Клеточное обновление в очагах кишечной метаплазии слизистой оболочки жулудка при атрофии и эрозионно-язвенных поражениях (биопсийное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Заводиленко, Константин Владимирович

• Заводиленко, Константин Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Заводиленко, Константин Владимирович

В ВЕДЕН И Е .,.♦♦♦♦.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Клеточный цикл н пролиферация.

1.2 Молекулярные механизмы апоптоза.

U Клеточное обновление в слизистой оболочке желудка.

1.4 Метаплазия как компенсаторно-приспособительный процесс.

1.5 Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка.

1.6 Клеточное обновление в очагах кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка.,„„„„4„,.,.Л

1.7 Кишечная метаплазия и атрофия слизистой оболочки желудка.

1.8 Связь кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка и рака желудка.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ В ОЧАГАХ КИШЕЧНОЙ МЕТАПЛАЗИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА В УСЛОВИЯХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ.

3.1 Гистологическая и гистохимическая характеристика кишечной метаплазии при з роз нв но-я з венных дефектах слизистой оболочки желудка.

3.2 Клеточное обновление в очагах полной кишечной метаплазии мри эрознвно-язвениых поражениях (иммуногнстохимичсское исследование),

3.3 Клеточное обновление а очагах неполной кишечной метаплазии при эрознвно-язвенных поражениях СЛИЗИСТОЙ оболочкн желудка (нммуногистохнм нческое исследование).

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ В ОЧАГАХ КИШЕЧНОЙ МЕТАПЛАЗИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА В УСЛОВИЯХ АТРОФИИ.

4.1 Гистологическая и гистохимическая характеристика кишечной металлами и при атрофии.

4.2 Клеточное обновление в очагах полной кишечной метаплазии при атрофнческом гастрите (иммуиогистохимическос исследование).

4.3 Клеточное обновление в очагах неполной кишечной метаплазии при атрофическом гастрите (нммуиогнстохнм ическос исследование).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточное обновление в очагах кишечной метаплазии слизистой оболочки жулудка при атрофии и эрозионно-язвенных поражениях (биопсийное исследование)»

Актуальность проблемы

В современной литературе существуют лишь единичные публикации, рассматривающие в рамках гипотезы причины и механизмы развития кишечной метаплазии желудочного эпителия* и практически единым мнением разных исследователей является положение о том, что она возникает вследствие нарушений днфференшфовкн эпктелноцитов после повреждения эпителиального пласта fFaller G., Kirehner Т., 2005; Jass J.R-, Filipc МЛ., 1980; Jass J.R. Walsh M,D„ 2001 J. Существует ряд работ, посвященных изучению клеточной кинетики а очагах кишечной метаплазии, но представленные данные неоднородны и даже противоречивы у разных авторов [Leung W.JC. et al., 2001; Leung W.K., Sung J.J., 2002; Guamer J, el a]., 2005; Shiotani A, et al., 2005; Faller G., Kirehner Т., 2005; Jung J.T, el al. 2005]. Предраковый потенциал кишечной метаплазии в многочисленных исследованиях также неоднозначно оценивается различными авторами; от несомненного предракового изменения [Согтеа P., 1988], до параканкрозиого процесса, идущего параллельно опухолевой трансформации [El-Zimaity НМ.Т. et а]., 2001; Jass JR., Walsh M.D., 2001]. Это можно связать с разнородностью самого феномена метаплазии (2 типа и 5 подтипов, выделяемых на основании гистохимического фенотипа [Fillipe M l,, 1939; Jass J.R., Filipe ML, 1980; Jass J. R., 2001], а также разнообразием фоновых процессов ■ атрофия желез, эрозивио-язвенный дефект, Helicobacter pylori -колонизация, гастропатия, обусловленная приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Цель исследовании

Оценить особенности параметров клеточного обновления п очагах кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка в зависимости от наличия атрофии или эрознвно-язвенного дефекта.

Задачи исследования

1. Изучить особенности пролиферации и апотттоза метаплазироваиного эпителия прн различных типах кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка по сравнению с нсметаплазнроваиным эпителием в условиях эрознвно-язвенного дефекта.

2. Изучить особенности пролиферации и апоптоза метаплазнро ванного эпителия при различных типах кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка по сравнению с неметанлазнрованным эпителием в условиях атрофии.

