Клиничеcкое значение иммунофенотипирования cерозной аденокарциномы яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Зуева, Елена Владимировна

• Зуева, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зуева, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Глава 4. ИММУНОФЕНОТИП СЕРОЗНОЙ

АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ.

Глава 5. СУБПОПУЛЯЦИИ ИНТРАТУМОРАЛЬНЫХ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ СЕРОЗНОЙ

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ.

Глава 6. ИММУНОФЕНОТИП И ОСОБЕННОСТИ ЛИМФОИДНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ.

Глава 7. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СЕРОЗНОЙ

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиничеcкое значение иммунофенотипирования cерозной аденокарциномы яичников»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак яичников является одним из актуальных разделов онкогинекологии. Данная патология занимает 4 место по частоте в структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, эндометрия, шейки матки, при этом, имея самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических заболеваний. Ежегодно в России выявляется более 11000 случаев рака яичников, летальность на первом году после установления диагноза составляет 35%, а 5-летний рубеж переживает лишь треть пациенток (Аксель Е.М., 2001). Низкая выживаемость больных РЯ обусловлена несколькими причинами: бессимптомным течением и неэффективной диагностикой на ранних стадиях заболевания, обращением к гинекологу на том этапе развития процесса, когда опухоль выходит за пределы органа. Все это усложняет и лимитирует возможности современных методов лечения.

Течение заболевания, а также успех современных методов лечения зависят от ряда факторов, таких как стадия заболевания, гистологическое строение и степень дифференцировки, объем остаточной опухоли после циторедуктивной операции. На прогноз также оказывают влияние молекулярно-генетические и иммунологические факторы. Это в первую очередь уровень сывороточного опухолеассоциированного маркера СА-125. Несмотря на это, значению механизмов иммунной защиты и эффекторных звеньев противоопухолевого иммунитета при раке яичников до настоящего времени уделялось недостаточно внимания.

Прогресс исследований в этом направлении связан с углубленным изучением субпопуляций лимфоцитов, присутствующих непосредственно в ткани опухоли (интратуморальные лимфоциты), выделением в их пределах особой группы тумор-пенетрирующих лимфоцитов (ТПЛ) и разработкой методов количественного учета последних (Tupitsyn N.N. et al., 1995).

Наибольшее значение придается исследованию субпопуляций зрелых Т-клеток (CD3+), Т-киллеров (CDS"1), Т-хелперных/индукторных клеток (CD4+) и активированных Т-клеток (CD25+). Подобные работы проведены при раке желудка, а клиническая значимость инфильтрации опухоли CD8+ -Т-лимфоци-тами убедительно доказана при раке молочной железы (Артамонова Е.В., 2004). Противоопухолевая активность Т-цитотоксических клеток зависит от ряда факторов, включая иммунофенотипические особенности новообразования. Это обусловлено тем, что Т-лимфоциты распознают опухолеассоциированные антигены в контексте молекул гистосовместимости I и II классов. Утрата этих молекул часто наблюдается в процессе опухолевой прогрессии и ведет к неэффективному распознаванию опухолевых антигенов Т-клетками. Другой причиной неэффективности Т-цитотоксических клеток может являться супрессорное влияние, оказываемое на них Т-регуляторными клетками (CD4+CD25+), специфическим маркером которых является FOXP3.

Исследования последних 3 лет ознаменовались важными открытиями значения инфильтрации РЯ зрелыми Т-клетками (CD3+) и Т-цитотоксическими клетками (CD8+) в прогнозе заболевания. Наиболее важными из этих публикаций являются 2 статьи в авторитетных журналах: Zhang L. et al., New England J. Med. (2003) и Sato E. et al., PNAS (2005).

