; данного заболевания^ [26, 368]. Зарегистрировано падение частоты встречаемости прогрессирующего течения ХГВ;: у 70-80% инфицированных на протяжении многих лет сохраняются нормальные: показатели функции печени, что, однако, не предотвращает вероятность формирования у них декомпенсации печеночной функции и развития гепатоцеллюлярнойкарциномы [ 113, 406].

Вирусом гепатита С (ВГС), по последним данным ВОЗ, в мире инфицировано около 500 миллионов человек, причем не менее 170 миллионов из них имеют клинические проявления заболевания, снижающие качество жизни [15, 86, 350, 366]. Хронический гепатит С (XFG) является лидером среди гепатотропных инфекций- в развитых странах, где инфицировано до 2% популяции, и составляет около 60% клинических случаев среди всех хронических заболеваний печени в мире. В России число инфицированных ВГС составляет не менее 2 миллионов человек [15, 144]. Острая ВГС-инфекция в 25-40% случаев протекает субклинически и в 7585% случаев завершается формированием хронической формы заболевания

309, 312]. Частота неблагоприятных исходов хронического гепатита С колеблется в пределах 20-50% для цирроза печени и 20-30% для гепатоцеллюлярной карциномы [15, 310, 313, 350].

Такая широкая повсеместная распространенность хронических гепатитов В и С и частота их неблагоприятных исходов определяет высокую потребность в дорогостоящем специфическом и патогенетическом лечении данных инфекций и трансплантации печени [419].

Ввиду актуальности проблемы, интерес современных исследователей к механизмам формирования неблагоприятных исходов при хронических инфекциях вирусами гепатитов В и С очень велик. Известно, что в основе патогенеза воспалительных и фиброзных изменений в печени при хронических гепатитах В и С, а также онкогенеза лежат сложные взаимодействия между вирусом и иммунной системой хозяина [71, 77, 369] и любое повреждение ткани печени при данных инфекциях является иммуноопосредованным проявлением [150, 236, 296, 369, 399]. Тем не менее, большинство современных исследователей делает акцент на изучении специфических механизмов иммунного реагирования, что закономерно проявляется недостаточной изученностью роли факторов врожденного иммунитета, в частности, CD56+ клеток, в иммунопатогенезе хронических вирусных поражений печени и составляет актуальный аспект решения проблемы в целом.

С другой стороны, при рассматриваемых вирусных поражениях печени прогноз заболевания и тактика ведения больных в большой степени зависят от выраженности фиброзного процесса в печени [6, 7, 27, 28, 30, 444]. Процедура биопсии печени, являющаяся на современном этапе «золотым стандартом» диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С, несет в себе определенный риск для здоровья пациентов, а современный уровень гистологической оценки образцов имеет ряд недостатков, снижающих ее диагностическую точность [28, 31, 32, 419]. Кроме того, по допустимой частоте и сложности выполнения биопсия печени не может быть отнесена к категории рутинных мониторинговых тестов у больных хроническими заболеваниями^ печени [388]. Перечисленные аргументы подчеркивают актуальность поиска альтернативных путей диагностики фиброза печени у таких больных и объясняют причину повышенного интереса современных исследователей к неинвазивным методам прогнозирования стадий фиброза [257, 382, 417, 492].

Единая классификация неинвазивных способов диагностики фиброза печени у больных ХГВ и ХГС и другими хроническими заболеваниями печени на настоящий' момент отсутствует, что подчеркивает необходимость, и актуальность обобщения данных по совокупности применяемых на современном- этапе методов неинвазивной диагностики фиброза [28, 360, 419].

Тем не менее, все существующие неинвазивные способы диагностики фиброза при хронических вирусных инфекциях печени имеют ряд ограничений в применении и проявляют определенное несовершенство в сравнении с результатами биопсии печени. Обращает на себя внимание и. тот факт, что иммунологические подходы практически не представлены в перечне методов неинвазивной диагностики фиброза печени при хронических гепатитах В и С.

Таким образом, решение задач по совершенствованию методов неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С на базе иммунологических концепций относится к числу актуальных проблем современного российского и мирового здравоохранения.

Цель исследования: Системный анализ, клинико-иммунологическое обоснование и оценка эффективности новых методических подходов к определению стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С для совершенствования неинвазивной диагностики при данных заболеваниях на основе неизвестных ранее аспектов иммунопатогенеза.

Задачи исследования:

1. Провести мета-анализ современного состояния проблемы неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С с целью выявления перспективных направлений^ ее решения:

2. Сформировать новый методический подход к разработке способа неинвазивной иммунодиагностики стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С на основе иммунологических данных.

3. Провести оценку новых принципов неинвазивной диагностики стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С с позиций патогенетического и диагностического значения субпопуляционного состава и функционального состояния лимфоцитов.

4. Разработать критерии неинвазивной иммунодиагностики (Иммунотесты) стадий фиброза печени: у больных хроническими гепатитами В и С и дать оценку их диагностической точности, прогностической значимости, чувствительности и специфичности.,

5. Установить влияние эпигенетических факторов (пола, возраста, уровня вирусной нагрузки, генотипического варианта вируса гепатита С) на результаты Иммунотестов при хронических гепатитах В и С.

6. Предложить диагностические алгоритмы на основе клинического применения Иммунотестов при хронических гепатитах В и С.

7. Сопоставить диагностическую и прогностическую значимость разработанных Иммунотестов при хронических гепатитах В и С с другими апробированными методами с использованием мета-анализа.

Научная новизна

При выполнении диссертационных исследований впервые:

• Проведен системный анализ мирового опыта по использованию методов неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С за последние 6 лет.

• Установлены основные направления совершенствания методов неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С на основе иммунологических данных.

• Предложен новый методический подход к оценке иммунологических данных как критериальных признаков отдельных стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

• Уточнен иммунопатогенез хронических гепатитов В и С, а также фиброзных изменений в печени при данной патологии с участием СБ56+ клеток.

• Разработан оригинальный способ неинвазивной иммунодиагностики стадии (начальной) фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите В — Иммунотест ХГВ/Р1.

• Разработан оригинальный способ неинвазивной иммунодиагностики 3-й стадии (предцирротической) фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С - Иммунотест ХГС/БЗ.

• Показаны диагностическая точность, чувствительность, специфичность и прогностическая ценность положительного результата разработанных Иммунотестов при неинвазивной диагностике соответствующих стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

• Выявлена независимость оценки Иммунотестов ХТВЯ71 и ХГС/РЗ от половозрастных характеристик больных, вирусной нагрузки, генотипа вируса гепатита» С.

• Установлены основные направления диагностического применения Иммунотестов и алгоритм их использования при неинвазивной диагностике соответствующих стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С.

• Методом мета-анализа доказана высокая эффективность и конкурентоспособность разработанных Иммунотестов в сопоставлении с другими способами иеинвазивных диагностики фиброза печени при хронических гепатитах В и С.

Теоретическая и практическая значимость работы!

Методом мета-анализа было установлено, что основным недостатком* существующих неинвазивных приемов диагностики стадий фиброза печени является их ориентация на регистрацию количественных характеристик нарастания фиброзных явлений, что, в отличие от гистологического способа, оценки, не всегда позволяет четко определить стадию фиброзного процесса. Использование иммунологических данных в оценке фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С позволило сформулировать новый методический подход к проблеме неинвазивной диагностики стадий фиброза^ печени, заключающийся в том, что каждой стадии фиброза печени соответствуют качественно различные состояния клеток иммунной системы, а при переходе от одной стадии к другой происходит смена ключевых ролей ее отдельных компонентов.

На примере углубленного изучения функциональной роли СБ56+ клеток в становлении фиброзных изменений в печени были получены новые научные данные о патогенетической роли, этой популяции лимфоцитов в развитии реакций врожденного иммунитета и фиброза печени при хронических гепатитах В и С, что позволило создать уточненные схемы иммунопатогенеза названных патологических состояний. С позиций нового методического подхода была показана уникальность иммунологических сдвигов со стороны С056+ лимфоцитов на стадии дебюта фиброзного процесса (Р1) в печени при хроническом гепатите В и на стадии предцирротических изменений (БЗ) при хроническом гепатите С.

На основе полученных данных разработаны Иммунотест ХГВ/Р1 и Иммунотест ХГС/РЗ для использования в клинической практике в качестве методов неинвазивной иммунодиагностики хронических гепатитов В и С. Проведена предварительная клиническая апробация разработанных Иммунотестов в процессе диспансерного наблюдения больных хроническими гепатитами В; и С. С использованием мета-анализа и других приемов статистики показана конкурентоспособность Иммунотестов по диагностической^ точности, чувствительности^ специфичности, и, прогностической значимости положительного результата по сравнению' с другими неинвазивными методами' диагностики фиброза печени; прш хронических гепатитах В и С.

Положения, выносимые на защиту

Г. Проведение мета-анализа состояния неинвазивной диагностики фиброза печени при хронических гепатитах В- и С позволило определить основные направления их совершенствования? и обосновать, новый методический-* подход к решению проблемы с: использованием иммунологических методов. .

2. СБ56+ лимфоциты играют значительную роль в иммунопатогенезе хронических гепатитов В и С, специфично проявляющуюся на стадию фиброза; печени у больных хроническим гепатитом В и на стадии ЕЗ у больных хроническим гепатитом С.

3. Специфичные изменения; иммунологических показателей на стадии? Р1 фиброза печени у больных хроническим; гепатитом? В позволили разработать Иммунотест ХГВ/Е1 для мониторингового определения дебюта фиброзного процесса

4. Специфичные изменения иммунологических показателей на стадии ЕЗ фиброза печени у больных хроническим гепатитом С позволили разработать Иммунотест ХГО/РЗ . для мониторингового определения предцирротических изменений и формирования группы риска по развитию цирроза печени

Внедрение результатов работы в практику и учебный процесс

Новые сведения о современном состоянии, проблемы неинвазивной диагностики фиброза печени и роли СЛЭ56+ лимфоцитов в развитии реакций врожденного иммунитета и фиброзного процесса в печени при хронических гепатитах В и С, а также уточненные схемы иммунопатогенеза названных заболеваний доведены до научной аудитории в ходе публикаций обзорного характера и используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ).

Разработанные Иммунотесты для неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и прогноза цирроза печени у больных хроническим гепатитом С используются в научной и практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ (г.Москва), медицинской' компании «Гепатолог» (г. Самара), «Лечебно-диагностического центра иммунологии и аллергологии» (г.Самара).

На способ прогнозирования цирроза печени при хроническом гепатите С получено положительное решение Роспатента о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009144106/15(062739) от 30.11.2009 г. «Способ« оценки фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С».

На способы прогнозирования цирроза печени при хроническом гепатите С и диагностики начала фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите В' получены разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения на применение медицинских технологий (ФС № 2009/392 от 08.12.2009 г. «Способ иммунопрогнозирования цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С», ФС № 2010/029 от 24.02.2010 г. «Способ иммунопрогнозирования фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом В»).

