Хронический HBeAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, Ибрагимова, Мария Михайловна

  • Ибрагимова, Мария Михайловна
  • 2005, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.05
  • Количество страниц 139
Ибрагимова, Мария Михайловна. Хронический HBeAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения: дис. : 14.00.05 - Внутренние болезни. Москва. 2005. 139 с.

Оглавление диссертации Ибрагимова, Мария Михайловна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение HBeAg-негативного ХГ В.

1.1.1. Строение генома HBV.

1.1.2. Мутации генома HBV, выявляемые при HBeAg-негативном ХГ В.

1.1.3. Отбор HBeAg-негативных мутантов в процессе естественного течения хронической HBV-инфекции.

1.1.4. Эпидемиология.

1.1.4.1. Эпидемиология HBeAg-негативного ХГ В.

1.1.4.2. Эпидемиология рге-соге и core promoter мутантов.

1.1.5. Критерии диагноза. Дифференциальный диагноз.

1.2. Клиническая характеристика HBeAg-негативного ХГ В.

1.3. Лечение HBeAg-негативного ХГ В.

1.3.1. Интерферон-а.

1.3.2. Ламивудин.

1.3.3. Другие противовирусные препараты.

1.3.4. Комбинированная терапия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика больных по полу и возрасту.

3.2. Эпидемиологическая характеристика больных.

3.3. Клинические проявления.

3.4. Результаты лабораторного обследования.

3.5. Вирусологическая характеристика.

3.6. Внепеченочные проявления.

3.7. Результаты морфологического исследования печени.

3.8. Характеристика естественного течения и тяжести заболевания.

3.9. Лечение.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.00.05 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический HBeAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения»

Актуальность темы

Вирус гепатита В (HBV) широко распространен во всем мире, к 2000 г. число хронически инфицированных достигло 400 млн. человек. Ежегодно от заболеваний, связанных с HBV-инфекцией, умирает свыше 1 млн. человек. Заболевания, вызванные HBV, занимают 9 место среди всех причин смерти [24].

Несмотря на разработку эффективной вакцины, в ряде регионов, в том числе и России, отмечается рост заболеваемости острым и хроническим гепатитом В. В России число хронически инфицированных составляет более 5 млн., при этом за последнее десятилетие заболеваемость гепатитом В увеличилась вдвое [3].

В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии появились новые методы исследования генома вируса гепатита В. Это привело к открытию вариантов вируса, образующихся вследствие его генетической изменчивости. Некоторые варианты HBV имеют важное клиническое значение.

Данная работа посвящена изучению HBeAg-негативного хронического гепатита В (ХГ В), который, как правило, является фазой естественного течения HBV-инфекции, наступающей после сероконверсии HBeAg в НВеАЬ при условии доминирования в популяции HBV штамма, не способного синтезировать HBeAg. В настоящее время известно несколько мутаций, затрагивающих core promoter и/или pre-core области генома HBV, в результате которых вирус теряет способность синтезировать HBeAg, сохраняя жизнеспособность.

HBeAg-негативный ХГ В наблюдается повсеместно. Наиболее часто он встречается в регионах с высоким распространением HBV-инфекции (более 2% популяции) и преобладанием перинатального пути заражения - в Средиземноморье и Азии. Среди лиц, у которых выявляется HBsAg, удельный вес больных HBeAg-негативным ХГ В составляет 14-33% [1, 80]. 4

Основные клинические исследования, посвященные изучению HBeAg-негативного ХГ В, проведены в странах Средиземноморья [27, 33, 36, 98, 186]. Описаны эпидемиологические, вирусологические и морфологические различия HBeAg-негативного и HBeAg-позитивного ХГ В, предопределяющие разные подходы к лечению. В России HBeAg-негативный ХГ В изучен недостаточно, что определяет актуальность исследования.

Цель работы

Изучить клинико-морфологическую картину и особенности течения HBeAg-негативного хронического гепатита В для улучшения диагностики и результатов лечения.

Задачи работы

1. Изучить особенности эпидемиологического анамнеза у больных HBeAg-негативным ХГ В.

2. Сопоставить клинико-лабораторные проявления заболевания (печеночные и системные) у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В.

3. Исследовать уровень виремии у больных HBeAg-негативным ХГ В.

4. Охарактеризовать особенности естественного течения HBeAg-негативного ХГВ.

5. Изучить морфологические признаки поражения печени при хроническом HBeAg-негативном гепатите В с полуколичественной оценкой степени активности и выраженности фиброза.

6. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для HBeAg-негативного ХГ В характерны следующие эпидемиологические и клинико-лабораторные особенности: низкая частота желтушной формы острого вирусного гепатита, длительное латентное течение, низкий уровень виремии, высокая частота гипербилирубинемии (в том числе при синдроме холестаза) и периодов спонтанной нормализации уровня аминотрансфераз.

2. Пониженный уровень виремии у больных HBeAg-негативным ХГ В отражает низкую активность воспроизведения pre-core/core promoter штаммов HBV. У больных HBeAg-позитивным ХГ В в части случаев присутствует не только «дикий», но и мутантный (pre-core/core promoter) вариант вируса.

3. № системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В наиболее часто наблюдаются суставной синдром, кожная пурпура, хронический гломерулонефрит и полимиалгический синдром. При этом чаще, чем у больных HBeAg-позитивным ХГ В, встречается кожная пурпура.

4. Данные морфологического исследования ткани печени и выживаемость больных HBeAg-негативным ХГ В в сравнении с HBeAg-позитивным ХГ В свидетельствуют о более тяжелом и прогностически неблагоприятном течении заболевания, при котором требуется длительное лечение препаратами ИФН-а в высоких дозах, в том числе в комбинации с аналогами нуклеозидов.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике проведено изучение HBeAg-негативного ХГ В. Охарактеризованы эпидемиологические данные, клинические проявления болезни, вирусологические и морфологические критерии, особенности естественного течения и результаты противовирусной терапии. Проведено сопоставление HBeAg-негативного и HBeAg-позитивного ХГ В.

Изучен спектр системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В, показана их частота. Анализ клинико-лабораторной картины позволил выявить такие особенности больных HBeAg-негативным ХГ В по сравнению t с больными HBeAg-позитивным ХГ В, как большая частота кожной пурпуры и гипербилирубинемии, в том числе при синдроме холестаза.

Приведены результаты исследования уровня виремии и обследования на наличие рге-соге и core promoter мутаций HBV у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ В. Установлено, что для больных HBeAg-негативным ХГ В характерна менее активная репликация HBV. Показано, что у ряда больных HBeAg-позитивным ХГ В выявляется рге-core/core promoter мутант.