Zhang L. et al. (2003) провели проспективное исследование у 186 больных злокачественными эпителиальными опухолями яичников на свежих (криостатных) срезах. Выводом работы явилось установление независимой прогностической роли CD3+ тумор-пенетрирующих Т-клеток. Пациентки, в ткани опухолей у которых были обнаружены тумор-пенетрирующие клетки, имели достоверно более высокие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (р=0,001). Общая 5-летняя выживаемость при наличии CD3+-TIIJI была 38%, а при отсутствии таковых - 4,5%. В группе с полной ремиссией после циторедуктивной операции и химиотерапии с включением препаратов платины эти различия между группами были еще более впечатляющими (73,9% и 11,9% соответственно).

Работа Sato Е. et al. (2005) проведена на архивном материале 117 удаленных в ходе хирургического вмешательства злокачественных эпителиальных опухолей яичников. Доказана роль С08+-лимфоцитов, инфильтрирующих зоны опухолевого роста, в прогнозе РЯ. У больных с более высокими значениями CD8+-TITJI в сравнении с группой с низкими показателями этих клеток отмечены большая продолжительность жизни (медианы 55 и 26 мес. соответственно, р = 0,0003). В данном случае большое внимание уделено установлению механизмов регуляции CD8+ Т-лимфоцитов, в частности, Т-регуляторным клеткам. Обсуждается роль экспрессии молекул HLA на опухоли в реализации действия цитотоксических лимфоцитов.

Эти работы свидетельствуют о том, что в настоящее время стандартные клинические и морфологические факторы прогноза могут быть дополнены оценкой уровней инфильтрации опухоли зрелыми Т-клетками и, в частности, Т-киллерами. Это направление работ представляется весьма актуальным, так как может привести в перспективе не только к установлению дополнительных факторов прогноза (иммунологических), но и к модуляции действия цитотоксических клеток воздействием на экспрессию молекул HLA и Т-регуляторные лимфоциты.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось изучение иммунофенотипа серозной аденокарциномы яичников и субпопуляций интратуморальных лимфоцитов, оценка их клинического значения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Представить подробную иммунофенотипическую характеристику серозной аденокарциномы яичников на основе экспрессии эпителиальных и лейкоцитарных антигенов опухолевых клеток.

2. Изучить корреляцию между субпопуляционным составом интратуморальных иммунокомпетентных клеток и иммунофенотипом серозной аденокарциномы яичников.

3. Провести анализ взаимосвязи морфологической характеристики опухоли с ее иммунофенотипом и составом интратуморальных лимфоцитов.

4. Изучить взаимосвязь клинических показателей прогноза (стадия заболевания, объем циторедукции, эффективность комбинированного лечения, статус болезни на момент последней явки) с иммунофенотипической характеристикой и субпопуляциями интратуморальных лимфоцитов серозной аденокарциномы яичников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые были изучены особенности местного иммунного ответа (субпопуляции интратуморальных лимфоцитов) и иммунофенотип серозной аденокарциномы яичников. Дана подробная иммунофенотипическая характеристика серозной аденокарциномы яичников на основе экспрессии эпителиальных и лейкоцитарных антигенов опухолевых клеток (КЬ-1, МиС-1, НЪА-Г, НЬА4Ж, СБ71, СТ>29, СВ56). Изучен состав субпопуляций интратуморальных Т-лимфоцитов (СБ45+, СБ7+, СБЗ1, СБ8+, СБ4+, СБ20+, СБ56+) иммунофлуоресцентным методом на криостатных срезах раздельно в строме и паренхиме опухоли. Проанализирована взаимосвязь между субпопуляционным составом интратуморальных иммунокомпетентных клеток и иммунофенотипом серозной аденокарциномы яичников.

Выявлена взаимосвязь типа экспрессии молекул адгезии нервных клеток >ГСАМ (СБ56), рецептора трансферрина (СБ71) и р-цепи интегринов (СБ29) со степенью распространенности серозной аденокарциномы яичников.

Идентифицированы иммунологические маркеры, ассоциированные с клиническими факторами прогноза. Благоприятное влияние на прогноз серозной аденокарциномы яичников оказывают выраженная инфильтрация тумор-пенетрирующими СБ8+-лимфоцитами.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в настоящем исследовании результаты имеют большое практическое значение, поскольку могут быть применены в качестве дополнительных факторов прогноза серозной аденокарциномы яичников. Это позволит выделить группу больных для более тщательного мониторинга заболевания и назначения наиболее интенсивного адъювантного лечения, а в дальнейшем — к индивидуализации применяемых схем химиотерапии согласно иммунофенотипическим особенностям опухоли.

