Клиническая эффективность мемантина при спондилогенных болевых синдромах в пояснице и нижних конечностях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, Алиев, Камалудин Тажудинович

• Алиев, Камалудин Тажудинович
• 2005

Оглавление диссертации Алиев, Камалудин Тажудинович

Введение.

Глава

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эволюция взглядов на роль остеохондроза в развитии неврологических синдромов.

1.1.1 Дегенеративно-дистрофические поражения поясничного отдела позвоночника.

1.1.2 Пато - и саногенез синдромов остеохондроза позвоночника.

1.2 Современные биологические и патологические аспекты боли.

1.2.1 Анатомия боли.

1.2.2 Феномены боли.

1.2.3 NMDA-рецепторы и физиологические механизмы болевой чувствительности.

1.2.4 Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов.

1.2.5 Компоненты боли.

1.2.6 Спондилогенная боль поясничной области.

1.3 Лечение боли при спондилогенной патологии.

Глава

Общая характеристика собственного материала и методики исследования

2.1 Материал и методы исследования.

2.2 Краткая характеристика исследования.

2.3 Психофизический метод количественной оценки боли — Дартмутская болевая анкета.

2.4 Спондилография.

2.5 Магнитно-резонансная томография.

2.6 Соматосенсорные вызванные потенциалы.

2.7 Электромиография.

2.8 Термометрия кожи.

2.9 Метод оценки эффективности лечения.

Глава

Экспериментальное изучение нового класса противоболевых лекарственных препаратов (антиноцицептивая активность блокатора NMDA-рецепторов мемантина).

3.1. Экспериментальные модели хронической боли.

3.1.1 Препараты.

3.1.2 Модель ноцицептивного поведения у крыс.

3.1.3 Модель нейропатической боли Беннета и Сие длительное механическое повреждение).

3.1.4 Изучение влияния однократного введения антагонистов NMDA-рецепторов на порог тактильной реактивности.

3.1.5 Изучение влияния длительного введения антагонистов NMDA-рецепторов на порог тактильной реактивности с момента операции.

3.1.6 Изучение влияния длительного введения антагонистов NMDA-рецепторов на порог тактильной реактивности.

3.1.7 Модель ноцицептивного поведения у мышей.

3.2. Результаты.

3.2.1 Влияние низкоаффинного канального блокатора NMDA-рецепторов мемантина на выраженность хронической боли.

Глава

Влияние мемантина на динамику спондилогенной боли в области поясницы и нижних конечностей.

4.1. Влияние мемантина на динамику спондилогенной боли пояснично крестцовой локализации.

4.2. Влияние мемантина на динамику спондилогенных корешковых болей.

4.3 Влияние мемантина на динамику ишалгии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность мемантина при спондилогенных болевых синдромах в пояснице и нижних конечностях»

Актуальность темы

Известна большая распространенность болевых синдромов при спондилогенной патологии и миофасциальных проявлениях. Несмотря на обширную литературу с анализом эффективности различных лечебных комплексов, устоявшегося общепризнанного варианта лечебной тактики в настоящее время нет (Г.А. Иваничев, 2002; А.А. Скоромец, 2001; Ф.А. Хабиров, 2001; В.П. Веселовский, 1990). Следует особо отметить, что как традиционные опиатные аналгетики, так и нестероидные противовоспалительные средства малоэффективны в терапии нейропатических болевых; синдромов. Вместе с тем в литературе имеются сведения о новых противоболевых лекарственных препаратах, применение которых в клинике и их эффективность нуждаются в изучении (А.Ю. Беспалов, 2000; T.J. Coderre, 1992; A.H.Dickenson, 1990). В последние годы достигнуты значительные успехи в исследовании фундаментальных механизмов формирования и поддержания хронических болевых синдромов. Экспериментальные исследования показывают, что длительная болевая стимуляция сопровождается молекулярно-биологическими и электрофизиологическими изменениями в NMDA-подтипе глутаматных рецепторов. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о возможности эффективного применения антагонистов NMDA-рецепторов для купирования хронических болевых синдромов. У людей болевой синдром, обусловленный временной суммацией вторичных болевых ощущений, рассматривается как своего рода аналог феномена "wind-up" и эффективно купируется при введении кетамина (Felsby et al., 1996) и декстрометорфана (Price et al., 1994). Системное введение кетамина в субанестетических дозах также блокирует проявления "фантомного" болевого синдрома (Stannard, Porter, 1993), хронической пост-герпетической невралгии (Eide et al., 1995), пост-ишемических и других нейропатических болевых состояний у людей (Backonja et al., 1994; Dickenson et al., 1997).

В то же время, как экспериментальные, так и клинические данные свидетельствуют о неоднородности антагонистов NMDA-рецепторов (N-метил, D-аспартат) как фармакологического класса (А.Ю. Беспалов, 2000; L. Chen, 1992).

NMDA-рецепторный комплекс состоит из нескольких связывающих участков (рецепторов), различимых фармакологически и доступных для фармакологической коррекции функционирования NMDA-рецепторного комплекса. Наибольший интерес как потенциальные мишени; для фармакотерапии представляют: 1) глутамат-связывающий участок для агон истов (например, NMDA) и конкурентных антагонистов (D-CPPene, СРР, CGS 19755, NPC 17742 и другие); 2) участок внутри канала для связывания неконкурентных высокоаффинных (фенциклидиноподобные: дизоцилпин (МК-801)) и низкоаффинных (мемантин, декстрометорфан) антагонистов (так называемые "канальные блокаторы"), 3) участок связывания глицина (стрихнин-нечувствительный глициновый рецептор Б), с которым связывается ряд антагонистов NMDA-рецепторов (глициновые антагонисты: НА-966, АСРС, АСЕА-1021 и другие); 4) полиаминовый аллостерический модулирующий участок, с которым связывается ряд неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (полиаминовые антагонисты: ифенпродил, элипродил). Между участками комплекса существуют сложные функциональные взаимоотношения, определяющие действие веществ данной группы в целом на NMDA- рецепторный комплекс.

Фенциклидиноподобные неконкурентные антагонисты обладают психотомиметической активностью и значительным наркогенным потенциалом. Сравнительные исследования антагонистов данного класса и антагонистов NMDA-рецепторов с иным механизмом взаимодействия с рецепторным комплексом (конкурентные, глициновые, полиаминовые) указывают на существенные отличия между этими антагонистами и могут служить основой для поиска антагонистов NMDA-рецепторов, лишенных фенциклидиноподобных побочных эффектов.

Кроме того, имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что антагонисты NMDA-рецепторов не только могут обладать выраженной анальгетической активностью, но и усиливают анальгетическое действие традиционно применяемых средств. Эти данные пока не имеют клинического подтверждения.

Цель исследования

Улучшить эффективность лечения спондилогенных болевых синдромов путем разработки нового терапевтического комплекса, включающего применение антагониста NMDA-рецепторов — мемантина.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической картины спондилогенно-мышечных неврологических синдромов поясничной локализации.

2. Проанализировать варианты боли при этой патологии и оценить возможности её объективизации.

3. На экспериментальных моделях хронической боли исследовать анальгетическую активность мемантина.

4. Оценить эффективность комплекса лечебных мероприятий, включающих физиотерапию, противоотечные препараты и мемантин, при хронических спондилогенных болевых синдромах.

Научная новизна исследования

Исследования проводили по плану НИР СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в рамках государственной отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка функционально-метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы» (тема договора №739/147/052 от 27.05.98), «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике» 1998-2002 гг. Основанием для проведения клинического испытания мемантина является разрешение Фармакологического Государственного Комитета Минздрава РФ протокол №6 от 2 июля 1998г.)

Впервые проведен сравнительный анализ анальгетического потенциала мемантина на нескольких моделях болевой стимуляции.

Впервые применен комплекс известных методик лечения и нового препарата и проверена его эффективность у пациентов с хроническими болевыми синдромами.

Практическая значимость работы

Экспериментально обоснован и клинически изучен новый лечебный комплекс при спондилогенных хронических болевых синдромах. Получены данные, позволяющие адекватно оценить потенциал мемантина — антагониста NMDA-рецепторов как средства для лечения. Подтверждена его терапевтическая эффективность.

Наиболее пригодным для клинического применения в медицине является данный подкласс антагонистов NMDA-рецепторов, который имеет: 1) оптимальное соотношение анальгетической и неспецифической моторной активности; 2) благоприятное взаимодействие со средствами стандартной терапии. Таким препаратом является мемантин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антагонист NMDA-рецепторов мемантин (стартовая доза 10 мг/сутки, поддерживающая доза 30-40 мг/сутки) оказывает анальгетический эффект в зависимости от дозы и времени накопления в организме, отчетливый анальгетический эффект наступает через 3-4 сутки.

2. Количественно оценить эффективность лечения и динамику боли у пациентов с дегенеративно-дистрофическими поражениями позвоночника можно с помощью Дармутской болевой анкеты и методики Стегния и Неймарка.

3. Для лечения спондилогенных болевых синдромов можно применять мемантин в сочетании с противоотечными препаратами и немедикаментозными методами лечения (физиотерапией).

Внедрение результатов в практику

Использование мемантина в комплексе со стандартными методами лечения спондилогенных болевых синдромов в пояснице и нижних конечностях внедрены в практическую работу клиники неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Городской многопрофильной больницы №2 С.Петербурга, Ленинградской Областной клинической больницы.

Полученные научные данные включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слушателей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях: на заседании проблемной комиссии и кафедры неврологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова (апрель 2000); «На рубеже XXI века» (Казань 2002) юбилейной научно-практической конференции «Проблемы вертеброневрологии»; на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию прорыва блокады Ленинграда (январь 2003).

