Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Гусев, Денис Александрович

• Гусев, Денис Александрович
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гусев, Денис Александрович

Страница

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ HCV

ИНФЕКЦИИ (Обзор литературы).

1.1 Этиология и патогенез HCV-инфекции.

1.2 Естественное течение и клиника HCV-инфекции.

1.3 Диагностика HCV-инфекции.

1.4 Принципы терапии HCV-инфекции.

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Материалы и методы исследования.

Глава 3 КОМПЛЕКСНАЯ СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХГС

НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

3.1 Кпинико-эпидемиологические исследования.

3.2 Биохимические исследования.

3.3 Вирусологические исследования.

3.4 Иммунологические исследования.

3.5 Ультразвуковые исследования органов брюшной полости с допплерографией.

3.6 Эндоскопические исследования (фиброэзофагогастродуодено-скопия).

3.7 Патоморфологические, морфометрические и иммуногисто-химические исследования.

Глава 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ФИБРОЗА В ПЕЧЕНИ И ДРУГИМИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ И МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ХГС.

4.1 Результаты корреляционного анализа между фиброзом в печени и другими клинико-лабораторными и морфологическими показателями

4.2 Возможности неинвазивной дифференциальной диагностики стадий ХГС на основании статистического анализа клинико-лабораторных данных.

4.3 Значение сывороточных маркеров фиброза для диагностики ХГС.

Глава 5 ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА НА ТЕМПЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХГС.

5.1 Изучение факторов, влияющих на скорость образования фиброза в печени, у пациентов с ХГС при установленной длительности инфицирования.

5.2 Изучение факторов, влияющих на прогрессирование ХГС, по результатам динамического обследования больных, включая повторную биопсию печени.

5.3 Построение статистической модели для определения медленно и быстро прогрессирующего характера течения ХГС.

Глава 6 ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СОВРЕМЕННОЙ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ХГС.

6.1 Эффективность и безопасность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином при ХГС.

6.2 Влияние комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином на темпы прогрессирования ХГС.

Глава 7 ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИ

КИ ПРИ ХГС В ВОЕННаМЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ.

7.1 Принципы диагностики, наблюдения и терапии больных ХГС в военно-медицинских учреждениях в зависимости от стадии и темпов прогрессирования болезни, вопросы военно-врачебной экспертизы.

7.2 Клинические примеры.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях»

Актуальность исследования. В настоящее время HCV-инфекция представляет собой одну из наиболее серьезных медико-социальных проблем в мире, что обусловлено широким повсеместным распространением и стабильно высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы [Ивашкин В.Т., 1998; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Онищенко Г.Г., 2002; Alberti A. et al., 1999; Friedman S.L., 2003]. ВГС является основной причиной развития большинства диффузных заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатокарциному. Подавляющее большинство трансплантаций печени проводится по поводу последствий ХГС [Виноградова Е.Н., 1997; Крель П.Е., 1998; Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2003; Hadziyannis S.J., 2000; Hoofhagle J.H., 2002].

Сегодня на Земном шаре инфицировано ВГС, по крайней мере, 170 млн. человек, что составляет около 3% населения. При этом распространенность заболевания варьирует в различных странах от 0,1 до 12% и более. В США насчитывается около 3,9 млн. инфицированных ВГС, в Европе этот показатель составляет порядка 2,5 млн. человек [Alter H.J., Seeff L.B., 2000; Afdhal N.H., Nunes D., 2004; Hu K.Q. et al., 2004]. В России число «носителей» HCV колебалось от 106,5 на 100 000 населения в 2000 г. до 104,8 на 100 000 населения в 2005 г. В целом, в России насчитывается около 2 млн. инфицированных ВГС. Поскольку HCV-инфекция имеет преимущественно скрытое течение, истинная заболеваемость, вероятно, значительно выше [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003].

Основными путями заражения ВГС признаны гемотрансфузии, внутривенное введение наркотиков, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры и внутрибольничное инфицирование медицинских работников. Значимость естественных путей передачи возбудителя (вертикальный, половой) при HCV-инфекции существенно меньше [Балаян М.С., 1999; Антонова Т.В.,

2002; Шляхтенко Л.И., 2003; Kumar R.M., 1998; Rooney G. et al., 1998; Armstrong G.L. et al., 2000; Minola E. et al., 2004; Shepard C.W. et al., 2005].

Естественное течение HCV-инфекции представляется в виде последовательности следующих клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз компенсированный, цирроз декомпенсированный, гепатоцеллюлярная карцинома [Соринсон С.Н., 1998; Апросина З.Г., 2002; Alberti A. et al., 1999; Lam N.P., 1999; Marcellin P. et al. 2002]. В среднем, длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет. Общий риск развития цирроза составляет от 20 до 60%, гепатоцеллюлярной карциномы - 2,5 - 9,7%. Летальность, обусловленная заболеванием печени в течение 20 лет с момента инфицирования, составляет около 24% [Игнатова Т.М., 2002; Poynard Т. et al., 1997; Schalm S.W. et al., 1997; Seeff L.B., 2002].

Темпы прогрессирования заболевания зависят от нескольких групп факторов. Из факторов, ассоциированных с особенностями возбудителя, наиболее изученными являются: генотип вируса, репликативная активность. На сегодня установлено, что собственно генотип вируса не оказывает существенного влияния на течение заболевания [Блохина Н.П., Цурикова Н.Н., 2002; McHutchison J.G. et al., 1998; Strader D.B. et al., 2004]. Также не подтвердилось влияние репликативной активности и квазивидов возбудителя на естественное течение заболевания [Лакина Е.И. и соавт., 2001; Negro F. et al., 1999; Rodriguez-Inigo E. et al., 1999, Saleem N. et al., 2004].

Наибольшее влияние на темпы прогрессирования ХГС оказывают факторы, связанные с организмом носителя - пол, возраст в момент инфицирования, генетические факторы, коинфицирование с HIV или HBV. а также ожирение, сахарный диабет, алкоголизм и наркомания [Жданов К.В., 2001; Раков А.Л. и соавт., 2002; Сологуб Т.В. и соавт., 2002; Хазанов А.И., 2002; Manns М.Р. et al., 2001; Bataller R. et al., 2003; Cholet F. et al., 2004; Fabris P. et al., 2004; Rizzetto M., 2004; Masarone M. et al., 2006].

Золотым стандартом" диагностики ХГС является пункционная биопсия печени, позволяющая установить степень активности воспаления и выраженность фиброза, определяющего стадию заболевания. На основании этих данных можно судить о течении и прогнозе ХГС, а также необходимости проведения противовирусной терапии [Чирский B.C., 1997; Рахманова А.Г. и соавт., 1998; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Непомнящих Г. И. и соавт., 2004; Bedossa P., Poynard Т., 1996; Saadeh S. et al., 2001; Ryder S.D. et al., 2004].

Сегодня широко изучаются возможности неинвазивной оценки и мониторинга фиброза в печени. Предложены различные индексы, основанные на соотношении ряда клинико-биохимических показателей: Fibrotest (Imbert-Bismut F., 2001), Forns index (Foms X., 2002), APRI (Wai C.T., 2004) и ряд других, также разработан метод эластографии печени (FibroScan). Однако их диагностическая значимость при HCV-инфекции не однозначна и требует дальнейших исследований [Fortunato G. et al., 2001; Sandrin L. et al., 2003; Castera L. et al., 2005; Coco B. et al., 2006; Friedrich-Rust M. et al., 2006; Ledinghen de V. et al., 2006; Sebastiani G. et al., 2006].

Особое внимание ученые уделяют сывороточным маркерам фиброза, позволяющим оценить не только стадию ХГС, но и активность коллагенообразования в печени (фиброгенеза). В основу диагностических тестов включены методы выявления молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза. Наиболее изученными являются трасформирующий фактор роста р, коллаген IV типа, аминотерминальный пропептид III проколлаген, гиалуроновая кислота, матричные метало-протеиназы и их тканевые ингибиторы [Ющук Н.Д. и соавт., 2005; Wong V.S. et al., 1998; Yamada M. et al., 1998; Friedman S.L. et al., 2000; Shimizu I. et al., 2001; Poynard T. et al., 2002; Schuppan D. et al., 2003; Thabut D. et al., 2003; Leroy V. et al., 2004].

В то же время, многие аспекты HCV-инфекции остаются нерешенными, а некоторые требуют более глубокого изучения. Так, практически отсутствуют сведения о комплексной оценке течения HCV-инфекции на различных стадиях заболевания. Остаются дискутабельными вопросы о факторах, определяющих темпы прогрессирования фиброза и формирование цирроза печени. Недостаточно изучена диагностическая ценность неинвазивных показателей характера течения ХГС при невозможности проведения пункционной биопсии печени.

Современный стандарт противовирусной терапии ХГС, включающий в себя комбинацию пегилированного интерферона-а и рибавирина, позволяет достичь стабильной вирусологической ремиссии у 50-60% пациентов с 1 генотипом ВГС и у 70-80% - при 2 и 3 генотипах. На фоне лечения могут возникать различные нежелательные явления, требующие строгого мониторинга безопасности терапии [Блохина Н.П., Никитин И.Г., 2002; Manns М.Р. et al., 2001; Poynard Т. et aL, 2002; Hadziyannis S.J. et al., 2004; Shiftman M.L., 2004; Zeuzum S. et al., 2006]. Вместе с тем, остаются дискутабельными вопросы своевременности назначения этиотропного лечения, его длительности, терапевтической тактики в отношении пациентов с недостаточным ответом и ряд других. Требует дополнительных исследований и вопрос о характере влияния противовирусной терапии на естественное течение и прогноз ХГС.

HCV-инфекция представляет существенную проблему и для военно-медицинской службы. Сохраняется высокая частота выявления инфицирования ВГС у призывников. Предложенные схемы обследования лиц при первоначальной постановке на воинский учет и призыве на военную службу ещё не нашли широкого применения. В связи с этим, наблюдается тенденция роста заболеваемости среди военнослужащих, проходящих службу и по призыву, и по контракту [Огарков П.И., 1996; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Воробец В.Г., 2002; Раков А.Л. и соавт., 2002]. Данная ситуация диктует необходимость коррекции принципов диагностики, наблюдения и терапии больных ХГС в военно-медицинских учреждениях.

Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования. На основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования и результатов современной этиотропной терапии пациентов с различными стадиями хронического гепатита С оценить течение и прогноз заболевания, а также обосновать рациональную терапевтическую тактику в военно-медицинских учреждениях.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических показателей течения хронического гепатита С на различных стадиях заболевания.

2. Определить корреляционные взаимосвязи между выраженностью фиброза печени и другими клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями хронического гепатита С.

3. Оценить влияние основных показателей инфекционного процесса на темпы развития хронического гепатита С по результатам первичного обследования и динамического наблюдения пациентов с повторными биопсиями печени.

4. Исследовать влияние этиотропной терапии пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином на течение и прогноз хронического гепатита С.

5. Обосновать рациональную терапевтическую тактику при хроническом гепатите С в военно-медицинских учреждениях в зависимости от стадии и прогноза заболевания.

Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования дана характеристика течения HCV-инфекции на различных стадиях заболевания. Показано, что ХГС характеризуется медленно прогрессирующим развитием и имеет две последовательные клинически различающиеся фазы, грань между которыми определяется переходом стадии тяжелого фиброза в стадию компенсированного цирроза печени. Первая фаза соответствует латентному инфекционному процессу, вторая - клинической манифестации. Развитие последней обусловлено значимым нарастанием активности некрозо-воспалительных и дистрофических изменений в печени, приводящих к усилению внутрипортального и внутридолькового фиброгенеза, формированию аутоиммунных процессов, холестаза и портальной гипертензии, нарушению синтетической функции печени на фоне снижения активной вирусной репликации в цитоплазме гепатоцитов.

Выявлено нарастание по мере развития ХГС имуноопосредованнного (аутоиммунного) компонента воспаления, который значимо определяет степень активности патологического процесса, преимущественно, в портальных трактах с формированием лимфоидных фолликулов.

Доказано, что усиление фиброза в печени достоверно взаимосвязано с возрастом пациента в момент инфицирования, его индексом массы тела, появлением клинической симптоматики, а также с содержанием в крови коллагена IV типа, гиалуроновой кислоты и матричной металлопротеиназы, наличием изменений со стороны желчного пузыря по результатам УЗИ, развитием портальной гипертензии, анемии, тромбоцитопении, увеличением СОЭ, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, снижением вирусемии и репликации возбудителя в печеночных клетках, нарастанием некрозо-воспалительных, дистрофических и аутоиммунных процессов в печени, пролиферацией желчных проточков, васкуляризацией портальных трактов на фоне уменьшения количества гепатоцитов.

На основании первичного и повторного, включая биопсии печени, обследования пациентов на различных стадиях ХГС оценены количественно темпы прогрессирования заболевания (скорость развития фиброза), а также определена совокупность и значимость клинико-лабораторных показателей течения инфекционного процесса взаимосвязанных с прогрессией HCV-инфекции. Показано, что скорость развития фиброза значимо ассоциируется с мужским полом, уровнем сывороточной АлАТ, выраженностью перипортальных некрозов и портальной инфильтрации, наличием лимфоидных фолликулов в ткани печени и не связана с активностью репликации и генотипом вируса.

Проанализированы эффективность и безопасность, а также влияние современной этиотропной терапии на течение и прогноз ХГС. Установлено, что использование комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-ct с рибавирином у больных ХГС приводит к стабильной ремиссии в 68,3%. При этом вирусологический ответ значимо ассоциируется с молодым возрастом, непродолжительным периодом инфицирования, низким содержанием в крови ГГТП, глюкозы, глобулинов, тимоловой пробы, АФП, 2 и 3 генотипами возбудителя, невысокой вирусемией, отсутствием гипоальбуминемии и стеатоза печени, а также меньшей степенью активности некрозо-воспалительных процессов и фиброза в печени и не зависит от уровня АлАТ.