В клиническую практику для внедрения может быть рекомендован дополнительный метод исследования опухолевой ткани — иммунофлуоресцентная микроскопия на криостатных срезах для оценки инфильтрации опухоли тумор-пенетрирующими С08+- и С04 -лимфоцитами и расчета их соотношения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зуева, Елена Владимировна

выводы

1. Серозная аденокарцинома яичников мономорфна по цитокератинам (KL-1) и гетерогенна по другим изученным маркерам: MUC-1, CD29 —-94%, HLA-I — 85%, HLA-DR — 70%, CD71 — 57%, CD56 (NCAM) — 48%. Наличие рецептора трансферрина взаимосвязано с молекулами гистосовместимости HLA-DR и интегринами CD29.

2. Субпопуляции тумор-инфильтрирующих лимфоцитов серозной аденокарциномы яичников представлены зрелыми Т- (CD3+, CD8+) и NK-клетками (CD56), количественная оценка которых в паренхиме опухоли наиболее точно отражает противоопухолевую иммунореактивность организма и имеет выраженное клиническое (прогностическое) значение.

3. Интенсивность стромальной инфильтрации и пенетрации Т-клеток (CD45+CD7+CD8±) в зоны сплошного опухолевого роста серозной аденокарциномы яичников напрямую взаимосвязана с иммунофенотипом опухоли: нарастает по мере увеличения экспрессии рецептора трансферрина (р<0,05) и снижается при полной утрате молекул адгезии CD29. Соотношения интратуморальных Т-киллеров к зрелым CD4+ - Т-лимфоцитам достоверно более высокие в CD71 позитивных опухолях (р=0,02).

4. Частота стромальной инфильтрации серозной аденокарциномы яичников зрелыми Т-лимфоцитами (CD3+) нарастает по мере снижения дифференцировки опухоли: высокодифференцированная — 0%, умереннодифференцированная — 25%, низкодифференцированная — 68% (р=0,01).

5. Иммунофентипические особенности и уровни лимфоидной инфильтрации серозной аденокарциномы яичников взаимосвязаны с распространенностью опухолевого процесса:

- поражение большого сальника достоверно чаще отмечается при СТ>1\ -негативных опухолях (р=0,002), поражение кишечника — при сохранности на опухолевых клетках молекул адгезии СБ29 (р=0,05);

- С056-позитивные опухоли характеризовались меньшими размерами, составив 5,2±0,6 см, 7,9±0,8 см и 10,3±1,5 см при мономорфном, мозаичном и отрицательном фенотипах соответственно (р=0,05); отсутствием кистозного компонента (р=0,012), более крупными диссеминатами по брюшине (4,2±1,1 и 2,7±0,5 см; р=0,05) и большим объемом остаточной опухоли (р=0,018) после хирургического вмешательства.

- увеличение стадии опухолевого процесса, прорастание опухоли в различные отделы кишечника сопровождается снижением инфильтрации стромы и паренхимы опухоли ТЧК-клетками (СЭ7+ СБ56+);

- распространение опухоли по брюшине и нарастание сывороточных уровней СА-125 коррелирует с выраженностью инфильтрации первичной опухоли Т-цитотоксическими лимфоцитами СБ45+СБ8+ (р=0,02).

6. Умеренная и выраженная инфильтрация паренхимы опухоли СБ8+ цитотоксическими и, в особенности, высокое соотношение СБ8+/СБ4+ тумор-пенетрирующих лимфоцитов являются факторами прогноза при серозной аденокарциноме яичников вследствие низкой частоты прогрессирования у этих больных (18,2% и 72,2%, р=0,005) при сроках наблюдения от 3 до 27 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зуева, Елена Владимировна, 2010 год

1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новобразований в России и странах СНГ в 2005 г. /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель //Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. — 2007. — 18(2):прил.1.