Результаты исследования доложены на обществе неврологов Санкт-Петербурга (май 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с характеристикой собственного материала и методов исследования, общего заключения, выводов и указателя литературы. В работе содержится 38 рисунков и таблиц. Указатель литературы содержит 309 источников, из них 216 зарубежных работ.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Алиев, Камалудин Тажудинович

Выводы

1. Спондилогенные неврологические расстройства люмбо-сакральной локализации проявляются заметным полиморфизмом клинических синдромов. Среди них наиболее частыми являются: люмбальгия, корешковый синдром и синдром грушевидной мышцы с ишиальгией. Практически всегда при спондилогенной патологии имеются боли, как острые, так и хронические, которые снижают степень трудоспособности и уровень качества жизни пациентов. В связи с этим в лечебных комплексах при спондилогенной патологии противоболевые мероприятия занимают важное место.

2. Сопоставления данных МРТ и особенностей клинической картины показывают отсутствие прямой коррелятивной зависимости между размерами грыжевого выпячивания межпозвонкового диска, симптомами нарушения функции спинномозговых корешков и выраженностью болевых ощущений. Грыжи дисков в четверти случаев не проявляются клиническими признаками поражения спинномозговых корешков и составляют группу риска для возникновения болевого синдрома.

3. На модели боли с перевязкой седалищного нерва показано, что мемантин снижает порог тактильной чувствительности как при однократном, так и при длительном его введении, при условии, что инфузия мемантина была одновременной с началом операции.

4. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности мемантина подавлять второй болевой ответ, вызванный временной суммацией болевого импульса, о низкой моторной и об отсутствии психомиметической активности. Это позволяет говорить об избирательном анальгетическом эффекте мемантина.

5. Результаты экспериментальных исследований подтверждают эффективность мемантина при хронической боли. Этим обосновано включение его в лечебный комплекс при таких синдромах в клинике.

6. Мемантин (стартовая доза - 10 мг/сутки, поддерживающая доза - 30-40 мг/сутки) может с успехом применяться при всех видах дискогенной боли в сочетании со средствами стандартной терапии.

Рекомендации для внедрения в практику

1. Рекомендуется использовать модели хронической боли для исследования и сравнения анальгетического эффекта новых обезболивающих препаратов.

2. Пациентам с хроническими спондилогенными болевыми синдромами необходимо максимально активно применять обезболивающую терапию мемантином в сочетании со средствами стандартной терапии. Мемантин (стартовая доза 10 мг/сутки, поддерживающая доза 30-40 мг/сутки) дает отчетливый анальгетический эффект на 3-4 сутки.

3. В связи с выявленной ролью NMDA-рецепторов в поддержании болевых синдромов целесообразно испытание сочетанного воздействия антагонистов NMDA-рецепторов и других анальгетиков с целью воздействия на разные звенья патогенеза боли и усиления эффективности лекарственной терапии.

Заключение

В экспериментальной главе приведены результаты исследования влияния антагониста NMDA-рецепторов мемантина на развитие, поддержание и экспрессию хронических болевых синдромов.

В первом эксперименте использована модель химической индуцированной боли, основанная на подкожном введении формалина в вибриссную подушку. Известно, что подкожное введение формалина вызывает двухфазную нейрональную (Dickenson, Sullivan, 1987) и поведенческую (Debiusson, Dennis, 1977) реакцию. Оказалось, что выделение глутамата в спинном мозге соответствует этой реакции (Buerkle et al., 1998; Malmberg, Yaksh, 1995). Спорным вопросом остается роль центральных процессов в экспрессии фаз «формалиновой» реакции. В части работ было показано, что селективная блокада афферентной импульсации местными анестетиками или опиатами в первую фазу существенно подавляет ноцицепцию во вторую (Abram, Yaksh, 1993; O'Connor, Abram, 1994, (Coderre, 1993). В других работах было показано, что введение местных анестетиков после первой фазы полностью подавляет экспрессию второй фазы (Taylor et al., 1995; Abdadie, 1996), что можно расценить как свидетельство в пользу незначительности роли центральных процессов в патогенезе второй фазы «формалинового» груминга.

В этой связи очень интересны недавно полученные данные о том, что уже спустя 3 дня после подкожного введения формалина в плантарную поверхность лапы у крыс развиваются тактильная аллодиния и тепловая гипералгезия, которые достигают максимума к 7-му дню после инъекции (Fu et al., 1999, 2000). Несомненно, этот феномен объясняется изменениями в ЦНС, так как порог болевой чувствительности меняется и в контралатеральной конечности (Fu et al., 1999). Эти авторы также показали, что блокада только второй фазы поведенческой реакции на введение формалина путем предварительного введения местного анестетика предотвращала развитие отсроченных изменений болевой чувствительности (Fu et al., 1999, 2000). Эти данные интерпретируются авторами как свидетельства в пользу того, что вторая фаза поведенческой реакции на введение формалина отражает пусковые механизмы становления хронических болевых синдромов.

Вероятно, правильным является представление о второй фазе поведенческой реакции на введение формалина именно как о состоянии сенситизации. Очевидно для того, чтобы зарегистрировать сенситизированный ответ, необходимо раздражать афферентные нервы. Именно этим объясняется невозможность увидеть сенситизированный ответ (вторая фаза груминга) при блокаде афферентных нервов местными анестетиками (Taylor et al., 1995). О том, что сенситизация присутствует, несмотря на блокаду, говорят данные Abbadie et al., 1999, свидетельствующих о повышении в схожих условиях экспрессии c-fos в спинном мозге, несмотря на подавление груминга.

Таким образом, вторая фаза ответа на введение формалина считается отражением спинальной сенситизации, возникающей вторично по отношению к выбросу глутамата в первую фазу (Chaplan et al., 1997). Раньше было высказано предположение, что антагонисты NMDA-рецепторов могут избирательно подавлять вторую фазу реакции на введение формалина. Тем не менее, селективность воздействия относительна, что подтверждается нашими данными о том, что в высоких дозах эти вещества подавляют обе фазы поведенческой реакции на введение формалина.

В тесте «вращающийся стержень» значения ЭД50 для нарушения моторной координации практически соответствовали значениям ЭД50 для подавления первой фазы поведенческой реакции, вызванной формалином. Таким образом, можно предположить, что подавление первой фазы поведенческой реакции — это артефакт, не связанный с влиянием веществ на ноцицептивную систему.

Методика Беннетта и Сие основана на наложении на периферический нерв незатянутых лигатур, что приводит к развитию тактильной аллодинии (болевое реагирование на неболевой раздражитель) в зоне иннервации этого нерва. Эта методика была использована по ряду причин. Во-первых, более точно моделируется патогенез нейропатической боли у человека. Во-вторых, она позволяет оценить влияние фармакологических веществ на развитие, поддержание и экспрессию хронических болевых синдромов, при этом динамика становления экспериментального болевого синдрома позволяет изучать эффекты длительного введения веществ (Bennett, Xie, 1988). В-третьих, есть нейроанатомические различия в патогенезе боли в «формалиновой» модели и в модели Беннетта и Сие. Немиелинизированные С-волокна в большей мере задействованы в патогенезе боли в «формалиновой» модели, так как разрушение С-волокон капсаицином в неонатальном периоде незначительно снижает развитие аллодинии после повреждения нерва (Shir, Seltzer, 1990), но существенно снижает реактивность на введение формалина (Nagy, van der Кооу, 1983; Нага et al., 1984).

В эксперименте с использованием модели нейропатической боли Беннета и Сие было показано, что мемантин подавлял реакцию одергивания лапы только в дозах, вызывающих некоторые моторные нарушения. В предыдущих работах, в которых мемантин и дизоцилпин вводили системно, в качестве контроля использовали различные моторные рефлексы (Carlton, Hargett, 1995; Chaplan et al., 1997), либо вообще не контролировали моторные нарушения (Sutton et al., 1996; Qian et al., 1996; Kim et al., 1997). Однако этот контроль вряд ли был адекватным, так как дозы антагонистов NMDA-рецепторов были очень высокими (до 20 мг/кг для мемантина) и использование теста «вращающийся стержень», безусловно, выявило бы моторные нарушения.

Тем не менее, есть основания утверждать, что блокада NMDA-рецепторов может оказывать избирательное влияние на тактильную аллодинию и моторные функции. Например, селективные антагонисты

NR2B-noflTnnoB NMDA-рецепторного комплекса (±)-CP-101,606 и Ro 256981 подавляют тактильную аллодинию при системном введении в дозах, не вызывающих моторных нарушений (Воусе et al., 1999). Это указывает на относительную независимость результатов тестирования тактильной реактивности от сохранности моторной функции. Тогда можно предположить, что блокада NMDA-рецепторного комплекса действительно снижает выраженность тактильной аллодинии, однако терапевтическая широта мемантина незначительна. Это заключение, казалось бы, противоречит уже устоявшемуся мнению о значительной терапевтической широте и безопасности мемантина и подобных ему веществ (Parsons, 1999а,б). Например, в работе Чаплан и коллег (Chaplan et al., 1997) мемантин оказался самым эффективным и безопасным веществом, подавляющим тактильную аллодинию. В этой работе проводили контроль моторных нарушений, но вещества вводили интратекально. Учитывая необычайно широкое распространение NMDA-рецепторов в ЦНС млекопитающих, можно предположить, что моторные нарушения преимущественно связаны с блокадой NMDA-рецепторов в головном мозге.

Ограниченная эффективность низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов в этом тесте согласуется с предполагаемой физиологической ролью NMDA-рецепторов и базисными механизмами, определяющими терапевтическую эффективность мемантина и подобных веществ. Исходя из результатов электрофизиологических исследований, мемантин должен быть более эффективен при состояниях, обусловленных длительной гиперактивностью NMDA-рецепторного комплекса и не должен при введении в терапевтических дозах блокировать проведение высокоамплитудного сигнала (Parsons, 1995; 1999а,б), которым, очевидно, опосредована экспрессия тактильной аллодинии.