Определено, что применение сочетанной терапии пегилированным интерфероном-а с рибавирином у больных ХГС сопровождается достоверным снижением содержания в крови гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа, выраженности печеночного фиброза за счет внутридолькового компонента, активности воспаления в печени за счет уменьшения портальной инфильтрации, внутридольковых некрозов и дистрофических изменений в гепатоцитах.

Впервые выявлено, что антифибротический эффект лечения регистрируется у 87,9% пациентов вследствие снижения скорости развития фиброза и возникает благодаря уменьшению количества внутридольковых некрозов и внутридолькового коллагенообразования. Он указывает на улучшение прогноза течения ХГС даже у больных с отсутствием вирусологического ответа на терапию. Антифибротический эффект выше у женщин молодого возраста с нормальной массой тела, непродолжительно инфицированных вторым и третьим генотипом возбудителя, и не зависит от исходных клинико-лабораторных показателей, включая уровень виремии и активность АлАТ, а также основных гистологических признаков заболевания.

Практическая значимость. Установлено, что развитие клинической манифестации у больных с длительно протекающей латентной HCV-инфекцией указывает на угрозу формирования цирроза печени. При этом возраст в момент инфицирования старше 30 лет, мужской пол, избыточную массу тела, а также снижение уровня вирусемии на фоне повышенной активности АлАТ следует расценивать как неблагоприятные факторы в отношении прогрессирования фиброза печени у больных ХГС.

На основании многофакторного дискриминантного анализа разработаны высоко информативные и значимые математические модели, позволяющие дифференцировать стадии слабого и умеренного фиброза (Fl,2) от стадий тяжелого фиброза и цирроза (F3,4), а также медленно (СРФ<0,30 балла/год) и быстро (СРФ>0,30 балла/год) прогрессирующий характер течения ХГС. Это помогает определить течение, прогноз, а также рациональную терапевтическую тактику у каждого конкретного больного без выполнения пункционной биопсии печени.

Отмечено, что сывороточные маркеры фиброза (ММР, НК и COLL IV) коррелируют с возрастом больных и выраженностью фиброза (активностью фиброгенеза) в печени при ХГС, однако не позволяют достоверно различать все стадии заболевания между собой. В то же время они также могут достаточно эффективно использоваться в диагностике ХГС для разграничения слабого и умеренного фиброза от тяжелого фиброза и цирроза.

Установлено, что для прогнозирования достижения вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном-а с рибавирином следует использовать следующие клинико-лабораторные и морфологические показатели: возраст пациентов, предполагаемая длительность инфицирования, активность ГГТП, тимоловая проба, содержание альбумина, глобулинов, глюкозы, АФП, генотип ВГС, уровень виремии, стеатоз печени, ИГА и индекс фиброза.

Разработан алгоритм по диагностике и тактике лечения пациентов с ХГС в военно-медицинских учреждениях с учетом течения и прогноза развития заболевания. Сформулированы основные требования для проведения противовирусной терапии у военнослужащих. Так, наличие активной вирусной репликации, повышенная активность АлАТ, отсутствие противопоказаний служат основанием для назначения больным ХГС комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-а и рибавирином без проведения биопсии печени, в первую очередь, у лиц мужского пола старше 40 лет с повышенной массой тела. Пункционная биопсия печени должна выполняться РНК-позитивным больным ХГС при нормальной активности АлАТ. Наличие умеренного и выше фиброза независимо от значения ИГА, а также выявление слабого фиброза или его отсутствие при ИГА более 3 баллов являются показанием для начала этиотропного лечения. При этом отсутствие вирусологического ответа на комбинированную противовирусную терапию у больного ХГС на стадии тяжелого фиброза и цирроза печени требует продолжения лечения интерфероном-а для достижения антифибротического эффекта, который не зависит от уровня АлАТ, вирусемии, а также степени активности и стадии патологического процесса.

В связи с возможностью развития побочных эффектов, а также необходимостью проведения мониторинга эффективности и безопасности, военнослужащих с хроническим гепатитом С, получающих противовирусное лечение, следует переводить на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками на весь курс терапии и 24-недельный период наблюдения после лечения.

Определен объем динамического диспансерного наблюдения за военнослужащими с ХГС: осмотр и биохимическое исследование крови - 1 раз в 6 месяцев, УЗИ органов брюшной полости и анализ крови на РНК ВГС - 1 раз в 12 месяцев. При появлении жалоб и объективных признаков заболевания, повышенного уровня АлАТ и активной вирусной репликации военнослужащих следует направлять в военно-медицинские учреждения для углубленного обследования, лечения, а также военно-врачебной экспертизы.

Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методология исследования течения и прогноза ХГС, проанализированы клинико-лабораторные и морфологические проявления заболевания на различных его этапах, разработаны математические модели для разграничения стадий ХГС, а также оценки характера развития HCV-инфекции, создан алгоритм по диагностике и тактике лечения пациентов с ХГС в военно-медицинских учреждениях.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени, ультразвуковые исследования органов брюшной полости, а также мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для хронического гепатита С характерно многолетнее бессимптомное течение, охватывающее стадии слабого, умеренного и большую часть тяжелого фиброза. Клиническая манифестация заболевания происходит при переходе стадии тяжелого фиброза в цирроз печени.

2. Прогрессирование хронического гепатита С определяется нарастанием фиброза в печени вследствие усиления иммуно-воспалительных и развития аутоиммунных процессов на фоне снижения активной вирусной репликации. Скорость развития фиброза, характеризующая темпы прогрессии HCV-инфекции, увеличивается от стадии к стадии заболевания и не связана с репликативной активностью и генотипом вируса гепатита С.

3. Разграничение всех стадий хронического гепатита С возможно только на основании результатов морфологического исследования. Клинико-биохимические показатели, включая сывороточные маркеры фиброгенеза, позволяют дифференцировать только слабый и умеренный фиброз от тяжелого фиброза и цирроза печени.

4. Комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном-ct и рибавирином при хроническом гепатите С уменьшает скорость развития фиброза, что обусловливает антифибротический эффект и как следствие улучшение прогноза течения заболевания даже у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на лечение.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. На основании полученных данных подготовлены методические рекомендации «Хронические гепатиты и циррозы печени у военнослужащих».

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 6, 7, 8,9, 10 Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2001-2005); 5 научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 2001); IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва,

2001); Фалк-симпозиуме №125 «Прогресс в гастроэнтерологии и гепатологии» (г. Гановер, 2001); VII, VIII, IX, X Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001-2004); Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2001); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гепатологии» (г. Киров,

2002); 4 Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002); Научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); 7 научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003); V Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D -проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 220-летию со дня основания 1472 Военно-морского госпиталя имени академика Н.И.Пирогова «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (г. Севастополь, 2003); 5 Славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); 11 международном конгрессе по инфекционным болезням (г. Канкун, 2004); Российской научно-практической конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); 6 Славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (Санкт-Петербург, 2005); V съезде научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005); Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005); Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005); 6 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2006» (Санкт-Петербург, 2006); 12 Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (г. Париж, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новгород, 2006).

По материалам исследования опубликовано 76 печатных работ, в том числе 1 монография, 20 статей, из которых 13 в реферируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 334 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 442 источника, в том числе 114 отечественных и 328 зарубежных. Текст сопровожден 4 клиническими примерами, содержит 94 таблицы, 5 формул, 8 машинограмм и 25 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Гусев, Денис Александрович

281 ВЫВОДЫ

1. Течение хронической HCV-ннфскцни имеет две последовательные клинически различающиеся фазы, грань между которыми определяется переходом стадии тяжелого фиброза в стадию компенсированного цирроза печени, Первая фаза соответствует латентному ннфскинонному процессу, вторая - клинической манифестации, Развитие последней обусловлено значимым нарастанием актннностн иекроэо-воспалнтсдьных и дистрофических изменений в печени, приводящих к усилению виутрнпортального и внутридолькового фиброгенеза, формированию аутоиммунных процессов, холестаза и портальной гнпертензин. нарушению синтетической функции печени на фоне снижения активной вирусной репликации в цитоплазме гепатоцитов.

2. Латентная фаза хронического гепатита С соответствует стадии слабого, умеренного и большей части тяжелого фиброза. Для нее характерен относительно высокий уровень внрусемин (более 800000 МЕ/мл), который достоверно коррелирует с экспрессией КБЗ-белка в ткани печени (г=0,53; ро<0г001). Прн этом на стадиях слабого и умеренного фиброза гепатоцнтопатическое действие вируса непосредственно приводит к развитию цнтолнтического синдрома. По мере развнл1я заболевания нарастает нмуиоопосредованный (аутоиммунный) компонент воспаления, который определяет степень активности патологического процесса, преимущественно, в портальных трактах с формированием лнмфондных фолликулов.

3. Фаза клинической манифестации хронического гепатита С развивается в течение 15,3+1,4 года после предполагаемого заражения и характеризуется общей слабостью (70,0%), тяжестью в правом подреберье (60,0%), умеренным увеличением размеров печени и селезенки. Кожный зуд, желтуха геморрагический синдром и телеангноэктазин обнаруживаются у пятой части пациентов, а признаки хронического панкреатита - в половине случаев. По результатам УЗИ и ФЭГДС выявляются поражение желчного пузыря (87%), незначительная портальная гнпертсизия, варикозное расширение вен пищевода Ml степени (38,6%). Для манифестной фазы характерны слабо выраженное нарастание активности АлАТ (а 4 раза), диспротеинемия, синдром «перегрузки железом», повышение количества иитотоксичееких Т-лимфоцитов в крови» активация продукции провоспалительиых шгтокннов, увеличение содержания в сыворотке ЦИКов при невысоком уровне вирусемин у большинства пациентов (87,5%), Морфологические признаки гепатита со слабо выраженной и умеренной активностью патологического процесса регистрируются в 50,0% и 42,3% случаев,

4. Развитие фиброза в печени достоверно связано с возрастом пациента а момент инфицирования, его индексом массы тела, появлением клинической симптоматики, а также с содержанием в крови коллагена IV типа, гналуроновой кислоты н матричной металлопротенназы, наличием изменений со стороны желчного пузыря по результатам УЗИ, развитием портальной гипертензнн. анемии, тромбоцитопении, увеличением СОЭ, гипербилирубинемией, гипоальбуминемней, снижением вирусемии и репликации возбудителя в печеночных клетках, нарастанием некрозо-воспалнтельиых, дистрофических и аутоиммунных процессов в печени, пролиферацией желчных лроточков, васкулярнзацией портальных трактов на фоне уменьшения количества гепатоцитов. Клннико-бнохнмнчсскис показатели, включая уровни сывороточных маркеров фиброгенеза, не позволяют достоверно различать все стадии печеночного фиброза между собой, а только слабый и умеренный от тяжелого фиброза и цирроза.

5. Скорость развития фиброза является главным показателем, позволяющим прогнозировать течение хронического гепатита С. Она достоверно ниже на стадии слабого фиброза (0,24+0,01 балл/год), по сравнению со стадиями умеренного (0,32+0,02 балл/год) и тяжелого (0,38+0,03 балл/год) фиброза, значимо ассоциируется с мужским полом, уровнем сывороточной АлАТ. выраженностью перипортальных некрозов и портальной инфильтрации, наличием лимфондных фолликулов в ткани печени и не связана с активностью релликаинн и генотипом вируса. При повторном комплексном обследовании через 3,8+0,2 года а латентную фазу HCV-инфекции обнаруживается, в целом, медленное прогрессировали е заболевания, проявляющееся отсутствием достоверных изменений по основным клииико-лабораториым и морфологическим показателям, за исключением нарастания фиброза с 1,6+0,1 до 1,9+0,1 баллов.

6. Использование комбинированной противовирусной терапии негилированным ннтерфероном-а с рибавирином у больных хроническим гепатитом С приводит к стабильной вирусологической и биохимической ремиссии в 68.3%, При этом положительный вирусологический ответ не зависит от уровня АлАТ и значимо ассоциируется с молодым возрастом, непродолжительным временем инфицирования, невысоким содержанием в кровн ГГГП, глюкозы, глобулинов, тимоловой пробы. АФГЦ вторым и третьим генотипами возбудителя, низкой нирусемней, отсутствием гипоальбумннемии и стеатозо печени, а также меньшей степенью активности некрозо-воспалительных процессов и фиброза в печени.

7. Применение сочетанной терапии пегилироваяным ннтерфероном-а с рибавирином у больных хроническим гепатитом С сопровождается достоверным снижением содержания в кровн гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа, выраженности печеночного фиброза за счет внутридолькового компонента, активности воспаления в печени за счет уменьшения портальной инфильтрации, внутридольковых некрозов и дистрофических изменений в гепатоцнтах. Ангнфнбротнческий эффект лечения регистрируется у 87,9% пациентов вследствие снижения скорости развития фиброза и возникает благодаря уменьшению количества внутридольковых некрозов и внутридолькового коллагенообразования Он указывает на улучшение прогноза течения заболевания даже у больных с отсутствием вирусологического ответа на терапию. Антнфнбротнческий эффект выше у женщин молодого возраста с нормальной массой тела, непродолжительно инфицированных вторым и третьим генотипом возбудителя, и не зависит от исходных клнн и ко-лабораторных показателей, включая уровень вире мни и активность АлАТ, а также основных гистологических признаков заболевания.