3. Оценить косвенный маркер генетического повреждения (по экспрессию Р53) а меташазированном эпителии при полной и неполной кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка по сравнению с неметаплазнрованньтм эпителием в условиях атрофии и эрознвно-язвенного дефекта

Научная иовншл

Установлены тенденции и закономерности клеточного обновления в очагах различных топов кишечной метаплазии в зависимости от фонового состояния слизистой оболочки желудка.

Практическая значимость

Оценка клеточного обновления с точки зрения баланса пролиферации и апоптоза может рассматриваться как одна из базисных основ терапевтической стратегии будущего. Результаты исследования дают возможность разработать морфологический прогноз эволюции патологических изменений слизистой оболочки желудка и тактику кураиин больных с феноменом кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка,

Положения диссертации, выносимые на зашнгу

1. В условиях эрозивно-язвенного дефекта эпителий в очагах полной кишечной метаплазии не отличается от окружающего немстаплаэнрованного по основным показателям клеточного обновления, тогда как в очагах неполной кишечной метаплазии (типы II н III) наблюдается сниженке регенераторного потенциала (снижение пролиферации).

2. В условиях атрофии слизистой оболочки желудка эпителий в очагах полной кишечной метаплазии отличается повышенной пролиферативной активностью, н поэтому способен к преимущественному замещению убывающего неметаплазированного эпителия. В очагах неполной кишечной метаплазии повышенная пролиферации в сочетании со снижением апоптоза и появлением маркера генетического повреждения (белка Р53) с&идетельстиует о появлении биологических предпосылок злокачественной трансформации метаплазированного эпителия, Причем при Ш типе эти предпосылки более выражены, чем при П.

Апробации

Результаты исследования доложены и представлены на I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005); VI Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2006); II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит б таблиц, иллюстрировано 50 рисунками. Состоит irt введения, обзора литературы, глав» посвященных материалам и методам исследован ни, результатам и обсуждению исследования, выводов и списка литературы (23 отечественных и 93 зарубежных источника).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Заводиленко, Константин Владимирович

выводы

I. Показатели клеточного обновления эпителия в участках полной (тип I) КМ прн эрозивно-язвснных поражениях СОЖ не отличаются от таковых в неметшшазнрованных участках, что отвечает общей пролифератнвной направленности в условиях дефекта СОЖ, отмечаются одинаковые уровни пролиферации (по экспрессии Ki-67) и апоптоза (по экспрессии каспазы-3), а также отсутствие экспрессии р53 (маркера генетического повреждения) в обеих клеточных популяциях.

2* Снижение регенераторного потенциала эпителия в участках неполной (типы II и III) КМ при эрознвно-язвенных поражениях СОЖ проявлялось снижением уровня пролиферации по сравнению с неметаплазированным эпителием.

3. Пролиферативная активность в очагах полной КМ при атрофии СОЖ выше, чем в окружающей нсмстаплаэированной слизистой оболочке, а уровень апоптоза не отличается.

4. Отмечено увеличение пролифератнвной активности эпителия в участкач неполной (тип 11 н 111) КМ при атрофии СОЖ, а также уменьшение апоптотической активности и появление экспрессии маркера генетического повреждения * р53, что в совокупности может указывать на увеличение риска злокачественной трансформации метаплазнрованного эпителия.

5. Пролиферативная активность в неполной кишечной метаплазии типа II не отличается от таковой при типе ГП КМ в условиях атрофнческою гастрита. Уровень экспрессии Р53 в типе III выше, чем в КМ типа II, а уровень апоптоза достоверно выше при КМ типа IL

Заключение

Таким образом, нам удалось доказать в ходе исследования, что клеточная биология эпнтслиоцнтов слизистой оболочки желудка при кишечной метаплазии зависит не только от се типа, ко и во многом от характера фонового процесса в слизистой оболочке желудка. Исходя нх этого, дифференцированный подход к феномену КМ, представляет не просто научный интерес, а является фундаментальной основой для разработки методических подходов прогнозирования и курации больных с кишечной мстаплазнйе слизистой оболочки желудка. При полной кишечной метаплазии в условиях эрозквио-язвенного дефекта слизистой оболочки желудка можно предполагать нормальное течение репаративного процесса, необходимые условия (прежде всего пролнферативная активность) не нарушаются, тогда как при неполной возникают предпосылки замедления регенерации слизистой оболочки желудка. В условиях атрофии неполная кишечная метаплазия может указывать на повышение риска злокачественной трансформации (молекулярно-бнологнчсские предпосылки таких потенций обнаружены), тогда как наличие полной кишечной метаплазии при атрофии свидетельствует лишь о замещении убывающего нсметаплазнрованного эпителия СОЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Заводиленко, Константин Владимирович, 2006 год

1. Аруин Л, И- Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, ЛЛ. Капуллер, В.А. Исаков. М-: Трнада-Х,1998.-496с.