Результаты эксперимента с использованием «формалиновой» модели хронической боли указывали на то, что антагонисты NMDA-рецепторов могут оказаться полезными для терапии болевых синдромов, но режим введения должен учитывать особенности действия этих веществ. Есть данные, указывающие на то, что антагонисты NMDA-рецепторов отсрочивали, а при длительном введении и подавляли развитие хронических болевых синдромов (см. главу 1). Учитывая данные, полученные с использованием «формалиновой» модели, и то, что антагонисты NMDA-рецепторов подавляют сохранение выученной информации, мало влияя на процессы воспроизведения выученной информации, было решено исследовать их способность подавлять развитие хронического болевого синдрома.

Следовало ожидать большей эффективности антагонистов NMDA-рецепторов при длительном введении, начатом до или одновременно с индукцией болевого синдрома. Для проверки этой гипотезы был выбран мемантин. Во-первых, в экспериментах такого рода крайне важно создавать концентрации препаратов в крови, которые а) постоянны, б) достаточны для селективной блокады NMDA-рецепторов. Для мемантина есть данные, что создаваемые концентрации при его введении осмотическими; насосами постоянны и соответствуют таковым у людей при их клиническом применении. Даже самая низкая доза мемантина, выбранная для длительной инфузии (0,8 мг/кг в час), была достаточна для создания в крови постоянной концентрации порядка 0,012 рМ (Misztal et al., 1996), которая соответствует концентрациям, получаемым в крови у больных при клиническом применении мемантина. Во-вторых, на данном этапе развития этой области более целесообразно исследовать эффекты вещества, для которого возможна клиническая апробация в ближайшее время.

Постоянная инфузия мемантина, начатая одновременно с лигированием седалищного нерва, в значительной степени предотвращала развитие тактильной аллодинии. В данном случае правомерным является заключение о превентивном характере оказываемого мемантином воздействия, так как после первоначального периода становления изменений наложение свободных лигатур, вероятно, не вызывает новых изменений. В пользу такого объяснения говорит, во-первых, тот факт, что в контрольной группе тактильная аллодиния постепенно усиливалась, достигая максимума к 11-14 дню. А известно, что к 7-му дню после повреждения спинномозгового ганглия достигает максимума и экспрессия NMDAR1 субъединицы NMDA-рецептора (Tseng et al., 2000), которая затем прогрессивно снижается к 14-му дню. Результаты эксперимента, в котором мемантин вводили в таком же режиме, но инфузия вещества была начата после формирования тактильной аллодинии, также подтверждают фиксированный характер изменений после достижения максимума.

Наши данные указывают на то, что наибольшей эффективностью антагонисты NMDA-рецепторов могут обладать при введении на стадии развития хронического болевого синдрома. Накопленные клинические данные о безопасности этого вещества (Parsons et al., 1995) и наши данные о способности мемантина подавлять развитие хронических болевых синдромов позволяют рекомендовать мемантин для клинических исследований.

В клинической части работы проведен анализ влияния мемантина на спондилогенные болевые синдромы поясничного пояса и нижних конечностей.

Известна большая распространенность неврологических синдромов при дегенеративно-дистрофическом поражении пояснично-крестцового отдела позвоночника и миофасциальных проявлений. Важно отметить, что эти изменения возникают в работоспособном возрасте и нередко заканчиваются инвалидностью (И.П. Антонов, Шанько Г.Г, 1989; В.П. Веселовский, 1984; О.Г.Коган, 1983). Среди спондилогенных неврологических синдромов наиболее часто встречаются радикулопатии L5 и S1 и синдром грушевидной мышцы (А.В. Солонский, 1997; S.K. Rucker, et al., 2001, и др.). По-видимому, это связано с частой локализацией грыж межпозвонковых дисков L4-L5, L5-S1.

Несмотря на обширную литературу с анализом эффективности различных лечебных комплексов - физиотерапии, иглорефлексотерапии, блокады медикаментозными препаратами и т.п., устоявшегося общепризнанного варианта лечебной тактики в настоящее время нет. Это обуславливает, во-первых, необходимость в более глубоком изучении пато- и саногенеза остеохондроза позвоночника, его клинических проявлений, во-вторых, комплексный подход к лечению больных с этой патологией (А.А.Скоромец, 2001; Ф.А. Хабиров, 2001; Г.А. Иваничев, 2002).

Главной причиной обращений за медицинской помощью пациентов со спондилогенной патологией является болевой синдром (Б.В. Андреев, 1984, и др.). В связи со сложной организацией воспринимающих и модулирующих боль систем встает вопрос как разработки новых эффективных анальгетических препаратов, так и комбинации имеющихся, для воздействия на разные патогенетические звенья болевого синдрома.

Часто у пациентов, наряду с болевым синдромом, наблюдается и мышечный спазм, что приводит к усилению боли и функциональным нарушениям. В таких случаях показано применение миорелаксантов, к ним относится низкоаффинный канальный блокатор NMDA-рецепторов мемантин. Данные из литературы свидетельствуют об эффективности его по отношению ко второй фазе болевой реакции в терапевтически безопасных дозах и отсутствию эффекта при применении его в случае уже развившегося болевого синдрома (анальгетическая активность показана в дозах, нарушающих моторную координацию). У людей спондилогенный хронический болевой синдром (не воспалительного генеза) не сопровождается постоянными болями, что является ключевым моментом для использования мемантина при данной патологии. Целью исследования было улучшить эффективность лечения спондилогенных болевых синдромов путем разработки нового терапевтического комплекса, включающего применение антагониста NMDA-рецепторов — мемантина.

Подвергнуты углубленному анализу результаты исследования 180 больных. Мужчин было 69, женщин 111. Наибольшее число пациентов (71,8%) были в возрасте от 31 до 50 лет. Среди больных преобладали лица тяжелого физического труда - 55%; занимающихся легким физическим трудом было 27,2%; и умственным трудом - 17,8%.

Исследование выполнено в клинике нервных болезней СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и на базе отделения хирургии позвоночника при Городской многопрофильной больнице № 2 (Центр хирургии позвоночника). Всем больным проведено комплексное обследование: клиническое, лабораторное и инструментальное, направленное на установление характера патологического процесса. Уровень депрессии оценивали по шкале Гамильтона. Для оценки состояния костных структур позвоночника всем больным проведена спондилография в двух проекциях. Также всем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника. У 118 больных исследованы соматосенсорные вызванные потенциалы и стимуляционная электромиография. Эти исследования проведены на приборе Viking-4 фирмы Nicolet (USA). Для объективизации состояния вегетативной нервной системы измеряли температуру кожи с помощью электротермометра завода «Красногвардеец». Термометрию проводили в помещении при температуре воздуха 20°С.

По особенностям клинической картины пациенты разделены на 3 группы: 1-я (60 человек с люмбаго и люмбалгией); 2-я (60 больных с корешковыми синдромами); и 3-я (60 пациентов с синдромом грушевидной мышцы с ишиальгией). Каждая из этих групп пациентов разделена рандомизированно на две подгруппы по 30 человек. Первой подгруппе в лечебном комплексе применяли мемантин (стартовая доза 10 мг/сутки, поддерживающая доза - 30 - 40 мг/сутки) на фоне приёма противоотечных препаратов и физиотерапии. Больные вторых подгрупп лечились аналогичными препаратами без мемантина.

Количественная оценка боли до и после лечения осуществлялась с помощью Дартмутской болевой анкеты (ДБА), созданной как дополнение к Мак-Гилловскому Опроснику и модифицированной В. В. Кузьменко с соавт.

1986 г.) и А. В. Амелиным (1991 г.).

Для оценки динамики болевого синдрома и сравнения различных видов лечения использовали методику определения отдельных симптомов и суммарного показателя выраженности болевого синдрома, которая была предложена А. С. Стегнием и В. 3. Неймарком (1987). Степень подвижности туловища определяли по методике А. В. Амелина (1991). Все сведения, полученные данные заносились в специальные карты обследования больного. В эти карты вносилась также оценка болевого синдрома, полученная различными методами до и после лечения. При статистической обработке данных и анализе полученных результатов использовали общепринятые методы параметрической и непараметрической статистики.

В целом эффективность лечения оценивали с помощью формализованных шкал, модифицированных на кафедрах неврологии и клинической фармакологии СГ16ГМУ им. И.П.Павлова.

Первая грруппа

Вторая группа

Третья группа

Отличный результат ПХороший результат посредственный результат ПБез перемен

Рис.4.10 Сопоставление исходов лечения мемантином в трех группах больных Исходы к моменту выписки больных из стационара были таковы (рис. 4.10): отличный" результат лечения - когда снижение боли более чем на 75% (У 57,7%); хороший" результат - при снижении боли от 51 до 75% (у 38,8%); посредственный" результат - при снижении боли от 25 до 50% (у 3,5%);

При сопоставлении исходов лечения, с включением в терапевтический комплекс мемантина в трех исследованных нами группах спондилогенных неврологических расстройств в пояснице и нижних конечностях, можно сделать заключение о целесообразности применения мемантина у таких пациентов. Более выраженный результат наблюдается у больных с люмбалгией, менее выраженный результат - при синдроме грушевидной мышцы с ишиалгией и еще меньший - при дискогенных корешковых синдромах вследствие грыжи межпозвонковых дисков.

Список литературы диссертационного исследования Алиев, Камалудин Тажудинович, 2005 год

1. Андреев Б.В. ГАМК-ергические механизмы в деятельности антино-цицептивных систем мозга // Нейрофармакологическая регуляция болевой чувствительности.- Л., - 1984. - С. 89-97.