8. Военнослужащие по контракту, пенсионеры МО РФ, члены их семей с хронической HCV-ннфекиией при наличии активной вирусной репликации и повышенной активности АлАТ, отсутствии противопоказаний должны получать комбинированную противовирусную терапию в военно-лечебных учреждениях без проведения пуикционной биопсии печени. При нормальных показателях АдА'Г н обнаружении в крови РНК ВГС дальнейшая терапевтическая тактика, включая этмотропную терапию и диспансерное динамическое наблюдение, определяется в зависимости от результатов гистологического исследования с учетом степени активности и стадии патологического процесса,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Неблагоприятными факторами развития фиброза печени у больных хроническим гепатитом С являются возраст в момент инфицирования старше 30 лет. мужской пол» избыточная масса тела, а также снижение уровня внрусемин на фоне повышенной активное™ АлАТ.

2. Для разграничения стадии слабого и умеренного фиброза от тяжелого фиброза и цирроза печени при хроническом гепатите С без пункцнонкой биопсии печени возможно использование следующих формул:

Для стадии слабого и умеренного фиброза:

ЛКФ! = -77,0+3,7Х 1 +23.0X2+4,9X3+31,2X4+11,2X5+3,3X6+5,1Х7 Для стадии тяжелого фиброза и цирроза:

ЛКФ2 « -64,8+5.2X1+18.7X2+6,6X3+27.8X4+9,5X5+1,8X6+4.3X7 где: XI - возраст в момент инфицирования (1 - <20 лет, 2 - 20-30 лет, 3 -30-40 лет, 4 - >40 лет), Х2 - кожные печеночные знаки (I - есть, 2 - нет), ХЗ -уровень СОЭ (1 - <5 мм/ч, 2 - 5-10 мм/ч, 3 - >10 мм/ч), Х4 - уровень ПТИ (1 - больше нормы, 2 - норма), Х5 - активность ГТТП (1 - больше нормы, 2 -норма), Х6 - увеличение печени но данным УЗИ (I - есть, 2 - нет) и Х7 -повышение зхогенностн печени по данным УЗИ (] - есть, 2 - нет). Больной относится к той группе, для которой ЛКФ принимал максимальное значение.

3. Для проведения днфференцналькой диагностики между быстро (СРФ>030 баллаТод) н mcwhho {СРФ<030 бавдМюд) прогрессирующим течением хронического гепатита С без выполнения пуккцнонноЙ биопсии печени следует использовать следующие формулы:

Для быстро прогрессирующего течения ХГС:

ЛКФ 1 ~ -54,3+7,8Х 1+12,4X2+15,1ХЗ+ 3 0,6X4+10,1Х5+14,4X6 Для медленно прогрессирующего течения ХГС

ЛКФ2 - -88,0+10,7X1+17.5X2+18,8X3+6,6X4+19.0X5+21,8X6 где: XI - пол пациента (1 - мужской, 2 - женский), Х2 - увеличение селезенки (1 - есть, 2 - нет), ХЗ - гннербнлирубинемия (1 - есть, 2 - нет). Х4 повышение активности АлАТ (I - норма, 2 - до 2 норм, 3 - более 2 норм), XS - уровень сывороточного железа (I - выше нормы, 2 - норма), Х6 -содержание в кровн глюкозы (1 - выше нормы. 2- норма). Больной относится к той группе, для которой ЛКФ принимал максимальное значение.

4. Наличие РНК ВГС в крови, повышенная активность АлАТ, отсутствие противопоказаний являются основанием лля назначения больным хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапии пегнлированным интерфероном-а и рибавирином без проведения биопсии печени, в первую очередь, у лиц .мужского пола старше 40 лет с повышенной массой тела.

5. Пункцнонная биопсия печени должна выполняться РПК-нознтивным больным хроническим гепатитом С при нормальной активности АлАТ. Наличие умеренного н больше фиброза независимо от значения ИГА, а также выявление слабого фиброза или его отсутствие при ИГА более 3 баллов являются показанием для начала птиотропного лечения.

6. Обнаружение лнмфондных фолликулов в ткани печени у РНК-позитивных больных хроническим гепатитом С, характеризующее нарастание портального компонента воспаления, следует расценивать как дополнительное показание для назначения комбинированной противовирусной терапии пегнлнрованным интерфероном-а и рибавирином, независимо от стадии фиброза.

7. Отсутствие вирусологического ответа на комбинированную противовирусную терапию у больного хроническим гепатитом С на стадии тяжелого фиброза и цирроза печени предполагает продолжение лечения интерфероном-а для достижения антифибротнческого эффекта, который не зависит от уровня АлАТ, вирусе мни, а также степени активности и стадии патологического процесса.

8. В связи с возможностью развития побочных эффектов, а также необходимостью проведения мониторинга эффективности и безопасное™, военнослужащих с хроническим гепатитом С. получающих противовирусное лечение, следует переводить на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками на весь курс терапии и 24-недельный период наблюдения после лечения.

9. Динамическое наблюдение за военнослужащими с хроническим гепатитом С должно включать осмотр и биохимическое исследование крови - I раз а б месяцев, УЗИ органов брюшной полости и анализ крови на РНК ВГС - I раз в 12 месяцев. При появлении жалоб, объективных признаков заболевания, повышенного уровня АлАТ и активной вирусной репликации военнослужащих следует направлять в военно-медицинские учреждения для углубленного обследования, лечения, а также военно-врачебной экспертизы.

288

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гусев, Денис Александрович, 2007 год

1. Алексеева О- П. Цирроз печени и ею осложнения / О. П. Алексеева, М. А. Курышева. - Н. Новгород: Изд-во Ннжегород. гос. акад., 2004. - 96 с.

2. Алентьев Г. А. Клннико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-цнрроза неченн: Автореф. дне. . канд. мед. наук / Г,А, Алентьев. СПб. 2006. - 20 с.

3. Антонова Т-В. Показатели нсспепифнческой резистентности организма нри вирусных гепатитах у наркоманов / Т В. Антонова, И.А. Яковлева, В,Д, Иващенко // Рос, журн, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2000, Т, 10, №1 (Прнлож.9). - С.5,

4. Антонова Т,В. Клинические и эпидемиологические проблемы внрусных гепатитов у подростков i Т,В Антонова // Проблема инфекции ь клинической медицине: Тез. докл. науч, конф, СПб., 2002. - С. 17-18.

5. Байкова И.Е Клннико-морфологнческая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетичеекою лечения: Автореф. дне. канд. мед. наук / И.Е. Байкова. М., 2003. - 23 с.

6. Балаян М. С- Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. 2-е изд. / М. С. Балаян, М- И Михайлов. М-, 1999. - 42 с.

7. Белобородова Э.И. Содержание фибронектнна в плазме кровн у больных хроническим вирусным гепатитом С / Э.И. Белобородова, Р Ф. Абдрашитов, Е.В. Белобородова н др, // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии н колопроктологии, 2006, - ТЛЗ, №1, - С,43,

8. Блохнна Н.П. Лечение острого гепашта С препаратами иитерферонового ряда t Н.П. Блохнна, Н.Н, Цурнкова Н Вирусные гепатиты достижения и перспективы, 2002, - J&2. - С, 12-16.

9. Блюгер А,Ф, Вирусные гепатиты / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайгзне, 1988. 414 с.

10. П. Богомолов П.О. Неалкогольная жировав болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульнекова // Клнннч. перспективы гастроэнтерологии, гепатологин. 2004. - №3. - С.20-27.

11. Болезни печени н желчевыводящнх путей: Руководство лля врачей / Под ред. В Т. Ивашкина. М: ООО Издат. дом «М-Вестн», 2002. - 4. 6 с.

12. Бондаренко A.JI. Вирусные гепатиты у подростков I АЛ, Бондарснко. -Киров, 2002.-372 с.

13. Бусверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печенн /А.О. Буеверов// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологин, колопроктологнн. 1998. - Т-8, №5. - С J 8-21.

14. Бусверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? /А.О, Буеверов // Рос. журн, гастроэнтерологии, гепатологин, колопроктологнн, 2005. - Т. 15, №2. - C.3I-36.

15. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С: Автореф, дне. . канд. мед. наук / А.Б. Бузина. Казань, 2004. - 23 с.

16. Бурневич Э.З. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С / Э.З. Бурневич, Т.Н. Лопатки на, ЕЛ. Никулкнна // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2005. -СЗ-10,

17. Ветров Т,А, Клиническое значение определения антител к поверхностным белкам вируса гепатита С: Авторсф, дне, . канд. мед. наук / Т.А Ветров. СПб,, 2003, -14 с,

18. Виноградова Е.Н. Вирусные гепататы В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф, дис,. д-ра мел, наук / Е.Н. Виноградова, СПб., 1997. - 40 с.

19. Волкова М.А. Интерфероны и их протвовирусное действие / М.А. Волкова U Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, 1999. - №2. - С.З-II.

20. Воробей В.Г. Организация выявления и медицинского сопровождения военнослужащих по призыву, инфицированных вирусным гепатитом В и С: Автореф. днекаид. мед. наук / В.Г. Воробец. СПб., 2002. - 26 с.

21. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени Современная классификация» диагностика и лечение / И.Б. Губергриц. -Донецк: ООО «Лебедь», 2002 166 с.

22. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.С. Северин Н Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологнн н колопроктологии. 2003. -ТЛЗ, №3, - С.7-13.

23. Додонов О-Е- Особенности клинического течения хронических гепатитов в зависимости от степени портальной гнпертеизнн: Авгореф. дис. . канд. мед, наук / О.Е, Додонов. СПб., 2001. - 22 с,

24. Думбрава В.А. Сывороточные уровни железа, меди и церулоплаэмина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / В.А. Думбрава, С.И. Маев, И.С. Романчук if Рос, жури, гастроэнтерологии, гепатологнн и колопроктологии. 2006, - Т, 13, Si I, - С,31.

25. Жевнерова Н.С. Кл и ннхо-эпндемиологн ческая характеристика гем о контактных вирусных гепатитов У подростков: Авторсф. дне. ,„ канд, мед. наук / Н.С. Жевнсрова. СПб., 2004. - 15 с.

26. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дне— д-ра мед. наук / К.В.Жданов. СПб,, 2000. - 327 с.

27. Заккров И.Г, Клиннко-эпидемиологические и патогенетические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф, дне, . д-ра мед. наук ! И Г Закнров СПб,. 2002 - 35 с,

28. Иваннков И.О. Общая гепатология 3-е изд. перераб. н дол. ! И.О. Иваников, В,Е. Сюткнн, - М.; «Медпрактнка-М», 2003, - 160 с,

29. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В,Т. Ивашкин // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологни, колопроктологин. !998.-Т,8, №5.-С.13-17.

30. Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции / В.Т. Ивашкин. М.Ю. Надинская, А.О. Буевсров // Болезни органов пищеварения. — 2001. №3. - С-25-27.

31. Ивашкин В.Т. Задакснн в лечении больных ХГВ и С / В.Т. Ивашкин, С-Ф- Галимова. М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Рос. журн, гастроэнтерологии, гепатологни и колопроктологин. 2003. - T.I3, J&4. - С50-57.

32. Игнатова Т.М, Хронический гепатит С: клиинко-морфологнчеекая характеристика, течение и лечение: Авторсф. дне. . д-ра мед. наук / Т.М. Игнатова, М„ 2000. - 34 с,

33. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекшш / Т.М. Игнатова Н Рос. журн, гастроэнтерологии, гепатологни и колопроктологин. 2002. - Т. 12, №2. - С,20-30,

34. Ильина Е.Н. Хронические вирусные заболевания печени t ЕЛ. Ильина, В.М. Говорун. И.О. Иваннков. М. 2001. - 31 с.

35. Кабанова В.И. Клнннко-нммуиологическое обоснование применения беталейкнна с интерфероном а в терапии хронического гепатита С вреплнкатнвной фазе: Авторсф. дне. . канд. мед. наук I В.И. Кабанова, -сгтб,, 2005.-24 с,

36. Карев В.Е. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепагоцеллюлярного рака: Автореф, дис. ,,, каид. мед, наук ! В.Е, Карев. СПб., 2002.-21 е.

37. Кетлинский С.А. Иммунология для врача t С.А, Кетлинский, И.М. Калинина.-СПб.: Гиппократ, 1998.- 156 с.

38. Ключарева А.А. Хронические гепатиты В и С (критерии диагностики, клиника, патоморфогенсз, ннтерферонотсрапня): Авторсф. дне. . д-ра мед. наук / А.А. Ключарева. Минск, 1998. - 46 с.

39. Комзрова Д. В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д, В. Комарова, В. А. Цинзерлннг. СПб.: Сотне, 1999. -245 с.

40. Крель П, Е, Клиническое значение полнмеразной цепной реакции прн лечении хронических гепатитов В и С / П. Е. Крель // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологии и кололроктологнн. 3998. - Т,8, №5- - С.45-49.

41. Лакина Е.И Вирусная нагрузка н тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? / Е.И, Лаки на. О,В. Маеалова, А, А, Аблулмеджидова, А, А, Куш // Вирусные гепатиты: достижения н перспективы, -2001, №3. - С 11-16,

42. Левинтон Б.Н. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени / Б.Н. Левинтон, А,В, Дедов // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологнн и кололроктологни. 2002. - Т. 12. Jfe2, - С.76-79.

43. Лобзин Ю.В, Вирусные гепатиты в Российской армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В.Жданов // Вирусные гепал1ты: достижения н перспективы. -1999. №1. -С.3-10,

44. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты t Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М Волжанин. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 104 с.

45. Логинов А.С. Клиническая морфология печени / А-С. Логинов, Л.И. Арунн. М.: Медицина, 1985. - 239 с.