Проведено исследование активности воспаления и выраженности фиброза ткани печени при HBeAg-негативном и HBeAg-позитивном ХГ В полуколичественным методом (по Ishak K.G. et al., 1995 г.). Показано наличие признаков более длительного и тяжелого поражения у HBeAg-негативных больных.

Проведена сравнительная оценка эффективности лечения ИФН-а и ламивудином у больных HBeAg-негативным ХГ В.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования демонстрируют необходимость диспансерного наблюдения за лицами, перенесшими желтушную форму ОВГ и относящимися к группе риска заражения вирусами гепатита, с целью своевременного установления диагноза. Это особенно важно, так как показано, что для HBeAg-негативного ХГ В характерны длительный латентный период и установление диагноза при случайном обследовании. Следует подчеркнуть, что нередко диагноз устанавливается уже на стадии цирроза печени.

Использование полученных клинико-вирусологических данных может помочь в диагностике HBeAg-негативного ХГ В. Показано, что в процессе естественного течения болезни почти у половины больных наблюдается спонтанная нормализация уровня аминотрансфераз. Кроме того, установлено, что для больных HBeAg-негативным ХГ В характерен относительно низкий уровень виремии. Вышесказанное определяет необходимость динамического обследования HBeAg-негативных больных с нормальной активностью аминотрансфераз и низким уровнем виремии с целью дифференциальной диагностики «неактивного» носительства HBsAg и HBeAg-негативного ХГ В. От ответа на этот вопрос зависит тактика ведения больного: в случае «неактивного» носительства HBsAg следует продолжать динамическое наблюдение, а при HBeAg-негативном ХГ В необходимо проводить противовирусную терапию. Препаратом выбора, как показывает наше исследование, является ИФН-а, который можно использовать один или в комбинации с аналогами нуклеозидов.

Автор выражает признательность научному руководителю -академику РАМН, профессору Н.А. Мухину, большую благодарность профессору П.Е. Крель, д.м.н. Д.Т. Абдурахманову, коллективу кафедры терапии и профессиональных болезней и клиники им Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, а также доценту кафедры патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова Т.П. Некрасовой и заведующему лабораторией ПЦР-диагностики ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ к.м.н. А.Е. Гущину.

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.00.05 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ибрагимова, Мария Михайловна

выводы

1. Для HBeAg-негативного ХГ В в отличие от HBeAg-позитивного характерен ряд особенностей: низкая частота желтушной формы острого вирусного гепатита (3,3% против 23,3%), более длительное латентное течение (15,5±11,9 года против 12,3±12,2 года), высокая частота периодов спонтанной нормализации уровня аминотрансфераз (46,7% против 30%), гипербилирубинемии за счет прямой фракции (63,3% против 26,7%), в том числе при синдроме холестаза (36,7% против 13,3%).

2. При HBeAg-негативном ХГ В уровень виремии ниже, чем при HBeAg-позитивном (5,6±1,3 против 6,7±1,0 loglO HBV DNA), что отражает пониженную активность воспроизведения pre-core/core promoter штаммов HBV; выявление pre-core/core promoter мутаций у половины больных HBeAg-позитивным ХГ В, обследованных в этом направлении, свидетельствует о присутствии у них смешанной популяции вируса («дикого» и мутантного вариантов).

3. Среди основных системных проявлений HBeAg-негативного ХГ В (суставной синдром у 23,3% больных, кожная пурпура у 20% больных, хронический гломерулонефрит у 10% больных, полимиалгический синдром у 10% больных) достоверно чаще, чем при HBeAg-позитивном ХГ В встречалась кожная пурпура (20% против 3,3%).

4. При сравнительном морфологическом исследовании ткани печени с полуколичественной оценкой фиброза установлено, что у больных HBeAg-негативным ХГ В по сравнению с больными HBeAg-позитивным ХГ В среднее значение степени фиброза выше и стадия цирроза диагностируется значительно чаще (30,4% против 4,5%).

5. Лечение больных HBeAg-негативным ХГ В показало, что лучшие результаты получены при использовании препаратов ИФН-а - как в виде монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеозидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления диагноза HBeAg-негативного ХГ В рекомендуются следующие критерии:

• Обнаружение HBsAg в сыворотке крови в течение не менее 6 месяцев

• Отсутствие HBeAg в сыворотке в течение не менее 6 месяцев

• Наличие признаков воспалительно-некротического процесса в печени (биохимических и/или морфологических)

• Обнаружение HBV DNA (при использовании метода полимеразной цепной реакции предлагаемый пороговый уровень —104 копий/мл)

• Отсутствие других причин поражения печени: инфицирования вирусами гепатита D или С, злоупотребления алкоголем, употребления гепатотоксичных препаратов, болезни Вильсона-Коновалова, аутоиммунного гепатита и др.

2. HBeAg-негативным больным с нормальной активностью аминотрансфераз и низким уровнем виремии необходимо динамическое исследование «биохимической» активности и уровня виремии с целью дифференциальной диагностики «неактивного» носительства HBsAg и HBeAg-негативного ХГ В. В спорных случаях показано морфологическое исследование ткани печени.

3. Больным HBeAg-негативным ХГ В необходимо проводить длительную (не менее 12 месяцев) терапию ИФН-а в высоких дозах (5 млн. ME ежедневно), в том числе в комбинации с аналогами нуклеозидов. Монотерапия ламивудином малоэффективна.

Список литературы диссертационного исследования Ибрагимова, Мария Михайловна, 2005 год

1. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В // Дис. докт. мед. наук. М., 2003.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита В // Архив патологии. 2001. - № 2. - С. 58-62.

3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. Издание 2-е // М., Амипресс, 1999.

4. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шульпекова О.Ю., Ивашкин

5. B.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - Т. XIII, № 1. - С.65-72.

6. Горбаков В.В. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени // Терапевтический архив. 2000. — № 8. - С. 5-9.

7. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Нов. мед. журнал. -1996.-№5-6.-С. 24-27.

8. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. VIII, № 5.1. C. 13-17.

9. Ильянкова А.А. Хронический гепатит В с внепеченочными проявлениями: клиническая характеристика и особенности течения // Дис. канд. мед. наук. -М., 2001.

10. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.

11. Ю.Кузнецов В.П. Современное состояние проблемы интерферона //

12. Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34. - № 9. - С. 646-152. 11 .Хронический вирусный гепатит. Под редакцией В.В. Серова, З.Г.

13. Апросиной. // М.: Медицина, 2002. 384 с. 12.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Перевод с англ. // Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

14. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. XI, № 4. - С. 72-74.