2. Амелин А.В. Сочетание применения акупунктуры с нейротропными препаратами при лечении спондилогенных пояснично-крестцовых болевых синдромов: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -СПб, 1991,-19с

3. Антонов И.П. К патогенезу позвоночного остеохондроза и его неврологических проявлений в разные возрастные периоды // Журнал невропатологии и психиатрии. -1980. -№4. -С.490-4 94.

4. Антонов И.П. Классификация и формулировка диагноза вертеброгенных (спондилогенных) заболеваний нервной системы // Журнал невропатологии и психиатрии. -1983. -№4. -С.481-486.

5. Антонов И.П., Недзьведь Г.К. Вопросы классификации, клиники, диагностики и лечения неврологических проявлений поясничного остеохондроза // Периферическая нервная система. -Минск, 1982. -Вып.5. -С. 129-143.

6. Антонов И.П., Шанько Г.Г. Поясничные боли. Минск: "Беларусь" -1989.- 127 с.

7. Беспалов А.Ю. Сравнительное изучение аналитических и подкрепляющих свойств антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот: Автореф. дис. канд. мед. наук.: СПб. мед. ин-т, 1994. 18 с.

8. Бобровникова Т.И., Марченко И.З. // Остеохондроз позвоночника. -Новокузнецк, 1973. С. 428-430.

9. Богородинский Д.К., Скоромец А.А. О васкуляризации и синдромах нарушения кровообращения в нижней половине спинного мозга. -Л., 1965.-30с.

10. Бротман М.К. Неврологические проявления поясничного остеохондроза. -Киев: Здоровье, 1975.-168с.

11. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. Л.: Наука.-1976.- 191 с.

12. Вейн A.M., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М.: Медицина, -1997.

13. Вейн A.M., Вознесенская Т.Т., Доников А.Б. "Болевые синдромы в неврологической практике". М.: МедПресс. 1999. - 372 с.

14. Веселовский В.П. Практическая вертеброневрология и мануальная терапия.- Рига, 1991.-344с.

15. Веселовский В.П. Профилактика обострений поясничного остеохондроза в условиях автомобильного производства // Методические рекомендации.-Казань, 1976.-15 с.

16. Веселовский В.П., Дун А.Е. Влияние вида эволюционирования мио-фиксации на течение обострения нейродистрофической формы люм-боишиадгии // Клиника, лечение и профилактика заболеваний нервной системы. -Казань, 1988. С. 13-17.

17. Веселовский В.П., Михайлов М.К., Самитов О.Ш. Диагностика синдромов остеохондроза позвоночника. — Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1990. -288с.

18. Веселовский В.П., Самитов O.III. Вертеброгенная парестетическая меральгия. -Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1988. -136с.

19. Волков В.М., Каптелин А.Ф. Лечение вытяжением в воде при заболеваниях позвоночника//Методические указания. -М., 1966. 24 с.

20. Годованик О.О. Особенности клиники дискогенного пояснично-крестцового радикулита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Л., 1972. -19с.

21. Гойденко B.C., Ситель А.В. Основы манипуляционной рефлекторной терапии. -М.:ЦОЛИУВ, 1983. -87с.

22. Губер-Гриц Д.С. Заболевания пояснично-крестцового отдела периферической нервной системы. -М., 1960. -217с.

23. Девликамова Ф.И., Кочергина О.С., Мухаметшина P.M., Негрустин в лечении депрессивных состояний у вертеброневрологических больных // Вертеброневрология. 2002. - №1-2. - С.80-83

24. Динейка К.В., Римдейка Г.С. К вопросу о методике применения лечебной физической культуры при заболеваниях позвоночника // Патология позвоночника. Вильнюс, 1971. - С.241-243,

25. Дривотинов Б.В, Неврологические нарушения при поясничном остеохондрозе. Минск; Беларусь, 1979. -144с.

26. Дума P.M., Игнатова А.В., Т.С. Беспалова, Авксентюк А.В. Болевой синдром при остеопорозе // Боль и ее лечение. 1999.-№10.- С.23-25

27. Жулев Н. М., Бадзгарадзе Ю. Д., Жулев С. Н. Остеохондроз позвоноч ника. СПб: Лань, 1999.

28. Загородный П.И., Загородный А.П. Реабилитационное лечение при спондилогенных заболеваниях нервной системы. -Л.:, Медицина. 1980. - 248 с.

29. Иваничев Г.А. Болезненные мышечные уплотнения. -Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1990. -158с.

30. Иваничев Г.А., Старосельцева Н.Г. Спино-бульбо-спинальный рефлекс в клинической неврологии // Вертеброневрология 2002 - №1-2 - С. 13-20.

31. Иваничев Г. А., Старосельцева Н.Г. Миофасциальный генерализованный болевой синдром. Казань, 2002. -164 с

32. Иваничев Г.А., Семенова Н.А. Миофасцикулярный гипертонус -болезненное мышечное уплотнение // Методические рекомендации для врачей-курсантов. Казань, 1989. -32с.

33. Иванова Л.А. О рентгенодиагностике грыж межпозвонковых дисков // Вопросы нейрохирургии , 1962, №6, с.47

34. Клионер И.Л. Дискогенный пояснично-крестовый радикулит // Сов. медицина. -1968. -№7. -С. 128-135.???

35. Клионер И.Л. Старческие и дегенеративные изменения в суставах и позвоночнике. М.:Медгиз, 1962. -151 с.

36. Коган О.Г. Мануальная терапия в нейроортопедии // Лечебная физическая культура: Справочник.- М.: М., 1987. -С.431-472.???

37. Коган О.Г., Шмидт И.Р., Толстокоров А.А. Методологические основы диспансеризации при заболеваниях нервной системы. -Новосибирск: Наука, 1987. -255с.

38. Косинская Н.С. Основные положения проблемы дегенеративно-дистрофических поражений межпозвонковых дисков. В кн.: Остеохондрозы позвоночника. Новокузнецк, 1962, т.1 с.25.

39. Кодзаев Ю.К., Скоромец А.А. Элементы пульсовой диагностики и акупунктурное лечение спондилогенных болевых синдромов // Этапное восстановительное лечение вертеброгенных заболеваний нервной системы. -Ставрополь, 1987. -4.1. -С. 122-126.

40. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997, - 350с.

41. Кукушкина M.JI., Решетняк В.К. Механизмы патологической боли //"Боль и ее лечение", 1999. -№11.- С.2-7.

42. Курбанов Н.М., Дехконов А.А., Абдухаликов O.K. Выбор тактики хирургического лечения полисегментарного поясничного остеохондроза. -Проблемы вертебро-неврологии на рубеже 21 века. Казань.- 2002.-С.174-180.

43. Латышева В.Я. Патогенез и терапия неврологических проявлений поясничного остеохондроза: Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 1985.-46с.

44. Лауцевичус Л.З., Гурячивичус Ю.Ю. Хлорэтиловая блокада в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при поясничных болях. Вторичная профилактика внутренних болезней // Тезисы докладов IX науч. конф. терапевтов. -Рига, 1986.-С. 149-151.

45. Лекарь П.Г., Приборкин В.Я. Этиопатогенетические особенности шейного остеохондроза. -Кишинев, 1970. -112с.

46. Лукачер Г.Я. Неврологические проявления остеохондроза позвоночника. -М., 1985. -238с.

47. Лиманский Ю.П., Мачерет Е.Л., Ващенко Е.А. и др. Неврологические синдромы остеохондроза. К.: Здоровье, 1988. - 160 с.

48. Марков Н.М. Оценка эффективности системной энзимотерапии при восстановительном лечении и реабилитации вертеброневрологических больных. // Проблемы вертебрологии на рубеже 21 века. Казань "Медицина"- 2002.-С. 187-192.

49. Мачерет E.JI. Акупунктура в комплексном лечении пояснично-крестцовых радикулитов // Физические методы лечения заболеваний нервной системы. -Москва Ташкент, 1985. -С.215-217.

50. Павленко С.С., Кукушкина Т.Е., Вуйлов В.М. Опыт лечения препаратом найз (нимесулид) болей в спине. // "Боль и ее лечение". 1999. -№11.- С.28-30.

51. Петров Б. Г. // Вопросы невропатологии и пограничной психиатрии. -Новокузнецк, 1970. С. 35-37.

52. Попелянский А.Я. // Спондилогенные и миогенные заболевания нервной системы. Казань, 1983. С. 56-61.

53. Попелянский А.Я. Релаксационно — мобилизационная профилактическая аутотерапия // Мануальная вертеброневрология. -Казань, 1989. -С. 104-106.

54. Попелянский Я.Ю. Неврологические проблемы дегенеративной патологии позвоночника // Патология позвоночника. Новосибирск, 1966. -С. 182-185.

55. Попелянский Я.Ю. О некоторых нейрогенных факторах старения тканей позвоночника // Проблемы геронтологии и гериатрии в ортопедии и травматологии. Киев. - 1966. -С. 132-135.

56. Попелянский Я.Ю. Пельвиомембранные синдромы поясничного остеохондроза. Казань: Издательство Казанского университета, 1986. - 288 с.

57. Попелянский Я.Ю., Веселовский В.П., Попелянский А .Я. и др. Миофиксация в пато- и саногенезе поясничного остеохондроза // Журнал невропатологии и психиатрии. -1984. -№4. -С.502-507.

58. Прохорский A.M. Заболевания периферической нервной системы и дегенеративные поражения опорно-двигательного аппарата у шахтеров. -Кемерово: Кемеровское книжное изд-во, 1971. -С.533-535.

59. Скоромец А.А. Пути борьбы со спондилогенной болью // Международный конгресс вертеброневрологов, 1-й. Казань. - 1998. - С. 297328.

60. Скоромец А.А., Клименко А.В., Красняк О.В. Мануальная терапия при остеохондрозе и спондилоартрозе. -JL: Алгофонд, 1990. -122с.