46. Логинов А.С, Хронические гепатиты н циррозы печени > А.С. Логинов, Ю.Е. Блок. М : Медицина, 1987. - 287 е.

47. Логинов А.С. Интерлейкнны при хроническом вирусном гепатите / А-С. Логинов. T.I I. Царегородиева, М.М, Зотнна // Терапевт, арх, 2001 - Т.73, №2.-С, 17-20.

48. Лопаткнна Т.Н. Клиника гепатита С t Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения н перспективы. 1997. - №1. - С.12-16.

49. Лукашик СЛ. Клннико-морфодогнческие критерии оценки результатов терапии и прогноза рецидивов хронического гепатита С: Автореф, дис.канд. мед. наук / С.П, Лукашик, Минск, 2006. - 21 с.

50. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. Руководство / К.П. Майер, Пер, с нем, М,: Медицина, 1999. - 432 с,

51. Мансуров Х.Х. Портальная гнпертензня: патофизиология, клиника, диагностика и тактика ведения больных / Х.Х. Мансуров И Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологнн и колопроктологии. 1997. - Т.7, №3- - С.63-72.

52. Масалова О.В. Выявление маркеров вируса гепатита С белка иуклеокапенда, РНК и внрусспспнфнческнх антител в плазмах кровн доноров / О.В- Масалова, П И Самохвалов. Н В. Петракова и др. // Вонр. вирусологии. -2000. - Т.45, №2. -C.I4-t8,

53. Матиевская Н,В. Значение клиннко-лабораторных н морфологических критериев в диагностике, прогнозе н оценке эффективности интерферонотерапни хронического гепатита С; Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В. Матиевская. Гродно, 2004, - 23 с,

54. Мехтиев С.Н. Портальная гнпертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.Н, Mexniee, В-Б. Гринсвнч, С,В, Чепур, -СПб.: «Береста», 2004. 320 с.

55. Михайлов М.К. Эхоарафи* в диагностике цирроза печени / М.К, Михайлов, М.Г. Тухбатуллнн. М.: «МЕДпресс-ниформ», 2003. - 96 с.

56. Мукомолов C-JI- Вирусный гепатит С. Клин и ко-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дне. ^ д-ра мед. наук / С.Л. Мукомолов СПб,, 1994. - 36 с.

57. Мукомолов С Л. Диагностическое значение определения антител класса lgM к ядерному' белку вируса гепатита С / С,Л, Мукомолов, А.А, Яковлев, А.А. Колобов и др. // Вирусные гепатиты н другие актуальные инфекции. СПб., 1997. - Т.1, - С.61 -70.

58. Натоев Б.С. Клнннко-лабораториая характеристика вирусного гепатита С / Б.С. Нагосв, М.И. Габрилович, Л.Ф. Снжажева Н Эпидемиология и инфскн. болезни. 2000, - Jfel. - С.28-30.

59. Никитин И,Г, Клиника, диагностика и этиопатогенетичсское лечение хронического HCV-гепатнта: Авторсф, дне. ,,, д-ра мед. наук / И,Г,Никитин, -М., 2000. 36 с.

60. Никитин ИГ. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И.Г. Никитин, Г .И. Сторожаков И Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2001. №3. -C.3-S.

61. Огарков П.И. Эпидемиология вирусных гепатитов А, В, С, D. Е н обоснование совершенствования мероприятий по их профилактике в войсках: Автореф. дне. . д-ра мед. наук / П И. Огарков. СПб., 19%. - 48 с.

62. Оннщснко Г. Г- О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами / Г-Г. Онншснко // Эпидемиология и ннфеки- болезни. 2002. - №3. - С.4-9.

63. Онншенко Г.Г. Вирусные гепатиты в России / Г.Г, Онншснко. И.В, Шахгнльдяи, М,И, Михайлов И Мнр вирусных гепатитов, 2003, - №7/8, - С.9-ii.

64. Оинщенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности / Г.Г. Оиищенко. Л.А. Дементьева // Жури, микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №4. - С.93-99.

65. Павлов Ч-С- Фиброз печени и показатели обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами ' ч.С- Павлов, Е.А. Лукина, А.А. Левина и др. // Рос, журн, гастроэнтерологии, гепатологнн и колопроктологни. 2006. -Т.13, №1, -С,34.

66. Пннцани М Эволюция развития фиброза печени: от гепатита к циррозу / М, Пннцани // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологни. 2002, - Т. 12, №5. - С.4-7.

67. Подымова СД Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. 4-е изд., перераб. и доп, - М.: ОАО «Издательство «Медицина». 2005.-768 с,

68. Практическая гспатологня / Под ред. Н,А. Мухина, М-: ООО «Проект МЫ2004, - 294 с

69. Раков АЛ. Актуальные проблемы гепатологнн: эпидемиология вирусных гепатитов: Прил. кТ.323 Вое л.-мед. журн, / АЛ. Раков, Ю.В. Лобэнн, В.В. Горбаков и др. М.: Военнздат, 2002. - 96 с.

70. Рахманова А.Г. Этиолатогенетнчеекая терапия репликативиых форм вирусных гепатитов В и С / А.Г. Рахманова, Т.П. Демнденко, Н И. Кузнецов, Е.В. Степанова. СПб. 1998. - 41 с.

71. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / АХ. Рахманова, А.А, Яковлев, Е.Н. Виноградова // Эпидемиология и нифекц. болезни. 1999. - -С.38-42.

72. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этнопатогенсз. эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов. Кнрпнчннкова Г,И, и др. Кольцове, 2003, - 57 с,

73. Реброва 0,Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю, Реброва М, МеднаСфсра. 2003. - 312 с.

74. Рудакова А. В. Фармакоэкономнческий анализ в организации лекарственного обеспечения Вооруженных Снл России: Автореф. дне. . д-ра мед. наук / А.В, Рудакова. СПб., 2004, - 42 с.

75. Руки на Н.Ю, Клиннко-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С: Автореф. дне. . канд. мед. наук / Н.Ю Рукина. СПб., 2004, - 23 с.

76. Руководство по инфекционным болезням / Под ред проф, Ю.В, Лобзика. СПб.: Фолиант, 2003. - 1037 с.

77. Рябова Н.А. Состояние липндного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С / Н.А. Рябова, В.М. Волыикина, И.С. Комодов и др. И Рос, мед, журн. 2004. - №3. - С.24-26.

78. Саркисян В.А. Фосфолнпидный спектр и лнпопсрокснлацня при остром гепатите В и хроническом гепатите С: Автореф. дне. ,. канд. мед, наук / В.А, Саркисян. СПб., 2004. - 24 с.

79. Северова А.А. Применение методов гибридизации in situ и обратнотранскрнптазной полимеразной цепной реакции in situ для изучения инфекции, вызванной вирусом гепатита С t А.А. Северова, А.А. Маныкнн И Вопр, вирусологии. 2000. - Т.45, №6, - С.7-12.

80. Сологуб Т.В, Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В, Сологуб, Н,А. Семеняко, И.А. Шекералнева н др. И Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. кайф. СПб., 2002. - С. 328-329.

81. Сологуб Т.В. Выявление аитнмитохондриальных и аитиглнадиновых аутоаитител у больных хроническими гепатитами / Т.В. Сологуб, А.Н. Ефанов, М.Е. Антонсвич Н VI Российский съезд врачей-ннфекиионистов: Материалы съезда, СПб.: ВМсдА, 2003. - С 364.

82. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Сори и с он СПб.: ТЕЗА, 1998,-306 с.

83. Сторожаков Г,И. Хроническая HCV-ннфекиия и трансплантация печенн t Г.И. Сторожаков, ИТ Никитин, ИТ, Федоров // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологин и колопроктологнн. 2003, - Т. 13, №3, - С-4-14.

84. Стрельцов AT. Особенности течения вирусного гепатита С у больных гемофилией: Автореф. дне. . канд. мед. наук / А.Г. Стрельцов, СПб,, 2006. -20 с,

85. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С: Автореф, дне. канд. биол. наук ! И А. Сухнна. СПб., 2004. - 20 с.

86. Сгаткин В.Е Факторы риска прогрессировали я поражения печенн при хроническом гепатите вирусной этиологии / В.Е. Ооткин. Т.Н. Лопаткнна, И В. Попова И Кремлевская медицина. 2000. - № I. - С.40-44.

87. Ткаченко Е.И. Изменение трофологнческого статуса у больных с заболеваниями органов пищеварения / Е.И. Ткачеико. СПб., 1996. - 66 с.

88. Фридлянд И.Ф, Показатели иммунитета при вирусном гепатите и их использован не для прогнозирования исходов и лечения: Автореф. дне. . канд. мед. наук / И.Ф. Фридлянд. Новосибирск, 1998. - 18 с.

89. Хаэанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени / А.И. Хазанов // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологни и колопроктологин. 2002, - Т. 12, №2. - С.6-15.

90. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апроснной. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

91. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В, Шахгильдян, М.И Михайлов, ГГ. Окншенко М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 е.

92. Шляхтенко Л.И, Системный подход к изучению эпидемиологического процесса гепатитов В и С, прогноз н Принципы профилактики / ЛИ. Шляхтенко // Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7/8. -СЛ1-12.

93. Шляхтенко Л,И, Эпидемиологический контроль хронических вирусных гепатитов В и С как социально значимая проблема / Л.И. Шляхтенко,

94. Л.П. Сулягнна // Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и пропрофнлактикн: Тез. докл. VI Вссрос, науч, - практ. коиф, - М., 2005,-С. 395-397.

95. Царсгородцсва Т.М. Прогностическое значение феррнпша при хронических заболеваниях печени / Т.М, Царегородцева, Л,Ю- Ильченко, Г.В. Сухарева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2004. - №2/3. - С, 159.

96. Чирский B.C. Патологоанатомнческне изменения в печени у лиц призывного возраста носителей вирусов гепатита В н С: Автореф. дне . канд. мед. наук / B.C. Чирский, - СПб., 1997. - 38 с,

97. Эсауленко Е. В. Клиннко-морфологическнс аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Эсауленко. СПб. 1998.-42 с.

98. Юнкеров В-И- Математнко-статистнческал обработка данных медицинских исследований / В.И, Юнкеров, С.Г. Григорьев, 2-е над., доп, -СПб.: ВМедА, 2005-292 с.

99. Ющук Н.Д Пункцнонная биопсия печени и возможности неннвазнвкого мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С / Н.Д. Юшук, О-О. Зной ко, Н.Х. Сафиуллнна // Клннич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №1, - С.9-16.

100. Ягода А-В. Системные проявления хронического вирусного гепатита С / А.В. Ягода, П.В. Корой, Д.М. Борлакова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологнн и колопрокзологии. 2006, -ТЛЗ.М1.-С.49.

101. ИЗ. Яковлев А.А, Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А, Яковлев» Е.Н, Виногрдова, А.Г. Рахманова. -СПб.: И ад-во НИИХ СПбГУ, 2002. 290 с.

102. Яременко M B. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводяшнх путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста: Автореф. дис,. каид, мед. наук / М.В. Яременко. СПб., 2003. - 20 с.

103. Afdhaf N.H. Evafuation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes U Am. J Gastroenterol. 2004, - Vol,99, N6, - P. И 60- II74

104. Agarwal N. A study of autoimmune markers in hepatitis С infection / N, Agarwal, R Handa, S K. Acharya et al, // Indian J. Med. Res. 2001. - Vol. 13, N2 -P.170-174,

105. Alberti A, Natural history of hepatitis С t A. Albcrti. L. Chemello, L Benvengnu II J. Hepaiol. 1999. - Vol.31, Suppl.l.- P. 17-24.

106. Alberti A. Managements of hepatitis С / A. Albcrti, L. Benvengnu H J, Hepatol, 2003. - Vol.38, Suppl.l- P.104-118,

107. Alberti A, Natural history of initially mild chronic hepatitis С / A. Alberti, L. Benvengnu, S, Boccato !t Dig. Liver Dis. 2004, - Vol.36. N4, - P,646-654

108. Alberti A. Towards more individualized management of hepatitis С virus patients with initially or persistently normal alanincaminotransferase levels t A, Albcrti // J. Hepatol. 2005. - Vol,42, N2. - P.266-274.

109. Almasio P.L. The impact of antiviral therapy on the course of chronic HCV infection. A systematic review / P.L, Almasio, G. Vene/ia, A, Graxi // Pan Minerva Med 2003. - Vol.45, N1. - P. 175-182.

110. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. SeefF// Semin. Liver Dts. 2000. - Vol.20, N1. - P. 17-35,

111. Andrcone P, Thymozin-aiphal plus interferon-alpha for naive patients with chronic hepatitis C: results of a randomized com rolled pilot trial / P. Andreone, A, Gramenzi, C, Cursaro // J, Viral Hepat, 2004, - Vol. 11, N1. - P.69-73,

112. Andriulti A, Treatment of patients with HCV infection with or without liver biopsy f A. Andriulli, M. Persieo, A. tacobellis H J. Viral. Hepat. 2004. -Vol.11. N6.- P. 536-542.

113. Arhtur M.J.P. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С / M.J.P. Arhtur // Gastroenterology. 2002. - Vol.122- -P. 1525-152 8.

114. Armstrong G.L. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the US / G.L, Armstrong, M,J. Alter, C M, McQuillan И J. Hepatol- 2000. - Vol.31, N4, - P.777-782.

115. Barrera J.M. Persistence hepatitis С virerma after acute self-limiting post transfixion hepatitis С / J.M. Вагтега. M. Bruguera, M.G. Ercilla // J, Hepatol. -Vol.21, N4. P.639-644.

116. Balalter R. Genetic polymorphisms and progression of liver fibrosis: a clinical appraisal / R. Bataller, K-E. North, DA. Brenner // J. Hepatol. 2003. -Vol.37. N3, - P.493'503.