15. Aikawa Т., Kanai К., Kako М. et al. Interferon-alpha 2а for chronic hepatitis В with e antigen or antibody: comparable antiviral effects on wild-type virus and precore mutant // J Viral Hep. 1995. - Vol. 2. - P. 243-250.

16. Akarca U.S., Lok A.S. Naturally occurring hepatitis В viruses core gene mutations // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 50-60.

17. Alexopoulou A., Karayiannis P., Hadziyannis S.J. et al. Emergence and selection of HBV variants in an anti-HBe positive patient persistently with quasi-species // J Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 748-753.

18. Alexopoulou A., Owsianka A.M., Kafiri G. et al. Core variability does not affect response to interferon alpha in HBeAg negative chronic hepatitis В // J Hepatol. 1998. - Vol. 29. - P. 345-351.

19. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W. et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis В virus resistant to lamivudine // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1670-1677.

20. Araus-Ruiz P., Norder H., Visona K.A., Magnius L.O. Genotype F prevails in HBV infected patients of Hispanic origin in Central America and may carry the precore stop mutant // J Med Virol. 1997. - Vol. 51. - P. 305-312.

21. Baumert T.F., Marrone A., Vergalla J., Liang T.J. Naturally occurring mutations define a novel function of the hepatitis В virus core promoter in core protein expression // J Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 6785-6795.

22. Baumert T.F., Rogers S.A., Hasegawa K., Liang T.J. Two core promoter mutations identified in hepatitis В virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication // J Clin Invest. 1996. - Vol. 98. -P. 2268-2276.

23. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. - Vol. 56. - P. 85-95.

24. Blumberg B.S. Hepatitis В virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 7121-7124.

25. Blumberg B.S., Alter H.J., Visnich S.A. A "new" antigen in leukemia sera // JAMA.- 1965.-Vol. 191.-P. 541.

26. Bonino F., Brunetto M.R., Rizzetto M., Will H. Hepatitis В virus unable to secrete e antigen // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 1138-1141.

27. Bonino F., Rosina F., Rizzetto M. et al. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV-DNA and anti-HBe // Gastroenterology. 1986. - Vol. 90. -P. 1268-1273.

28. Brunetto M.R., Cerenzia M.R., Oliveri F. et al. Monitoring the natural course and response to therapy of chronic hepatitis В with an automated semiquantitative assay for IgM anti HBc // J Hepatol. 1993. - Vol. 19. - P. 431— 436.

29. Brunetto M.R., Giarin M., Oliveri F. et al. 'e' Antigen defective Hepatitis В virus and course of chronic infection // J Hepatol. 1991. - Vol. 13 (Suppl. 4): S 82-S 86.

30. Brunetto M.R., Giarin M., Oliveri F. et al. Wild type and e antigen-minus hepatitis В virus in course of chronic hepatitis // Proc Natl Acad Sci USA. -1991. Vol. 88. - P. 4186-4190.

31. Brunetto M.R., Giarin M., Saracco G. et al. Hepatitis В virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis В // Gastroenterology. -1993.-Vol. 105.-P. 845-850.

32. Brunetto M.R., Oliveri F., Coco B. et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis В in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study // J Hepatology. 2002. - Vol. 36. -P. 263-270.

33. Brunetto M.R., Oliveri F., Colobatto P. et al. Treatment of chronic anti-HBe-positive hepatitis В with interferon-alpha // J. Hepatology. 1995. - Vol. 22 (Suppl. 1).-P. 42-44.

34. Brunetto M.R., Oliveri F., Demartini A. et al. Treatment with interferon of chronic hepatitis В associated with antibody to hepatitis В e antigen // J Hepatol.- 1991.-Vol. 13 (Suppl. 1).-P. S8-S11.

35. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G. et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis В accompanied by antibody to hepatitis В e antigen // Hepatology. 1989. - Vol. 10. - P. 198-202.

36. Brunetto M.R., Rodriques U.A., Bonino F. Hepatitis В virus mutants // Intervirology. 1999. - Vol. 42. - P. 69-80.

37. Brunetto M.R., Stemler M., Bonino F. et al. A new hepatitis В virus strain in patients with severe anti-HBe positive chronic hepatitis В // J Hepatol. 1990. -Vol. 10.-P. 258-261.

38. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M. et al. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis В virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication//J Virol.- 1996.-Vol. 70.-P. 5845-5851.

39. Bujanda L., Garcia Bengoechea M., Cilia G. et al. Follow-up of chronic hepatitis В carriers. Serological course and risk of reactivation // Rev Esp Enferm Dig. 1996. - Vol. 88. - P. 335-339.

40. Buti M., Jardi R., Cotrina M. et al. Two years of lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Analysis of efficacy and emergence of HBV genomic variations // J Hepatology. 2000. - Vol. 32 (Suppl. 2). - P. 111.

41. Cane P.A., Mutimer D., Ratcliffe D. et al. Analysis of hepatitis В virus quasispecies changes during emergence of and reversion of lamivudine resistance in liver transplantation // Antivir Ther. 1999. - Vol. 4. - P. 7-14.

42. Carman W.F., Fagan E.A., Hadziyannis S. et al. Association of a precore genomic variant of hepatitis В virus with fulminant hepatitis // Hepatology. -1991.-Vol. 14.-P. 219-222.

43. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S. et al. Mutation preventing formation of hepatitis В e antigen in patients with chronic hepatitis В infection // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 588-591.

44. Chan H.L., Tsang S.W., Liew C.T. et al. Viral genotype and hepatitis В virus DNA levels are correlated with histological liver damage in HBeAg-negative chronic hepatitis В virus infection // Am J Gastroenterology. 2002. - Vol. 97. -P. 406-412.

45. Chan H.L.Y., Hussain M., Lok A.S.F. Different hepatitis В virus genotypes are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis В e antigen seroconversion // Hepatology. 1999. - Vol. 29. -P. 976-984.

46. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M. et al. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В in Hong-Kong // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 763768.

47. Chang C., Enders G., Sprengel R. et al. Expression of the precore region of an avian hepatitis В virus is not required for viral replication // J Virol. 1987. -Vol. 61.-P. 3322-3325.

48. Chang M-H., Hsu H-Y., Ni Y-H. et al. Precore stop codon mutant in chronic hepatitis В virus infection in children: its relation to hepatitis В e seroconversion and maternal hepatitis В surface antigen // J Hepatol. 1998. — Vol. 28.-P. 915-922.

49. Chayama K., Suzuki Y., Kobayashi M. et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis В virus during long-term lamivudine therapy andre-takeover by wild type after cessation of therapy // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1711-1716.

50. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis В e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 30. -P. 770-774.

51. Cho S.W., Hahm K.B., Kim J.H. Reversion from precore/core promoter mutants to wild-type hepatitis В virus during the course of lamivudine therapy // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1163-1169.

52. Choi K.W., Kim T.N., Ju Lee H. The effect of lamivudine in Korean patients with anti HBe/HBV DNA positive chronic hepatitis В treated for 6 months // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 588A.

53. Chu C.M., Liaw Y.F. Intrahepatic expression of HBeAg in chronic HBV hepatitis: lessons from molecular biology // Hepatology. 1990. - Vol. 12. - P.1443-1445.

54. Chu C-J, Hussain M., Lok A.S.F. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis В infection // Hepatology. 2002. - Vol. 36.-P. 1408-1416.

55. Cotonat Т., Quiroga J.A., Lopez-Alcorocho J.M. et al. Pilot study of combination therapy with ribavirin and interferon alpha for the retreatment of chronic hepatitis В e antibody-positive patients // Hepatology. — 2000. Vol. 31.-P. 502-506.

56. Cundy K.C. Clinical pharmacokinetics of the antiviral nucleotide analogues cidofovir and adefovir // Clin Pharmacokinet. 1999. - Vol. 36. - P. 127-143.

57. De Man R., Marcellin P., Habal F. et al. A randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of 12-month famciclovir treatment in patientswith chronic hepatitis В e antigen-positive hepatitis В // Hepatology. 2000. -Vol. 32, №2.-P. 413-417.

58. De Man R., Volters L., Nevens F. et al. A study of oral entecavir given for 28 days in both treatment-naive and pre-treated subjects with chronic hepatitis // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 376A.

59. Di Bisceglie A.M., Fong T.L., Fried M.V. et al. A randomized controlled trial of recombinant alpha-interferon therapy for chronic hepatitis В // Am J Gastroenterol. 1993. - Vol. 88. - P. 1887-1892.

60. Di Marco V., Lo Iacono O., Camma C. et al. The long-term course of chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 257-264.

61. Dienstag J.L., Schiff E.R., Mitchel M. et al. Extended lamivudine retreatment for chronic hepatitis B, maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1082-1087. *

62. Dienstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L. et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States // New Engl J Med. 1999. - Vol. 341. -P. 1256-1263.

63. Donada C., Piva S., Faelli A. et al. Interferon alpha and lamivudine in patients with chronic hepatitis В anti-HBe positive // J Hepatology. 1999. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 246.

64. Dusheiko G. Hepatitis B. The Oxford textbook of clinical hepatology, 2nd edition. // Oxford: Oxford Medical Pablications. 1999. - P. 876-896.

65. Ehata Т., Omata M., Chuang W.L. et al. Mutations in core nucleotide sequence of hepatitis В virus correlate with fulminant and severe hepatitis // J Clin Invest. -1993.-Vol. 91.-P. 1206-1213.

66. Ehata Т., Omata M., Yokosuka O. et al. Variations in codons 84-101 in the core nucleotide sequence correlate with hepatocellular injury in chronic hepatitis В virus infection // J Clin Invest. 1992. - Vol. 89. - P. 332-338.

67. Erhardt A., Reineke U., Blondin D. et al. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 716-725.

68. EUROHEP: European Concerted Action on HBV-related Cirrhosis. 2002. -Updated analysis, data on file: Fattovich et al. (81).

69. Fagan E.A., Smith P.M., Davison F., Williams R. Fulminant hepatitis В in successive female sexual partners of two anti-HBe-positive males // Lancet. -1986.-Vol. 2.-P. 538-540.

70. Fattovich G., Brollo L., Alberti A. et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis В // Hepatology. 1988. - Vol. 8. - P. 16511654.

71. Fattovich G., Farci P., Rugge M. et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis В lacking HBeAg//Hepatology.- 1992.-Vol. 15.-P. 584-589.

72. Fattovich G., Mclntyre G., Colman K. et al. Hepatitis В virus precore/core variation and interferon therapy // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 13551362.

73. Fattovich G., Rugge M., Brollo L. et al. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type В // Hepatology. 1986. - Vol. 6. - P. 167-172.

74. Fattowich G., Giustina G., Schalm S.W. et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type В // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 77-82.

75. Fernholz D., Galle P.R., Stemler M. et al. Infection hepatitis В virus variants defective in preS2 protein expression in a chronic carriers // Virology. 1993. -Vol. 194.-P. 137-148.

76. Funk M.L., Rosenberg D.M., Lok A.S.F. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis В and associated precore and core promoter variants // J of Viral Hepatitis. 2002. - Vol. 9. - P. 52-61.

77. Gaia S., Volpes R., Smedile A. et al. Lamivudine in anti-HBeAg positive chronic hepatitis B: response after one year of treatment // J Hepatology. -2000.-Vol. 32 (Suppl. 2).-P. 112.

78. Garrett L., Dienstag J.L., Gauthier J. et al. Hepatitis В e-antigen (HBeAg) seroconversion in two patients with evidence of genotypic resistance following extended lamivudine treatment // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 431 A.

79. Gauther J., Bourne E.J., Lutz M.W. et al. Quantitation of hepatitis В viremia and emergence of YMDD variants in patients with chronic hepatitis В treated with lamivudine// J Infect Dis.- 1999. -Vol. 180.-P. 1757-1762.

80. Gilson R.J., Chopra K.V., Newell A.M. et al. A placebo-controlled phase I/II study of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis В virus infection // J Viral Hepatitis. 1999. - Vol. 6. - P. 387-395.

81. Girones R., Miller R.H. Mutation rate of the hepadnavirus genome // Virology. 1989. - Vol. 170. - P. 595-597.

82. Giusti G., Galanti В., Gaeta G.B. et al. Clinical presentation and natural history of chronic persistent hepatitis. A multicentre retrospective study on 1197 cases // Ital Gastroenterol. 1991. - Vol. 23. - P. 111-118.

83. Greenberg H.B., Pollard R.B., Lutwick L.I. et al. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis В virus infection in patients with chronic active hepatitis // New Engl. J. Med. 1976. - Vol. 295. - P. 517-522.

84. Greenblatt M.S., Feitelson M.A., Zhu M. et al. Integrity of p53 in hepatitis В x antigen-positive and negative hepatocellular carcinomas // Cancer Res. 1997. -Vol. 57.-P. 426-432.

85. Gunther S., Piwon N., Ivanska A. et al. Type, prevalence, and significance of core promoter/enhancer II mutations in hepatitis В viruses fromimmunosuppressed patients with severe liver disease // J Virol. 1996. - Vol. 70.-P. 8318-8331.