2. Артамонова, Е.В. Местные иммунные реакции при раке молочной железы. В кн.: Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза. /Е.В. Артамонова, Н.А. Огнерубов, Н.Н. Тупицын, В.П. Летягин. — Воронеж, 2005. —С. 89-137.

3. Барышников, А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. /А.Ю. Барышников //Практическая онкология. — 2003. — 4(3). — С. 127-130.

4. Никулин, М.П. Экспрессия рецептора трансферрина на клетках рака желудка. /М.П. Никулин, Н.Н. Тупицын, В.Ю. Сельчук, В.И. Роттенберг // Российский онкологический журнал. — 2002. — 4. — С. 17-20.

5. Никулин, М.П. Иммунофенотипическая гетерогенность рака желудка: 15-летний опыт исследований. / М.П. Никулин, С.В. Овсянников, Н.Н. Тупицын // Иммунология гемопоэза. — 2004. — 1. — С. 133-144.

6. Tupitsyn, N.N. Relationship between semiquantitative and quantitative parameters of local immune response in gastric cancer. / N.N. Tupitsyn, Z.G.Kadagidze, I.K. Tuichev //Experimental Oncology. — 1995. — 17(1). — P. 31-36.

7. Albelda, S.M. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression and metastasis. / S.M. Albelda //Lab. Invest. —1993. — 68. — P. 4-17.

8. Alvaro, T. Outcome in Hodgkin's lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T-cells. /T. Alvaro, M. Lejeune, M.T. Salvado et al. // Clin Cancer Res. — 2005. — 11. — P. 146773.

9. Andersen, S.N. Strong HLA-DR expression in large bowel carcinomas is associated with good prognosis. /S.N. Andersen, T.O. Rognum, E. Lund, G.I.Meling, S. Hauge //Br J Cancer. — 1993. — Jul;68(l).— P. 80-5.

10. Brackenbury, R. Expression of neural cell adhesion molecules in normal and pathologic tissues. / R. Brackenbury//Ann NY Acad Sci. — 1988. — 540. — P. 39-46.

11. Calzolari, A. Regulation of transferring receptor 2 in human cancer cell lines. /A. Calzolari, V. Finisguerra, I. Oliviero, S. Deaglio, G. Mariani //Blood Cells, Molecules, and Diseases. — 2009. — 42. — P. 5-13.

12. Campbell, R.D. Map of human MHC. /R.D. Campbell, J. Trowsdale // Immunol Today. — 1993. — 14. — P. 349-52.

13. Casey, R.C. CD44 and betal integrins mediate ovarian carcinoma cell migration toward extracellular matrix proteins. /R.C.Casey, A.P. Skubitz // Clin Exp Metastasis. — 2000. —18(1). — P. 67-75.

14. Clezardin, P. Recent insights into the role of integrins in cancer metastasis. /P. Clezardin // Cell. Mol. Life Sci. — 1998. — 54. — P. 541-548.

15. Concha, A. Tumor aggressiveness and MHC class I and II antigens in laryngeal and breast cancer. /A. Concha, F. Esteban, T. Cabrera, F. Ruiz-Cabello, F.Garrido // Semin Cancer Biol. — 1991. — Feb;2(l). — P. 47-54.

16. Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival./ Curiel, T.J., Coukos, G., Zou, L., Alvarez, X., Cheng, P., Mottram, P., Evdemon-Hogan, M.,

17. Conejo-Garcia, J. R., Zhang, L., Burow, M., et al. Nat. Med. — 2004. — 10. — P. 942

18. Chen, M.L. Regulatory T-cells suppress tumor-specific CD8 T-cell cytotoxicity through TGF-B signals in vivo. /M.L. Chen, M.J. Pittet, L. Gorelik et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — 102. P. 419-24.