61. Скоромец А.А., Шустин В .А. Клинические варианты ишемических состояний в бассейне дополнительной радикуло-медуллярной артерии при грыжах поясничных межпозвонковых дисков // Журн. невропат, и психиатр. -1967. Т. 67, вып. 6. - С. 841-845.

62. Скоромец. А.А. Лечение поясничных спондилогенных неврологических синдромов. // Спб.: Гипократ, 2001. 160 с.

63. Стегний А.С., Неймарк Е.Е., Рубинович В.И. Рационализация приемов объективной оценки люмбоишиалгий // В кн.: "7-й Всесоюзный съезд невропатол. и психиатр." Тез. докл.,- т. 2. М. - 1981. - С. 464-466.

64. Стрелкова Н. И. Физические методы лечения в неврологии. М.: Медицина, 1983.

65. Субботин А.В., Арзуманов А.В. Опыт лечения острых мышечно-скелетных люмбальгий методом аутокинезотерапии по М.М. Клименко // Проблемы вертебрологии на рубеже 21 века. Казань "Медицина"- 2002.-С.205-206.

66. Табеева Д.М. Руководство по иглорефлексотерапии. М.: Медицина. -1980.-560 с.

67. Темкин И.Б. Упражнения в статическом режиме при заболеваниях позвоночника/ЯТатология позвоночника. -Вильнюс, 1971. -С.244-246.

68. Толстокоров А.А., Шмидт И.Р. Лечебно-профилактическая помощь работникам железнодорожного транспорта при неврологических проявлениях остеохондроза // Методические рекомендации. Новосибирск, 1980.-С.74-77.

69. Тревелл Дж.Г., Симоне Д.Г. Миофасциальные боли (пер. с англ. яз.). -М.: Медицина, 1989. -Т.1. -256с.; -Т.2 -607с.

70. Хвисюк Н.И., Ивасин Н.В. Реабилитация больных поясничным остеохондрозом на предприятиях машиностроительной промышленности // Ортопедия, травматология. -1979. -№12. -С.8-12.

71. Холин А.В., Макаров А.Ю., Мазуркевич Е.А. Магнитная резонансная томография позвоночника и спинного мозга. -СПб., 1995. -131с.

72. Хабиров Ф.А. Клиническая неврология позвоночника //Казань, 2001 -472с.

73. Цивьян ЯЛ. Диагностика некоторых синдромов при поясничном межпозвонковом остеохондрозе // Методические указания -Новосибирск, 1975. -32с.

74. Шиман А.Г., Сайкова Л.А., Кирьянова В.В. Физиотерапия заболеваний периферической нервной системы. СПб. - 2001. - 340 с.

75. Шмидт И.Р. Возрастные особенности проявляемости остеохондроза в популяции, в семейных и спорадических случаях // Вопросы медицинской генетики. -Новосибирск, 1975. -С.132-138.

76. Шмидт И.Р. Остеохондроз позвоночника. Этиология и профилактика. -Новосибирск: Наука, 1992. -188с.

77. Шумахер Г.И., Комаров О.П., Рудковская С.И., Сеньчева Н.А. Использование мидокалма в комплексном лечении блольных с неврологическими синдромами поясничного остеохондроза во время обострения.// "Боль и ее лечение". 1999.- №11.-С.23-25.

78. Юмашев Г.С., Дмитриев А.Е., Маринченко А.Л. Лечебная гимнастика в комплексной консервативной . терапии больных нижнепоясничным остеохондрозом // Вопросы курортологии, физиотерапии и леч. физкультуры. -1973.-№4. -С.360-365.

79. Юмашев Г.С., Епифанов В.А., Героева И.Б. Некоторые биомеханические аспекты применения лечебной гимнастики при остеохондрозе пояснично-крестцового отдела позвоночника // Вопросы курортологии, физиотерапии и леч. физкультуры. -1974, -№ 4. С.296-301.

80. Юмашев Г.С., Фурман М.Е, Остеохондроз позвоночника. -2-е изд. -М.:М., 1984. -384с.

81. Ясногородский В.Г. Электротерапия. -М.: Медицина, 1987.

82. Aanonsen L.M., Wilcox G.L. Nociceptive action of excitatory amino acids in the mouse: Effects of spinally administered opioids, phencyclidine and sigma agonists // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1987.- Vol. 243.- P. 9-19.

83. Aimone L.D., Gebhart G.F. Stimulation-produced spinal inhibition from the midbrain in the rat is mediated by an excitatory amino acid neurotransmitter in the medial medulla// J. Neurosci.- 1986.-Vol. 6.- P. 1803-1813.

84. Alojado M.E.S., Ohta Y., Yamamura Т., Kemmotsu О. The effect of fentanyl and morphine on neurons in the dorsal raphe nucleus in the rat: An in vitroBartleson study // Anesth. Analg. 1994. - Vol. 78. - P. 726-732.

85. Apkarian AV. Stea RA, Bolanowski SJ. Heat-induced pain diminishes vibrotactile perception: a touch gate. Somatosens Mot Res 1994;11: 259-261.

86. Backonja M., Arndt G., Gombar K.A., Check В., Zimmermann M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study // Pain. 1994. - Vol. 56. - P. 51-57.

87. Baraka, A., Noueihid, R., Sibai, A. N., Baroody, M., Louis, F., and Hemady, K. Epidural meperidine for control of autonomic hyperreflexia in a quadriplegic undergoing cystoscopy. Middle East J. Anesthesiol. (JC: m9p) 10(2): 185-188, 1989.

88. Behbehani M.M., Fields H.L. Evidence that an excitatory connection between the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus mediates stimulation produced analgesia // Brain Res.- 1979.- Vol. 170.- P. 85-93.

89. Belcher G., Ryall R.W. Differential excitatory and inhibitory effects of opiates on non-nociceptive and nociceptive neurones in the spinal cord of the cat // Brain Res.-1978.-Vol. 145.-P. 303-314.

90. Bennett В J, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988;33:87-107.

91. Bennett GJ. Neuropathic pain. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain, UK: Churchill Livingstone, 1994. pp. 201±224.

92. Bjorklund A., Hokfelt Т., Kuhar M.J. Handbook of chemical neuroanatomy // Amsterdam: Elsevier, 1984. P. 141 -246.

93. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature. 1993. - Vol. 361. - P. 31-39.

94. Bonica JL History of pain concepts and therapies. In: Bonica JJ, editor. The Management of Pain. Philadelphia: Lea & Febiger, 1990: 3-17.).

95. Bonica, J. J. Causalgia and other reflex sympathetic dystrophies. Postgrad. Med. 53:143-148, 1973.

96. Bouhassira D, Le Bars D, Bolgert F, Laplane D, Wilier JC. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in man. A neurophysiological investigation of a patient with a form of Brown-Sequard syndrome. Ann. Neurol 1993;34:536-543.

97. Brown, J., Doxey, J. C., and Handley, S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists and of antidepressant drugs on pre- and postsynaptic alpha-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 67:33-40, 1980.

98. Carlton S.M., Coggeshall R.E. Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations // Brain Res. 1999. - Vol. 820. - P. 6370.

99. Carlton S.M., Hargett G.L. Treatment with the NMDA antagonist memantine attenuates nociceptive responses to mechanical stimulation in neuropathic rats // Neuroscience Letters. 1995. - Vol. 198. - P. 115-118.

100. Cervero F, Laird JM. Mechanisms of touch-evoked pain (allodynia): a new model. Pain 1996;68:13-23.

101. Chaplan S.R., Malmberg A.B., Yaksh T.L. Efficacy of spinal NMDA receptor antagonism in formalin hyperalgesia and nerve injury evoked allodynia in the rat//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280. - P. 829-838.

102. Chapman V., Dickenson A.H. Antinociceptive effects in the spinal cord of morphine and NMDA antagonists in combination // Br. J. Pharmacol.1992.-Vol. 105.-P. 138.

103. Chen L., Gu Y.P., Huang L.Y.M. The opioid peptide dynorphin directly blocks NMDA receptor channels in the rat // J. Physiol. 1995. - Vol. 482. -P. 575-581.

104. Chen W.J., Niu C.C., Chen L.H., Chen J.Y., Shih C.H. Chu L.Y. Back pain after toracolumbar fracture treated with long instrumentation and short fusion // Journal of spinal disorders/ 1995. -V8,№6. -P. 474-478.

105. Chiang C.Y., Park S.J., Kwan C.L., Hu J.W., Sessle B.J. NMDA receptor mechanisms contribute to neuroplasticity induced in caudalis nociceptive neurons by tooth pulp stimulation // J. Neurophysiol. 1998. - Vol. 80. - P. 26212631.

106. Coderre T.J. The role of excitatory amino acid receptors and intracellular messengers in persistent nociception after tissue injury in rats // Mol. Neurobiol. 1993. - Vol. 7. - P. 229-246.

107. Coderre TJ, Melzack R. The role of NMDA receptor-operated calcium channels in persistent nociception after formalin-induced tissue injury. J Neurosci 1992:12:3671-3675.

108. Commons K.G., van Bockstaele E.J., Pfaff D.W. Frequent colocalization of mu opioid and NMDA-type glutamate receptors at postsynaptic sites in periaqueductal gray neurons // J. Сотр. Neurol. 1999. - Vol. 408. - P. 549-559.

109. Crofford LJ, Pillemer SR, Kalogeras KT, Cash JM, Michelson D, Kling MA, Sternberg EM, Gold PW, Chrousos GP, Wilder RL. Hypothala-micpituitary-adrenal axis perturbations in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994;37:1583-4592.

110. Danziger N, Weil-Fugazza J, Le Bars D, Bouhassira D. Alteration of descending modulation of nociception during the course of monoarthritis in the rat. J Neurosci 1999;19:2394±2400.

111. Davidoff G, Roth E, Guarracini M, Sliwa J, Yarkoni J. Functional limiting dysesthetic pain syndrome among traumatic spinal injury patients: a cross sectional study. Pain 1987;29:39±48.