86. Gupta S., Govindarajan S., Fong T.L., Redeker A.G. Spontaneous reactivation in chronic hepatitis B: patterns and natural history // J Clin Gastroenterol. -1990.-Vol. 12.-P. 562-568.

87. Hadziyannis S., Alexopoulou A., Papakonstantinou A. et al. Interferon treatment with or without oral ganciclovir in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a randomized study // J Viral Hep. 2000. - Vol. 7. - P. 235-240.

88. Hadziyannis S., Bramou Т., Makris A. et al. Interferon alfa-2b treatment of HBeAg negative/serum HBV DNA positive chronic active hepatitis type В // J Hepatol. 1990.-Vol. 11.- P. S133-S136.

89. Hadziyannis S.J, Hadziyannis A.S., Dourakis S. et al. Clinical significance of quantitative anti-HBc IgM assay in acute and chronic HBV infection // Hepatogastroenterology. 1993. - Vol. 40. - P. 588-592.

90. Hadziyannis S.J, Hadziyannis E., Georgiou A. et al. HBV reactivation in anti-HBe positive HBsAg carriers // Hepatology. 1992. - Vol. 16. - P. 64A (Abstract).

91. Hadziyannis S.J. Hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis B: from clinical recognition to pathogenesis and treatment // J Viral Hepatitis. 1995. -Vol. 1.-P. 7-36.

92. Hadziyannis S.J., Hatjinikolaidou C. HBV replication in liver cell damage in a-IFN-treated and untreated anti-HBe(+) chronic HBV infection due to precore mutated В virus // Hepatology. 1990. - Vol. 12. - P. 879 (Abstr.).

93. Hadziyannis S.J., Manesis E.K., Papakonstantinou A. Oral ganciclovir treatment in chronic hepatitis В virus infection: a pilot study // J Hepatol. -1999.-Vol. 31.-P. 210-214.

94. Hadziyannis S.J., Papaioannou C., Savas S. et al. Long term alpha-interferon therapy in anti-HBe-positive chronic hepatitis В increases significantly the frequency of sustained response // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 701 (Abstract).

95. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V., Dimou E. et al. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 847-851.

96. Hadziyannis S.J., Vassilopoulos D. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 617-624.

97. Hadziyannis S.J., Vassipulos D. Pathogenesis of hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis В infection // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5 (Suppl. 1).-P. 12808-12812.

98. Hamasaki K., Nakata K., Nagayama Y. et al. Changes in the prevalence of HBeAg-negative mutant hepatitis В virus during the course of chronic hepatitis В // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 8-14.

99. Hasegawa K., Huang J.K., Wands J.R. et al. Association of hepatitis В viral precore mutations with fulminant hepatitis В in Japan // Virology. 1991. -Vol. 185.-P. 460-463.

100. Heathcote E., Jeffers L., Perrillo R. et al. Sustained antiviral response and lack of viral resistance with long term adefovir dipivoxil (ADV) therapy in123chronic HBV infection // J Hepatology. 2002. - Vol. 36 (Suppl. 1). - P. 110111.

101. Heijtink R.A., Kruining J., de Wilde G. et al. Inhibitory effects of acyclic nucleoside phosphonates on human hepatitis В and duck hepatitis В virus infections in tissue culture // Antimicrob Agents Chemother. 1994. - Vol. 38. -P. 2180-2182.

102. Honkoop P., de Man R.A., Heijtink R.A., Schalm S.W. Hepatitis В reactivation after lamivudine // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1156-1157.

103. Honkoop P., de Man R.A., Zondervan P.E., Schalm S.W. Histological improvement in patients with chronic hepatitis В virus infection treated with lamivudine. // Liver. 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 103-106.

104. Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A., Schalm S.W. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns // J Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 6. - P. 1393-1395.

105. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B. et al. Seroconversion from hepatitis В e antigen to antibody in chronic type В hepatitis // Ann Intern Med. 1981. - Vol. 94. - P. 744-748.

106. Hoofnagle J.H., Peters M.G., Mullen K.D. et al. Randomized, controlled trial of recombinant human a-interferon in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. -P. 1318-1325.

107. Hoofnagle J.H., Shafritz D.A., Popper H. Chronic type В hepatitis and the 'healthy' HBsAg carrier state // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 758-763.

108. Hsu Y.S., Chien R.N., Yeh C.T. et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. -2002.-Vol. 35.-P. 1522-1527.

109. Hunt C.M., McGill J.M., Allen M.L., Condreay L.D. Clinical relevance of hepatitis В virus mutations // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 1037-1044.

110. Janssen H.L.A., Brouwer J.T., Nevens F. et al. Fatal hepatic decompensation associated with interferon alpha // Br Med J. 1993. - Vol. 306. - P. 107-108.

111. Jarvis В., Faulds D. Lamivudine: a review of its therapeutic potential in chronic hepatitis В // Drugs. 1999. - Vol. 58. - P.l 01-141.

112. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y., Chen D.S. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. -2000. Vol. 118. - P. 554-559.

113. Kao J-H., Wu N-H., Chen P-J. et al. Hepatitis В genotypes and response to interferon therapy // J Hepatology. 2000. - Vol. 33. - P. 998-1002.

114. Karayiannis P., Elexopoulou A., Hadziyannis S. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis В virus e antigen-negative infection: Importance of host factors // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1628-1634.

115. Koike K., lino S., Kurai K. et al. IgM anti-HBc in anti-HBe positive chronic type В hepatitis with acute exacerbations // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 573-576.

116. Lai C., Rosmawati M., Lao J. et al. A phase II study of entecavir vs lamivudine in adults with chronic hepatitis В // J Hepatology. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1). - P. 24.

117. Lai C-L., Chen R-W., Leung N.W.Y. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis В // New Engl J Med. 1998. - Vol. 339. - P. 61-68.

118. Lai C-L., Myers M.W., Pow D.M. et al. Safe and potent suppression of hepatitis В virus (HBV) with L-deoxythymidine (LDT): results of a dose-escalation trial // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 321 A.

119. Lai C-L., Yuen M.F. Profound suppression of hepatitis В virus replication with lamivudine // J Med Virol. 2000. - Vol. 61. - P. 367-373.

120. Lai M.E., Solinas A., Mazzoleni A.P. et al. The role of pre-core hepatitis В virus mutants on the long-term outcome of chronic hepatitis В virus hepatitis. A longitudinal study // J Hepatol. 1994. - Vol. 20. - P. 773-781.

121. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Incidence and clinical significance of hepatitis В virus precore gene translation initiation mutations in e antigen-negative patients // J Viral Hep. 1998. - Vol. 5. - P. 241-248.

122. Laskus Т., Rakela J., Tong M. et al. Nucleotide sequence analysis of the precore region in patients with spontaneous reactivation of chronic hepatitis В // Dig Dis Sci. 1994. - Vol. 39. - P. 2000-2006.

123. Lau D.T.Y., Khokhar F., Doo E. et al. Long-term therapy of chronic hepatitis В with lamivudine // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 828-834.

124. Leung N.W., Lai C.L., Chang T.T. et al. Three year lamivudine therapy in chronic HBV // J Hepatology. 1999. - Vol. 30 (Suppl.l). - P. A25 (Abstract).

125. Li J., Buckwold V.E., Hon M.W., Ou J.H. Mechanism of suppression of hepatitis В virus precore RNA transcription by a frequent double mutation // J Virol. 1999.-Vol. 73.-P. 1239-1244.

126. Li J-S., Tong S-P., Wen Y-M. et al. Hepatitis В virus genotype A rarely circulates as an HBe-minus mutant: Possible contribution of a single nucleotide in the precore region // J Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 5402-5410.

127. Liaw Y.F., Chien R.N., Yen C.T. et al. Acute exacerbation and hepatitis В virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 567- 572.

128. Liaw Y.F., Lai C.L., Leung N.Y. et al. Two-year lamivudine therapy in chronic hepatitis В infection: results of placebo controlled multicentre study in Asia // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 375A.

129. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M. et al. Acute exacerbation in chronic type В hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 20-23.

130. Liaw Y-F., Leung N.W.Y, Chang T.T. et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. — 2000. -Vol. 119.-P. 172-180.

131. Lin S.M., Sheen I.S., Chien R.H. et al. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis В virus infection // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 971-974.

132. Lindh M., Andersson A-S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis В virus Large-scale analysis using a new genotyping method // J Infect Dis. - 1997. - Vol. 175. - P. 1285-1293.

133. Lindh M., Gustavson C., Mardberg K. et al. Mutation of nucleotide 1762 in the core promoter region during hepatitis В e seroconversion and its relation to liver damage in hepatitis В e antigen carriers // J Med Virol. 1998. - Vol. 55. -P. 185-190.

134. Lindh M., Horal P., Dhillon A.P. et al. Hepatitis В virus carriers without precore mutations in hepatitis В e antigen-negative stage show more severe liver damage // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 494-501.

135. Lok A.F., Akarca U., Green S. Predictive value of precore hepatitis В virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis В e antigen clearance // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 19-21.

136. Lok A.S., Heathcote J., Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: 2000 -summary recommendations // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 18281853.

137. Lok A.S., Lai C.L., Wu P.C. et al. Spontaneous hepatitis В e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chines patients with chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - P. 1839-1843.

138. Lok A.S.F. Hepatitis B, infection, pathogenesis and management // J Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl. 1). - P. 89-97.

139. Lok A.S.F. Treatment of chronic hepatitis В // J Viral Hep. 1994. - Vol. 1. -P. 105-124.

140. Lok A.S.F., Akarca U., Greene S. Mutations in the pre-core region of hepatitis В virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genome encapsidation signal // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. - Vol. 91. -P. 4077—4081.

141. Lok A.S.F., Hussain M., Cursno C. et al. Evolution of hepatitis В polymerase gene mutations in hepatitis В e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1145-1153.

142. Magnius L.O., Espmark J.A. New specificities in Australia antigen positive sera distinct from the Le Bouvier determinants // J Immunol. 1972. - Vol. 109.-P. 1017-1025.

143. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis В virus as reflected by sequence variability of the S-gene // Intervirology. 1995. - Vol. 38. - P. 24-34.

144. Main J., Brown J.L., Howells C. et al. A double-blind, placebo-controlled study to assess the effect of famciclovir on virus replication in patients with chronic hepatitis В virus infection // J Viral Hepat. — 1996. Vol. 3. - P. 211214.

145. Malik A.H., Lee W.M. Chronic hepatitis В virus infection: treatment strategies for the next millennium // Ann Intern Med. 2000. - Vol. 132. - P. 723-731.

146. Manesis E., Papatheodoridis G.V., Sevastianos V. et al. Significance of HBV viremia levels estimated by a quantitative PCR assay in the evaluation of HBeAg negative chronic HBV infection // J Hepatol. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1). — P. 115 (Abstract).

147. Manesis E.K., Hadziyannis S.J. Interferon-alpha treatment and retreatment of hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis В // Gastroenterology. -2001.-Vol. 121.-P. 91-100.

148. Marcellin P., Sereni D., Sacks S. et al. Anti-HBV activity and tolerability of clevudine, a novel nucleoside analogue: initial results of a phase I/II 28-day study // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 320A.

149. Maruyama Т., lino S., Koike K. et al. Serology of acute exacerbation in chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. - P. 1141-1151.

150. Maruyama Т., Kuwata S., Koike K. et al. Precore wild-type DNA and immune complexes persist in chronic hepatitis В after seroconversion: no association between genome conversion and seroconversion // Hepatology. -1998. Vol. 27, № 1. - P. 245-253.

151. Matsuyama Y., Omata M., Yokosuka O. et al. Discordance of hepatitis В e antigen/antibody and hepatitis В virus deoxyribonucleic acid in serum // Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. - P. 1104-1108.

152. Melegari M., Scaglioni P.P., Wands J.R. Hepatitis В virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective // 1998.-Vol. 27.-P. 628-633.

153. Miyakawa Y., Okamoto H., Mayumi M. The molecular basis of hepatitis В e antigen (HBeAg)-negative infection // J Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4. - P. 1-8.

154. Mizokami M., Nakano Т., Orito E. et al. Hepatitis В virus genotype assignment using restriction fragment length polymorphism patterns // FEBS Lett. 1999. - Vol. 450. - P. 66-71.

155. Nafa S., Ahmed S., Tavan D. et al. Early detection of viral resistance by determination of hepatitis В virus polymerase mutations in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 10781088.

156. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T. et al. Precore mutant hepatitis В virus infection and liver disease // Gastroenterology. 1992. - Vol. 102. - P. 538-543.

157. Nevens F., de Man R.A., Chua D. et al. Effectiveness of low dose of entecavir in treating recurrent viremia in chronic hepatitis В // Hepatology. -2000.-Vol. 32.-P.377A.

158. Niederau C., Heintges Т., Lange S. et al. Long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis В // New Engl. J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1422-1427.