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на:

- International Congress «Advances in Immunology and Allergology at the Threshold of the XXI Century», 2000 (Eilat, Israel);

- VII Международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие», 2001 (Нью-Йорк, США);

- IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ, 2001 (Москва);

-1 Съезде физиологов СНГ, 2005 (Сочи);

- International Symposium «Interaction of Neural and Immune Systems in Health and Disease», 2007 (Sankt-Petersburg);

Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — практическому здравоохранению», 2010 (Москва);

- XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2010 (Москва);

- XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации, 2010 (Дубай, ОАЭ);

- XXI съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, 2010 (Москва-Калуга);

- XV Российской конференции «Гепатология сегодня», 2010 (Москва);

- П Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, 2010 (Москва);

- 14th International Congress of Immunology, 2010 (Kobe, Japan);

- Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы, 2010 (Санкт-Петербург).

По материалам диссертации опубликовано 31 научная'работа, из них 17 в журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в зарубежных изданиях, 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение, 2 разрешения на применение медицинских технологий.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 238 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов- и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 58 рисунками, 5 клиническими примерами. Список литературы содержит 496 источников, из которых 52 отечественных и 444 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Малова, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Основу нового методического подходя к разработке способов неинвазивной иммунодиагностики стадий' фиброза печени, у больных хроническими гепатитами В и С составляет положение о непосредственном участии иммунных механизмов в формировании фиброзных изменений в печени, по мере развития которых происходит смена ключевых ролей отдельных компонентов иммунной« системы, а иммунологические сдвиги проявляют высокую степень зависимости от стадии фиброзного процесса и различны при хронических гепатитах В и С.

2. Целесообразность нового методического подхода к оценке фиброзных изменений в печени у больных хроническими гепатитами! В и С подтверждена в ходе собственных исследований данными мета-анализа современного состояния неинвазивной диагностики указанных заболеваний, а также результатами изучения типовых иммунограмм на разных стадиях фиброза печени.

3. Роль одного из ведущих компонентов иммунной системы в развитии дебюта фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите В и стадии предцирротических изменений в печени при хроническом гепатите С выполняют СБ56+ лимфоциты (естественные киллеры и ЕКТ) различных фенотипов.

4. К числу неизвестных ранее особенностей патогенеза ХГВ, максимально выраженных в дебюте фиброзного процесса в печени (стадия фиброза VI), принадлежат: дисбаланс в соотношении С04+ субпопуляции ЕКТ, обладающей способностью регулировать соотношение Тх1/Тх23 и СБ8+ ЕКТ с супрессорной активностью; падение экспрессии активирующих лектиновьтх рецепторов (ЫК02Г)); дискоординация экспрессии рецептора естественной цитотоксичности (ЫКр46); рост содержания в крови ТФРР; дихотомия со стороны численного состава цитотоксических Т-клеток, падение числа моноцитов в крови.

5. Иммунопатогенетические особенности хронического гепатита С, связанные с функциями СП56+ клеток и максимально выраженные на стадии фиброзного- процесса БЗ, включают: значительный рост в крови относительного и абсолютного числа СОЗ+/СП)56+ клеток, а также содержания* С056Ьп§М субпопуляции- естественных киллеров; изменение соотношения СП4+ и СП8+ субпопуляций ТОСТ в пользу СБЗ +/СП56+/СБ4+ ьслеток; падение экспрессии ингибирующих лектиновых рецепторов СТ)94 при дихотомии со стороны экспрессии активирующих №СС2ТУ. дискоординация цитотоксических свойств СВ56+ клеток по экспресии рецептора естественной цитотоксичности (МКр46) и маркеру цитолитических гранул (СБ 107а); падение уровня профиброзного цитокина ТФРр и рост уровня ИЛ-10 с его противофиброзными эффектами.

6. Уточненные схемы иммунопатогенеза хронических гепатитов В и С и новый" методический подход к неинвазивной диагностике фиброза печени позволили' разработать Иммунотест ХГВ/П, включающий 6 параметров иммунного статуса с учетом диапазонов их значений, для идентификации стадии у больных ХГВ, а также Иммунотест ХГС/РЗ на основе 9 иммунологических параметров в определенных диапазонах значений для идентификации стадии БЗ у больных ХГС.

7. Результаты общеклинических методов исследования (анализ клинических данных, гемометрия, биохимические исследования крови) значительно уступают по информативности Иммунотестам ХГВЯЧ и ХГС/РЗ.

8. Иммунотест ХГВ/Р1 в 95% доверительном интервале 5,27 — 5,77 и Иммунотест ХГС/РЗ в 95% доверительном интервале 8,15 — 8,96 обладают диагностической точностью 92-98%, чувствительностью 100%, специфичностью 91-99%, прогностической ценностью положительного результата' 100% при высоком уровне взаимосвязи чувствительности и специфичности (А1ЖОС) — 0,978 и 0,993, соответственно.

9. Иммунотесты ХГВ/Р1 и ХГС/РЗ не требуют учета пола и возраста пациентов, вирусной нагрузки и генотипа возбудителя, предназначены для неинвазивного мониторинга больных хроническими гепатитами В и С и, по данным мета-анализа-, обладают высокой конкурентоспособностью по отношению к другим методам неинвазивной диагностики фиброза печени при данных: заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Иммунотест ХГВ/Р1 предназначен для диагностики* стадии ТЛ фиброза печени у больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита В при первичной диагностике фиброза, а также в ходе мониторинга пациентов с данным заболеванием при отсутствии фиброза (стадия РО) и на начальной стадии фиброзного процесса (стадия Р1), установленных посредством- биопсии печени с гистологической оценкой образцов печеночной ткани по пткале МЕТАУЩ.

2. Иммунотест ХГВ/Р1 заключается в определении иммунологических параметров крови: монотштьт <3,6%; СШ+СГ>8+ клетки <19,6% или >30,6%; СБЗ+/СЭ56+/С04+ клетки* <2,9% или >9%; С03+/СБ56+/С08+ клетки <71,8% или >82,4%; С056+/ЫКр46+ клетки <35% или >62%; ТФРр >10,3 пг/л. Суммарная оценка Иммунотеста ХГВ/Р1 проводится в баллах по числу совпадений показателей у больного с предложенными диапазонами значений.

3. При величине 5-6 баллов Иммунотест ХГВ/Р1 считается-положительным, при величине < 4 — отрицательным.

Положительный результат Иммунотеста ХТВ/П у больных хроническим гепатитом В следует расценивать: при мониторинге на* стадии РО как дебют фиброзного процесса (переход на стадию Р1); при первичной диагностике фиброза и на стадии Р1 как наличие стадии фиброза печени.

Отрицательный результат Иммунотеста ХГВ/П у больных хроническим гепатитом В в любой клинической ситуации следует расценивать как отсутствие стадии Р1 фиброза печени.

4. Иммунотест ХГС/РЗ предназначен дття диагностики стадии РЗ фиброза- печени у больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита С при первичной диагностике фиброза, а также в ходе мониторинга пациентов с данным заболеванием на стадиях фиброза F1-F3, установленных посредством биопсии печени с гистологической оценкой образцов печеночной ткани по шкале METAV1R.

5. Иммунотест ХГЕ/ЕЗ заключается в определении иммунологических параметров крови: CD3+CD561 клетки? >3,7% или >0,08*109/л; C03+/CD56+/CD4+ клетки >23,8%; GD3+/CD56+/CD8+ клетки <47,6% или >66,7%; CD56+/ CD94+ клетки <46,7%; CD56+/ NKG2D+ клетки <95,9% или >98,4%; CD56+/NKp46+ клетки <28,9% или >40,5%; GD56+/ GD107a+ клетки-. <98,2%; ТФР(3 <11,0 пг/л. Суммарная оценка Иммунотеста ХГС/РЗ проводится в баллах по числу совпадений показателей у больного с предложенными диапазонами значений.

6. ТТри величине 8-9 баллов Иммунотест XFG/F3 считается положительным, при величине < 7 — отрицательным.

Положительный результат Иммунотеста ХГС/РЗ у больных хроническим гепатитом С следует расценивать как наличие стадии F3 фиброза печени. Положительный результат Иммунотеста XFC/F3 является показанием для отнесения больного в группу риска по развитию цирроза печени;

Отрицательный результат Иммунотеста XTC/F3 у больных хроническим гепатитом G при первичной диагностике фиброза печени и на стадиях F0-F2 следует расценивать отсутствие стадии F3 фиброза печени. Отрицательный результат Иммунотеста, XTC/F3 у больных хроническим гепатитом С при мониторинге больного на диагностированной ранее стадии гj фиороза следует расценивать как угрозу развития цирроза печени, что является показанием к проведению пункттионной биопсии печени.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Малова, Елена Сергеевна, 2011 год

1. Г. Анастасий И.А. Неинвазивные методы оценки фиброза печени // Газета «Новости медицины и фармации»: Инфекционные болезни, гепатология. — 2009; —№>281".

2. Базарный В В., Крохина Н.Б., Карбовничая Е.А., Бессонова E.H. Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С // ПатентРФ 23073541 2007.

3. Белобородова Э;И1, Савченко И:В13 Белобородова Е.В. и др. Способ диагностики фиброзного процесса в печени при хроническом^ вирусном гепатите//Патент РФ 2270451.- 20041

4. Вирусные гепатиты, в Российской Федерации 2009; Справочник / Под. ред. Г.Г. Онищенко^ А.Б: Жебруна. Санкт-Петербург: НИИЭМ им. Пастера. — 2009; — 220 с.

5. Глутттенков Д.В. Павлов Ч.С. Маевская М.В., Иватпкин В.Т. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени: // Российский журнал гас-троэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. Т. 18, №1 (прил. 31). С. 9:

6. Детлеф Ш. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. Т.11. - N4. - С Л 2-741

7. Егоров В.Б., Валишин Д.А., Камилов Ф:Х., Магазов P.IH. Хронические вирусные гепатиты. — Уфа: Гилем, 2005. — 164 с.

8. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С3 активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва. -2006. 42 с.

9. Знойко О.О; Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания, // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва. 2008. - 44 с.

10. Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009: — Т.19. —N6. С. 4-10.

11. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные гепатит // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. Т.11. - N2. - С. 24-28.

12. Калышенко М.В., Балмасова И.П. Субпопуляционный состав лимфоцитов/ моноцитов крови у пациентов с острыми вирусными гепатитами В и С // ЖМЭИ. 2002. - N3: - С. 46-48.

13. Козлов В.К., Стельмах В.В. Радченко В.Г. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей / Санкт-Петербург: Альтер Эго. 2009. - 172 с.

14. Коновалова О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва. — 2010.

15. Лазебник Л.Б., Сухарева Г.В., Нилова Т.В., Лычкова А.Э. Способ дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени при гепатоцеребральной дистрофии // Патент РФ 2287165. — 2006.

16. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.В., Ильченко Л.Ю. и др. Способ дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени // Патент РФ 2254577. 2005.

17. Лазебник Л.Б., Федотова Т.Ф., Царегородцева Т.М. и др. Способ прогнозирования течения хронического гепатита С // Патент РФ 2256925. — 2003.

18. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. / Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. Санкт-Петербург: Фолиант. 2003. - 192 с.

19. Лобзин Ю.В., Никитин В.Ю., Сухина И.А. и др. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания // ЖМЭИ. 2007. - Т. 6. - Р.75-84.

20. Майер К.П: Гепатит и последствия гепатита / Москва: ГЭОТАР-МЕДИА.-2004:-720 с.