117. Beck J.R. The Markov process in medical prognosis / J.R- Beck, S.G, Pauker it Med. Dccis. Making. t983. - N3. - P.419-458.

118. Bedossa P. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С / P. Bedossa. T. Poynard // J. Hepatol. 1996. - Vol.24, N2. - P.289-283

119. Bedossa p. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis С / P Bedossa. D. Dargerer, V Paradis // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, N6, - P. 1449-1457.

120. Bennett W,G, Estimates of the Cost-effectiveness of a single course of interferon alfa 2b in patients with histological mild chronic hepatitis С / W.G. Bennett, Y. Jnoue. j R. Beck // Ann. Intern, Med. 1997. - Vol. 127. - P.855-865,

121. Berg T. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy / T. Berg, C, Samzin, E Herrmann // J. Hepatol. 2003 - Vol,37, N3. - P600-609

122. Bonkowsky H.L. Iron and chronic viral hepatitis / H.L. Bonkowsky, B.F. Banner, A.L. Rothman U J. Hepatol 1997. - Vol.25. N4. - P759-786.

123. Bonkowsky H.L. Iron and HFE or TfR I mutations as comorbid factors for development and progression of chronic hepatitis С / H.L, Bonkowsky, N, Troy, К McNeai It i. Hepatol. 2002. - Vol.37, N4. - P.848-854,

124. Bressler B.L. High body mass index is an independent risk factor for unresponsive to antiviral therapy for chronic hepatitis С / B.L. Bressler, M. Guindi, G. Tomlinson et al, !t J, Hepatol. 2003. - Vol.38. N4. - P.639- 644

125. Brody R.I, Immunohistochemical detection of hepatitis С antigen by monoclonal antibody TORDJI-22 compared with PCR viral detection /R.I. Brody, S. Eng, J, Melamed it Am. J, Clin. Pathol, 1998 - Vol.110, N1. - P.32-37.

126. Brunetti E. Coarse vs. fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease from hepatitis С virus related chronic hepatitis / E. Brunetti, E, SUM, A, PistorioIt}, Hepatol.-2004.- Vol.40, N3.- P.50I-506.

127. Brunt E.M. Grading and Staging the histopalhological lesions of chronic hepatitis: the Knodell Histology Activity index and beyond / E.M, Brunt Hi, Hepatol. 2000. - Vol .31, N2. - P,241 -246.

128. Buti M. A cost-effect iveness analysis of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of naive patients with chronic hepatitis С / M. Buti, M. Medina, M.A. Casado // Aliment. Pharmacol, Ther. 2003. - Vol.17, N.5. - P.6S7-694.

129. Buti M Hepatitis С vims Core Antigen as a predictor of non-response in genotype t chronic hepatitis С patients treated with peginterferon a-2b plus ribavirin / M, Buti, C, Mendcz, M. Schaper // J. Hepatol. 2004, - Vol,40. N3. - P.527-532.

130. Cadrancl J.F. Practices of liver biopsy in France: results of a progressive nationwide study / J.F. Cadranel, P. Rufat, F Degos И j. Hepatol. 2000. - Vol.32, N3. -P.477-481.

131. Caliceti P. Pharmacokinetics of pegyLated interferons: What is misleading? / P. Caliceti It Dig. Liver Dis. 2004. - Vol.36, Suppl.3. - P.334-339

132. Castera L. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, Л PR I. and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / l. Castera, J. Vergniol, j. Foucher H Gastroenterology. 2005. - Vol.128, N2- - P-343-350.

133. Ceci O. Vertical transmission of Hepatitis С Virus in a cohort of 2,477 HlV-seronegativc pregnant women: a 24-month prospective study / O. Ceci, M. Margiotta, F, Marello et al. Hi, Pcdiatr. Gastroenterol, Nutr. 2001 - Vol.33, N5, -P.570-575.

134. Chang M. En situ distribution of hepatitis С virus replicative-intennediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease / M. Chang, A.P. Marquardt, B.L Wood //J. Virol. 2000 - Vol.74, N2. - P.944-955.

135. Cholet F. Factors associated with Liver steatosis and fibrosis in chronic hepaiilis С patients / F. Cholet, J.B. Nousbaum, M. Richecoeur H Gastroenterol. Clin. Bio!. 2004. - Vol.28, N2. - P.272-278.

136. Chong C.A. Health-state utilities and quality of life in hepatitis С patients / C.A. Chong, A. Gulamhussein, E.J. Heathcote // Am. J. Gastroenterol. 2003- -Vol.98, N3- - P.630-638,

137. Chossegros P. Natural history of chronic hepatitis C: Fibrosis progression is not linear / P. Chossegros. P. Pradat, F. Bailly H J. Hepatol. 1999. - Vol-30. Suppl I.-P.52.

138. Choo Q,L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-bomc non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L, Choo, G. Kuo, AJ. Wciner U Science. 1989. -Vol,244. N4902.-P,359-62.

139. Coco B, Liver stiffness measured by transient cystography: the influence of biochemical activity / B, Coco, F, Oliveri, P, Colombatto // J Hepatol, 2006, -Vol.44, Suppl ,2, - P. 196.

140. Cotloredo G, Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample the milder the disease / G, Colloredo, M. Guido, A Sonzogni // J. Hepatol. 2003, - Vol,39, N2. - P.239-244

141. Colombo M. Prevalence of antibodies to hepatitis С vims in Italian patients with hepatocellular carcinoma / M. Colombo, Q. Choo, E. Del-Ninno // Lancet. 1989, - Vol.334. - P.1006-1009.

142. Conte D Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus infection and rate of HCV vertical transmittion in a cohort of 15250 pregnant women / D. Conte, M. Fraquelli, D, Prati // J. Hepatol 2000, - Vol,31, N4 - P.751-755

143. Coon J.T. Complementary and alternative therapies in the treatment of chronic hepatitis C: a systematic review / J.T, Coon, E, Ernst // J. Hepatol. 2004. -Vol.40, N3.-P.491-500.

144. Corado J. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis С virus (HCV) infection / J. Corado, F, Того, H. Rivera // Ctin. Exp. Immunol. -3 997. Vol. 109, N3. - P.451 -457,

145. Comberg M. Treatment with daily consensus interferon (CIFN) plus ribavirin in non-responder patients with chronic hepatitis C: A randomized open-label pilot study / M. Comberg, J. Hadem, E. Herrmann И J. Hepatol. 2006. - Vol.44, N2.-P.29I-301.

146. Cozzolongo R. The treatment of chronic hepatitis С not responding to interferon / R. Co7,zolongo, R. Cuppone, O.G. Manghisi // Curr. Pharm. Dcs. -2002, -Vol.il, N8.-P.967-975.

147. Craxi A. Early viro logic response with pcgylatcd interferons / A. Craxi // Dig, Liver Dis. 2004. - Vol, 36, Suppl,3, - P.340-343.

148. Crippin j,S, A pilot study of the tolerabilrty and efllcacy of antiviral therapy in hepatitis С virus infected patients awaiting liver transplantation / j.S. Crippin, T, McCashland, A. Terrault H Liver Transpl, 2002. - Vol.8. - P.350-355.

149. Dalgard O. Treatment with pegylated interferon and ribavarin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study I O. Dalgard, K. Bjoro, K.V. Helium И J. Hepatol. 2004. -Vol.40, N6. - P. 1260-1265.

150. Dan A.A. Depression, anemia and health*relaied quality of life in chronic hepatitis С / А.А. Dan, L.M. Martin. C. Crone И J. Hepatol. 2006. - Vol.44, N3. -P.491-498.

151. Dash S, HCV RNA levels in hepatocellular carcinomas and adjacent non-tumorous livers t S. Dash, R, Saxena, J, Myung // J. Virol. Mcth. 2000, - Vol,90, N1.-P. 15-23,

152. Davis G.L. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis С / G.L. Davis, M.R, Esteban, V.Rustgi U N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.3 39, - P. 1493-1499.

153. Davis G.L. Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis С / G.L. Davis U J. Hepatol. 2002, - Vol.36, Supll.l. - P. 145-151

154. Davis G.L. Early viroiogical response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С / G.L, Davis, G.B, Wong, J.G. McHutchison // J. Hepatol. 2003. - Vol.38. N4. - P.645-652.

155. De Moliner L. Scrum and liver HCV RNA levels In patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features ! L De Moliner, P. Pontisso, G.L. De Salvo // Gut. 1998. - Vol,42. N5. - P.856-860,

156. Desmet VJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / VJ. Desmet, M. Gerber, J.H, Hoofnagle // J. Hepatol. 1994. - Vol.19. -P. 1513-1520

157. Deufllc S. Modelling the hepatitis С virus epidemic in France / S. Deuffic, L, Buflat, T. Poynard it J. Hepatol 1999 . - Vol.29, N8. - P. 1596-1601

158. Di-Bisceglie A.M. Long-term clinical and histopathological Follow-up of chronic post transfusion hepatitis / A.M. Di-Bisceglie, Z D. Goodman, K G Ishak, // J Hepatol. 1991. - Vol. 14, N6. - P.969-974.

159. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis С / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. -Vol J51. N9099. - P.351-355.

160. Di-Bisceglie A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management /AM Di-Bisceglie // J. Hepatol. 2000. - Vol.3 1, N4. - P. 1014-1018.

161. Dienstag j,L, The role of liver biopsy in chronic hepatitis С / J.L. Dienstag //J. Hepatol. 2002. - Vol.36, N1. - P. 152-160.

162. Dillon J.F. Hepatitis C: What is the best treatment? / J.F, Dillon it J. Viral. Hepat -2004.-Vol.ll.Suppl.l.-P.23-27.

163. Dnes V. Detection of hepatitis С virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum ! V. Dries, I. von Both, M. Muller ft J. Hepatol, 1999, - Vol.28, N1, - P223-229.

164. Everson G.T Treatment of chronic hepatitis С in patients with decompensated cirrhosis / G.T. Everton // Rev. Gastroenterol. Disord- 2004. -Vol.4,Suppl.l, - P.31-38.

165. Fabris P. Alcohol is an important co-factor for both steatosis and fibrosis in Northern Italian patients with chronic hepatitis С / P Fabris, A. Floreani, A. Carlotto // J. Hepatol. 2004. - Vol.41, N4. - P.644-651

166. Fan X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X.G. Fan, W.E, Liu, C.Z, Li H Mediators. Inflamm 1998. - Vol.7, N4. - P.295-297.

167. Fanning L, Tissue viral load variability in chronic hepatitis С / L. Fanning, J. Loane, E. Kenny-Walsh U Am, J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96, N12. -P.33 84-3389.

168. Fartoux L. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis С / L. Fartoux, O. ChazouiHeres, D. Wendum U J Hepatol, 2005. -Vol.41, NL-P.82-87.

169. Fattovich G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type С: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustino, F. Dcgos // Gastroenterology. 1997, - Vol. 112. - P.463-472.

170. Feinstonc S.M. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or В / S.M. Feinstone, A.Z. Kapikian, R.H, Purccll // N, Engl, J. Med. 1975 -Vol.292. - P.767-770.

171. Ferenci P. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a (40KDyribavirin / P. Ferenci, M.W. Fried, M.L. ShifTman // J. Hepatol, 2005. - Vol.43, N2, - P.425-433.

172. Fischer II.P. Histopathologic findings in chronic hepatitis С / HP. Fischer, E. Willsch, E. BierhofT// J. Hepatol. 1996. - Vol.24, Suppl.2, - P.35-42.

173. Fontana R.J, Controversies in the management of hepatitis С patients with advanced fibrosis and cirrhosis / RJ, Fontana, G.T. Everson. S. Tuteja // Clin. Gastroenterol, Hepatol 2004. - N2. - P.183-197.

174. Foms X, Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model / X. Foms, S, Ampurdanes, J.N. Liovct // J. 1 lepatol, ~ 2002 Vol.36, Suppl I. - P.92.

175. Forton D.M. Hepatitis С and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease ! D.M. Fonon, H.C. Thomas, СЛ. Murphy // J. Hepatol. -2002. Vol.35. N2. - P.433-439.

176. Foster G.R- Management of chronic hepatitis C: clinical audit of biopsy based management algorithm / G.R. Foster. R.D. Goldin, J. Main // BMJ. 1997. -Vol. 315. - P.453-458

177. Fortunato G. Multivariate discriminant function based on six biochemical markers in blood can predict the cirrhotic evolution of chronic hepatitis / G, Fortunato, G Castaldo, G. Oriani HClin. Chem, 2001. - Vof.47, N8, - P, 1696-1700,

178. Freeman A J. The presence of an intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response is associated with chronic hepatitis С virus infection / A J. Freeman. Y. Pan, C.E. Harvey // J. Hepatol. 2003. - Vol-38. N2- - P.349-356.

179. Fried M-W. Peginlerfcron alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection /M.W. Fried, ML. Shiffman, R. Reddy // N. Engl. J. of Med. 2002. - Vol.347. N13. -P 975-982.

180. Fried M.W Viral factors affecting the outcome of therapy for chronic hepatitis С / M.W. Fried // Rev Gastroenterol, Disord, 2004. - Vol,4. Suppl,I. -P.8-13.

181. Friedman S.L. Mechanisms and therapy of hepatic fibrosis I S.L, Friedman, J. Jacquelyn // J. Hepatol. 2000. - Vol.32, N6. - P.1403-1408.

182. Friedman S.L. Liver fibrosis from bench to bedside / S.L, Friedman Hi. Hepatol. - 2003. - VoL38TNL- P 38-53.

183. Friedrieh-Rusi M. Real-time cystography for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis / M. Friedrich-Rust, M-N. Ong, E- Herrmann // J. Hepatol. 2006 - Vol.44, Suppl.2. - P. 197.