159. Norder H., Hammans В., Lee S-D. et al. Genetic relatedness of hepatitis В viral strains of diverse geographical origin and natural variations in the primary structure of the surface antigen // J Gen Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 13411348.

160. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y. et al. Hepatitis В virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen // J Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 8102-8110.

161. Okamoto H., Yotsumoto Y., Akahane T. et al. Hepatitis В viruses with precore defects prevail in persistently infected hosts along with seroconversion to anti-HBe // J Virol. 1990. - Vol. 64. - P. 1298-1303.

162. Oliveri F., Santantonio Т., Bellati G. et al. Long term response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis В is poor independent of type and schedule of interferon // Am J Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 1366-1372.

163. Omata M., Ehata Т., Yokosuka O. et al. Mutations in the precore region of hepatitis В virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis // N Engl J Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1699-1704.

164. Ono-Nital S.K., Kato N., Shiratoril Y. et al. Susceptibility of lamivudine resistant hepatitis В virus to other antivirals: adefovir and lobucavir // J Clin. Invest.- 1999.-Vol. 103,№ 12.-P. 1635-1640.

165. Orito S., Mizokami M., Sakugawa H. et al. A case-control study for clinical and molecular biological differences between hepatitis В viruses of genotypes В and С//Hepatology.-2001.-Vol.33, № 1.-P. 218-233.

166. Paganin, Barbon V., Caincio A., Lagget M. et al. Long term lamivudine monotherapy in chronic e-antigen negative hepatitis B: efficacy and breakthroughs // J Hepatology. 2001. - Vol. 34 (Suppl. 1). - P. 134.

167. Papatheodoridis G.V., Dimou E., Laras A. et al. Course of virologic breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg-negative precore mutant HBV liver disease // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 219-226.

168. Papatheodoridis G.V., Dimou E., Papadimitropoulose V. Course of virologic breakthroughs under lamivudine therapy in patients with precore mutants HBV related chronic liver disease // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120 (suppl.). -P. A3 85 (Abstract).

169. Papatheodoridis G.V., Hadziyannis S.J. Diagnosis and management of precore mutant chronic hepatitis В // J of Viral hepatitis. 2001. - Vol. 8. - P. 311-321.

170. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. Long-term follow-up after initial response to interferon therapy in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. - Vol. 32 (Suppl.). - P. 378 (Abstract).

171. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. The long-term outcome of interferon-a treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis В // J Hepatol. 2001. - Vol. 34. - P. 306-313.

172. Park Y.N., Han K.H., Kim K.S. et al. Cytoplasmic expression of hepatitis В core antigen in chronic hepatitis В virus infection: role of precore stop mutants //Liver. 1999.-Vol. 19.-P. 199-205.

173. Pastore G., Santantonio Т., Milella M. et al. Anti-HBe-positive chronic herpatitis В with HBV DNA in the serum: response to a 6-month course of lymphoblastoid interferon // J Hepatology. 1992. - Vol. 14. - P. 221-225.

174. Payne RJ, Novak MA, Blumberg BS. The dynamics of hepatitis В virus infection // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. - Vol. 93. - P. 6542-6546.

175. Perillo R., Schiff E., Yoshida E. Et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis В mutants // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № l.-P. 129-134.

176. Peters M. Immunological aspects of antiviral therapy // Springer Sem. Immunopathol. 1990. - Vol. 12. - P. 47-56.

177. Peters M. Mechanisms of action of interferons // Seminar Liver Disease. -1989.-Vol. 9.-P. 235-239.

178. Peters M., Hann H.W., Martin P. et al. Adefovir dipivoxil (ADV) alone and in combination with lamivudine (LAM) suppresses LAM-resistant hepatitis В virus (HBV) replication: 16 week interim analysis // J Hepatology. 2002. -Vol. 36 (Suppl. 1). — P. 6-7.

179. Pichoud С., Berby F., Stuyver L. et al. Persistence of viral replication after anti-HBe seroconversion during antiviral therapy for chronic hepatitis В // J Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 307-316.

180. Popp Y.W., Harrist T.Y., Dienstag Y.L. et al. Cutaneous vasculitis associated with acute and chronic hepatitis // Arch. Intern. Med. 1981. - Vol. 141.-P. 623.

181. Raimondo G., Schneider R., Stemler M. et al. A new hepatitis В virus variant in a chronic carriers with multiple episodes of viral reactivation and acute hepatitis // Virology. 1990. - Vol. 179. - P. 64-68.

182. Realdi G., Alberti A., Rugge M. et al. Seroconversion from hepatitis В e antigen to anti-HBe in chronic hepatitis В virus infection // Gastroenterology. -1980.-Vol. 79.-P. 195-199.

183. Rizzetto M. Efficacy of lamivudine in HBeAg-negative chronic hepatitis В // J Med Virol. 2002. - Vol. 66. - P. 435^51.

184. Rizzetto M. Therapy of chronic viral hepatitis: a critical view // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 781-793.

185. Rizzetto M. Viral hepatitis in the third millennium // Res Virol. 1998. -Vol. 149.-P. 251-256.

186. Rizzetto M., Volpes R., Smedile A. Response of pre-core mutant chronic hepatitis В infection to lamivudine // J Med Virol. 2000. - Vol. 61. - P. 398402.

187. Rodriques-Frias F., Buti M., Jardi R. et al. Hepatitis В virus infection: Precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutations // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1641-1647.

188. Sanantonio Т., Niro G.A., Sinisi E. Et al. Lamivudine/interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B: a controlled pilot study. // J Hepatol. 2002. - Vol. 36. - P. 799-804.

189. Santantonio Т., Jung M.C., Pastore G. et al. Familial clustering of HBV pre-C and pre-S mutants // J Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 221-227.

190. Santantonio Т., Mazzola M., Iacovazzi Т. et al. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis В treated for 12 months with lamivudine // J Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 300-306.

191. Schalm S.W., Heathcote J., Cianciara J. et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a randomized trial // Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 562-568.

192. Schlicht H.J., Salfeld J., Schaller H. The duck hepatitis В virus pre-C region encodes a signal sequence which is essential for synthesis and secretion of processed core proteins but not for virus formation // J Virol. 1987. - Vol. 61. -P. 3701-3709.

193. Seigneres В., Pichoud C., Ahmed S.S. et al. Evolution of hepatitis В virus polymerase gene sequence during famciclovir therapy for chronic hepatitis В // J Infect Dis.-2000.-Vol. 181.-P. 1221-1233.

194. Shaw Т., Locarnini S. Combination chemotherapy for hepatitis В virus: the final solution? // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 430-432.