21. Маммаев С.Н., Лукина ,Е. А., Шульпекова Ю.О. и др. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12. — № 2. — С. 55-60.

22. Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В:, Непомнящих Г.И. Биопсия печени: Патоморфогенез хронического гепатита и цирроза / Москва: Издательство РАМН. - 2006. - 368 с.

23. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году: Государственный доклад / Москва: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. -2009.-467 с.

24. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - Т. 18. -N4. - С. 43-52.

25. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика, сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. 16. — №4. — С. 65 - 78.

26. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста. // Клиническая медицина. 2007. - Т.85. — №9. - С.72-77.

27. Павлов Ч.С., Шульпекова ЮЮ., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. — Т.15. — №2. — С. 13-20.

28. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. 2-е издание / Москва, «ГЭОТАР-МЕДИА». 2009. - 168 с.

29. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. Т. 12. - №5. - С. 4-9.

30. Радченко В.Г., Мишин Е.С., Шабров А.В., Бурунова Е.Ю. Способ прогнозирования течения хронических гепатитов на фоне наркотической интоксикации // Патент РФ 2267998. 2006.

31. Самоходская Л.М., Абдуллаев С.М., Целищева Ю.И. и др. Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического- гепатита С (развития« цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов // Патент РФ 2317335. 2008.

32. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров / — Москва: Медицина-Здоровье. — 2005. — 456 с.

33. Сепиашвили Р.И., Балмасова ИЛ. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов — ЕКТ // Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6. - № 1. - С. 14-22.

34. Серов В:В., Апросина 3:Г., Игнатова Т.М: и др. Хронические вирусные гепатиты // Вестник Российской Академии медицинских наук. — 2003.-Т. 4.-Р. 34-38.

35. Серов В.В., Апросина З.Г., Крель П.Е. и др. Хроническиевирусные гепатиты — одна из важнейших, проблем клинической-медицины // Архив патологии. 2004. - Т. 66. - N6. - Р.6-1'1.

36. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полу шин O.P., Алейникова Е.В. Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС) // Патент РФ 2309406. 2007.

37. Собчак Д.М., Корочкина О.В. Иммунная система человека и особенности инфекционного процесса при HCV инфекции // Нижегородский медицинский журнал. 2008. - № 21. - С. 92-98.

38. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / Санкт-Петербург: Теза. 1996. — 306 с.

39. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Информационный бюллетень «Вирусные гепатиты». 1998. — № 1. - С. 3-8.

40. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / Москва: Новая Волна. — 2003. — 432 с.

41. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология / Москва: Медицина. 2000. - 432 с.

42. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической" иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Москва: ГЭОТАР-МЕДИА. 2009. — 345 с.

43. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты- в России: официальная статистика и экономические потери. Вакцинация // Вирусные гепатиты. 2001. - Т. 6. -№18.

44. Шмелева» Е.В. Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С // Автореф: дисс. канд. мед. наук. Москва. — 2009. — 24 с.

45. Ягода А.В., Корой П.В. Способ неинвазивной оценки тяжести фиброза печени при хроническом вирусном гепатите // Патент РФ 2328744. -2008.

46. Abayli В., Canataroglu A., Akkiz Н. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection // Turk. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.14, N1. - P:7-ll.

47. Abdo A.A., A1 Swat K., Azzam N. et al. Validation of three noninvasive laboratory variables to predict significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С in Saudi Arabia // Ann. Saudi Med. 2007. - Vol. 27, N2. — P.89-93.

48. Abenavoli L, Corpechot C, Poupon R. Elastography in hepatology // Can. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21, N12. - P. 839-842.

49. Agrati C., Nisii C., Oliva A. et al. Lymphocyte distribution and intrahepatic compartmentalization during HCV infection: a main role for MHC-unrestricted T cells // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). — 2002. Vol. 50, №5. -P. 307-316.

50. Ahlenstiel G., Titerence R.H., Koh C. et al. Natural killer cells are polarized toward cytotoxicity in chronic hepatitis C in an interferon-alfa-dependent manner // Gastroenterology. 2010. - Vol. 138, N1. - P. 325-335.

51. Akeno N., Blackard J.T., Tomer Y. HCV E2 protein binds directly to thyroid^ cells and induces IL-8 production: A new mechanism for HCV induced thyroid'autoimmunity // J. Autoimmun. 2008. - Vol. 31, N4. - P. 339-344.

52. Akira S., Sato S. Toll-like receptors and their signaling mechanisms // Scand. J; Infect. Dis. 2003. - Vol. 35, N9. - P. 555-562.

53. Alatrakchi N., Koziel M. Regulatory T cells and viral liver disease // J; Viral. Hepat. 2009. - Vol.16, N4. - P. 223-229.

54. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S. et al. Natural history of initially mild chronic hepatitis C // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36, N10. - P. 646-654.

55. Alswat K.A., Mumtaz K., Jafri W. Liver biopsy for histological assessment: The case in'favor // Saudi J. Gastroenterol. 2010. — Vol.16, N2. - P. 133-139.

56. Altman D.G., Bland J.M. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity // BMJ. 1994. - Vol. 308, N6043. - P. 1552.

57. Amaraa R., Mareckova H., Urbanek P. et al. T helper, cytotoxic T lymphocyte, NK cell and NK-T cell subpopulations in patients with chronic hepatitis C // Folia Microbiol. (Praha). 2002. - Vol. 47, N6. - P. 717-722.

58. Bae R.C., Cho HJ., Oh J.T. et al. Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease // Korean J. Hepatol. 201- Vol. 16, N2. - P. 123-130.

59. Baniyash M. TCR zeta-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune response // Nat. Rev. Immunol. — 2004. Vol. 4, N9. - P. 675-687.

60. Barth H., Liang T.J., Baumert T.F. Hepatitis C virus entiy: molecular biology and clinical implications // Hepatology. 2006. - Vol. 44, N3. - P. 527-535.

61. Battegay M., Fikes J., Di Bisceglie A.M. et al. Patients with chronic hepatitis C have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis C virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules // J. Virol. 1995. - Vol. 69, N4.-P. 2462-2470.

62. Baumert T.F., Thimme R., von Weizsäcker F. Pathogenesis of hepatitis -B virus infection // World J. Gastroenterol: 2007. - Vol. 13, N1. - P. 82-90.

63. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2003. - Vol. 38, N6. - P. 14491457.247:

64. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis G. The METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. -1996. Vol. 24, N2. - - P. 289-293.

65. Belkaid Y., Rouse B.T. Natural"regulatory T cells, in infectious disease // Nat. Immunol. 2005. - Vol. 6, N4. - P. 353-360:

66. Bertoletti A., Gehringj A;J:: The immune response during hepatitis B virus infection // J. Gen. Virol: 2006.- Vol. 87, N6. - P. 1439-1449:

67. Billerbeck E., Bottler T., Thimme R. Regulatory T cells in viral hepatitis // World J. Gastroenterol. -2007.-'Vol. 1)3; N36. -P: 4858-4864;

68. Biron C.A., Nguyen? K.B., Pien G.C. et al. Natural killer cells in antiviral'; defense: function and; regulation by innate cytokines // Annu. Rev. Immunol: — 1999: — Vol: 17. — P. 189-2201

69. Block T.M., Guo H., Guo Ji-T. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians // Clin. Liver Dis. 2007. - Vol. 11, N4. - P. 685-706.

70. Block T.M., Mehta A.S., Blumberg B.S., Dwek, R.A. Does rapid oligomerization of hepatitis; B envelope: proteins play a role in resistance to proteasome degradation and enhance chronicity? // DNA Cell Biol. -- 2006. — Vol. 25, N3.-P. 165-170.

71. Boccato S., Pistis R., Noventa F. et al. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis G // J. Viral Hepat. 2006. - Vol. 13, N5. -P. 297-302.

72. Bode J.G:, Brenndorfer E.D., Haussinger D: Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to'subvert the host innate antiviral response // BioL Chem. 2008. - Vol. 389, N10. - P. 1283-1298.

73. Boni C., Fisicaro P., Valdatta C. Characterization of Hèpatitis B Virus (HBV)-Specific T-Cell Dysfunction in Chronic HBV Infection // J. Virol. 2007. -Vol: 81,N8. — P. 4215-4225.

74. Bonino F., Brunetto M.R. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe positive hepatitis B: an overview // J. Hepatol. — 2003. Vol. 39, N1.-P. 160-163.

75. Bonnard P., Sombié R., Lescure F.X. et al. Comparison of' elastography, serum marker scores, and histology for the assessment' of liver fibrosis in HBV-infected patients in Burkina Faso«// Am. J. Trop. Med. Hyg. — / 2010. Vol. 82. - P. 454-458.

76. Bonorino P., Ramzan M., Camous X. et al. Fine characterization of intrahepatic NK cells expressing natural killer receptors in chronic hepatitis B and C // J. Hepatol. 2009. - Vol. 51, N3. - P. 458-467.

77. Boonstra A., Woltman A.M., Janssen H.L. Immunology of hepatitis B' and hepatitis C virus infections // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008. -Vol. 22, N6.-P. 1049-1061.

78. Bourliere M., Penaranda G., Ouzan D. et al. Optimized stepwise . combination algorithms of non invasive liver fibrosis scores including Hepascore in HCV patients // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2010. - Vol. 82, N3. - P. 454-458.

79. Campbell J:P., Qin S;, Unutmaz et al. Unique subpopulations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood lymphocytes, identified by chemokine receptor expression repertoire // Immunol! 2001. - Vol: 166, N11. - P. 6477-6482

80. Carson W.E., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. CD56bright natural killer cell' subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand // Eur. J. Immunol. 1997. -Vol.27, N2.-P. 354-360

81. Castera L., Foucher J., Bernard PH. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations // Hepatology -2010.-Vol. 51, N3.-P. 828-835;

82. Castera L, Pawlotsky JM. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis CII Med. Gen. Med.-2005.-Vol. 7, N4.-P. 39

83. Castera L., Sebastiani G., Le Bail B. et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2010. - Vol. 52, N2. - P. 191-198.

84. Castera L., Vergniol J:, Foucher J., et all Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128; - P. 343-350.

85. Cecere A., Marotta F., Vangieri B. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile // Panminerva Med. 2004. - Vol. 46, N3. - P. 171-187.

86. Chan H.L., Hussain Ml, Lok A.S. Different hepatitis B virus genotypes are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis B e antigen seroconversion // Hepatology. — 1999. — Volt 29; N3. P. 976-984: *

87. Chang J.J., Lewin S.R. Immunopathogenesis of hepatitis B virus infection // Immunol. Cell Biol. 2007. - Vol. 85, Nl.-P. 16-23.

88. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection // Hepatology. — 2001. Vol. 33, N1. - P. 267-276.

89. Chen G.Y., He J.Q., Lv G.C. et al. Involvement of TRAIL up-regulation of CD4+, CD8+ T cells in liver injury in chronic hepatitis B // Zhonghua GanZang Bing Za Zhi. 2004. - Vol. 12, N5. - P. 284-286.

90. Chen J.D:, Yang H.I., Iloeje U.H. et al. Carriers of Inactive Hepatitis B Virus Are Still at Risk for Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Death // Gastroenterology.-2010.-Vol. 138, N5.-P. 1747-1754.