2. Барышников АЛО., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс, онкол. жури. 1996. - №1. - С. 58-61.

3. Белецкий И.П„ Сорокина О.В., Ннконова Л.В. Н Вопросы бнол. мед. и фарм, химии. 1999. - №4. - С, 40-49.

4. Белушкниа Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Архн в патологии. 2001. - № I. - С, 51 -60.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С- Гланц М,: Практика,1999. 459с.

6. Головин Д.И, О метаплазии эпителиев / Д.И. Головин. М.: Медгиз, t958. - 100 с.

7. Власов В,В, Введение в доказательную медицину / В,В, Власов. М.: Медиа С, 2001-392с.

8. Полянский Ю.А., Колотова TJO-, Васильев ИВ. Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели. И Успехи Совр. Биологии. 1994. - Т.114. - №6. - С. 679-692.

9. Кононов А„В. Язвенная болезнь развитие концепций: нозологическая единица или группорвос понятие / А,В. Кононов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - Внеочередной выпуск №1. -С.69-78.

10. Лакни Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакни. М.: Высшая школа, 1980. - 293с. П.Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехуи В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 вапоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. 2000. Т46, №2. - С. 121-128.

11. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. -Ленинград: Медицина, 1969, -423с.

12. Микроскопическая текинка: Руководство / Под ред. Д.С. Саркнсова и Ю Л. Перова. М.: Медицина, 1996.-544с.

13. Иовнков B.C., Булавин ДВ., Малинин В.В. и др. Апоптоз клеток иммунной снстемы. / Программированная клеточная гибель. Под ред. Новикова B.C. СПб.: Наука. 19%, - С. 104-119.

14. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. / В кн. Программированная клеточная гибель, пол ред. Новикова B.C. СПб.: Наука. 1996. - С, 30-50.

15. Новожнлоаа А.П., Плужников Н.И., Новиков B.C. Механизмы клеточной смерти: проблемы и перспективы. I В кн. Профаммированная клеточная гибель. Под ред. Новикова B.C. СПб.:Наука 1996. - С 9-29,

16. Пальцев М.А. ЦНТОКННЫ н нх роль в межклеточных взаимодействиях // Арх. патологии. 1996. - №6. - С, 3-7.

17. Певннцкнй Л.А, Программированная гибель клеток и аноптоз. И Вестник РАМН. 1996. - №6. - С. 43-50.

18. Самсонов В.А. Новые методы количественной оценки состояния железистого аппарата слизистой оболочки желудка / В. А. Самсонов Н Арх. патол 1973.- T.XXXV. - Вып.8.- С.79-82.

19. Тронов В, А. Репарация ДНК и апоптоэ // Цитология, 1999. - Т.41, №5. -С. 405-410.

20. Уманский С,Р. Апоптох молекулярные клеточные механизмы. // Молекулярная биология. -1996, том 1,30 выпуск, - С. 487-502,

21. Ярнлнн А.А. Система цитокннов и принципы ее функционировании в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-14,

22. Adams J.M., Coiy S. И Science, 1998. - Vol, 281, - P. 1322-1326,

23. Areuds M,I„ Wyllte A.H. Apoptosis, Mechanism and role in patology И Intern, Rev, Exp. Pathol, 1991, - Vol.32. - P 223-254,

24. Breckenridge D.G. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pathways / D.G. Breckenridge, M. Germain, J.P. Matfiai et al. И Oncogene, -2003. Vol.22(53). - P.8608-8618.