195. Shaw Т., Мок S.S., Locarnini S.A. Inhibition of hepatitis В virus DNA polymerase by enantiomers of penciclovir triphosphate and metabolic basis for selective inhibition of HBV replication by penciclovir // Hepatology. 1996. -Vol. 24.-P. 996-1002.

196. Shindo M., Hamada K., Koya S. et al. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the natural course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis В // Am J Gastroenterol. 1999. -Vol. 94.-P. 2237-2245.

197. Steinberg J.L., Yeo W., Zhong S. et al. Hepatitis В virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumours: precore/core mutations may play an important role // J Med Virol. 2000. - Vol. 60 (3). - P. 249-255.

198. Stuyver L., De Gendt S., Van Geyt C. et al. A new genotype of hepatitis В virus: complete genome and phylogenetic relatedness // J Gen Virol. 2000. -Vol. 81.-P. 67-74.

199. Takahashi К., Aoyama К., Ohno N. et al. The precore/core promoter mutant (T1762A1764) of hepatitis В virus: Clinical significance and an easy method for detection // J Gen Virol. 1995. - Vol.76. - P. 3159-3164.

200. Takahashi K., Ohta Y., Kanai K. et al. Clinical implications of mutations C-to-T1653 and T-to-C/A/G1753 of hepatitis В virus genotype С genome in chronic liver disease // Arch Virol. 1999. - Vol. 144. - P. 1299-1308.

201. Tassopoulos N., Hadziyannis S., Cianciara J. et al. Entecavir is effective in treating patients with chronic hepatitis В who have failed lamivudine therapy // Hepatology.-2001.-Vol. 34.-P. 340A.

202. Tassopoulos N., Hadziyannis S., Ideo G. et al. Famciclovir treatment of anti-HBe+ chronic hepatitis B: results of a randomized, placebo-controlled study // J Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl.2). - P. 102 (Abstract).

203. Tassopoulos N.C., Papatheodoridis G.V., Kalantzakis Y. et al. Differential diagnosis of acute HBsAg positive hepatitis using IgM anti-HBc by a rapid, fully automated microparticle enzyme immunoassay // J Hepatol. 1997. - Vol. 26.-P. 14-19.

204. Tassopoulos N.C., Volpes R., Pastore G. et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis В e antigen-negative/hepatitis В virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis В // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 889896.

205. Tatulli I., Francavilla R., Luca Rizzo G. et al. Lamivudine and alpha-interferon in combination long term for precore mutant chronic hepatitis В // J Hepatology. 2001. - Vol. 35. - P. 805-810.

206. Telenta P.F., Poggio G.P., Lopez J.L. et al. Increased prevalence of genotype F hepatitis В virus isolates in Buenos Aires, Argentina // J Clin Microbiol. -1997.-Vol. 35.-P. 1873-1875.

207. Tong M.J., Sampliner R.E., Govindarajan S., Co R.L. Spontaneouse reactivation of hepatitis В in Chinese patients with HBsAg-positive chronic active hepatitis // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 713-718.

208. Tong S.P., Li J.S., Vitvitski L., Trepo C. Replication capacities of natural and artificial precore stop codon mutants of hepatitis В virus: Relevance of pregenome encapsidation signal // Virology. 1992. - Vol. 191. - P. 237-245.

209. Torresi J., Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis В virus infection // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118 (Suppl.). - P. S83-S103.

210. Tsiang M., Rooney J.F., Toole J.J., Gibbs C.S. Biphasic clearance kinetics of hepatitis В virus from patients during adefovir dipivoxil therapy // Hepatology. -1999.-Vol. 29.-P. 1863-1869.

211. Tsiquaye K., Slomka M., Maung M. Oral famciclovir against duck hepatitis В virus replication in hepatic and nonhepatic tissues of ducklings infected in ovo // J Med Virol. 1994. - Vol. 42. - P. 306-310.

212. Ulrich P.P., Ramesh A., Bhat R.A. et al. A precore-minus muant of hepatitis В virus causes e antigen negative chronic liver disease // J Med Virol. 1990. -Vol. 31.-P. 441-448.

213. Wang C., Correy L., Leung N. et al. Antiviral activity of 48 weeks of emtricitabine (FTC) treatment in patients with HBeAg negative/HBV DNA positive chronic hepatitis В (CHB) // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 323A.

214. Wolters L.M., Honkoop P., de Man R.A. et al. Famciclovir treatment in lamivudine resistant chronic hepatitis В Abstract. // J Hepatology. 1998. -Vol. 28.-P. 113.

215. Wolters L.M., Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A. Efficacy of famciclovir treatment in chronic hepatitis В patients with different mutations atposition 552 of DNA polymerase gene // J Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 909-910.

216. Wong D.H., Cheung A.M., Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis B: a metaanalysis // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119. - P. 312-323.

217. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K. et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В: a meta-analysis // Ann Inter Med.-1993. Vol. 119. - P. 312-323.

218. Xiong K., Flores C., Yang H. et al. Mutation in hepatitis В DNA polymerase associated with resistance to lamivudine do not confer resistance to adefovir in vitro // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1669-1673.

219. Xiong X., Yang H., Westland C.E. et al. Human hepatitis В virus DNA polymerase which contain mutations arising during famciclovir treatment remain sensitive to adefovir // Hepatology. 1998. - Vol. 28 (Suppl. 1). - P. 491 A. <

220. Yalcin K., Yildiz F., Degertekin H., Celik Y. A 12 months course of interferon and lamivudine combination therapy versus interferon monotherapy for untreated chronic hepatitis В infection // J Hepatology. 2002. - Vol. 36. -P. 494.

221. Yang H., Westland C.E., Delaney Iv.W.E. et al. Resistance monitoring in chronic hepatitis В patients exposed to adefovir dipivoxil for 72 to 136 weeks // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 316A.

222. Yao G. YMDD mutation in Chinese patients following lamivudine therapy for chronic hepatitis В infection // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 848-849A.

223. Yotsumoto S., Kojima M., Shoji I. et al. Fulminant hepatitis related to transmission of hepatitis В variants with precore mutations between spouses // Hepatology. 1992.-Vol. 16.-P. 31-35.

224. Yuen G.J. Morris D.M., Mydlow P.K. et al. Pharmacokinetics, absolute biovailability, and absorption characteristics of lamivudine // J Clin Pharmacol. 1995. - Vol. 35. - P. 1174-1180.

225. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M. et al. Comparison of anti-HBe positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis В in France // J Hepatol. 1994. -Vol. 20.-P. 636-640.

226. Zoulim F., Trepo C. Is lamivudine effective on precore/core promoter mutants of hepatitis В virus? // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1172-1174.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.