91. Ghen Y.S., Liang X.F., I-3u J.F. The serum markers of hepatitis B virus (I-IBV) infection and the natural history of chronic HBV infection // Zhongguo Ji Hua Mian Yi. 2009. - Vol; 15, N3; - PI 279-283.

92. Chen Y., Sun R., Jiang WJ. Liver-specific HBsAg transgenic mice are over-sensitive to Poly(I:C)-induced liver injury in NK cell- and IFN-gainma-dependent manner // Hepatol. 2007. - VoL 47, N2: - P. 183-190.

93. Chisari F.V., Ferrari1 G. Hepatitis B virus immunopathogenesis // Annu Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. - P.29-60.

94. Chu, C.J., Hussain M., Lok A.S. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection // Hepatology. 2002:.-Vol. 36, N6.— P. 1408-1415.

95. Ciurea A;, Hunziker IL, Klenerman^P: et all Impairment of CD4(H-)>T cell responses, during chronic virus infection prevents neutralizing antibody, responses against virus:escape mutants // Ji Exp: Med: — 2001«- Vol; 193; N3. P: 297-305.

96. Claassen M.A., de Knegt R.J., Tilanus I I.W. et al. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis // J; Hepatol. 2009: - Vol; 52, N3. -P. 315-321.

97. Cocquerel L., Voisset G., Dubuisson J. Hepatitis G virus entry: potential receptors and their biological functions // J. Gen; Virol; 2006.Vol; 87, N5;—P. 1075-1084:

98. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C. et al. 1 luman natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset // Blood. -2001.- Vol. 97, N10. P. 3146-3151.

99. Corrales I.F., Santamaria M.E., Munoz P.J., Prieto V.J., Avila Z.M; Molecular markers of hepatocellular carcinoma and their application field of the invention//Patent WO 2007039550. 2007.

100. Crispe I.N. Hepatic T cells and liver tolerance // Nat. Rev. Immunol; -2003. Vol. 3, N1. - P. 51-62.

101. Das A., Hoare M;, Davies N. et al; Functionaliskewing of the global. CD8 T cell population in chronic hepatitis B virus infection // J. Exp. Med. 2008l - Vol. 205, N9.-P. 2111-2124.

102. Long E.R., De Long D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach // Biometrics. 1988. - Vol. 44, N 3. - P. 837-845.

103. De Lucas S., Bartolome J., Carreno V. Hepatitis C virus core protein down-regulates transcription of interferon-induced antiviral genes // J. Infect. Dis. -2005.-Vol. 191,N1.-P. 93-99.

104. De Maria A., Fogli M., Mazza S. et al. Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patients // Eur. J. Immunol. 2007. - Vol. 37, N2. - P. 445-455.

105. Decalf J., Fernandes S., Longman R. et al. Plasmacytoid dendritic cells initiate a complex chemokine and cytokine network and are a viable drug target in chronic HCV patients // J. Exp. Med. 2007. - Vol. 204, N10.» - P. 24232437.

106. Desmet V.J., Gerber M., Hoofhagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994. - Vol. 19, N6.-P. 1513-1520.

107. Dharel N., Kato N., Muroyama R. et al. Potential contribution of tumor suppressor p53 in the host defense against hepatitis C virus // Hepatology. — 2008. Vol. 47, N4. - P. 1136-1149.

108. Diepolder H.M., Gerlach J.-T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis G virus infection//J.Virol.- 1999.-Vol. 71,N8.-P. 6011-6019.

109. Dinesen L., Caspary W.F., Chapman R.W. et al. 13C-methacetin-breath test compared to also noninvasive biochemical blood tests in predicting hepatic fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C // Dig. Liver Dis. — 2008. — Vol: 40,' N9. P. 743-748.

110. Dokun A.O., Chu D.T., Yang L.J. et al. Analysis of in situ NK cell responses during viral infection*// Immunol. — 2001. — Vol. 167, N9. — P. 52865293".

111. Dong Y., Zhang PI.F., Chen H. et al. Peripheral blood T cell subsets and TH1/TH2 cytokines; secretion: in children, with chronic hepatitis G virus infection //Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2007. - Vol. 21yNl,-Pl 26-281

112. Dong Y., Zhang H;P., Zhu S.S. et al. The level of TNF-alpha secretion of PBMC in patients with; chronic hepatitis C and' nonalcoholic; fatty liver // Zhonghua Shi-Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 23, N2. -P. 109-111.

113. Doyle S.E., Schreckhise Hi, Khuu-Duong K. et al. Interleukin-29 uses a type 1 interferon-like program to promote antiviral, responses in human hepatocytes // Hepatology. 2006. - Vol. 44, N4. - P. 896-906;

114. Duan X.Z., Wang M., Li H.W.J. Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells (pDC) in hepatitis Bvirus infected humans // Clin. Immunol: 2004.-Vol. 24, N6. -P. 637-646:

115. Dunn C., Brunetto M., Reynolds G J. et al. Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage // Exp. Med. 2007. - Vol. 204, N31 - P. 667-680.

116. Ebihara T., Matsumoto M., Seya T. HCV and innate immunity // Uirusu. 2008. - Vol. 58, N1. - P. 19-26.

117. Eisen-Vandervelde A.L., Yao Z.Q., Hahn Y.S. The molecular basis of HCV-mediated immune dysregulation // Clin. Immunol. 2004. - Vol. Ill, N1.— P. 16-21.

118. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M. et al". Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis"B and C // Ann. Clin. Lab. Sci. 2006. - Vol. 36, N2. - P. 144-150.

119. Fan X.G., Huang Y., Tang F.Q., Yi H. Telomerase activity of peripheral.blood lymphocytes in patients with'chronic hepatitis B // Immunol. Lett. 2000. - Vol. 73, N1. - P. 7-11.

120. Fierbinteanu-Braticevici C., Andronescu D., Usvat R. et al. Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fibrosis // World J. Gastroenterol. 2009: - Vol. 15, N44. - P. 5525-5532.

121. Fishman S.L:, Factor» S.H., Balestrieri C. et al. Mutations in.the hepatitis C virus core gene are-associated with advanced'liver disease and « hepatocellular« carcinoma // Clin. Cancer Res. 2009. - Vol. 15, N9. - P. 3205-3213.

122. Fisicaro P., Valdatta C., Boni C. et al. Early kinetics of innate and adaptive immune responses during hepatitis B virus infection // Gut. 2009. - Vol. 58,N7.-P. 974-982.

123. Flint M., Maidens C., Loomis-Price L.D. et al. Characterization of hepatitis.C virus E2 glicoprotein interaction with a putative cellular receptor, CD81 // J.Virol. 1999. - Vol. 73, N8. - P. 6235-6244.

124. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. 2002. - Vol. 36, N4, Pt 1. - P. 986-992.

125. Franzese O., Kennedy P.T.F., Gehring A J. et al. Modulation* of the CD8+-T-Cell Response by CD4+ CD25+ Regulatory T Cells in Patients with Hepatitis B Virus Infection // J. Virol. 2005. - Vol. 79, N6. - P. 3322-3328.

126. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Herrmann E. et al. Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis // AJR Am. J. Roentgenol. 2007. - Vol. 188, N3. - P. 758-764.

127. Friedrich-Rust M., Wunder K., Kriener S. et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: noninvasive assessment with, acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography // Radiology. 2009. ~ Vol. 252, N2. - P. 595-604.

128. Frumento G., Rotondo R., Tonetti M. et al. Tiyptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T and natural killer cell proliferation, induced by indoleamine 2,3-dioxygenase // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196, N4. -P. 459-468.

129. Fu J.L., Xu D.P., Shi M. et al. The phenotype and function of CD4+ CD25+ regulatory T cells in hepatitis B patients // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -2006. Vol. 45, N8. - P. 642-645.

130. Fu J.L., Xu D.P., Zhao P. The characterization of regulatory T cells in peripheral blood of HBV-infected patients // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006. -Vol. 86, N22. - P. 1522-1525.

131. Fukuda K., Umehara T., Sekiya S. et al. An RNA ligand inhibits hepatitis C virus NS3 protease and helicase activities // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 325, N3. - P. 670-675.

132. Fung J., Lai C.L., Yuen M.F. Hepatitis B and C virus-related carcinogenesis // Clin. Microbiol. Infect. 2009. - Vol. 15, N11. - P. 964-970.

133. Galli G., Nuti S., Tavarini S. et al. CD Id-restricted Help To B Cells By Human Invariant Natural Killer T Lymphocytes // J. Exp. Med. 2003. — Vol. 197, N8.-P. 1051-1057.

134. Ganem D., Prince A.M. Hepatitis B virus infection—natural history and clinical consequences // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, N11. - P. 11181129.

135. Gangadharan B., Antrobus R., Dwek R.A., Zitzmann N. Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem: — 2007. Vol. 53, N10. - P. 1792-1799.

136. Gattoni A., Parlato A., Vangieri B. Chronic hepatitis C in the advanced adult and elderly subjects // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2009. -Vol. 55,N2.-P. 145-157.

137. Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. — 20021 -Vol. 36, N5, Suppl: l.-P. 161-172.

138. Geller S.A. Hepatitis B and hepatitis C // Clin. Liver Dis. 2002. -Vol. 6,N2.-P. 317-334.

139. Giannini E.G., Zaman A., Ceppa P. et al. A simple approach to noninvasively identifying significant fibrosis in chronic hepatitis C patients in clinical practice // J. Clin. Gastroenterol: 2006. - Vol. 40, N6. - P. 521-527.

140. Gon9ales E.S., Angerami A.F., Gongales J.F.L. Noninvasive means of diagnosing liver fibrosis in hepatitis C // Braz. J. Infect. Dis. 2007. - Vol. 11, N6. -P. 530-534.

141. Gretton S.N., Taylor A.I., McLauchlan J. Mobility of the hepatitis C virus NS4B protein on the endoplasmic reticulum membrane and membrane-associated foci // J.Gen.Virol. 2005. - Vol. 86, N5. - P. 1415-1421.

142. Grigorescu M., Rusu M., Neculoiu D. et al. The FibroTest value in discriminating between insignificant and significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. The Romanian experience // J: Gastrointestin Liver Dis. 2007. — Vol. 16, N1.-P. 31-37.

143. Grob P.J. Hepatitis B: virus, pathogenesis and treatment // Vaccine. -1998. Vol. 16.-P.11-16.

144. Gui H.L., Gao C.F., Wang H. et al. Altered serum N-glycomics in chronic hepatitis B patients // Liver Int. 2009. - Vol. 30, N2. - P. 259-267.

145. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19.-P. 65-91.

146. Guidotti L.G., Chisari F.V. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis // Annu. Rev. Pathol. 2006. - Vol.1. - P. 23-61.

147. Guidotti L.G., Rochford R., Chung J. et al. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection // Science. 1999. — Vol. 284,N5415.-P. 825-829.

148. Guo J.C., Bao J.F., Chen Q.W. et al. of serum and liver tissue TGF-betal in patients with liver fibrosis due to chronic hepatitis B // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi: 2008. - Vol. 22, N5. - P. 354-357.

149. Guo-Qiu W., Nai-Feng L., Xiao-Bo V. et al. The level of connective tissue growth factor in sera of patients with hepatitis B virus strongly correlates with stage of hepatic fibrosis // Viral. Immunol. 2010. - Vol: 23,N1.-P: 71-78.