112. Davidoff G, Roth E, Guarracini M, Sliwa J, Yarkoni J. Functional limiting dysesthetic pain syndrome among traumatic spinal injury patients: a cross sectional study. Pain 1987;29:39-48.

113. Davies J., Watkins J.C. Role of excitatory amino acid receptors in mono- and polysynaptic excitation in the cat spinal cord // Exp. Brain Res.- 1983.-Vol. 49.- P. 280-290.

114. Davies S.N., Lodge D. Evidence for involvement of N-methylaspartate receptors in "wind-up" of class 2 neurons in the dorsal horn of the rat // Brain Res.- 1987.- Vol. 424.- P. 402-406.

115. De Biasi S., Rustioni A. Glutamate and substantia P coexist in primary afferent terminals in the superficial laminae of spinal cord // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988.- Vol. 85.- P. 7820-7824.

116. Devor M, Raber P. Heritability of symptoms in an experimental model of neuropathic pain. Pain 1990;42:51-67.

117. Devor M. The Pathophysiology of damaged peripheral nerves. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain, UK: Churchill Livingstone, 1994.

118. Devor M. The Pathophysiology of damaged peripheral nerves. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain, UK: Churchill Livingstone, 1994.

119. Devor, M. The pathophysiology and anatomy of damaged nerve. Wall, P. D., Melzack, R., eds. In Textbook of Pain. New York: Churchill Livingston, 1984, pp. 49-64.

120. Dickenson A.H. Neurophysiology of opioid poorly responsive pain. // Cancer Surv. 1994. - Vol. 21. - P. 5-16.

121. Dickenson A.H., Chapman V., Green G.M. The pharmacology of excitatory and inhibitory amino acid-mediated events in the transmission and modulation of pain in the spinal cord // Gen. Pharmacol. 1997. - Vol. 28. - P. 633-638.

122. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Differential effects of excitatory amino acid antagonists on dorsal horn nociceptive neurones in the rat // Brain Res.- 1990.-Vol.506.- P. 31-39.

123. Dickenson A.H., Sullivan A.F. NMDA-receptors and central hyperalgesic states // Pain.- 1991,- Vol. 46.- P. 344-345.

124. Dickenson AH, Le Bars D. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) involve trigeminothalamic and spinothalamic neurones in the rat. Exp Brain Res 1983;49:174-180.

125. Dickenson AH, Sullivan AF. Evidence for a role of the NMDA receptor In the frequency dependent potentiation of deep rat dorsal horn nociceptive neurones following С tibre stimulation. Neuropharmacology 1987;26:1235-1238.

126. Dostrovsky J.O., Pomeranz B. Interaction of iontophoretically applied morphine with responses of interneurons in spinal cord // Exp. Neurol.- 1976.- Vol. 52.-P. 325-338.

127. Doubell TP, Mannion RJ. Woolf CJ. Intact sciatic myelinated primary afferent terminals collaterally sprout in the adult rat dorsal horn following section of a neighbouring peripheral nerve. J Comp Nemol 1997;380:95-104.

128. Dougherty P.M., Willis W.D. Enhancement of spinothalamic neuron responses to chemical and mechanical stimuli following combinedmicroionophoretic application of NMD A and substance P // Pain.- 1991.- Vol. 47.-P. 85-93.

129. Drejer J., Honore Т., Schousboe A. Excitatory amino acid-induced release of 3H-GABA from cultered mouse cerebral cotex interneurones // J. Neurosci.- 1987.- Vol. 7.- P. 2910-2917.

130. Drew, G. M. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists on pre- and post synaptically located alpha-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 36:313-320, 1976.

131. Drummond, P. D., Finch, P. M., and Smythe, G. A. Reflex sympathetic dystrophy: the significance of differing plasma catecholamine concentrations in affected and unaffected limbs. Brain 114 (Pt 5):2025-2036, 1991

132. Dubner R, Basbaum Al. Spinal dorsal horn plasticity following tissue or nerve injury. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain, New York: Churchill Livingstone, 1994. pp. 225-240.

133. Dubner R. Neuronal plasticity and pain following peripheral tissue inflammation or nerve injury // Proc. 6th World Congress on Pain / Amsterdam: Elsevier, 1991.-P. 263.

134. Eide K., Stubhaug H., Oye I., Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain. 1995. - Vol. 61. - P. 221-228.

135. Eide K., Stubhaug H., Oye I., Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain. 1995. - Vol. 61. - P. 221-228.

136. Felsby S., Nielsen J., Arendt-Nielsen L., Jensen T.S. NMDA receptor blockade in chronic neuropathic pain: a comparison of ketamine and magnesium chloride // Pain. 1996. - Vol. 64. - P. 283-291.

137. Feng J.Q., Kendig J.J. The NMDA receptor antagonist MK-801 differentially modulates m and kappa opioid actions in spinal cord in vitro // Pain. -1996.-Vol. 66. P. 343-349.

138. Fenollosa P, Pallares J, Cervera J, Pelegrim F, Inigo V, Giner M, Forner V. Chronic pain in the spinal cord injured: statistical approach and pharmacological treatment. Paraplegia 1993 ;31:722±729.

139. Frank J.W., Pulcins I.R., Kerr M.C., Shannon H.S., Stansfeild S.A. Occupational back pain an unhelpful polemic // Scandinavian Journal of Work. Environment & Health.- 1995. V.21,№1. P. 3-14.

140. Frymoyer J.W. Back pain and sciatica. N Engl J Med 1988; 318: 291300.

141. Gold M.S., Morgan M.M., Liebeskind J.C. Antinociceptive and behavioral effects of low dose kainic acid injections into the PAG of the rat // Pain.- 1990.- Vol. 5 (Suppl.).- P. 441.

142. GRACELY RH, LYNCH SA, BENNETT GJ. Painful neuropathy: altered central processing maintained dynamically by peripheral input. Pain 1992: 51: 17594.

143. Greenamyre J.T., Young A.B., Penney J.B. Quantitative autoradiographic distribution of L-3H.-glutamate binding sites in rat central nervous system // J. Neurosci.- 1984.- Vol. 4.- P. 2133-2144.

144. Greenspan, K., Lawrence, P. F., et al. The role of biofeedback and relaxation therapy in arterial occlusive disease. J. Surg. Res. 29:387-396, 1980.

145. Grubb B.D., Riley R.C., Hope P.J., Pubols L., Duggan A.W. The burst-like firing of spinal neurons in rats with peripheral inflammation is reduced by an antagonist of N-methyl-D-aspartate // Neuroscience. 1996. - Vol. 74. - P. 1077-1086.

146. Guicheney, P. and Meyer, P. Binding of (3H)-prazosin and (3H)-dihydroergocryptine to rat cardiac alpha-adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 73:3339, 1981.

147. Haley J.E., Sullivan A.F., Dickenson A.H. Evidence for spinal N-methyl-D-aspartate receptor involvement in prolonged chemical nociception in the rat//Brain Res.- 1990.- Vol. 518.- P. 218-226.

148. Hannington-Kiff, J. G. Relief of Sudeck*s atrophy by regional intravenous guanethidine. Lancet 1:1132-1133, 1977.

149. Hao J.X., Xu X.J. Treatment of a chronic allodynia-like response in spinally injured rats: effects of systemically administered excitatory amino acid receptor antagonists // Pain. 1996. - Vol. 66. - P. 279-285.

150. Hartell N.A., Headley P.M. NMDA-receptor contribution to spinal nociceptive reflexes: Influence of stimulus parameters and of preparatory surgery // Neuropharmacology. 1996. - Vol. 35. - P. 1567-1572.

151. Headley P.M., Parsons C.G., West D.C. The role of N-methylaspartate receptors in mediating responses of rat and cat spinal neurones to defined sensory stimuli // J. Physiol.- 1987.- Vol. 385.- P. 169-176.

152. Heinricher М.М., McGaraughty S., Farr D.A. The role of excitatory amino acid transmission within the rostral ventromedial medulla in the antinociceptive actions of systemically administered morphine // Pain. 1999. -Vol. 81.-P. 57-65.

153. Hooshmand, H. and Radfar, F. IV ACTH as an adjunct in narcotic detoxification. Neurology 37(Suppl. 1):239. 1987.

154. Hooshmand, H., Director, K., Beckner, E., and Radfar, F. Technical aspects of topographic brain mapping. /. din. Neurophysiol. 4(3):226-227, 1987.

155. Hooshmand, H., Director, K., Beckner, E., and Radfar, F. Topographic brain mapping in head injuries. /. din. Neurophysiol. 4:228-229, 1987

156. Jacquet Y.F. The NMDA receptor: central role in pain inhibition in the rat periaqueductal gray // Eur. J. Pharmacol.- 1988.- Vol. 154.- P. 271-276.

157. Jeftinija S. Excitatory transmission in the dorsal horn is in part mediated through APV-sensitive NMDA receptors // Neurosci. Lett.- 1989.- Vol. 96.- P. 191-198.

158. Jensen T.S., Yaksh T.L. The antinociceptive activity of excitatory amino acids in the rat brainstem: an anatomical and pharmacological analysis // Brain Res.- 1992.-Vol.- 569.- P. 255-267.

159. Kawamata M., Omote K. Involvement of increased excitatory amino acids and intracellular Ca2+ concentration in the spinal dorsal horn in an animal model of neuropathic pain // Pain. 1996. - Vol. 68. - P. 85-96.

160. Kim H.S., Jang C.G. MK-801 inhibits methamphetamine-induced conditioned place preference and behavioral sensitization to apomorphine in mice // Brain Research Bulletin. 1997. - Vol. 44. - P. 221-227.

161. Kolaj M., Wang R.A., Randic M. DAGO modulates AMPA and CABAb receptors sensitivity in acutely isolated neurons from the spinal dorsal horn // Proc. 7th World Congress on Pain / Seattle: IASP Publications, 1993.- P. 470.