19. Cho, E.Y. Immunohistochemical study of the expression of adhesion molecules in ovarian serous neoplasm. /E.Y. Cho, Y. Choi, S.W. Chae, J.H. Sohn, G.H. Ahn//Pathol Int. — 2006. — Feb. 56(2). — P. 62-70.

20. Dong, Y. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in epithelial ovarian tumours. /Y. Dong, M.D. Walsh, M.C. Cummings, R.G. Wright, S.K. Khoo, P.G.Parsons, M.A. McGuckin // The Journal of pathology. — 1997. — 183(3). — P. 311-7.

21. Edelman, G.M. Cell adhesion molecules: implications for a molecular histology. / Edelman, G.M., Crossin, K.L. //Annu Rev Biochem. — 1991. — 60. — P.155-190.

22. El Demellawy, D. Diagnostic utility of CD56 immunohistochemistry in papillary carcinoma of the thyroid. /D. El Demellawy, A.L. Nasr, S. Babay, S.Alowami // Pathol Res Pract. — 2009. — 205(5). — P. 303-9. Epub 2009 Jan 18.

23. El Demellawy, D. Application of CD56, P63 and CK19 immunohistochemistry in the diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid. /D.E1 Demellawy, A. Nasr, S. Alowami // Diagn Pathol. — 2008. — Feb. 6;3:5.

24. Feng, H. Expression of MUC1 and MUC2 Mucin Gene Products in Human Ovarian Carcinomas. /H. Feng, M. Ghazizadeh, H. Konishi, T. Araki // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2002. — December 1. — 32(12). — P. 525-529.

25. Fujiwara, H. Human leukocyte antigen -DR is a different antigen for human granulosa cells. /H. Fujiwara, M. Ueda, K. Imai, M. Fucuoka, K. Yasuda, K. Nakakura, H.Sugumani //Biol Reprod. — 1993. — 49. — P. 705-15.

26. Filiz, S. Localization of neural cell adhesion molecule (NCAM) immunoreactivity in adult rat tissues. / S. Filiz, H. Dalcik, M. Yardimoglu, S. Gonca, S. Ceylan // Biotech Histochem. — 2002. — May;77(3). — P. 127-35.

27. Fontenot, J.D. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T-cells. /J.D/ Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky // Nat. Immunol. — 2003. — 4. — P. 330-6.

28. Gargett, C.E. Isolation and Culture of Epithelial Progenitors and Mesenchymal Stem Cells from Human Endometrium. /C.E. Gargett, K.E. Schwab, R.M. Zillwood, H.P. Nguyen, D. Wu // Biol Reprod. — 2009. — Feb 18. Epub ahead of print.

29. Garrido, F. Natural history of HLA expression during tumor development. / F. Garrido, T. Cabrera, A. Concha, S. Glew, P.L. Stern // Immunol Today. — 1993. — 14, —P. 491-99.

30. Garrido, F. HLA class I antigens in human tumors. /F. Garrido, T. Cabrera, M.A. Lopez-Nevot, F. Ruiz-Cabello // Adv. Cancer Res. — 1995. — 67. —P. 155-95.

31. Hammerling, G.L. The influence of major histocompatibiliti complex class I antigens on tumor growth and metastasis. /G.L. Hammerling, D. Klar, W. Pulm // Bioch. and Bioph. Acta. — 1987. — Vol. 907. — N3. — P. 245-258.

32. Hickin, D. HLA class I antigen downregulation in human cancers: T-cells immunotherapy revives an old story. /D. Hickin, F.M. Marincola, S.Ferrone // Mol Med Today. — 1999. — 5. — P. 178-86.

33. Howard, M.C. MHC-based diagnostics and therapeutics. / Howard M.C., Spack E.G., Choudhury K., Greten T.F. // Immunol Today. — 1999. — 20.1. P. 161-65.

34. Jäger E. Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: Definition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)- A2-binding peptide epitopes. Jäger E., Chen Y.T., Drijfhout J.W.,

35. Karbach J., Ringhoffer M., Jäger D., Arand M., Wada H., Noguchi Y., Stockert E., et al. J Exp Med. — 1998. — 187. —P. 265-270.