150. Gurujeyalakshmi G., Giri S.N. Molecular mechanisms of antifibrotic effect of interferon-y in- bleomycin-mouse model of lung'fibrosis: downregulation of TGFp and procollagen 1» and HI gene expression // Exp. Lung Res. — 1995. — Vol. 21, N5.-P. 791-808.

151. Haberstroh A., Schnober E.K., Zeisel M.B. et al. Neutralizing host responses in hepatitis C virus infection target viral entry at postbinding steps and membrane fusion // Gastroenterology. 2008. - Vol. 135, N5. - P.' 1719-1728.

152. Halfon P., Munteanu M., Poynard T. FibroTest-ActiTest as a noninvasive marker of liver fibrosis // Gastroenterol. Clin. Biol. 2008. - Vol. 32, N 6, Suppl. l.-P. 22-38.

153. Hammond K.J., Pelikan S.B., Crowe N.Y. et al. NKT cells are phenotypically and functionally diverse // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29; N11. -P. 3768-3781.

154. Hasebe A., Akbar S.M., Furukawa S. Impaired functional capacities of liver dendritic cells from murine hepatitis B virus (HBV) carriers: relevance to low HBV-specific immune responses // Clin. Exp. Immunol. 2005. - Vol. 139, Nl.-P! 35-42.

155. Hou C.S., Wang G.Q., Lu S.L. et al. Role of activation-induced cell death in pathogenesis of patients with chronic hepatitis B 7/ World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9, N10. - P. 2356-2358.

156. Hsieh YY, Tung SY, Lee EL et al. FibroQ: an easy and useful noninvasive test for predicting liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis // Chang Gung Med. J. 2009. - Vol. 32, N6. - P. 614-622.

157. Huang C.F., Lin S.S., Ho Y.C. et al. The immune response induced by hepatitis B virus principal antigens // Cell Mol. Immunol. 2006. - Vol. 3, N2. -P. 97-106.

158. Im S.J., Sung Y.C. Action mechanism in immunopathogenesis and clearance of HBV // Korean J. Hepatol. 2006. - Vol. 12, N2. - P. 154-162.

159. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1069-1075.

160. Inchauspe G. Role of neutralizing antibodies and cellular immunity in hepatitis C virus infection // Transfus Clin. Biol. 2001. - Vol. 8, N6. - P. 471-474.

161. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. 1994: - Vol. 20. - P. 15-20.

162. Ishiyama K, Ohdan H, Ohira M et al: Difference in cytotoxicity against hepatocellular carcinoma between liver and periphery natural killer cells in humans // Hepatology. 2006. - Vol. 43, N2. - P. 362-372.

163. Ito T., Kanzler H., Duramad O. et al. Specialization, kinetics, and repertoire of type 1 interferon responses by human plasmacytoid predendritic cells // Blood. 2006. -'Vol. 107, N6. - P. 2423-2431.

164. Itsui Y., Sakamoto N., Kurosaki M. et al. Expressional screening of interferon-stimulated genes for antiviral activity against hepatitis C virus replication // J«. Viral. Hepat. 2006. - Vol. 13, N10. - P. 690-700.

165. Janssen H.L., van Zonneveld M., Schalm S.W. Hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, N26. - P. 2719-2720.

166. Joyce MS.A., Tyrrell D.L. The cell biology of hepatitis C virus // Microbes Infect. 2010. - Vol. 12, N4. - P. 263-271.

167. Jung M.C., Pape, G.R. Immunology of hepatitis B infection // Lancet Infect. Dis. 2002. - Vol. 2, NL - P. 43-50.

168. Kafrouni M.I., Brown G.R., Thiele D:L. Virally infected hepatocytes are resistant to perforin-dependent CTL effector mechanisms // J. Immunol. -2001.-Vol. 167, N3.-P. 1566-1574.

169. Kakimi K., Guidotti L.G., Koezuka Y., Chisari F.V. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo // J. Exp. Med. — 2000. Vol. 192; N7. - P. 921-930.

170. Kakimi K., Lane T.E., Chisari F.V., Guidotti L.G. Cutting edge: Inhibition of hepatitis B virus replication-by activated NK T cells does not require inflammatory cell recruitment to the liver // J: Immunol. 2001. - Vol. 167, N12. -P. 6701-6705.

171. Kalams S.A., Walker B.D. The critical need for CD4 help in maintaining effective cytotoxic T lymphocyte responses // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 188, N12. - P. 2199-2204.

172. Kalliampakou K.I., Kalamvoki M., Mavzomara P. Hepatitis C virus (HCV) NS5A protein downregulates HCV IRES-dependent translation // J. Gen. Virol.-2005.-Vol. 86,N4.-P. 1015-1025.

173. Kanazawa N., Kurosaki M., Sakamoto N. et al. Regulation of hepatitis C virus replication.by interferon« regulatory factor 1" // J. Virol. — 2004. — Vol. 78, N18.-P. 9713-9720.

174. Kanto T. Virus associated-innate immunity in liver // Front. Biosci. -2008.-Vol. 13.-P. 6183-6192.

175. Katze M.G., He Y., Gale M.Jr. Viruses and interferon: a fight for supremacy // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2, N9. - P. 675-687.

176. Keck Z.-Y., Beeck A.O.D., Hadlock K.G. et al. Hepatitis C virus E2 has three immunogenic domains containing conformational epitopes with distinct properties and biological functions // J.Virol. 2004. - Vol. 78, N17. — P. 92249232. '

177. Kenna T., Golden-Mason L., Porcelli S.A. et al. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells // J. Immunol. 2003. - Vol. 171. - P. 1775-1779.

178. Khabar K.S., Polyak S.J. Hepatitis C virus-host interactions: the NS5A protein and the interferon/chemokine systems // J. Interferon Cytokine Res. -2002.-Vol. 22, N10.-P. 1005-1012.

179. Khettry U., Anand N., Gordon F.D. et al. Recurrent hepatitis B, hepatitis C, and combined hepatitis B and C in liver allografts: a comparative pathological study // Hum. Pathol. 2000. - Vol. 31, N1. - P. 101-108.

180. Kim B.K., Kim S.A., Park Y.N. et al. Noninvasive models to predict liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B // Liver Int. — 2007. — Vol. 27, N7.-P. 969-976.

181. Kim B.K., Kim do Y., Park J.Y. et al. Validation of FIB-4 and comparison with other simple noninvasive indices for predicting liver fibrosis and cirrhosis in hepatitis B virus-infected patients // Liver Int. — 2010: — Vol. 30, N4. -P.,546-553.

182. Kim- S.M., Sohn J.H., Kim T.Y. et al. Comparison of various noninvasive serum markers of liver fibrosis in chronic viral liver disease // Korean J. Hepatol. 2009. - Vol. 15, N4. - P. 454-463.

183. Kim S.U., Ahn S.H., Park J.Y. et al. Liver stiffness measurement in combination with noninvasive markers for the improved diagnosis of B-viral liver cirrhosis // J. Clin. Gastroenterol. 2009. - Vol. 43, N3. - P. 267-271.

184. Kim S.U., Kim do Y., Park J.Y. et al. How can we enhance the performance of liver stiffness measurement using FibroScan in diagnosing liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B? // Ji Clin. Gastroenterol. 2010. -Vol. 44, N1.-P. 66-71.

185. Kimura K., Kakimi K., Wieland S.J. et al. Activated intrahepatic antigen-presenting cells inhibit hepatitis B virus replication in the liver of transgenic mice // Immunol. 2002. - Vol. 169,- N9. - P. 5188-5195:.

186. Kimura K., Kakimi K., Wieland S.J. et al. Interleukin-18 inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice // Virol. 2002. - Vol. 76, N21.-P. 10702-10707.

187. Kiyici M., Gurel S., Budak F. et al. Fas antigen (CD95) expression and apoptosis in hepatocytes of patients with chronic viral hepatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2003.-Vol. 15, N10.-P. 1079-1084.

188. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P. 431-435.

189. Kobayashi K. Immune dysregulation mediated by hepatitis C virus infection // Nihon Hansenbyo Gakkai Zasshi. 2005. - Voh 74, N3. - P. 181-184.

190. Koda M., Matunaga Y., Kawakami M. et al. Fibrolndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2007. - Vol. 45; N2. - P. 297-306.

191. Kovalenko E., Tacke F., Gressner O.A. et al. Validation of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) and- its gene polymorphisms as noninvasive biomarkers for the assessment of liver fibrosis // J. Viral. Hepat. 2009. - Vol. 16, N9.-P. 612-620.

192. Koziel M.J. The immunopathogenesis of HBV infection // Antivir Ther. 1998. - Vol. 3, Suppl. 3. - P. 13-24.

193. Koziel M.J. Cellular immune responses against hepatitis C virus // Clin Infect Dis. 2005. - Vol. 1, N41, Suppl. 1. - P. 25-31.

194. Koziel M.J., Walker BID. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19, N1. - P. 69-83.

195. Kuiken C, Simmonds P. Nomenclature and numbering of the hepatitis C virus // Methods Mol. Boil. (Clifton) NJ. 2009. - Vol. 510. - P. 33-53.

196. Kula M., Karacavus S., Baskol Ml et al. Hepatobiliary function assessed by 99mTc-mebrofenin cholescintigraphy in the evaluation of fibrosis in? chronic hepatitis: histopathological correlation // Nucl. Med. Commun. 2010. — Vol. 31,N4.-P. 280-285.

197. Lackner C., Struber G., Liegl B. et al. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2005. - Vol. 41, N6. - P. 1376-1382.

198. Ladero J.M., Delkader J., Ortega L. et al. Non-invasive evaluation of the fibrosis stage in chronic hepatitis C: a comparative analysis of nine scoring methods // Scand. J. Gastroenterol. 2010. - Vol, 45, N1. - P. 51-59.

199. Lambert J., Halfon P., Penaranda' G. et al. How to measure the diagnostic accuracy of noninvasive liver fibrosis indices: the area under the ROC curve revisited // Clin. Chem. 2008. - Vol. 54, N8. - P. 1372-1378.

200. Lang K.S., Georgiev P., Recher M. et al. Immunoprivileged status of the liver is controlled by Toll-like receptor 3 signaling // J. Clin. Invest. 2006. -Vol. 116,N9. -P. 2456-2463.

201. Lanier L.L. NK cell receptors // Annu. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16.-P. 359-393.

202. Larrubia J.R., Benito-Martínez S., Miquel-Plaza J. et al. Cytokines -their pathogenic and therapeutic role in chronic viral hepatitis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2009. - Vol. 101, N5. - P. 343-351.

203. Lee J.H., Yoon J.H., Lee C.H. et al. Complete blood count reflects the degree of oesophageal varices and liver fibrosis in virus-related chronic liver disease patients // J. Viral. Hepat. 2009. - Vol. 16, N6. - P. 444-452.

204. Leroy V., Hilleret M.N., Sturm N. et al. Prospective comparison of six non-invasive scores for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2007. - Vol. 46, N5. - P. 775-782.

205. Levy S., Todd S.C., Maecker H.T. CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune system // Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16. - P. 89-109.

206. Lewin M., Poujol-Robert A., Boelle P.Y. et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2007. - Vol. 46, N3. - P. 658-665.