162. Kolhekar R., Murphy S., Gebhart G.F. Thalamic NMDA receptors modulate inflammation-produced hyperalgesia in the rat // Pain. 1997. - Vol. 71. -P. 31-40.

163. Krenz N.R., Weaver L.C. Effect of spinal cord transection on N-methyl-D-aspartate receptors in the cord // J. Neurotrauma. 1998. - Vol. 15. - P. 1027-1036.

164. Kristensen J.D., Svensson В., Gordh Т., Jr. The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans // Pain. 1992. - Vol. 51. - P. 249-253.

165. Lang, R., Dehof, K., et al. Sympathetic activity and transendental mediation. J. Neurol. Transmiss. 44:117-135, 1979.Lenz et al.,1997;

166. Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). I: Effects on dorsal horn convergent neurones in the rat. Pain 1979a;6:283±304.

167. Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). II: Lack of effect on non-convergent neurones, supraspinal involvement and theoretical implications. Pain 1979b;6:305±327.

168. Lei S., Wilcox G.L. Effects of excitatory amino acid (EAA) and mu-opioid agonists on nociceptive projection neurons in rat // Pain.- 1990.- Vol. 5 (Suppl.).- P. SI24.

169. Levy R.A., Goldstein B.D., Elyjiw M.M. Analgesia following local injection of dibutyryl cyclic nucleotides at sites in the rat CNS // Eur. J. Pharmacol.- 1981.- Vol. 71.- P. 139-142.

170. Liu F., Graybiel A.M. Region-specific dynamics of cAMP response element-binding protein phosphorylation in the basal ganglia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 4708-4713.

171. Liu H., Mantyh P.W., Basbaum A.I. NMDA-receptor regulation of substance P release from primary afferent nociceptors // Nature. 1997. - Vol. 386. -P. 721-724.

172. Lutfy K., Cai S.X., Woodward R.M., Weber E. Antinociceptive effects of NMD A and non-NMDA receptor antagonists in the tail flick test in mice // Pain. 1997. - Vol. 70. - P. 31-40.

173. Maciewicz, R., Bouckoms, A., and Martin, J. В. Drug therapy of neuropathic pain. din. J. Pain 1:39-49, 1985.

174. Mao J., Price D.D., Mayer D.J. Experimental mononeuropathy reduces the antinociceptive effects of morphine: implications for common intracellular mechanisms involved in morphine tolerance and neuropathic pain // Pain. 1995. - Vol. 61. - P. 353-364.

175. Margolis, R., Prieto, P., Stein, L., and Chinn, S. Statistical summary of 10,000 male cases using Afrodex in treatment of impotence. Curr. Ther. Res. 13:616-622, 1971.

176. Mayer D.J., Mao J., Holt J., Price D.D. Cellular mechanisms of neuropathic pain, morphine tolerance, and their interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 7731-7736.

177. Mayer M.L., Vyklicky L.J., Sernagor E. A physiologist's view of the N-methyl-d-aspartate receptor: An allosteric ion channel with multiple regulatory sites // Drug Dev. Res. 1989. - Vol. 17. - P. 263-280.

178. Mayer M.L., Wetsbrook G.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system // Prog. Neurobiol.- 1987.- Vol. 28.-P. 197-276.

179. McLennan H., Liu J.-R. The postexcitatory effects of acidic amino acids on spinal neurons // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1981.- Vol. 59.- P. 239-243.

180. Melzack R, Loeser JD. Phantom body pain in paraplegics: evidence for a control pattern generating mechanism for pain. Pain 1978;8:195±210.

181. Melzack R. Wall PD. Pain mechanism\: a new theory. Science 1965:150:971&979.

182. Mendell LM, Wall PD. Responses of single dorsal cells to peripheral cutaneuos unmyelinated fibers. Nature 1965;206:97±99.

183. Mendell LM. Wall PD. Preaynaptic hyperpolarization: a role for fine afferent hbres. J Physiol (Land) 1964;172:274-294.

184. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain, description of chronic pain syndromes and definitions of pain terms, Seattle, WA: IASP Press, 1994.

185. Mersky H: Classification of chronic pain: description of chronic pain syndromes and definition of pain terms. Pain, suppl. 3: SI, 1986

186. Mitsikostas D.D., Sanchez del Rio M., Waeber C., Moskowitz M.A., Cutrer F.M. The NMDA receptor antagonist MK-801 reduces capsaicin-induced c-fos expression within rat trigeminal nucleus caudalis // Pain. 1998. - Vol. 76. - P. 239-248.

187. Montgomery, I., Osward, I., Morgan, K., et al. Trazodone enhances sleep in subjective quality but not in objective duration. Br. J. Clin. Pharmacol. 16:139-144, 1983.

188. Morris R. Responses of spinal dorsal horn neurons evoked by myelinated primary afferent stimulation are blocked by EAA antagonists acting at kainate receptor // Neurosci. Lett.- 1984.- Vol. 105.- P. 79-85.

189. Mouret, J., Lemoine, P., Minuitt, M. P., et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects: A polygraphic study. Psychopharmacology 95:S37-S43, 1988.

190. Nasstrom J., Boo E., Stahiberg M., Berge O.-G. Tissue distribution of two NMDA , receptor antagonists, 3H.CGS 19755 and [3H]MK-801, after intrathecal injection in mice //Pharmacol. Biochem. Behav.- 1993a- Vol. 44.- P. 915.

191. Nathan, P. W. On the pathogenesis of causalgia in peripheral nerve injuries. Brain 70:145, 1947.

192. Ness TJ, Gebhart GF. Interactions between visceral and cutaneous nociception in the rat. II. Noxious visceral stimuli inhibit cutaneous nociceptive neurones and reflexes. J Neurophysiol 1991;66:29±39.

193. Nielsen, V. K. Pathophysiology of hemifacial spasm: I. Ephaptic transmission and ectopic excitations. Neurology 34:418:31, 1984.

194. Olivar Т., Laird J.M. Differential effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade on nociceptive somatic and visceral reflexes // Pain. 1999. -Vol. 79. - P. 67-73.234. pain in patients with reflex sympathetic dystrophy. Pain 1992;49:163173.

195. Perouansky M. Grantyn R. Is GABA release modulated by presynaptic excitatory amino acid receptors? // Neurosci. Lett.- 1990.- Vol. 113.-P. 292-297.

196. Poplawski, Z. J., Wiley, A. M. and Murray, J. F. Posttraumatic dystrophy of the extremities. /. Bone Joint Surg. 65A(5):642-S53, 1983.

197. Price D.D., Mao J., Frenk H., Mayer D.J. The N-methyl-d-aspartate receptor antagonist dextromethorphan selectively reduces temporal summation of second pain in man // Pain. 1994. - Vol. 59. - P. 165-174.

198. Price D.D., Mao J., Lu J., Caruso F.S., Frenk H., Mayer D.J. Effects of the combined oral administration of NSAIDs and dextromethorphan on behavioral symptoms indicative of arthritic pain in rats // Pain. 1996. - Vol. 68. -P. 119-127.

199. Price DD, Long S, Huitt C. Sensory testing of pathological mechanism of

200. Prough, D. S., McLeskey, С. H., Boehlin, C., et al. Efficacy of oral nifedipine in the treatment of reflex sympathetic dystrophy. Anesthesiology 62:796-799, 1985.

201. Raigorodsky G., Urea G. Intrathecal N-methyl-d-aspartate (NMDA) activates both nociceptive and antinociceptive systems // Brain Res.- 1987.-Vol. 422.-P. 158-162.

202. Raigorodsky G., Urea G. Spinal antinociceptive effects of excitatory amino acid antagonists: quisqualate modulates the action of N-methyl-D-aspartate // Eur. J. Pharmacol.- I990.-Vol. 182.- P. 37-47.

203. Reet M.J., Malik R., Curtis D.R. Post-excitatory depression ofneuronal firing by acidic amino acid and acetylcholine in the cat spinal cord // Brain Res.- 1983.-Vol.-263.-P. 162-166.

204. Ren K. Dubner R. Enhanced descending modulation of nociception in rats with persistent hindpaw inflammation. J Neurophysiol 1996:76:3025- 3037.

205. Riveros N., Orrego F. N-methylaspartate-activated calcium channels in rat brain cortex slices. Effect of calcium channel blockers and of inhibitory and depressant substances//Neuroscience.- 1986.-Vol. 17.- P. 541-546.

206. Rizzi, R., Visentin, M. and Mazzetti, G. Reflex sympathetic dystrophy. Benedetti, C., Chapman, C. R., and Morrica, G., eds. In Recent Advances in the Management of Pain. New York: Raven Press, 1984, pp. 451-464 {Adv. Pain Res. Vol. 7).

207. Rowlingson, J. C. The sympathetic dystrophies. Int. Anesthesiol. din. 21:117-129, 1983.

208. Rucker K.S., Cole A.J., Weinstein S.M: Low back pain: a symptom based approach to diagnosed and treatment// Woburn -2001. 394P.

209. Salt Т.Е., Hill R.G. Pharmacological differentiation between responses of rat medullary dorsal horn neurons to noxious mechanical and noxious thermal cutaneous stimuli // Brain Res.- 1986.- Vol. 263.- P. 167-171.

210. Salt Т.Е., Hill R.G. Pharmacological differentiation between responses of rat medullary dorsal horn neurons to noxious mechanical and noxious thermal cutaneous stimuli // Brain Res.- 1986,- Vol. 263.- P. 167-171.

211. Schmorl J., Junghans H., Gesunde und die krunke wirbelsaule in rontgenbild. undklinik. Stuttgard: Thieme, 1957. 330s.