25. Cassaro M. Topographic patterns of intestinal metaplasia and gastric cancer. / Cassaro M., Rugge M,, Gutierrez O., Leandro G., Graham D.Y., Genta R.M, H Am. J. Gastroenterol. 2000, - Vol.95. - P. 1431-8,

26. Chan F.IC Expression and cellular localization of COX-1 and -2 in Helicobacter pylori gastritis. / Chan F.K., To K.F., Ng Y.P,, Lee T.L., Cheng A S., Leung W.K.T Sung JJ. // Aliment. Pharmacol, Thcr. 2001. - VoLt5. -P. 187-93.

27. Claeys D. The gastric H+, K+-ATPase is a major autoaniigen in chronic Helicobacter pylori gastritis with body mucosa atrophy. / Claeys D., Faller G., Appelmclk B,J„ Negrini R-, Kirchner T. U Gastroenterology. 1998. -Vol Л15. - P.340-347.

28. Dixon M.F. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney system/M.F. Dixon//Am. J. Surg. Pathol -1996,-Vol.201.-P.l 161-1181.

29. Eda A. Expression of homeobox gene CDX2 precedes that of CDX1 during the progression of intestinal metaplasia. // Eda A., Osawa H,, Yanaka I,, Satoh K. Muloh H., Kihira K. Sugano K. // J. Gastroenterol. 2002. -Vol,37(2)r - P.94-100,

30. El-Zimaity H.M.T. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history / El-Zimaity H,M,T„ J. Ramchatesingh, M. Ali Saeed, D.Y.Graham // J Clin Pathol 2001, - Vol.54. -P.679-6B3.

31. El-Zimaity H.M, Patterns of gastric atrophy in intestine] type gastric carcinoma, i El-Zimaity H.M., Ota H., Graham D.Y., Akamatsu 'Г., Katsuyama T, ttCancer. 2002,-Mar L-Voi.94(5), - P.1428-1436,

32. Faller G, Immunological and morphogenic basis of gastric mucosa atrophy and metaplasia. ! Faller G„ Kirchner Т. H Virchows Arch- 2005. - Vol,446. -PI-9.

33. Faller G. Evidence for acid-induced loss of Cdx2 expression in duodenal gastric metaplasia. / Faller G., Dimmlcr A,, Rau T,, Spadcma S., Hlubek F., Jung A., Kirchner T„ Brablciz T. // J. Pathol. 2004. - Vol.203(4). - P.904-8.

34. Filipe M.I Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer a cohort study in Slovenia- i Filipe MX, Munoz N. Matko I. // Int J Cancer. 1994, -Vol.57. - P.324-9,

35. Fisher D. Apoptosis in cancer therapy; crossing the threshold // Cell. 1994, - Vol.78(4). - P.539-542.

36. Forones N.M. Cell proliferation and apoptosis in gastric cancer and intestinal metaplasia. / Forones N.M,, Carvalho A.P.S., Giannotti-Filho O,, Lourenzo L.G., Oshima C.T.F. // Arq. Gastroenterol. 2005. - vol.42. - поЛ. - P.30-34.

37. Genta R,M. H. pylori, inflammation, mucosal damage, and apoptosis. // Gastroenterology. 1997. - Vol. I l3(Suppl). - P.51-55.

38. Gerdes J. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation, / Gcrdes J., Schwab U., Lemke H., Stein H, // Int. J. Cancer, 1983. - Vol.31. - P 13-20.

39. Groisman G.M. Expression of the intestinal marker Cdx2 in the columnar-lined esophagus with and without intestinal (Barrett's) metaplasia. / Groisman G.M, Amar M„ Meir A, H Mod. Pathol. 2004. - Vol.17(10), -P. 1282-8.

40. Guamer J, Gastric Atrophy and Extent of Intestinal Metaplasia in a Cohort of Helicobacter Pylori-Infected Patients / J, Guarncr, R, Herrera-Goepfert, A.

41. Mohar, L. Sanchez, D. Halperin, C. Ley, J. Parsonet // Human pathology. -2001. -Vol. 32.-P.31-35.

42. Hamamoto T. Altered microsatellites in incomplete-type intestinal metaplasia adjacent to primaiy gastric cancers. / Hamamoto Т., Yokozaki H., Semba S. Yasui W., Yunotani S., Miyazaki K., Tahara E. U J, Cfin. Pathol, -1997.-VoL50.-P.841-6.

43. Helander 11.F., Lt H. Cell proliferation in die gastric epithelium of the ulcer rat. // Scand J, Gastroenterol. 2005. - Vol.40< 12). - P.l 386-93.