36. Janssens, W. CD4+CD25+ T cells lyse antigen-presenting B-cells by Fas-Fas ligand interaction in an epitope-specific manner. / Janssens W., Carlier V., Wu B., Vander Eist L., Jacquemin M.G., Saint-Remy J.M. //J Immunol. — 2003. — 171. — P. 4604-12.

37. Jurisic, V. The role of cytokine in regulation of the natural killer cell activity. /V. Jurisic, S. Stojacic-Djenic, N. Colovic, G. Konjevic // Srp Arh Celok Lek. — 2008. — Jul-Aug; 136(7-8). — P. 423-9.

38. Hicklin, D.J. HLA class I antigen downregulation in human cancers: T-cell immunotherapy revives an old story. /D.J. Hicklin, F.M. Marincola, S. Ferrone // Mol Med Today. — 1999. — Apr; 5(4). — P. 178-86.

39. Hori, S. Control of regulatory T-cell development by the transcription factor Foxp3. / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. — 2003. — 299. — P. 1057-61.

40. Kabawat, S.E. Expression of major histocompatibility antigens and nature of inflammatory cellular infiltrate in ovarian neoplasms. /S.E. Kabawat, R.C.Jr. Bast, W.R. Welch, R.C. Knapp, A.K. Bhan// Int J Cancer. — 1983. — Nov 15. —32(5). —P. 547-54.

41. Kondo, K. Transferring receptor expression in adenocarcinoma of the lung as a histopathologic indicator of prognosis. /K. Kondo, M. Noguchi, K.Mukai //Chest. — 1990,—Vol. 97.—N6,— P. 1367^-1371.

42. Kubler, K. HLA-class II haplotip association with ovarian cancer / K. Kubler, P.F. Arndt, E. Wardermann, D. Krebs, W. Kuhn, K. van der Ven // International jornal of Cancer. — 15.12. 2006. — P. 2980-2985.

43. Kuhn, A. CD4(+)CD25 (+) regulatory T-cells in human lupus erythematosus. /A. Kuhn, S. Beissert, P.H. Krammer // Arch Dermatol Res. — 2009. — Jan;301(l). — P. 71-81. Epub 2008. Nov 5.

44. Kumar, C.C. Signaling by integrin receptors. /C.C. Kumar // Oncogene. — 1998. — 17. —P. 1365-1373.

45. Limas, C. Proliferative activity of normal and neoplastic urothelium and its relation to epidermal growth factor and transferrin receptors. /C. Limas, R. Bair, P. Bernhart, P. Reddy //J Clin Pathol. — 1993. — Sep;46(9). — P. 810-6.

46. Martoglio, A.M. Changes in tumorigenesis- and angiogenesis-related gene transcript abundance profiles in ovarian cancer detected by tailored high density cDNA arrays. /A.M. Martoglio, B.D. Tom, M. Starkey, A.N. Corps,

47. D.S. Charnock-Jones, S.K. Smith //Mol Med. — 2000. — Sep;6(9). — P. 750-65.

48. Matsushita, N. Association of ovarian tumor epithelium coexpressing HLA-DR and CA-125 antigens with tumor infiltrating cytotoxic T-lymphocytes. /N. Matsushita, M. Ghazizadeh, H. Konishi, T. Araki // J Nippon Med Sch. — 2003. — Feb. — 70(1). — P. 40-4.

49. Merlo, A. FOXP3 expression and overall survival in breast cancer. /A.Merlo, P. Casalini, M.L. Carcangiu, C. Malventano, T. Triulzi, S. Mènard,

50. E.Tagliabue, A. Balsari // J Clin Oncol. — 2009. — Apr 10. — 27(11). — P. 1735-6.

51. Mjaller, C.J. N-CAM in developing mouse gonads and ducts. /C.J.Moller, A.G. Byskov, J. Roth, J.E. Celis, E. Bock // Anat Embryol (Berl). — 1991. — 184(6). —P. 541-8.