207. Li K., Chen Z., Kato N. et al. Distinct poly(I-C) and virus-activated signaling pathways leading to interferon-beta production, in hepatocytes // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280; N17. - P. 16739-16747.

208. Li S., Jones K.L., Woollard DJ. et al. Defining target antigens for CD25+ FOXP3 + IFN-gamma- regulatory T cells in chronic hepatitis C virus infection // Immunol. Cell Biol. 2007. - Vol. 85, N3. - P. 197-204.

209. Lin A.W., Gonzalez S.A., Cunningham-Rundles S. et al. CD56+dim and CD56+bnght cell activation and apoptosis in hepatitis C virus infection // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137, N2. - P. 408-416.

210. Liu D.X. A new. hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis B and C // Med. Hypotheses. 2001. - Vol. 56, N3. - P. 405-408.

211. Liu C.J., Huang Y.J., Chen H.L. et al. Characterization of interleukin 8 in woodchucks with chronic hepatitis B and hepatocellular carcinoma // Genes Immun.-2009.-Vol. 106N1.-P. 27-36.

212. Liu C.J., KaoJ.H., Lai M.Y. et al. Precore/core-promoter mutations and genotypes of hepatitis B virus in chronic hepatitis B .patients with fulminant or subfulminant hepatitis // Jio Medio Virol. 2004. - Vol. 726 N4. - P. 545-550.

213. Liu W.P., Xu D.J., Zhao L.R. et al. The prediction and validation of liver fibrosis by a noninvasive model and validation in patients with chronic hepatitis B // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2008. - Vol. 47, N4. - P. 308-312.

214. Liu Q.F., Zhang Z., Yao J.X. et al. Identification of circulating plasmacytoid dendritic cells in chronic HBV-infected patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006. - Vol. 14, N10. - P. 725-728.

215. Loaeza-del-Castillo A., Paz-Pineda F., Oviedo-Cárdenas E. et al. AST to platelet ratio index (APRI) for the noninvasive evaluation of liver fibrosis // Ann. Hepatol. 2008. - Vol. T, N4. - P. 350-357.

216. Lok A.S., Ghany M.G., Goodman Z.D. et al. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-G cohort // Hepatology. 2005. - Vol. 42, N2. - P. 282-292.

217. Lopes A.R., Kellam P., Das A. et al. Bim-mediated deletion* of antigen-specific GD8 T cells in patients unable to control HBV infection // J. Clin. Invest.-2008.-Vol. 118;N5.-P. 1835-1845:

218. Lu Y.W., Tan T.L., Zhang J., Chen W.N. Cellular apoptosis induced by replication of hepatitis B virus: possible link between viral genotype and clinical outcome // Virol. J. 2007. - Vol; 31, N4. - P.l 17.

219. Luik P., Chew C., Aittoniemi >J. et al; The 3-dimensional structure of a hepatitis C virus p7 ion* channel by electron microscopy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-2009.-Vol. 106, N31.-P. 12712-12716.

220. Luo H., Qin W., Ma Y. et al. Purification and partial characterization of hepatitis C virus (HCV) non-structural- protein 5A (NS5A) expressed in Escherichia coli // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2004. - Vol. 21, N5.-P. 795-799.

221. Luo J.W., Shao J.H., Bai J: et al. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. -2006. Vol. 14, N5. - P. 395-397.

222. Macdonald A., Harris M. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promkicuous protein// J. Gen. Virol. -2004. Vol. 85,N9. - P. 2485-2502.

223. Maeda S., Chang L., Li Z1W. et al. IKKbeta is required for-prevention of apoptosis mediated by cell-bound but not by circulating TNFalpha // Immunity. 2003. - Vol. 19, N5. - P. 725-737.

224. Maida I., Nunez M., Jose Rios M. et al. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2006. - Vol. 42; N2: - P. 177-182.

225. Maini M.K., Boni C., Lee G.K. et al. The role of virus-specific CD8(+) cells in liver damage mid viral control during persistent hepatitis B virus infection // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191, N8. - P. 1269-1280.

226. Manigold T., Racanelli V. T-cell regulation by CD4 regulatory T cells during hepatitis B and C virus infections: , facts and controversies // Lancet Infect Dis.-2007.-Vol. 7,N12.— P. 804-813.

227. McGlary H., Koch R., Chisari F.V., Guidotti L.G. Relative sensitivity of hepatitis B virus and other. hepatotropic viruses to the antiviral effects of cytokines // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N5. - P. 2255-2264.

228. Milich D., Liang T.J. Exploring the biological- basis of hepatitis B e antigen in hepatitis B virus infection // Hepatology. 2003. - Vol. 38, N5.,- P. 1075-1086.

229. Mills K.H., McGuirk P. Antigen-specific regulatory T cells-their induction and role in infection // Semin. Immunol. 2004. - Vol. 16, N2. - P. 107-117.

230. Missale G., Bertoni R., Lamonaca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of the antiviral cell-mediated immune response // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98, N3. - P. 706-714.

231. Missale G., Cariani E., Ferrari C. Role of viral and host factors in HCV persistence: which lesson for therapeutic and preventive strategies? // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36, N11. - P. 703-711.

232. Missale G., Ferrari C., Fiaccadori F. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis // Ann. Ital. Med. Int. 1995: — Vol. 10, N1.-P. 14-18.

233. Miyaaki H., Zhou H., Ichikawa T. et al. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis B and C virus in chronically infected patients // Liver Int. 2009. - Vol. 29, N5. - P. 702-707.

234. Mochizuki K., Hayashi N., Katayama K. et al. B7/BB-1 expression and hepatitis activity in liver tissues of patients with chronic hepatitis C // Hepatology.- 1997.-Vol.25,N3.-P. 713-718.

235. Mohamadkhani A., Jazii F.R., Poustchi H. et al. The role of mutations in core protein of hepatitis B virus in liver fibrosis // Virol. J. 2009. - Vol. 26, N6.-P. 209.

236. Moretta A., Marcenaro E., Parolini S. et al. NK cells at the interface between innate and adaptive immunity // Cell Death and Differentiation. 2008. — Vol. 15,N2.-P. 226-233.

237. Morgan M., Keeffe E.B. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: 2009 update // Minerva Gastroenterol Dietol. 2009. - Vol. 55, N1. - P. 5-22.

238. Morgan M., Park W., Keeffe E.B. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: an update // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. - Vol. 53, N1. - P. 25-41.

239. Mueller S., Millonig G., Seitz H.K. Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated-combination // World* J. Gastroenterol. — 2009. Vol. 28, N15. -P. 3462-3471.

240. Murakami H., Akbar S.M.F., Matsui H. et al. Decreased interferon-a production and impaired T helper 1 polarization by dendritic cells from patients with chronic hepatitis C // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137, N3. - P. 559-565.

241. Myers R.P., de Torres M., Imbert-Bismut F. et al. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count and the age-platelet index // Dig. Dis. Sci. 2003.-Vol. 48.-P. 146-153.

242. Myers R.P., Ratziu V., Charlotte F. et al. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C. // Am. J: Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 2419-2425.

243. Nahon* P., Sutton A., Rufat P. et al. Chemokine system polymorphisms, survival and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14, N5. -P. 713-719.

244. Nair V., Fischer S.E., Adeyi O.A. Non-viral-related pathologic findings in liver needle biopsy specimens from patients with chronic viral hepatitis //Am. J. Clin. Pathol.-2010.-Vol. 133,N1.-P. 127-132.

245. Nakamoto N., Kaplan D.E., Coleclough J. et al. Functional restoration of HCV-specific CD8 T cells by PD-1 blockade is defined by PD-1 expression and compartmentalization//Gastroenterology.-2008.-Vol. 134,N7.-P. 1927-1937.

246. Naslednikova I.O., Konenkov V.I., Ryazantseva N.V. et al. Role of genetically determined production of immunoregulatory cytokines inimmunopathogenesis of chronic viral hepatitides I I Bull: Exp. Biol. Med. 2007.

247. Vol. 143, N6. -P. 706-712. .316: Natarajan K., Dimasi N., Wang J:, et al: Structure and function; of natural killer cell? receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination // Annu. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 853-885.

248. Nattermann» J;, Nischalke H.D.,.Feldmann G. et al. Binding of HCV E2 to GD8P induces RANTES secretion; and internalization; of GG chemokine5 receptor 5 // J. Viral. Hepat. -2004.- Vol. 11,N6.-P. 519-526.

249. Negrier C., Tardy J.-C. A method for the prognosis of the evolution of a hepatitis C viral; infection-towards an aggressive chronic condition // Patent; WO 9637783.-1996.

250. NeIsoniD;R:Tnie immunopathogenesis of hepatitis C virus infection // Clin. Liver Dis. 2001. - VoL 5, N4. - P. 931-953;

251. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. ct al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in-chronic hepatitis C // J. Immunol. — 1997. Vol. 158, N3. — P. 1473-1481.

252. Nemeth E., Baird A.W., O'Farrelly C. Microanatomy of the liver immune system // Semin. Immunopathol. 2009. - Vol. 31, N3; P. 333-343.

253. Neumann-Haefelin C., Spangenberg H.C., Blum H.E., Thimme R. Host and viral factors contributing to GD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N36. - P. 4839-4847.

254. Neumann-Haefelin C., Thimme R. Immunopathogenesis of viral hepatitis// Praxis (Bern 1994). 2007. -Vol. 96; N14. - P. 545-551.

255. Ngo Y., Munteanu M., Messous D. et al. A prospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroTest) in patients with chronic hepatitis C II Clin. Chem. 2006. - Vol. 52, N10. - P. 1887-1896.

256. Nguyen K.B., Salazar-Mather T.P., Dalod M.Y. et al. Coordinated and1 distinct roles for IFN-alpha beta, IL-12, and IL-15 regulation-of NK cell responses to viral infection*// J. Immunol. 2002. - Vol: 169, N8. - P. 4279-4287.

257. Nitkiewicz J. Chronic hepatitis C infection—mechanisms of virus "immune escape" II Przegl. Epidemiol. 2004. - Vol. 58, N3. - P. 423-433.

258. Oliviero B., Varchetta S., Paudice E. et al. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections // Gastroenterology. 2009. - Vol. 137, N3. - P. 1151-1160.

259. Olmez O.F., Gurel S., Yilmaz Y. Plasma prohepcidin levels in patients with chronic viral hepatitis: relationship with liver fibrosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 22, N4. P. 461-465.

260. Osna N.A. Hepatitis C virus and ethanol alter antigen presentation in liver cells // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15, N10. - P. 1201-1208.

261. Otsuka M., Kato N., Moriyama M. et al. Interaction between the HCV NS3 protein and the host TBK1 protein leads to inhibition of cellular antiviral responses II Hepatology. 2005. - Vol. 41, N5. - P. 1004-1012.

262. Pachiadakis I., Pollara G., Chain B.M. et al. Is hepatitis C virus infection of dendritic cells a mechanism facilitating viral persistence? // Lancet Infect. Dis. 2005. - Vol. 5, N5. - P. 296-304.