44. Hickman J.A. Apoptosis- an 0%'erview// Hum. and Exp. Toxicol. 1995. -Vol.14 (9). -P.751-60.

45. Hokenbery D. Defining apoptosis. Review. H Amer. J. Pathol. 1995. -Vol. 146( 1). - P. 16-19.

46. Jacobson M.D. H Curr. Biol 1996. - Vol. 7. - P. 277-R281.

47. Jass J R. Sulphomucins and precancerous lesions of the human stomach. / Jass J.R., Filipe M.l. // Histopathology. 1980. - VolA - P.271-9.

48. Kapadia C.R. Gastric atrophy, metaplasia, and dysplasia: a clinical perspective. / Kapadia C-R. H J Clin Gastroenterol. 2003. - Vol.36. - P.29-36.

49. Karam S. Origin and migratory pathways of Jic eleven epithelial cell types present in the body of the mouse stomach ! S Кдгят, C.P- Lcblond H Microsc. Res. Tech.-1995 Vol J I . - P. 193-214.

50. Kid VJ,//Aim, Rev. Physiol. 1998 -Vol.60 - p 533-573

51. Korsmeyer SJ. Bcl-2 initiates a new category1 of oncogenes: regulators of eel I death // Blood 1992. - Vol.80.- P.S79-SS6.

52. Lane D P. P53 guardian of he genome № Nature. 1992 -Vo058.-P.lS-16.

53. Leung W.K. Apoptosis and proliferation in Hclicobactcr pylori-associated gastric intestinal metaplasia- I I-eung W.K, Yu Jrl To K-F-, Go M.Y, Ma P.K., Chan F K„ Sung J.J.// Aliment Pharmacol. Tber. 2001,- Vol. 15(9). -P. 1467-72.

54. Liu X., Kim C-, Yang J. et al. Iriduction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for a ATP and cytochrome С, И Cell 19%. - Vol. 86(1).-P. 147-157,

55. Majno G., Joris I, Apoptosis, oncosis and necrosis. An overview of cell death. //Atner, J. Pathol. 1995 - Vol 146(1). - P.3-15.

56. Marchetti M. Chronic acid exposure leads to activation of the cdx2 intestinal homeobox gene in a long-term culture of mouse esophageal keratinocyies. / Marchetti M., Caliot E., Pringault E. H J. Cell Sci, 2003. -Vol.116. - P.1429-1436,

57. Ming S.-C. Cellular and molecular pathology of gastric carcinoma and precursor lesion1. A critical review / S.-C, Ming // Gastric cancer.-1998.-Vol t -P. 31-50,

58. Modlin l,M. Gastric stem cells: an update / l,M. Modlin, M, Kidd, KD. Lye // Kcio J, Med, 2003. - VoI.52(2). - P, 134-137.

59. Moss S.F. Gastric cellular turnover and the development of atrophy after 31 years of follow-up: a case^control study. Moss SFt Valle J, Abdalla AM, Wang S, Siurala M, Sipponcn P. II Am, J, Gastroenterol. 1999, - Vol.94, -P.2I09-114,

60. Peek Jr. R.M., Crabtree I.E. Helicobacter infection and gastric neoplasia. // J. Pathol, 2006. - Vol.208. - P.233-248,

61. Pe.egata N.S.r Ranzani G.N. The significance of p53 mutations in human cancer И Eur. J. Histochcm. 1996, - Vol. 40(4). - P. 273-282.

62. Preston-Martin S. Increased cell division as a cause of human cancer / S. Preston-Martin, M.C. Pike, R.K. Ross et al. U Cancer Res, 1990, - Vol.50, -P, 7415-7421.

63. Price A.B. The Sydney system: histological division / A.B, Price H ), Gastroenterol. Hepatol. 1991, - Vol .6. - P.209-222.

64. SO.Ramalho-Santos M. Hedgehog signals regulate multiple aspects of gastrointestinal development. / Ramalho-Santos M,, Melton D.A., McMahon A P. // Development. 2000, - Vol.127. - P.2763-2772.

65. Rokkas T. Detection of an increased incidence of early gastric cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up, ! Rokkas T„ Fffipe М.1., Sladen G.E. // Gut. 1991. - Vot. 3 2. - P, 1110-13.