52. Moser, T.L. Evidence for preferential adhesion of ovarian epithelial carcinoma cells to type I collagen mediated by the a2l31 integrin. /T.L. Moser, S.V.Pizzo, L.M. Bafetti, D.A. Fishman, M.S. Stack //Int. J. Cancer. — 1996. — 67. —P. 695-701.

53. Moore, D.H. Class I histocompatibility antigen expression: a prognostic factor for aneuploid ovarian cancers./ D.H. Moore, W.C. Jr. Fowler, K.Olafsson //Gynecol. Oncol. — 1990. — Sep., 38(3). — P. 458-61.

54. Naito, Y. CD8+ T Cells Infiltrated within Cancer Cell Nests as a Prognostic Factor in Human Colorectal Cancer. /Y. Naito, K. Saito, K. Shiiba, A.Ohuchi, K. Saigenji, H. Nagura, H. Ohtani //Cancer Research. — 1998. — August 15. — 58. — P. 3491-3494.

55. Nishikawa, H. CD4+CD25+ regulatory T-cells control the induction of antigen-specific CD4+ helper T-cell responses in cancer patients. /H. Nishikawa, E. Jager, G. Ritter, L.J. Old, S. Gnjatic //Blood. — 2005. — 106. — P. 1008-11.

56. Ohishi, Y. CD56 expression in ovarian granulosa cell tumors, and its diagnostic utility and pitfalls. /Y. Ohishi, T. Kaku, M. Oya, H. Kobayashi, N.Wake, M.Tsuneyoshi //Gynecol Oncol. — 2007. — Oct; 107(1). — P. 30-8. Epub 2007. Jun 20.

57. D. Tamiolakis //Eur J Gynaecol Oncol. — 2002. — 23(6). — P. 533-6.

58. Pearson, J.W. Restoration of interferon alpha potentiation of a recombinant ricin A chain immunotoxin following cytoreduction of xenografts of advanced ovarian tumors. / J.W. Pearson, W.E. Fogler, K. Volker, C.W. Riggs,

59. E.Gruys, E.S. Groves, R.H. Wiltrout, D.L. Longo //J Natl Cancer Inst. — 1993. — Jun 2. — 85(11). — P. 907-12.

60. Prall, F. Prognostic role of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes in stage III colorectal cancer with and without microsatellite instability. /F. Prall, T.Diihrkop, V. Weirich et al. //Hum Pathol. — 2004. — 35. — P. 808-16.

61. Prasad, S.J.D endritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+CD25+ regulatory T-cells. /S.J. Prasad, K.J. Farrand, S.A. Matthews, J.H. Chang, R.S. McHugh,

62. F.Ronchese // J Immunol. — 2005. — 174. — P. 90-8.

63. Ruiter, D.J. MHC antigens in human melanomas. /D.J. Ruiter, V.Mattijssen, E.B. Broecker, S. Ferrone. // Semin Cancer Biol. — 1991. — Feb. 2(1). —P. 35-45.

64. Ruiz-Cabello, F. MHC antigens on human tumor. /F. Ruiz-Cabello, E.Klein, F. Garrido // Immunol let. — 1991. — 29. — P. 181-90.

65. Ruoslahti, E. Integrins. /E. Ruoslahti //J. Clin. Invest. — 1991. — 87.1. P. 1-5.

66. Ryu, K.S. Alterations of class I and class II antigen expression in preinvasive, invasive and metastatic cervical cancers. /K.S. Ryu, Y.S. Lee, B.K.Kim, Y.G. Parc, Y.W. Kim, S.Y. Hur, T.E. Kim //Exp. Mol. Med. —2001. — 33. —P. 136-44.

67. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T-cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. /S.Sakaguchi //Annu Rev Immunol. — 2004. — 22. — P. 531-6.

68. Sanders, R.J. The role of integrins in tumorogenesis and metastasis. /R.J.Sanders, F. Mainiero, F.P. Giancotti //Cancer Invest. —1998. — 16. — P. 329-344.