263. Paladino N., Flores A.C., Marcos C.Y. et al. Increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals

264. Who do not eliminate hepatitis C virus // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69, N1. -P. 109-111.

265. Gastroenterol. 2004. - Vol. 42, N1. - P. 39-46.

266. Pape G.R., Gerlach T.J., Diepolder H.M: et al. Role of the specific Tcell response for clearance and control of hepatitis C virus // J. Viral. Hepat. 1999. Vol; 6, N1. -P. 36-40.

267. Par G., Berki T., Pälinkäs L. etal; Immunology of HCV infection: thecauses of impaired cellular immune response and the effect of antiviral treatment //

268. Orv. Hetil. 2006.- Vol. 147, N13. - P. 591-600.

269. Parise E.R., Oliveira A.C., Figueiredo-Mendes C. et al: Noninvasiveserum markers in the diagnosis of structural liver damage in chronic hepatitis Cvirus infection // Liver Int. 2006. - Vol. 26. - P. 1095-1099.

270. Parsian H., Rahimipour A., Nouri M. et al. Serum hyaluronic acid andlaminin as biomarkers in liver fibrosis // J. Gastrointestin Liver Dis. 2010. - Vol!19, N2. -P. 169-174.

271. Peng G., Li S., Wu W. et al. Circulating CD4+ CD25+ regulatory Tcells correlate with chronic hepatitis B infection // Immunology. 2008. - Vol.123,N1.-P. 57-65:

272. Peritt D., Robertson S., Gri G. et al. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets // J. Immunol. 1998. - Vol. 161, N11. - P. 58215824.

273. Pham T.N., King D., Macparland S.A. et al. Hepatitis C virus replicates in the same immune cell subsets in chronic hepatitis C and occult infection // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134, N3. - P. 812-822.

274. Pham-T.N., Macparland S.A., Coffin C.S. et al. Mitogen-induced upregulation of hepatitis C virus expression in» human lymphoid cells // J. Gen. Virol. 2005. - Vol. 86, N3. - P. 657-666.

275. Pham T.N., Mercer S.E., Michalak T.I. Chronic hepatitis C and persistent occult hepatitis C virus infection are characterized by distinct immune cell cytokine expression profiles // J. Viral. Hepat. 2009. - Vol. 16, N8. - P. 547-556.

276. Pham T.N., Michalak T.I. Occult persistence and lymphotropism, of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14, N18. - P. 2789-2793.

277. Pham T.N., Mulrooney-Cousins P.M., Mercer S.E. et al. Antagonistic expression of hepatitis C virus and alpha interferon in lymphoid cells during persistent occult infection // J. Viral. Hepat. 2007. - Vol. 14, N8. - P. 537-548.

278. Pietschmann T., Zayas M., Meuleman P. et al. Production of infectious genotype lb virus particles in cell culture and impairment by replication enhancing mutations // Pub. Libr. Sci. Pathog. 2009. - Vol. 5, N6. - el000475.

279. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis C virus to cd81 // Science. 1998. - Vol. 282, N5390. - P. 938-941.

280. Plumlee C.R., Lazaro C.A., Fausto N., Polyak S. Effect of ethanol on innate antiviral pathways and HCV replication in human liver cells // J.Virol J. -2005.-Vol. 2, N2.-P. 89.

281. Pol S. Natural history of hepatitis B infection I I Presse Med. — 2006. -Vol. 35, N2; Pt2. P. 308-316.

282. Poynard T., Halfon P., GasteraL. etal. Standardization of ROG Gurve Areas for Diagnostic Evaluation of Liver Fibrpsis Markers> Based on Prevalences of Fibrosis Stages // Glin. Ghem. 2007. - Vol: 53, N9: - P. 1615 - 1622.

283. Poynard T., Morra R:, Halfon« P: et al. Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease // BMC Gastroenterol- — 2007. — Vol. 7. — P. 40-63.

284. Poynard T., YuenrM:F;, Ratziu; V., Lai G.L., Viral' hepatitis C // Lancet.- 2003;-Vol: 362; N940L-P: 2095-^100:362: Prag S;, Lepekhin E.A;, Kolkova K. et al. NCAM regulates cell; motility // J. Cell. Sci. 2002. - Vol. 115, Pt2. - P. 283-292.

285. Priimiagi L.S., Tefanova V.T., Tallo T.G. et al: Thl-cytokines in chronic hepatitis B and C // Vopr. Virusol; 2002. - Vol, 47, N3. - P. 23-27.

286. Priimiagi L.S., Tefanova V.T., Tallo T.G. et al. Immune-regulating Thl- and Th2-cytokines in chronic infections caused by hepatitis B and C viruses // Vopr. Virusol. 2003. - Vol. 48, N4. - P. 37-40.

287. Quiroga J.A., Llorente S., Castillo I: et al. Cellular immune responses associated with occult hepatitis C virus infection of the liver // J. Virol. — 2006. — Vol. 80,N22.-P. 10972-10979.

288. Regev A., Berho M., Jeffers L.J. et al. Sampling error and intraobserver variation in-liver biopsy in patients with chronic HGV infection;// Am: J: Gastroenterol.- 2002. Vol: 97. -P: 2614-261*8.

289. Rehermann B: Hepatitis G virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence // J. Clin. Invest. 2009: - Vol. 119, N7.-P. 1745-1754.

290. Reignat S., Webster G.J., Brown D. et al. Escaping high viral load exhaustion: CD8 cells with altered tetramer binding in chronic hepatitis B virus infection // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195, N9. - P. 1089-1101.

291. Reyes G.R. The nonstructural NS5A protein of hepatitis C virus: an expanding^ multifunctional role, in enhancing hepatitis G virus pathogenesis// J. Biomed. Sei. 2002. - Vol. 9, N3. - P. 187-197.

292. Riordan S.M., Skinner N., Kurtovic J. et al. Reduced Expression of Toll-Like Receptor 2 on Peripheral Monocytes in Patients with Chronic Hepatitis. B // Clin. Vaccine Immunol. 2006. - Vol. 13, N8. - P. 972-974.

293. Rodriguez P.C., Zea A.Hi, Culotta K.S. et al. Regulation of T cell receptor CD3zeta chain1 expression by L-arginine // J. Biol. Chem. 2002. -Vol. 277, N241 - P. 21123-21129.

294. Rodriguez P.C., Zea A.H., DeSalvo J. et al. L-arginine consumption by macrophages modulates the expression of CD3 zeta chain in T lymphocytes // J. Immunol.-2003.-Vol. 171, N3.-P. 1232-1239.

295. Roh S., Kim K. Overcoming tolerance in hepatitis B virus transgenic mice: a possible involvement-of regulatory T cells // Microbiol. Immunol: — 2003.- Vol. 47, N6. P. 453-460.

296. Roingeard P., Hourioux C. Hepatitis C virus core protein, lipid-droplets and steatosis // J. Viral: Hepat. 2008. - Vol. 15, N3. -P.157-164.

297. Rosenberg W.M., Voelker M., Thiel R. et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study // Gastroenterology. 2004. — Vol. 127, N6.-P. 1704-1713.

298. Rozario R., Ramakrishna B. Histopathological study of chronic hepatitis B and C: a comparison of two scoring systems // J. Hepatol. 2003. -Vol. 38,N2.-P. 223-229.

299. Rumi M.G., De Fillipi F., La Vecchia C. et al. Hepatitis C reactivation in patients with chronic infection with genotypes lb and 2c: a »retrospective cohort study of 206 untreated patients // Gut. 2005. - Vol. 54, N3. - P. 402-406.

300. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A. et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study // Gut.- 2004. Vol. 53, N3. - P. 451-455.

301. Saito T., Gale M. Jr. RIG-I mediated hepatic innate immune signaling that controls HCV infection // Uirusu. 2008. - Vol. 58, N2. - P. 105-115.

302. Sandrin L., Fourquet B:, Hasquenoph J.M. et al. Transient5 elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound in Medicine and Biology. 2003.-Vol. 29, N12. -P. 1705-1713.

303. Sansonno D., Lauletta G., Nisi L. et al. Non-enveloped HCV core rotein as constitutive: antigen of cold-precipitable immune1 complexes in type ii mixed cryoglobulinaemia // Clim Exp. Immunol. 2003; Vol. 133, N2.- P. 275-282.

304. Sarih M., Bouchrit N., Benslimarie A. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and self-limited hepatitis 0 virus infection//Immunol: Lett. — 2000: — Vol. 74, N2.-P. 117-120.

305. EMBO J. 2002. - Vol. 21, N19. - P. 5017-5025.

306. Schuppan D., Afdhal N.H. Liver Cirrhosis // Lancet. 2008. - Vol.371, N9615. — P. 838-851.

307. Sebastiani G., Alberti A. Non invasive fibrosis biomarkers reduce butnot substitute the need for liver biopsy // World J: Gastroenterol:- 2006: Vol. 12, N23.-P. 3682-3694. '

308. Sebastiani G., Halfon P., Castera L. et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2009. - Vol. 49, N6. - P. 1821-1827.

309. Sebastiani G., Vario A., Guido M., Alberti A. Performance of noninvasive markers for liver fibrosis is reduced in chronic hepatitis C with normal' transaminases // J. Viral: Hepat. 2008. - Vol. 15, N3. - P. 212-218.

310. Seeger C., Mason W.S. Hepatitis B virus biology // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. - Vol. 64, N1. - P. 51 -68.

311. Semenenko T.A. Chronic hepatitis B and problem of viral persistence from position of disease's immunopathogenesis // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2009:- Vol: 33, N4. - P. 9.

312. Semmo N., Klenerman P. CD4+ T cell responses in hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 20071 - Vol. 13, N36. - P. 4831-4838.

313. Shaheen A.A., Wan A.F., Myers R.P. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102, N11. - P. 2589-2600.

314. Sharma S.D. Hepatitis C virus: molecular biology & current therapeutic options//Indian J. Med. Res.-2010. -Vol. 131.-P:17-34.4041 Sharma'S.K., Saini N., Chwla Y. Hepatitis B virus: inactive carriers // Virol. J. 2005. - Vol: 28, N2. - P. 82.

315. Shevach E.M., McHugh R.S., Piccirillo C.A., Thornton A.M. Control of T-cell activation by CD4+ CD25+ suppressor T cells // Immunol. Rev. 2001. -Vol. 182.-P. 58-67.

316. Shi Y.-H., Shi C.-H. Molecular characteristics and stages of chronic hepatitis B virus infection // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15, N25. - P. 3099-3105.

317. Shimoike T.S., Mimori H.T., Matsuura Y., Miyamura T. Interaction of hepatitis C virus core protein with viral sense RNA and suppression of its translation // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 9718-9725.

318. Sibbald B., Roland M. Understanding controlled trials. Why are randomised controlled trials important? // BMJ. -1998. Vol. 316, N7126. - P. 201.

319. Sitia G., Isogawa M., Iannacone M:J. et al. MMPs are required for recruitment of antigen-nonspecific mononuclear cells into the liver by CTLs // Clin. Invest. 2004. - Vol. 113, N8; - P. 1158-1167.

320. Smith J.O., Sterling R.K. Systematic review: non-invasive methods of fibrosis analysis in-chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. Vol. 30,N6.-P. 557-576.

321. Sobao Y., Tomiyama H., Sugi K. et al. The role of hepatitis B virus-specific memory CD8 T cells in the control of viral replication- // J. Hepatol. -2002.-Vol. 36, N1.-P. 105-115.