184. Gebo K.A. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis С; a systematic review / K.A. Gebo, I I.F. Herlong, M.S. Torbenson // J. Hepatol. 2002. -VoL36,Nl.-P.16M72.

185. Ghani M.G. Progression of fibrosis in chronic hepatitis С / M.G. Ghani, D.E. Kleiner, H. Alter U Gastroenterology 2003. - Vol.124, N1. - P.97-104

186. Giannini C- Analysis of HCV persistence in patients with sustained virological response / C. Giannini, A. Pctrarca, U. Arena // J. Hepatol. 2006. -Vol.44, Suppl.2.-P.6,

187. Giannini E, Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis С / E. Giannini, S.Caglieris, P. Ceppa/ZEurop, J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol.13, N2.- P. 137-141.

188. Gibb D M. Mother-to-child transmission of hepatitis С virus: Evidence for preventable peripartum transmission / D.M. Gibb, R.L. Goodall, D,T, Dunn // Lancet. 2000. - V.356. - P 904-907

189. Gillett P. Vertical transmission of hepatitis С virus infection / P. Gillett, N. Hal lam, j. Мок // Scand. j. Infect Dis. 1996. - Vol.28, N6. - P.549-552.

190. Gordon S. The pathology of hepatitis С as a ftinction of mode of transmittion: blood transfusion vs intravenous drug use / S. Gordon, R, Elloway, G, Long// Hepatol 1993. - Vol.18, N7, - P.l 338-1343,

191. Gowans EJ. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body / E.J. Gowans // Scrmn Liver Dis. 2000. - V.20, N1, - P.85-102.

192. Gregory Т. Treatment of chronic hepatitis С in patients with decompensate cirrhosis ! T. Gregory, M-D. Everson // Rev. Gastroenterol. Disord. -2004. Vol.4, Suppl. I. - P.31-38.

193. Grieve R. Economic evaluation for hepatitis С / R- Grieve. J. Roberts I/ Acta Gastroenterol. Befg- 2002. - Vol.65, N2. - P. 104-109.

194. Grovatto M- Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus infected patients arc replication sites of the virus I M. Grovatto, S. Pozzato. F. Zorat П Haemotologica 2000. - Vol-85, N4. - P.356-361.

195. Hadziyannis $J, Why and how to treat chronic hepatitis С / SJ, Hadziyannis ft Can. J. Gastrocnlerol, 2000, - Vol. 14, Suppl,В. - P.45-48.

196. Harris H.E. Clinical course of hepatitis С virus during first decade of infection: cohort study / HJZ. Harris. M.E. Ramsay, N, Andrews // BMJ 2002. -Vol.324, N7335. - P-450.

197. Hayashi J. Hepatitis С viral quasispecies and liver damage in patients with chronic hepatitis С virus infection / J. Hayashi, Y. Kishihara. K. Yamaji // J. Hepatol.- 1997. Vol.25, N3. - P.697-702.

198. Heatey С J, Liver histology- in hepatitis С infection: A comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases t С J, Healey, R.W.G. Chapman, K.A. Fleming It Gut, 1995. - Vol.37, N2. - P,274-278,

199. Heathcote EJ. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis / E.J. Heathcote, MX. Shiffman, W.G.E, Cooks ley // New Engl. J. Med.- 2000. Vol.343, N23. - P 1673-1680,

200. Heathcote E.J. Treatment considerations in patients with hepatitis С and cirrhosis / EJ. Heathcote it L Clin. Gastroenterol, 2003, - Vol.37, N2. - P.395-398.

201. Hclbling В. Interferon and amantadine in naive chronic hepatitis С: a double-blind, randomized, placcbo-controlled trial / B, Helbling, 1. Stamenic, F Viani // J. Hepatol. 2002. -Vol.35, N2. - P.447-454.

202. Hcrvc S, Chronic hepatitis С with normal of abnormal aminotransferase levels: it is the same entity? i S. Hcrve, G. Savoye, G, Riachi // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol -2001, Vol.13, N3. - P.495-500.

203. Hickman IJ. In ovenveight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy / I J. Hickman, EE. Powell, J.B. Prinse // J, Hepatol. 2003. - Vol.39, N5 - P. 1042-1048.

204. Hilsabeck R.C. Neuropsychological impairment in patients with chronic hepatitis С / R.C. Hilsabeck, W. Perry, T.I. Hassanein //J. Hepatol. 2002. - Vol.35, N2, - P 440-446.

205. Hiroishi K. Cytotoxic T-lymphocyte response and viral load in hepatitis С virus infection / K. Hiroishi, И Kita, M Kojima It J. Hepatol. 1997 - Vol.25, N3 -P 705-713.

206. Hiraga N. Clinical and virological characteristics of untreated patients witch chronic hepatitis С who develop serum alanine aminotransferase flare-up / N. Hiraga, F. Suzuki, N. Akuta // J. Med. Virol. 2005. - Vol.75, N2. - P.240-248.

207. Hofer H. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis С can be predicted by repeated measurements of serum viral load i H. Hofer, T. Watkins-Riedel, O. Janata// J. Hepatol, 2003. - Vol,37, N1. - P,60-64.

208. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease / J.H, Hoofnagle //J. Hepatol, 1997. - Vol .26, N1. - P. 15-20,

209. Hoofnagle J.H, Course and outcome of hepatitis С / J.H, Hoofnagle // J. Hepatol, -2002, Vol.36, Suppl.l.-P.21-29,

210. Houghton M. Prospects for a vaccine against hepatitis С virus / M. Houghton, S. Abrignani tf Nature 2005, ~ Vol.436, N7053. - P.961-966,

211. Hui J.M. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis С infection / J.M. Hui, J. Kench, G.C- Farrel 11! J. Gastroenterol. Hepatol.2002. Vol. 7, N5, - P.873-8S1.

212. Hui J.M. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis С and virus infection fibrosis progression / J.M. Hui, A. Sud, G.C. Fairelf !i Gastroenterology.2003, Vol.125, N6. - P 1695-1704.

213. Ishak К, Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A, Baptista, L- Bianchi // J- Hepatol, 1995. - Vol.22, N4. - P.696-699,

214. Ishida H. Cost-effectiveness of ribavirin plus interferon alpha-2b for either interferon relapses or non-responders in chronic hepatitis C: a Japanese trial t H. Ishida, Y, Inoue, J.B. Wong, K. Okita U Hepatol. Res 2004. - Vol.28. N3- -P.I 25-136.

215. Izzo F. Correlation of soluble interleukin-2 receptor levels with severity of chronic hepatitis С virus liver injuty and development of hepatocellular cancer / F. Izzo, S. Curley, P. Maio // Surgery 1996. - Vol Л 20. N1. - РД00-Ю5.

216. Jamal M.M. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwesten United States / MM. Jamal.A.Soni, P.G.Quinn //J.Hepatol. 1999 - Vol.30, N5- P 1307-1311.

217. Kalinina O. A natural intergenotypic recombinant of hehatitis С virus identified in St.Pctcrsburg / O- Kalinina, H. Nordar, S. Mukomolov H J. Virol. -2002. Vol.76, N8. - P.4034-4043.

218. Kama) S.M. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis С virus-specific T cell response kinetics / S.M. Kamal. A. Ismail, C.S. Graham НУ Hepatol, -2004, Vol.39,N6. - P. 1721 -1731,

219. Kaul V'. Development and validation of a model to diagnose cirrhosis in patients with hepatitis С / V Kaul, F.K, Friedenberg, L.E, Brautman // Am. J, Gasroenterot. 2002, - Vol.97, - P,2623-2628.

220. Kcomt W, Hepatitis С and the heart: to beat or not to beat / W, Kcomt, A.A. Nahavandi, M. Myaing // Int. J, Cardiol. 2004, - Vol.96, N2. - P. 147-149

221. Kennedy P.T.F. HCV-&pecific T cell response in the sexual partners of HCV positive subjects / P.T.F, Kennedy, R. Moses, R. Williams // J. I lepatol. 2005- Vol.42, Suppl.2, P.ISO.

222. Ket/jrwI-Gilad M. Transient transmission of hepatitis С virus from mothers to newborns / M. Ketzinel-Gilad, S.L. Colonder, R. liadary // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000. - Vol.19, N2. - P.267-274,

223. Khan MJi. Which patients with hepatitis С develop liver complications? / M i l Khan, G.C. Farrell, К Byth // i. Hepatol 2000. - Vol.31, N3. - P.533-520.

224. Kim W.R. Motion the available treatments for hepatitis С are cost effective: arguments against the motion / W.R. Kim // Can. J. Gastroenterol. - 2002.- Vol.16, N10« P.710-715

225. Knodcll R.G, Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodelt, K G. Ishak, W.S. Black//1. Hepatol. 1981. - Vol.1, N3. - P.431-435.

226. Kojima H. Long-term histological prognosis and serum fibrosis markers in chronic hepatitis С patients treated with interferon t H. Kojima, Y. Hongo, H, I larada// J. Gastroenterol, Hepatol. 2001. - Vol., N9. - P. 1015-1021.

227. Krahn M. Estimating the prognosis of hepatitis С patients infected by transfusion in Canada between 1986-1990 / M. Krahn, J.B, Wong. J. Heathcote H Med. Dects. Making. 2004. - Vol.24. N1. - P.20-29,

228. Kumar R.M. Role of breast lidding in transmiltion of hepatitis С virus to intense of HCV-mfected mothers / R.M. Kumar, S. Shahul // J. Hepatol. -1998. -Vol.29, NI.-P I91-197

229. Kyrlagkistis I- Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis С and persistently normal alanine transaminase / I. Kyrlagkistis, B, Portmann, H. Smith // Am- J. Gastroenterol. 2003- - Vol.98. -P. 1588-3 593,

230. Lai W.K. Hepatitis С viral infection alters phenotype and function of liver dcndritic cell ft W.K. Lai, S. Goddard, S. Curbishley HI. Hepatol. 2005 - Vol.42, Suppl.2. - P.161-162.

231. Lam N.P- Hepatitis С natural history, diagnosis, and management / N,P Lam I/ Am. J. Health, Syst Pharm. 1999. - Vol.56, N10. - P.961-973.

232. Lamb M.W. Weight-based versus fixed dosing in Peginterferon (40 кГ>а) alpha-2a / M.W, Lamb, N.E. Martin // Ann. Pharmacothcr. 2002. - Vol.36, N5. -P.933-935.

233. Layden J.E. Viral kinetics of hepatitis C: new insights and remaining limitations / J.E. Layden, T.J. Layden //J. Hepatol 2002. - Vol.35. N4, - P.967-970.

234. Le Calve* S. The predictive value of Fibrotest vs. APR1 for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis С / S. Le Calvez, D. Thabut, D. Messous U J. Hepatol. 2004. - Vol.39, N4. - P,862-863.

235. Ledinghen de V, Evaluation of fibrosis regression using FibroScan in HCV responder patients, A prospective controlled study / V. dc Ledinghen, L-Castera, J. Foucher // J. Hepatol. 2006, - Vol 44, Suppl.2, - P.210,

236. Lee S.S. Prognostics factors and early predictability of sustained response with peginterferon alpha 2a (40 kD) / S.S. Lee, E.J, Heathcote, K.R. Reddy // 1 Hepatol 2002. - Vol.37, N3. - P.500-506.

237. Lee S.S. Review article: indicators and predictors of response to anti-viral therapy in chronic hepatitis С I S.S. Lee H Aliment. Pharmacol. Ther 2003. -Vol.17, N5.-P.611-621.

238. Leigh J .P- Costs of hepatitis С / J .P. Leigh, C.L. Bowlus, B.N Leisiikow, M Schcnker H Arch. I ntern. Med. 2001. - Vol, 161, N18. - P.2231 -2237.

239. Leone N. Mixed cryoglobulinemia and chronic hepatitis С virus infection: The rheumatic manifestations / N. Leone, R. Pellicano, I.A, Maiocco Hi Med. Virol. 2002, - Vol.66, N2, - P.200-203.

240. Levine R.A. Treating histologically mild chronic hepatitis С: a monotherapy, or tincture of lime? / R.A. Levine // Ann. Intern. Med. 1998. -Vol Л 29, N2. - P.323-326.

241. Liang T.J. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis С / T.J. Liang, B. Rchermann, LB- Secff H Ann. Intern. Med. 2000, -Vol.132, N2.-P.296-305.

242. Liaw Y.F- Impact of acutc hepatitis С vims superinfection in patients with chronic hepatitis В vims infection / Y.F. Liaw, Y-C. Chen, l,S, Sheen // Gastroenterology, 2004. - Vol.126, N6. - P. 1024-1029.

243. Licata A. When and how to treat acute hepatitis C? / A. Licata, D. Di Bona, F. Schepis И j. Hepatol. 2003. - Vol 39, N6. - P. 1056-1062.

244. Lindsay K.L. Response to high doses of interferon alfa2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial! K.L, Lindsay, G.L. Davis, E.R Shift// J, Hepatol. 1996. - Vol.24, N5. - P. 1034-1040.

245. Lindsay K.L. A randomized, double-blind trial comparing pcgylated interferon a1fa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis С ! t K.L. Lindsay, С. Trepo, T. Heintges Hi. Hepatol. 2001. - Vol.34. N2. - P.395-403.

246. Lonardo A. Steatosis and hepatitis С virus: mechanisms and significance for hepatic and cxtrahepaiic disease / A. Lonardo, L.E. Adinolfi, P. Loria H Gastroenterology. 2004. - Vol.126, N3. - P 586-597.