212. Schneider S.P., Perl E.R. Selective excitation of neurons in the mammalian spinal dorsal horn by aspartate and glutamate in vitro: correlation with location and excitatory input // Brain Res.- 1985.- Vol. 360.- P. 339-343.

213. Schott, G. D. Mechanisms of causalgia and related clinical conditions. Brain 109:717-738, 1986.

214. Schouenborg J., Sjolund B.H. First-order nociceptive synapses in rat dorsal horn are blocked by an amino acid antagonist // Brain Res.- 1986.-Vol. 379,-P. 394-398.

215. Schouenborg J., Sjolund B.H. First-order nociceptive synapses in rat dorsal horn are blocked by an amino acid antagonist // Brain Res.- 1986.-Vol. 379.-P. 394-398.

216. Seguin L., Millan M.J. The glycine В partial agonist, (+)-HA966, enhances induction of antinociception by RP 67580 and CP-99,994 // Eur. J. Pharmacol.-1994.- Vol. 253.- P. R1-R3.

217. Seguin L., Millan M.J. The glycine В partial agonist, (+)-HA966, enhances induction of antinociception by RP 67580 and CP-99,994 // Eur. J. Pharmacol.-1994.- Vol. 253.- P. R1-R3.

218. Seltzer Z. devor M. Ephaptic transmission in chronically damaged peripheral nerves. Neurology 1979: 29:1061.

219. Sher G., Mitchell D. N-Methyl-D-aspartate receptors mediate responses of rat dorsal horn neurons to hindlimb ischemia // Brain Res.- 1990.-Vol. 522.- P. 55-62.

220. Sher G.D., Cartmell S.M., Gelgor L., Mitchell D. Role of N-methyl-D-aspartate and opiate receptors in nociception during and after ischaemia in rats // Pain. 1992. - Vol. 49. - P. 241-248.

221. Shortland P., Woolf, C. Chronic peripheral nerve section results in a rearrangement of the central axonal arborizations of axotomized A beta primary afferent neurons in the rat spinal cord. J Comp Neurol 1993: 330: 65-82.

222. Siegfried В., de Souza R.L. NMDA receptor blockade in the periaqueductal grey prevents stress-induced analgesia in attacked mice // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 168. - P. 239-242.

223. Simmons ML, Terman GW, Drake CT, Chavkin C. Inhibition of glutamate release by presynaptic к 1 -opioid receptors in the guinea pig dentate gyrus. J Neurophysiol 994;72:1697-1705.

224. Skilling S.R., Smullin D.H., Beitz A.J., Larson А.А. Extracellular amino acid concentrations in the dorsal spinal cord of freely moving rats following veratridine and nociceptive stimulation // J. Neurochem.- 1988.- Vol. 51.- P. 127138.

225. Smith P.F., Darlington C.L. Recent advances in the pharmacology of the vestibulo-ocular reflex system // Trends Pharmacol. Sci. 1996. - Vol. 17. - P. 421-427.

226. Sobotka, J. J. An evaluation of Afrodex in the management of male impotency: a double-blind crossover study. Curr. Ther. Res. 11:87-94, 1969.

227. Spinella M., Cooper M.L., Bodnar RJ. Excitatory amino acid antagonists in the rostral ventromedial medulla inhibit mesencephalic morphine analgesia in rats // Pain. 1996. - Vol. 64. - P. 545-552.

228. Stannard C.F., Porter G.E. Ketamine hydrochloride in the treatment of phantom limb pain // Pain. 1993. - Vol. 54. - P. 227-230.

229. Stanton-Hicks M, Baron R, Boas R, Gordh T, Harden N, Hendler N, Kolt-zenburg M, Raj P, Wilder R. Complex regional pain syndromes: Guide-lines for therapy. Clin J Pain 1998;14:155-166.

230. Staru O., Nektere otazky patogenesy discogenn nemoci. Praha, 1959.

231. Sugimoto T, Bennett GJ, Kajander КС. Transsynaptic degeneration in the superficial dorsal horn after sciatic nerve injury: effects of a chronic constriction injury, transection, and strychnine. Pain 1990: 42: 205-13.

232. Suh H.W., Song D.K., Kim Y.H., Yoo J.S., Tseng L.F. Differential antagonism by MK-801 against antinociception induced by opioid receptor agonists administered supraspinally in mice // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 263.-P. 217-221.

233. Svendsen F., Tjolsen A., Rygh L.J., Hole K. Expression of long-term potentiation in single wide dynamic range neurons in the rat is sensitive to blockade of glutamate receptors // Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 259. - P. 25-28.

234. Tal M, Bennett GJ. Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuropathy: mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninjured nerve. Pain 1994;57:375±382.

235. Taylor V.M., Deyo R.A. Goldberg H., Ciol M., Kreuter W., Spunt B. Low back pain hospitalisation in Washington State: recent trends and geographic variation. Journal of Spinal Disorders/ 1995. - V8, №1. P. 1-7

236. Tolle T.R., Castro-Lopes J.M., Coimbra A., Zieglgansberger W. c-Fos induction in the spinal cord following noxious stimulation: prevention by opiates but not by NMDA antagonists // Pain.- I990.-Vol. 5 (Suppl.).- P. S229.

237. Torebjork, H. E. and Ochoa, J. L. Specific sensations evoked by activity in single identified sensory units in man. Acta Physiol. Scand. 110:445447, 1980.

238. Urea G., Raigorodsky G. Behavioral classification of excitatory amino acid receptors in mouse spinal cord // Eur. J. Pharmacol.- 1988.- Vol. 153.- P. 211220.

239. Venu Akuthota , Stuart E., Willick, and R.N. Harden. The Adult spine: a practical approach to low back pain, in K.S. Rucker, A.J. Cole, S.M. Weinstein: Low back pain: a symptom based approach to diagnosed and treatment -2001. P. 57-89.

240. Wall PD. The laminar organization of dorsal horn and effects of descending impulses. J Physiol (Land) 1967:18X:403-423.

241. Wall PD. The origin of a spinal cord slow potential. J Physiol Lond 1962: 164:508-526.

242. Wall, P. D. Wall, P. D. and Melzack, R. eds. In Textbook of Pain, 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingston, 1984, 2-15.

243. Wei F, Dubner R. Ren K. Nucleus reticularis gigantocellularis and nucleus raphe magnus in the brain stem exert opposite effects on behavioral hyperalgesia and spinal Fos protein expression after peripheral inflammation, Pain 1999b:X0:127~141.

244. Wei F. Dubner R, Ren K. Dorsolateral funiculus-lesions unmask inhibitory or disfacilitatory mechanisms which modulate the effects of innocuous mechanical stimulation on spinal Fos expression after inflammation. Brain Res 1999a;782:136-141.

245. Wilier JC, Roby-Bramy A, Le Bars D. Psychophysical and electrophysiological approaches to the pain relieving effect of heterotopic nociceptive stimuli. Brain 1984;107:1095±1112.

246. Willis W.D., Coggeshall R.E. Sensory mechanisms of the spinal cord. -New York, London: Plenum Press, 1991. 575 p.

247. Wong C.S., Cherng C.H., Luk H.N., Ho S.T., Tung C.S. Effects of NMDA receptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats: binding at mu-opioid receptors // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 297. - P. 27-33.

248. Wong C.S., Cherng C.H., Tung C.S. Intrathecal administration of excitatory amino acid receptor antagonists or nitric oxide synthase inhibitor reduced autotomy behavior in rats // Anesth. Analg. 1998. - Vol. 87. - P. 605-608.

249. Yaksh T.L. Behavioral and autonomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition: effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists // Pain.- 1989.- Vol. 37.- P. 111123.

250. Yamaguchi, H., Watanabe, S., Motokawa, K., and Ishizawa, Y. Intrathecal morphine dose-response data for pain relief after cholecystectomy. Anesthesia & Analgesia (JC:4-8) 70(2): 168-171, 1990.

251. Yamamoto T, Yaksh TL. Studies on the spinal interaction of morphine and the NMDA antagonist MK-801 on the hyperesthesia observed in a rat model of sciatic mononeuropathy. Neurosci Lett 1992;135:67-70.

252. Yamamoto Т., Shimoyama N., Mizuguchi T. The effects of morphine, MK-801, an NMDA antagonist, and CP-96, 345, an NK1 antagonist, on the hyperesthesia evoked by carageenan injection in the rat paw // Anesthesiology. -1993.-Vol. 78.-P. 124-133.

253. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Comparison of the antinociceptive effects of pre- and posttreatment with intrathecal morphine and MK801, an NMDA antagonist, on the formalin test in the rat // Anesthesiology. 1992. - Vol. 77. - P. 757-763.

254. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Spinal pharmacology of thermal hyperesthesia induced by constriction injury of sciatic nerve. Excitatory amino acid antagonists // Pain. 1992. - Vol. 49. - P. 121-128.

255. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Studies on the spinal interaction of morphine and the NMDA antagonist MK-801 on the hyperesthesia observed in a rat model of sciatic mononeuropathy // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 135. - P. 67-70.

256. Yokota, Т., Furukawa, Т., and Tsukagoshi, H. Motor paresis improved by sympathetic block a motor form of reflex sympathetic dystrophy? Arch. Neurol. 46:683687, 1989.

257. Yoshimura M., Jessel T.M. Amino acid-mediated EPSPs at primary afferent synapses with substantia gelatinosa neurones in the rat spinal cord // J. Physiol.-1990.-Vol. 430.- P. 315-335.

258. Yoshimura M., Jessel T.M. Amino acid-mediated EPSPs at primary afferent synapses with substantia gelatinosa neurones in the rat spinal cord // J. Physiol.-1990.-Vol.430.- P. 315-335.

259. Zieglgansberger W., Satoh M. The mechanism of inhibition by morphine on spinal neurons of the cat // Exp. Brain Res.- 1975.- Vol. 23.- P. 444.