69. Sasada, T. CD4+CD25+ regulatory T-cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T-cells in diseaseprogression. /T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida, M. Kanai, A. Takabayashi //Cancer. — 2003. — 98. — P. 1089-99.

70. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T-cells ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. IE. Sato, S.H. Olson, J. Ahn //PNAS. — 2005. — 102(51). — P. 1853818543.

71. Seo, S.J. The impact of T-helper and T-regulatory cells on the regulation of anti-double-stranded DNA B-cells. /S.J. Seo, M.L. Fields, J.L. Buckler et al. // Immunity. — 2002. — 16. — P. 535-46.

72. Schumacher, K. Prognostic significance of activated CD8(+) T-cell infiltrations within esophageal carcinomas. /K. Schumacher, W. Haensch, C.Roefzaad, P.M. Schlag //Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 3932-3936.

73. Skubitz, A.P. Adhesion molecules. /A.P. Skubitz// Cancer Tret Res. — 2002. — 107. — P. 305-29.

74. Tamiolakis, D. Prognostic significance of HLA-DR antigen in serous ovarian tumors. /D. Tamiolakis, A. Kotini, J. Venizelos, T. Jivannakis,

75. C.Simopoulos, N. Papadopoulos N. //Clin Exp Med. — 2003. — Sep;3(2). — P. 113-8.

76. Tashiro, Y. Immunohistochemical study of mucin carbohydrates and core proteins in human ovarian tumors. /Y. Tashiro, S. Yonezawa, Y.S. Kim, E.Sato //Hum Pathol. — 1994. — Apr;25(4). — P. 364-72.

77. Helal, T. of Tumor-Infiltrating Mononuclear Cells in Ovarian Carcinoma /T. Helal, A. Alia, M. Laban, R. Fahmy // Pathology Oncologi Research. — 2007. — N 2. — Vol 10.

78. Thiery, J.P. Adhesion mechanisms in embryogenesis and in cancer invasion and metastasis. /J.P. Thiery, B. Boyer, G. Tucker, J. Gavrilovic, A.M.Valles// Ciba Found Symp. — 1988. — 141. — P. 48-74.

79. Tomsovä, M. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma. /M. Tomsovä, B. Melichar, I. Sedläkovä, I.Steiner //Gynecol Oncol. — 2008. — Feb; 108(2). — P. 415-20.

80. Whiteman, K.R. Preclinical Evaluation of IMGN901 (huN901-DMl) as a Potential Therapeutic for Ovarian /K.R. Whiteman, M.F. Murphy, K.P. Cohane, W. Sun // Cancer. — 2008.

81. Wolf, A.M. Increase of regulatory T-cells in the peripheral blood of cancer patients. /A.M. Wolf, D. Wolf, M. Steurer, G. Gastl, E. Gunsilius, B.Grubeck-Loebenstein // Clin Cancer Res. — 2003. — 9. — P. 606-12.

82. Woo, E.Y. Regulatory CD4(+)CD25(+) T-cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. / E.Y.Woo, C.S. Chu, T.J. Goletz et al. //Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 476672.

83. Woo, E.Y. Cutting edge: regulatory T-cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T-cell proliferation. /E.Y. Woo, H. Yeh, C.S. Chu et al. // J Immunol. — 2002. — 168. — P. 4272-6.

84. Yamamoto, M. A novel monoclonal antibody specific for sialylated MUC1 mucin. /M. Yamamoto, V.P. Bhavanabdan, S. Nakamory, T. Irimura //Jpn J Cancer Res. — 1996. — 87. — P. 488-96.

85. Yagi, H. Crucial role of FOXP3 in the development and function of human CD25 +CD4+ regulatory T-cells. /H. Yagi, T. Nomura, K. Nakamura et al. //Int Immunol. — 2004. — 16. — P. 1643-56.

86. Zang, L.Intratumoral T-cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. /L. Zang, J.R.Conero-Garcia, D. Katsaros // N ENG J Med. — 2003. — 348(3). —P. 203-213.