247. Lot/ G. Localization on hepatitis С virus RNA on human erythrocytes by in situ PCR technique / G. Lout, F. Szalay, G- Firneisz // Seand. J. Gastroenterol. 2002. Vol.37, N5- - P.578-584.

248. Lucas dc S. Hepatitis С virus core protein down-regulated transcription og interferon-induced antiviral genes / S. de Lucas. J. Bartolome, V. Carreno // J, Infect. Des. 2005. - Vol.191, N1.-P.93-99.

249. Luo J.C. Simple blood tests can predict compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / J.C. Luo, S.J- Hwang, F-Y, Chang И Hcpatogastroentcrol. 2002. - Vol,49. N3- - P.478-481.

250. Lutchman G, Viral kinetics in hepatitis С / G- Lutchman, J.H, Hoofnagle //J. Hepatol. 2003. - Vot.37, N7. - P. 1257-1259.

251. Manns M.P. Peginterfcron alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C; randomized trial / M P. Manns. J.G. McHutchison, S C. Gordon // Lancet, 2001. - Vol,358, N9286. -P.95 8-965.

252. Martinot-Peigrvoux M. A new step toward standardization of serum hepatitis С virus-РНК quantification in patients with chronic hepatitis С / M. Martinot-Peignoujc, N. Boyer, V. Le Breton // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, N3. -P.726-729.

253. Masarone M, Association of metabolic syndrome, diabetes, iron metabolism and steatosis in HCV and HBV related chronic hepatitis: differences and similarities / M. Masarone. V. La Mura. F. Moschela // J. Hepatol. 2006. - Vol.44, Suppl.2. - P.222-223.

254. Marcellin P. Clinical picture and evolution of hepatitis С / P. Marcellin, S. Erlinger// Bull. Acad. Nat., Med. 19%. - Vol.122. - P. 1267-1278.

255. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis С / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer НУ Hepatol. 2002. - Vol36, Suppl.l. - P.47-56.

256. Masson A.L. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection / A.L. Masson. J.Y. Lau, N. I loang !l J. Hepatol. 1999. - Vol.29. N2. - P.328-333.

257. Matsumara II. Natural course of progression of fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type С a study of 527 patients at one establishment f H. Matsumara. M. Moriyama, 1, Goto И J, Viral, Hepat. 2000, - N7, -P.628-275.

258. Matsumoto E. Increased amounts of serum type IV collagen in human liver fibrosis as determined by enzyme immunoassay with monoclonal antibodies / E. Matsumoto // Acta Pathol Japan. 1989. - Vol,39, N1. - P.217-223.

259. McDonald J. Fatigue and psychological disorders in chronic hepatitis С t J McDonald, R Jayasuriya, P. Bindley // J, Gastroenterol, Hepatol, 2002. - Vol.7, N2. -P.] 71-176.

260. McHutchison J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group, / J.G, McHutchison, S.C, Gordon, E.R. Schiff// N. Engl. J Med 1998 -Vol.339,-P. 1485-1492.

261. McHutchison J.G. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis С / J,G, McHutchison, M. Manns, К, Patel // Gastroenterol 2002, - Vol. 123, N4, - P 1061 -1069

262. Metwally M-A. Regression of hepatic fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С treated with interferon-based therapy I M.A. Metwally, C.O. Zein. N.N, Zein // Gastroenterol, 2003. - Vol. 124. - P. 1561.

263. Minota E, The role of intrafamilial transmission of HCV / E. Minola, V. Baldo, T. Baldwin, A. Floreani // J. Hepatol. 2004. - Vol.40. Suppl.l. - P. 141.

264. Mondelli M.U. Acute hepatitis C: diagnosis and management / M-U-Mondelli, A. Cerino, A. Cividinl It J. Hepatol. 2005, - Vol.42. Suppl.l. - P.108-114.

265. Muzzi A. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis С patients / A. Muzzi, G. Leandro, L. Rubbia-Brandt //J. Hepatol. 2005. - Vol.42, N I. - P.41 -46.

266. Myers R.P. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis С virus co-infected patients / R.P. Myers, Y. Bcnhamou, F. tmbert~ Bismut // AIDS 2003. - N17, - P 721-725

267. Napoli J. Progressive liver injuty in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th I -associated cytokines / J Napoli, A G. Bishop, P H, McGuinness // J. Hepatol. 1996 - Vol,24, N4. - P. 759764.

268. Nattermann J Impact of viremic HCV infection on surface expression of NK cell receptors and cytolytic function of NK cells / J. Nattermann, G, Fildmann, I ID Nischalke //J. Hepatol 2005. - Vol.42. Suppl.2.-P.21.

269. Nayak N.C. Immunohistochemical detection of hepatitis С vims antigen in paraffin embedded liver biopsies from patients with chronic liver disease / N.C. Nayak, S.A. Sathar t! Acta Histochem. 1999. - Vol.101, N4. - P.409-419.

270. Negro F. Detection of intrahepatic hepatitis С virus replication by strand-specific semi-quantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model / F. Negro, E. Giostra, K. Krawczynski // J. Hepatol. 1998. -Vol.28,N1.-P-1-I1.

271. Negro F. Hepatitis С virus and liver steatosis: is it the vims? Yes it is, but not always t F, Negro U J, Hepatol, 2002. - Vol,36, N5, - P. 1050-1052.

272. Negro F. Hepatitis С virus and liver steatosis: when fat is not beautiful / F. Negro HI Hepatol, 2004, - Vol.40, N3. - P.533-535.

273. Neumann A.U. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis С virus / A.U, Neumann, N.P. Lam, H, Dahari // J. Infect. Dis. 2000. -Vol.182, NL- P.2&-35,

274. Niederau C. Prognosis of chronic hepatitis C: results of large prospective cohort study / C- Niederau, S. Lanye. T. Heintges It j. Hepatol. 1998. - Vol.28, N8, -P. 1687-1695.

275. Nishiguchi S. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis С and cirrhosis I S. Nishiguchi, S, Shiomi, S, Nacatani H Lancet. 2001. - Vol.357. - P. 196-197

276. Nissi C. Accumulation of dysfunctional effector CD8+ T Cells in the liver of patients with chronic HCV infection t C- Nissi, m, Tempestilli, S. Agrati H j, Hepatol. 2006, - Vol,44, N3. - P.47 5-483,

277. Nomura H. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis С: a randomized controlled trial / h. Nomura, S. Sou. h. Tanimoto // j. Hepatol, 2004, -Vol.39, N6.- P. 1213-1219.

278. Okura I. Effect of mutation in the hepatitis С virus nonstructural 5B region on HCV replication / L Okura, N. Horiike, K. Michitaka, M. Onji H J. Gastroenterol, 2004. - Vol.39, N5 - P 449-454.

279. Parkes j. Performance of serum marker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis С / J. Parkes, I.N. Guha, PJ Roderick, W.M. Rosenberg // j. Hepatol. -2006, Vol.44, N3, - P 462-474

280. Patcl K. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis С / К, Patcl, A. Lajoie, S. 1-featon H J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol-18, N2. - P,253-257,

281. Patel К. Evaluation of a panel of non-invasive markers to differentiate mild from modcrate-to-advanecd liver fibrosis in chronic hepatitis С patients / K, Patel. S.C. Gordon, I. Jacobson // J. Hepatol. 2004. - Vol.41T N6. - P.935-942.

282. Patton HM. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis С patients t H-M. Patton, K. Patel, C. Bchling It) Hepatol. 2004. - Vol.40, N3. - P 484-490

283. Pawlotsky J.M- Diagnostic lesls for hepatitis С / J.M, Pawlotsky // J. Hepatol, 1999. - Vol.31, Suppl. I. - P.71 -79.

284. Pawlotsky J.M. Standardization of chronic hepatitis С virus RNA quantification / J.M. Pawlotsky, M, Bouvier-Aleas, C. Hesode H J. Hepatol. 2000. ■ Vol.32, N3. - P.654-659.

285. Penna A. Molecular basis for the defective cytotoxic response in chronic IICV infection / A Penna, M Pilli, A. Zerbini // J. Hepatol. 2005. - VoL42, Suppl.2. - P.164-165.

286. Pereira A. A model of the health and economic impact of post transfusion hepatitis C: application to cost-effectiveness analysis of further expansion of HCV screening protocols / A. Pereira, С Sanz H Transfusion. 2000. - Vol.40. N10. -P. II82-1191.

287. Perrillo R P. The role of liver biopsy in hepatitis С / R-P. Perrillo H J. Hepatol. 1997. - Vol.26, Suppl. I - P.57-61.

288. Репу C.M. Peginterferon-alpha-2a (40kD): a review of its use in the management of chronic hepatitis С / C.M. Perry, B. Jarvis t! Drugs. 2001. Vol.61, N15. - P.2263-228S.

289. Petrova D.V. Cryoglobulins in patients with chronic hepatitis С virus infection: associations with autoimmune disorders and B-cell non-Hodgkin'slymphoma / D.V. Petrova, K.G. Tchemev //J. Hepatol. 2006. - Vol.44, Suppt.2, -P.203.

290. Pham T.N.Q. Hepatitis С virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis С / T.N.Q. Pham. S-A. MacParland. P.M. Mulrooney // Virology. 2004. - Vol.78. - P 5867-5874.

291. Pohl A, Serum aminotransferase levels Mid platelet count as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection / A, Pohl, C. Bedding, D.Oliver// Am, J. Gastroenterol, -2001. Vol.96,NIL-P.3142-3146.

292. Pol S, Reversibility of hepatitis С vims-reiated cirrhosis / S. Pol, F.O. Camot, B. Nalpas U Hum. Pathol. 2004 - Vol.35, N1. - P.107-112.

293. Powell E.E, Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С / E.E, Powell, С J Edwards-Smith, J.L, Hay U J. Hepatol 2000 -Vol.31, N4. - P.828-833.

294. Poynard T, Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAV1R, CLINIVIR and DOSVIRC groups / T. Poynard. P. Bcdosa, P, Opolon // Lancet. 1997. - Vol.349. - PS25-832.

295. Poynard Т. Effect of interferon therapy on the natural history of hepatitis С virus-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma / T Poynard, J. Moussalli. V. Ratziu // Clin. Liver Dis. 1999. - N3. - P.869-88L

296. Poynard T. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with ehronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison. G-L. Davis //J, Hepatol. 2000, - Vol.32. N6. - P.l 131-1137.

297. Poynard T. Rates and risk of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard. V. Ratziu, F. Charlotte U J. Hepatol. 2001. -Vol.33, N4. - P. 730-739.

298. Poynard T. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard. J. McHutchison, M. Manns ft Gastroenterology. 2002. - Vol-122. - P Л 303-1313.

299. Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by Hepatitis С Virus; Longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F Imbert-Bismut, V. Ratziu it J, Viral Hepat. 2002. - Vol.9, N3, - P.l 28-133.

300. Poynard T. Prospective analysis of discordant result between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard, M. Munteanu, F. Imbert-Bismut //Clin. Chem. 2004. - Vol.50, N6. - P. 1344-1355.

301. Prati D. Viral and metabolic factors influencing alanine aminotransferase activity in patients with chronic hepatitis С / D. Prati, M.L, ShifTman, M. Diago //J. Hepatol. 2006. - Vol.44, N4. - P.679-685.

302. Puoti C. HCV carriers with persistently nonnal aminotransferase levels: normal does not always mean healthy / C. Puoti // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, N3. -P.529-532,

303. Puoti C. Chronic hepatitis С and "normal" ALT levels: treat the disease not the test / C. PuotJ, L Bcllis. F Martcllino // J. Hepatol 2005. - Vol.43. N3, -P.534-535.

304. Rabkin C.S, Prospective study of hepatitis С viral infection as a risk factor for subsequent B-cell neoplasia / C.S, Rabkin, B.H. Tess, R.E, Christianson it Blood. 2002. - Vol,99, NIL - P.4240-4242,

305. Radkowski M. Persistence of hepatitis С vims after successful treatment of chronic hepatitis C: Is hepatitis С infection for life? / M, Radkowski, T, Laskus // Liver Transp. 2004, - VoLl 1. NL- P.] 14-116.

306. Ramachandran R- Anti-viral activity of VX-950 resolves expressionof an HCV-associated gene signature / R, Ramachandran, B. Hare, K. Kellicher // J. Hepatol 2006. - Vol.44, Suppl 2. - P.223,

307. Ratziu V, Fat, diabetes and liver injury in chronic hepatitis С / V. Ratziu. S B, Trabut, T, Poynard i!Curr. Gastroenterol, Rep, 2004. - N6. - P.22-29

308. Rcddy K.R, Efficacy and safety of pegintcrferon (40kD)alfa2a in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis С / K,R. Reddy, T.L, Wright, P.J. Pockros // J. Hepatol. 2001. - Vol.33, N3. - P.433-438.

309. Regev A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Reger, M. Berho, L.J. JefTers H Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.97. - P. 2614-2618.

310. Rerksuppaphol S- Long-term outcome of vertically acquired and posttransfusion hepatitis С infection in children / S. Rerksuppaphol, W. Hardikar, GJ. Dore //J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol l9T N12. - PI357-I362.

311. Rizzetto M, Treatment of hepatitis С virus genotype 2 or 3 with pcgylatcd interferon plus ribavirin / M. Rizzetto // J. Hepatol. 2004. - Vol.42, N2. - P-275-278.

312. Rodriguez-Inigo E, Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver / E, Rodriguez-Inigo, J, Bartolome, S de Lucas //Am. J.Pathol. 1999. - VoLl 54, N6.-P.I 877-1881

313. Romagnuolo J. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? / J. Romagnuolo, G. Jhangri, L. Jewell // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96, N11. - P.3165-3174.