66. Scholzcn T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. / Scholzen Т. Gerdes J. //J. Cell Physiol. 2000. - Vol. 182. - P.311-322.

67. Seno H. CDX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer: Prognostic implications. / Seno H., Gshima M., Taniguchi M.A., Usami K., Ishikawa Т.О., Chiba Т., Take to M.M. И Int. J. Oncol. 2002. - Vol.21(4). - P.769-74.

68. Shan K.A, Intestinal metaplasia subtyping: evaluation of Gomori's aldehyde fuchsin for routine diagnostic use / K.A Shan, A.J. Deacon, P.Dunscjmbe. A.B, Price II Histopathology. 1997, - VoU I. - P.277-283,

69. Shimamura A-. Fisher D.E. P53 in life and death Ii Clin. Cancer Res. 1996. -VoL2(3),-P.43 5-440.

70. Silberg D.G. Cdx2 ectopic expression induces gastric intestinal metaplasia in transgenic mice. / Silbcrg D.G., Sullivan J., Kang E., Swain G.P., Moffeti J., Sund N.J,, Sackcit S.D„ Ka^stner K.H. // Gastroenterology, 2002. -Vol. 122. - P.689-696.

71. Stemmermartn G,N, Intestinal metaplasia of the stomach. A status report, / Stemmermann G.N. // Cancer. 1994. - Vol.74. - P.556-64.

72. Sun E. An Intestine-Specific Homcobox Gene Regulates Proliferation and Differentiation, / E. Sun, P. G, Traber U Molecular and cellular biology. -1996. Vol.2. - P.619-625.

73. Tachibana K.K, Ccll-cycle-dependent regulation of DNA replication and its relevancc to cancer pathology, ! Tachibana K.K., M.A. Gonzalez, N. Coleman //J. Pathol. 2005. - Vol.205. - P.l23-129.

74. Tarnawski A,, Maker F. Cellular mechanisms, interactions, and dynamics of gastric ulcer healing. H J. Clin. Gastroenterol; 1995. - Vol.21, Suppl 1. — P.93-7.

75. Tarnawski A.S, Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing. // Dig. Dis, ScL 2005. - Vol.50, Suppl. 1. - P.24-33.

76. Thompson G,B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. - Vol. 267. - P, 1456-1462.

77. Thomberry N.A., Lazcbnik Y. // Science. 1998. - Vol, 281- P.1312-1316.

78. Tsihlias J. The prognostic significance of altered cyclin-dependent kinase inhibitors in human cancer / J. Tsihlias, L. Kapusta, J, Singerland II Annu. Rev. Med. 1999. - Vol. 50. - P.401 -423.

79. Tsujii M, Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2, / Tsujii M,, DuBois R.N. И Cell. 1995. - Vol.83. - P.493-501.

80. Uribe A., Alam M„ Soderman C. Cell kinetic events in early indomcthacin-induced gastrointestinal ulcerations in the rat. It Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 1997. - Vot.9{3). - P .267-73.

81. Wirtz H,C. Prognostic value and clinicopathological profile of microsatellitc instability in gastric cancer. / Wirtz H.C., Multer W., Noguchi T„ Scheven M., Ruschoff J., Hommel G. Gabbcrt RE. it Clin. Cancer Res. -1998. Vol.4. - P. 1749- 1754.

82. Wu M.S. Overexpression of p53 in different subtypes of intestinal metaplasia and gastric cancer. / Wu M.S., Shun C-T,, Lee W.C., Chen C,J,, Wang H.P., Lee W.J., Sheu J.C., Lin J.T. it Br, J. Cancer 1998. - Vol.78. -P.971-973.

83. Yang E., Korsmeycr S.J. Molecular thanatoptosis: a discourse on the BCL2 family and cell death It Blood. 1996, - Vol.88. - P.386-401.

84. IS, Yonish-Rouach E. A question of life or death: the p53 tumor supressor gene H Pathol. Biol. 1997. - V. 45(10). - P.815-823.

85. You W.C. Evolution of precancerous lesions in в гита. Chinese population 91 high risk ofSMUic cancer. / You W.C., Li J.Y. Biol W.J. //Int. J. Cancer 1999. - Vol.S3.-P.615-9.

86. Zamazami N. Mitochondrial control of apoptosis // Snu(h. West- Cancer News.-1997.-Vol.l0.-P.4-5.