322. Song W., Zhang F., Li Z. et al. A quantitative analysis of IL-6 mRNA expression of peripheral blood monocyte cell in patients with chronic hepatitis B // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2000. - Vol. 8, N6. - P. 346-347.

323. Spengler U., Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis//Clin. Sci. (Lond). 2007. - Vol. 112,N3.-P. 141-155.

324. Sporea I., Popescu A., Sirli R. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, N21.-P. 3396-3402.

325. Sporea I., Sirli R.L., Deleanu A. et al. Acoustic Radiation ForceImpulse Elastography as Compared to Transient Elastography and Liver Biopsy in Patients with Chronic Hepatopathies // Ultraschall. Med. — 2010. Epub ahead of print.

326. Stauber R.E., Lackner C. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N32. - P. 42874294.

327. Stoop J.N., van der Molen R.G., Baan C.C. et al. Regulatory T cells contribute to the impaired immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection // Hepatology. 2005. - Vol. 41, N4. - P. 771-778.

328. Stoop J.N., Woltman A.M., Biesta P.J. Tumor necrosis factor alpha inhibits the suppressive effect of regulatory T cells on the hepatitis B virus-specific immune response // Hepatology. 2007. - Vol. 46, N3. - P. 699-705.

329. Stroffolini T., Almasio P.L., Sagnelli E. Evolving clinical landscape of chronic hepatitis B: A multicenter Italian study // J. Med. Virol. 2009. - Vol. 81, N12.-P. 1999-2006.

330. SuA.I., Pezacki J.P., Wodicka L. et al. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, N24. P. 15669-15674.

331. Su F., Schneider R.J. Hepatitis B virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1997. Vol. 94, N16. - P. 8744-8749.

332. Sugimoto K., Kaplan D.E., Ikeda F. et al. Strain-Specific T-Cell Suppression and Protective Immunity in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection // J. Virol. 2005. - Vol. 79, N11. - P. 6976-6983.

333. Suzuki R., Sakamoto S., Tsutsumi T. et al. Molecular determinants for subcellular localization of hepatitis C virus core protein // J. Virol. 2005. - Vol. 79, N2.-P. 1271-1281.

334. Tan A.T., Koh S., Goh V. et al. Understanding the immunopathogenesis of chronic hepatitis B virus: an Asian prospective // J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol. 23, N6. - P. 833-843.

335. Tan A.T., Loggi E., Boni C. et al. Host, ethnicity and virus genotype shape the hepatitis B virus-specific T-cell repertoire // J. Virol. 2008. - Vol. 82, N22.-P. 10986-10997.

336. Tang H., Grisé H. Cellular and molecular biology of HCV infection and hepatitis // Clin. Sci. (Lond). 2009. - Vol. 117, N2. - P. 49-65.

337. Tavakoli S., Mederacke I., Herzog-Hauff S. et al. Peripheral blood dendritic cells are phenotypically and functionally intact in chronic hepatitis B virus (HBV) infection // Clin. Exp. Immunol. 2008. - Vol. 151, N1". - P.61-70:

338. Tavakoli S., Schwerin W., Rohwer A J. et al. Phenotype and function of monocyte derived dendritic cells in chronic hepatitis B virus infection // Gen. Virol. 2004. - Vol. 85, N10. - P. 2829-2836.

339. Thimme R., Lohmann V., Weber F. A target on the move: innate and adaptive immune escape strategies of hepatitis C virus // Antiviral. Res. 2006. -Vol. 69, N3.-P. 129-141.

340. Thimme R., Neumann-Haefelin C., Boettler T., Blum H.E. Adaptive immune responses to hepatitis C virus: from viral immunobiology to a vaccine // Biol. Chem. 2008. - Vol. 389, N5. - P. 457-467.

341. Thimme R., Wieland S., Steiger C. et al. CD8(+) T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection // J. Virol. 2003. - Vol. 77, N1. - P. 68-76.

342. Tu X.L., Xiaor Y.Q:, Ghen F., A noninvasive model to predict histological liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis, B // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2009: - Vol; 17; N1. - P: 28-32.

343. Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B: et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HGV infection, compariison with liver biopsy and fibrotest // Hepatology. 2007. - Vol. 46, N1. - P. 32-36.

344. Van der Molen R.G., Sprengers D., Binda R.S. et al. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B // Hepatology. 2004. - Vol. 40, N3. - P. 738-746.

345. Vardar R., Vardar E., Demiri S. et al. Is there any non-invasive marker replace the needle liver biopsy predictive for liver fibrosis, in patients with chronic hepatitis? // Hepatogastroenterology. 2009: - Vol. 56, N94-95. - P. 1459-1465.

346. Vassilopoulos D., Rapti I., Nikolaou M. et al. Cellular, immune responses in hepatitis B virus e antigen negative chronic hepatitis B // J. Viral Hepat.-2008.-Vol. 15,N11.-P: 817-826.

347. Vildozola Gonzales H., Salinas J.L. Natural history of chronic hepatitis B virus infection // Rev. Gastroenterol. Peru. 2009. - Vol. 29, N2. - P. 147-157.

348. Voisset, C., Dubuisson J. Functional hepatitis C virus envelope glycoproteins // Biol. Cell. 2004. - Vol. 96, N6.- P. 413-420.

349. Von Hahn T., Yoon J.C., Alter H. et al. Hepatitis C virus continuously escapes from neutralizing antibody and T-cell responses during chronic infection-in vivo // Gastroenterology. 2007. - Vol. 132, N2. - P. 667-678.

350. Wagoner J., Austin M., Green J: et al. Regulation of CXCL-8 (interleukin-8) induction by double-stranded RNA signaling pathways during hepatitis C virus infection // J. Virol. 2007. - Vol. 81, N1. -P: 309-318.

351. Wai C.T., Greenson-J.K., Fontana R.J. et al. A simple noninvasive index can-predict both significant fibrosis and"cirrhosis inpatients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2003. - Vol. 38, N2. - P. 518-526.

352. Wakita T., Pietschmann T., Kato T. et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome // Nat. Med. 2005. -Vol. 11, N7. — P. 791-796.

353. Wang S.H., Huang C.X., Ye L. et al. Natural killer cells suppress full cycle HCV infection of human hepatocytes // J. Viral. Hepat. 2008. - Vol. 15, N12.-P. 855-864.

354. Weber F. Interaction of hepatitis C virus with the* type I interferon system // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N36. -P. 4818-4823.

355. Weber S., Griinhage F., Hall R., Lammert F. Genome-wide association studies in hepatology // Z. Gastroenterol. 2010. - Vol. 48, N1. - P. 56-64.

356. Webster G., Bertoletti A. Quantity and quality of virus-specific CD8 cell response: relevance-to-the design of a therapeutic vaccine for chronic HBV infection // Mol. Immunol: 2001. - Vol. 38, N6. - P. 467-473.

357. Webster G J., Reignat S., Maini M.K. et al. Incubation phase of acute hepatitis B in'man: dynamic of cellular immune mechanisms // Hepatology. — 2000. Vol. 32, N5. - P. 1117-1124.

358. Wedemeyer H., He X.S., Nascimbeni M. et al. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, N6. - P. 3447-3458.

359. Weng P.J., Ying H., Hong L.Z. et al. An analysis of CD3+CD56+ lymphocytes and their subsets in the peripheral blood of patients with chronic hepatitis B // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2008. - Vol. 16, N9. - P. 654-656.

360. Wieland S.F., Spangenberg H.C., Thimme R. et al. Expansion and contraction of the hepatitis B virus transcriptional template in infected chimpanzees //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2004.- Vol. 101,N7. -P. 2129-2134.

361. Wieland S., Thimme R., Purcell R.H., Chisari F.V. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2004,-Vol. 101,N17. —P. 6669-6674.

362. Williams M.J., Lang-Lenton M.; on behalf of the Trent HCV Study Group. Progression of initially mild hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis G infection // J. Viral. Hepat. 2010. - Vol. Epub ahead of print.

363. Wolk B., Grenon C., Ivashkina N. et al. Stable human lymphoblastoid cell lines constitutively expressing hepatitis C virus proteins // J. Gen. Virol: -2005. Vol. 86, N6. - P. 1737-1746.

364. Yang J:II., Zhang Y.X., Yu R.B. et al. CD4+ GD25+ regulatory T cells suppress CD4+ T cell responses in patients with persistent hepatitis/G virus infection // ZhonghuaNei Ke Za Zhi. 2006. - Vol; 45, N1. - P. 29-33.

365. Yao Z.Q., Nguyen D.T., Hiotellis A.I., Hahn Y.S. Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory-pathway // J. Immunol. 2001. - Vol; 167, N9. - P. 5264-5272.

366. Yao Z.Q., Ray S., Eisen-Vandervelde A. Hepatitis C virus: immunosuppression by complement regulatory pathway // Viral. Immunol; — 2001. -Vol. 14, N4.-P. 277-295.

367. Yin M., Jayant A., Talwalkar J.A. et al. A preliminary assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography // Glin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 5, N10. - P. 1207-1213.

368. Yin M., Talwalkar J.A., Glaser K.J. et al. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography // Glin. Gastroenterol. Hepatol. — 20071 -Voli.5i N10: -P: 1207-1213;

369. Yoshizawa K., Abe H;, Kubo Y. et al. Expansion of GD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T; cells in hepatitis C virus-related, chronic hepatitis, ciMosis and hepatocellular carcinoma // Hepatol. Res. 2010. - Vol. 40, N2.-P. 179-187.

370. You J., Snpliirig* H:, Geater A., et- al: Effect of viraf load^ om T-lymphocyte failure in patients with chronic hepatitis B // World J. Gastroenterol. — 20081-Vol: M; N7. -Pi 1L12-1W9}

371. You J;, Zhuang L., Zhang Y.-F. et al. Peripheral T-lymphocyte subpopulations in different clinical stages of chronic HBV infection correlate with HBV load // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15, N27. - P. 3382-3393.

372. Yu X., Qiao M., Atanasov I. et al. Cryoelectron microscopy and three-dimensional reconstructions of hepatitis C virus particles // Virology. 2007. — Vol. 367,N1.-P. 126-134.

373. Zhang H:H., Guo F., Fei R. et ah Inhibition of GD4+ CD25+ regulatory T cells in chronic hepatitis B patients // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2008. Vol. 88, N8. - P. 511-515.

374. Zignego A.L., Giannini C., Monti M., Gragnani L. Hepatitis G virus lymphotropism: lessons from a decade of studies //.Dig. Liver Dis. 2007. - Vol.39, N1.-P. 38-45. .

375. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffiiess in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2005. - Vol.41, N1. - P. 48-54.

376. Zhou K., Gao C.F., Zhao Y.P. et al. Simpler score of routine laboratory tests predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B // J£ Gastroenterol. Hepatol. 2010. - Vol. 25, N9. - P. 1569-1577.

377. Zhou X., Obuchowski N., McClish D. Statistical Methods in Diagnostic Medicine. / John Wiley & Sons, New York. — 2002.

378. Zou Z., Xu D., Li B. et al. Compartmentalization and its implication for peripheral immunologically-competent cells to the liver in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure // Hepatol. Res. 2009. - Vol. 39, N12. - P. 1198-1207.