314. Roaney G, Sexual transmittion of hepatitis С virus infection / G- Rooney. R J. Gilson // Sex Transm. Infect. ~1998-- Vol.74, N2. P.399-404

315. Rosenberg W.M. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study / W.M, Rosenberg, M Voelker, R. Thiel H Gastroenterology. 2004. -Vol.127, P.I 704-1713.

316. Rosner I. The case for hepatitis С arthritis /1. Rosner, M. Rozenbaum, E. Toubi et al. ti Semin, Arthritis Rheum, 2004, - Vol,33. N6. - P.375-387.

317. Rossi E. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis С patients / E. Rossi, L. Adams, A. Prins H Clin. Chem. 2003. - Vol .49. - P.450-454.

318. Rothman A.L. Associations among clinical, immunological and viral quasicpccies measurements in advanced chronic hepatitis С / A.L. Rothman. C-Morishima, H.L. Bonkovsky //J, Hepatol. 2005. - Vol.41, N3. - P.617-625

319. Rubbia-Brandt L, Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 / L. Rubbia-Brandt, G. Lcandro, L, S pahr // Histopatology. 2001. - Vol ,39, NI, - P Л19-124

320. Rumi M. A prospective randomized trial comparing lymphoblastoid to recombinant interferon alfa 2a as therapy for chronic hepatitis С / M. Rumi, E Del Ninno, M. Parravicinj Hi. Hepatol 1996, - Vol,24, N7, - P. 1366-1370.

321. Russo M,W, Chronic hepatitis С therapy, guidelines for stopping therapy / M. W Russo, M.W. Fried // Curr. Gastroenterol. Report 2004. - VoI,6. N1. - P.17-21.

322. Ryder S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis С: a prospective repeat liver biopsy study / S-D. Ryder, W.L. Irving, D.A. Jones // Gut. -2004. Vol.53, N3, - P.451 -455,

323. Saadeh S. The rote of liver biopsy in chronic hepatitis С / S. Saadcn, G. Cammell, W.D. Carey //J. Hepatol, 2001, - Vot,33, N1 P. 196-200

324. Sagnelli E. Isolated anti-MBc in chronic hepatitis С predicts a poor response to interferon treatment / E. Sagnelli, N. Coppola, C. Scolastico // J. Med. Virol. 2001. - Vol.65, N4. - P.681-687.

325. Saleem N. Is there a correlation between degree of vircmia and liver histology- in chronic hepatitis C? / N. Sateem, A. Mubarik, A.H. Qureshi // J, Рак. Med. Assoc. 2004 Vol-54, N9. - P 476-479.

326. Salomon J,A- Cost-effectiveness of treatment for chronic hepatitis С infection in an evolving patient population / J.A- Salomon, M.C. Weinstein, J.K. Hammitt, SJ. Goldic // JAMA. 2003. - Vol.290, N2. - P.228-237.

327. San Miguel R, Cost-effectiveness analysis of therapeutic strategies for patients with chronic hepatitis С previously not responding to interferon / R. San Miguel, J. Mar, J.M. Cabases И Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol 17, N6. -P.765-773.

328. Sandrin L. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin. B. Fourquet, J.M. Hasquenoph H Ultrasound Med. Biol. 2003. - Vol.29 - P. 1705-1713.

329. Santantonio T. Efficacy of a 24-wcck course of PEG-interferon alpha-2b monotherapy in patients with acute hepatitis С after failure of spontaneous clearance / T. Santantonio. M. Fasano, E. Sinisi // J. Hepatol. 2005- - Vol.42. N2, - P.329-333,

330. Schiff E.R. New perspectives in the diagnosis of hepatitis С t E.R. Schiff, M- De Medina, R.S, Kahn// Semin. Liver Dis. 1999. - Vol.19, Suppl 1. - P.3-15.

331. Schulze-Krcbs A. Hepatitis С virus-replicating hepatocytes inducelibrogenic activation stellate cells / A. Schulze-Krebs. D. Preimel Y, Popov H Gastroenterology. 2005. - Vol.129. N1. - P.246-258,

332. Schuppan D. Matrix as modulator of stellate cell and hepatic fibrogenesis t D. Schuppan, M. Ruehl, R. Somasundaram // Semin. Liver Dis. 2001. - Vol.21. N2. - P.3SI-372.

333. Schuppan D. Hepatitis С and liver fibrosis / D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer. E G. Hahn // Cell Death Differ 2003. - N10, Suppl. 1. - P.59-67.

334. Sebasliani G. Stepwise combination algorithms о Г non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis С / G- Sebastiani, A- Vario. M Guido It J Hepatol 2006. - Vol.44. N4. - P 686-693.

335. Sccff LB. Natural history of chronic hepatitis С / LB. Sceff// J. Hepatol.- 2002. Vol.36, Suppl, I. - P.35-46,

336. Scne D, Hepatitis С virus-associated extrahepatic manifestations: a review / D. Sene, N, Limal. P. Cacoub // Metab. Brain. Dis, 2004, - Vol. 19, N3-4. - P.357-381.

337. Serfaty L, Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection: results of a case-control study / L. Serfaty, O. Chazouilleres. A. Poujol-Robert //J Hepatol, 1997. - Vol26, N3. - P.776-779.

338. Siebert U, Cost effectiveness of peginterferon o-2b plus ribavirin versus interferon «-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С / (J. Siebert, G. Sroezyriski, S, Rossol // Gut. 2003. - Vol,52. - P.425-432.

339. Silva IS. Role of gamma-glutamyl transferase activity in patients with chronic hepatitis С virus infection / I.S, Silva, M,L, ferraz, R.M, Perez // J. Gastroenterol Hepatol 2004. - Vol.19, N3, - P.314-318.

340. Shcpard C-W. Global epidemiology of hepatitis С virus infection / C.W Shepard, L. Firvctli, M.J. Alter // Lancet Infect Dis. 2005. - N5. - P.558-567.

341. Sherman К.Е. Health values of patients with chronic hepatitis С infection / K.E. Sherman, S.N- Sherman, T. Chenier Я Arch. Intern. Med. 2004. - Vol.164. N21. - P.2377-2382,

342. Shiftman MX. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis С who have failed prior treatment / M.L. Shiffman, A.M. Bisccglic, K.L. Lindsay U Gastroenterology. 2004. - Vol.126. - P,1015-1023.

343. Shiratori Y. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori. F. Imazeki, M. Moriyama U Ann. Intent. Med. 2000. - Vol. 132, - P.517-524.

344. Sobesky R. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view t R. Sobesky, P Mathurin, F. Charlotte H Gastroenterology. 1999. - Vol. 116, N2. - P.378-386.

345. Spengler t). Immune responses in hepatitis С virus infection ! U. Spengler, M. Lechmann, B, lrrgang !t J. Hepatol. 1996. - Vol.24, Suppl.2. - P.20-25.

346. Spiegel В M. Impact of hepatitis С on health related quality of life: Л systematic review and quantitative assessment / B.M. Spiegel, Z.M. Younossi, R.D, Hays Hi. Hepatol. 2005. - Vol.41, N4. - P.790-8Q0.

347. Strader D.B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis С / D.B Strader, T. Wright, Dl. Thomas //J. Hepatol. 2004. - Vol-39, N6.-P.l 147-1171,

348. Sud A. Improved prediction of fibrosis in chronic hepatitis С using measures of insulin resistance in a probability index / A, Sud, J.M, Hui, G.S, Parrell // J. Hepatol. 2004. - Vol,39, N6, - P I 147-1171,

349. Sypsa V. Future trends of HCV-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma under the currently available treatments / V. Sypsa, G. Touloumi, G,V. Papatheodorodos // J. Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12, N5. - P.543-550.

350. Tagiuri N.I. Steatosis in chronic hepatitis С and development of fibrosis: а prospective paired liver biopsy study in 292 patients / N. I. Tagiuri, A.M. Zaitoun, S. RaitbНУ Hepatol, -2006.- Vol,44, Suppl 2,- P.206.

351. Toecaceli F, Long-term histology improvement in patients with chronic hepatitis С and sustained response to interferon / F, Toccaceli, V. Laghi, L. Capurso // J. Viral. Hepat 2003, - Vol, 10, N2. - P. 126-133.

352. Trautwein C. Chronische Hepatitis / C. Trautwein, M Manns // Internist. 1997. - N3. - S.283-295.

353. Ueno T, Long term follow up of interferon treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers / T. Ueno, T. Ide, O. Hashimoto // Hepato-gastroenterology. 2001, - Vol.48, N40. - P. 1124-1128.

354. Veldt BJ. Long term clinical outcome of chronic hepatitis С patients with sustained virologlcal response to interferon monotherapy i B J. Veldt, G. Saracco, N. Boyer//Gut. 2004, - VoL53, N10, - P.504-1508.

355. Verbaan H P, Sustained response rate in patients with histological mild (low grade and stage) chronic hepatitis С infection / H.P. Verbaan, Н.Б. Wide!I, T.L. Bondeson It Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol.14. - P.627-633.

356. Vrolijk J.M. High sustained virologies! response in chronic hepatitis С by combining induction and prolonged maintenance therapy / J.M. Vrolijk, F.C. Bekkering, J.T Brouwer // J. Viral Hepat. 2003. - Vol. 10, N3. - P.205-209.

357. Wai C.T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirriiosis in patients with chronic hepatitis С / C.T. Wai, J.K. Fontana, J.D. Kalbfleisch // J. Hepatol. 2004. - Vol.39, N6. - P.1239-1247.

358. Wang Q.C. DC-SIGN: binding receptors for hepatitis С virus / Q.C, Wang, Z H. Feng, Q.H. Nie // Chin. Med. J. 2004. - Vol. 117, N9. - P.1395-1400,

359. Wedcmeyer H. Association and function of hepatitis С viius specific CD4+ and CD8+ T-cell responses in long-term recovered and chronically infectedpatients 1 Н. Wedemeyer, AR. Davis, M.G. Ghany U Antiviral Therapy, 2000. -Vol.5. Suppl l .-P.67.

360. Westin J, Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection / J. Westin, L.M, Lagging, F. Spak // J. Viral Hepat. 2002. - Vol/15, N3. - P.235-241.

361. Westin J. Steatosis accelerates fibrosis development over lime in hepatitis С virus genotype 3 infected patients / J. Westin, H. Nordlinder, M Lagging It J. Hepatol. 2002. - Vol.37, N4. - P.837-842.

362. Westin J. Presence of CD4-positive cells in the portal tract on pretreatmcnl liver biopsy is associated with early viral reduction during antiviral treatment of HCV /J. Westin, M. Lagging, A- Romero It J. Hepatol. 2006. - Vol.44, Suppl.2, -P,230-231.

363. Wiley Т.Е. Impact of alcohol on histological and clinical progression of hepatitis С infection / Т.Е. Wiley, M, Maccarthy, L, Breidi // J. Hepatol. 1998. -Vol.28, N4, - P.805-809

364. Wong V,S, Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis С virus infection! V.S. Wong, V. Hughes, A. Trull П J. Viral Hepat. 1998,- Vo!,tl,N3.- P.I87-192.

365. World Health Organization. Weekly epidemiological record // Wkly Epidemiol. Rec. -2002, Vol.77, N1.- P.41-48,

366. Yamada M, Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis С virus-associated chronic liver disease / M. Yamada, Y.Fukuda, I. Nakano // Acta Haematol, 1998. - Vol.99, NL - P.212-216.

367. Yano M. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis С / M-Yano, H. Kumada, M- Kage Hi. Hepatol. 1996, - Vol.23, N7. - P.1334-1340.

368. Ych В. Factors predictive of response to intcrfcron-alpha therapy in hepatitis С virus type lb infection / B. Yeh, K. Han, H. Lee// J, Med. Virol. 2002. -Vol.66, N4.-P.481-487.

369. Yo M.L, A sample non-invasive index for predicting Long-term outcome of chronic hepatitis С afier interferon-based therapy t M.L. Yo. C.Y. Dai, W.Y. Chang, W.L. Chuang //J Hepatol, 2006. - Vol.44, Suppl.2 P.231.

370. Yoshida H. Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis С / II. Yoshida, R Tatcishi, Y. Arakawa // Gut. 2004. - Vol.48. N4. - P.843-848.

371. Yoshikura H. Replication of hepatitis С virus / H. Yoslnkura. M. Hijikaia Hi. Viral Hepat. 1996. - Vol.3, N1. - P.3-11.

372. Yuki N. Significance of liver negative-strand HCV RNA quantitation in chronic hepatitis С / N. Yuki, S. Matsumoto, K. Tadokoro // J. Hepatol. 2006. -Vol.44, N2.-P.302-309

373. Zanetti A.R. Moiher-to-infant transmission of hepatitis С virus / A-R-Zanetti, E. Tanct, M.L. Newell // J Hepatol. 1999. - Vol.31, Suppl I - P.96-100.

374. Zeuzcm S. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С / S. Zcuzem, V, Fcinman, I Rascnack U N. Engl. J. Med. 2000. - VoL343, N23. -P.l 666-1672.

375. Zeuzum S. Peginterferon alfa~2a (40 kilodaJtons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis С and normal aminotransferase levels / S. Zeuzum, M. Diago, E. Gane It Gastroenterology, 2004. - Vol Л 27. - P, 1724-1732.

376. Zeuzum S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for trealmcnt of chronic hepatitis С in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S, Zeuzum, R. Hulicnmtz, M. Bourliere // J. Hepatol, 2004. - Vol,40, N5. - P.993-999.

377. Zeuzum S. Heterogeneous virologic response rates to interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: who responds less well? / S. Zeuzum // Ann Intern- Med- 2004. - Vol. 140, N 5. - P.370-3 81.