Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика азооспермии и тяжелой олигозооспермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соловова Ольга Александровна

• Соловова Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Соловова Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бесплодие. Определение и распространенность

1.2 Характеристика и классификация тяжелых форм мужского бесплодия

1.3 Сперматогенез, его регуляция и функция

1.3.1 Гормональная регуляция сперматогенеза

1.4 Этиология азооспермии и тяжелой олигозооспермии

1.4.1 Хромосомные аномалии

1.4.2 Синдром Клайнфельтера

1.4.3 Дисомия Y-хромосомы

1.4.4 Синдром де ля Шапелля

1.4.5 Структурные аномалии хромосом

1.4.6 Микроделеции локуса AZF Y-хромосомы

1.4.7 Моногенные формы мужского бесплодия

1.5 Заключение по данным литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-генеалогический метод

2.2.2 Оценка андрологического статуса

2.2.3 Сперматологическое исследование

2.2.4 Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток (ККА НПК)

2.2.5 Трансмиссионная электронная микроскопия

2.2.6 Стандартное цитогенетическое исследование

2.2.7 Молекулярно-генетические методы

2.2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение

3.1 Спектр вариантов, выявленных при МПС

3.2 Клинико-гормональная характеристика пациентов с обнаруженными ВНП

3.3 Клинико-генетическая характеристика пациентов с обнаруженными ВНП

3.3.1 Пациенты с нарушением спермиогенеза

3.3.2 Пациенты с фенотипом блока мейоза на стадии профазы

3.3.3 Пациенты с метаболически-опосредованным нарушением сперматогенеза

3.3.4 Нарушения ионного транспорта

3.3.5 46,XY-нарушение формирование пола

3.4 Подходы к молекулярно-генетической диагностике пациентов с азооспермией и тяжелой олигозооспермией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при

Минобрнауки России

Список публикаций в других изданиях

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ (WHO) - Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization)

ВНП - вариант нуклеотидной последовательности

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГиперГГ - гипергонадотропный гипогонадизм

ГипоГГ - гипогонадотропный гипогонадизм

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

ИСК - извитые семенные канальцы

ККА НПК - количественный кариологический анализ незрелых половых клеток КС - синдром Каллмана ЛГ - лютеинизирующий гормон МВ - муковисцидоз

ММАЖ - множественные морфологические аномалии жгутика

МПС - массовое параллельное секвенирование

НОА - необструктивная азооспермия

НФП - нарушение формирования пола

ОА - обструктивная азооспермия

ПГТ - преимплантационное генетическое тестирование

п.н. - пар нуклеотидов

ПДАФ - полиморфизм длин амплифицированных фрагментов ПЦР - полимеразная цепная реакция РФ - Российская Федерация СК - синдром Клайнфельтера

СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование Т - тестостерон

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроскопия УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХА - хромосомные аномалии

ХМА - хромосомный микроматричный анализ

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

AZF - azoospermia factor (фактор азооспермии)

CBAVD - congenital bilateral absence of the vas deferens (врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков)

CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (муковисцидозный

трансмембранный регулятор проводимости)

CNV - copy number variation (вариация числа копий)

HGMD - human gene mutation database (база данных мутаций генов человека) ICSI - intracytoplasmic sperm injection (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов)

FDR - false discovery rate (ожидаемая доля ложноположительных результатов среди всех значимых)

FISH - fluorescence in situ hybridization (флуоресцентная in situ гибридизация) MLPA - multiplex ligation-dependent probe amplification (мультиплексная амплификация лигированных зондов)

mTESE - microsurgical testicular sperm extraction (микрохирургическая биопсия яичек)

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man (база данных менделирующих заболеваний у человека)

SCOS - Sertoli cell-only syndrome (синдром «только клетки Сертоли»)

SNV - single nucleotide variant (однонуклеотидный вариант)

SRY - sex-determining region Y (пол-определяющий регион на Y-хромосоме)

WES - whole exome sequencing (полноэкзомное секвенирование)

WGS - whole genome sequencing (полногеномное секвенирование)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Согласно современным данным, бесплодие отмечают у 15% супружеских пар, что в значительной мере связано с ухудшением показателей репродуктивного здоровья в различных странах мира, в том числе и в Российской Федерации (РФ). Рост частоты бесплодия в браке, снижение рождаемости являются не только актуальной демографической, но и медико-социальной проблемой. В последние годы отмечают увеличение доли «мужского фактора» в структуре нарушения фертильности [1]. В среднем, в 50% случаев бесплодие связано с «мужским фактором» и часто обусловлено нарушениями сперматогенеза и/или патозооспермией [2]. К наиболее тяжелым формам патозооспермии относят азооспермию, криптозооспермию и олигозооспермию тяжелой степени. В общей популяции азооспермию диагностируют в среднем у 1% мужчин репродуктивного возраста, еще у 2-3% отмечается олигозооспермия тяжелой степени. По данным на 1 января 2024 года в РФ проживает 25 млн мужчин репродуктивного возраста (Федеральная служба государственной статистики;

https://rosstat.gov.ru/compendium/document/13282, дата посещения 03.03.2024). Ожидаемо, что примерно у 320 000 мужчин репродуктивного возраста, проживающих на территории РФ, может встречаться азооспермия, у 640-960 тыс. - тяжелая олигозооспермия.

Причины нарушения фертильности у мужчин разнообразны и могут включать различные патогенные факторы (генетические, средовые или их комбинацию). Многочисленные исследования выявили значимый вклад генетических факторов в развитие и функционирование репродуктивной системы у мужчин [1,3,4]. Считают, что около 2-3 тысяч генов вовлечены в генетическую регуляцию развития мужской половой системы, сперматогенеза и мужской фертильности [5,6].

Численные и структурные аномалии половых хромосом (в первую очередь, синдром Клайнфельтера, а также несбалансированные структурные аномалии и мозаицизм гоносом, аутосомные и гоносомно-аутосомные транслокации и др.), а также патогенные вариации числа копий (CNV), в частности, микроделеции локуса AZF (azoospermia factor, фактор азооспермии) Y-хромосомы являются одними из часто диагностируемых генетических причин мужского бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза. В настоящее время в общераспространенное («стандартное») медико-генетическое обследование мужчин с азооспермией и тяжелой олигозооспермией входит стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ), поиск патогенных микроделеций в локусе AZF Y-хромосомы (Yq11.2), а также поиск частых патогенных вариантов в гене CFTR [4].

Несмотря на значительный вклад генетических факторов в репродукцию человека, большая часть генетических причин нарушений фертильности остается недиагностированной в связи с недостаточно широким использованием в практической медицине высокоразрешающих геномных методов исследования, в частности, полноэкзомного (WES) и полногеномного секвенирования (WGS) методом массового параллельного секвенирования (МПС) [7].

Различные типы биопсии яичек, в частности, микрохирургическая биопсия яичек (mTESE) в сочетании с методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включающих экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ICSI), позволяют преодолеть бесплодие и зачать ребенка [8], однако следует учитывать возможный повышенный риск генетических нарушений у потомства и возможную неэффективность программ ЭКО/ICSI в случае с некоторыми генетически обусловленными формами патозооспермии.

Выявление генетических форм мужского бесплодия позволит улучшить диагностическую, лечебную и консультативную помощь пациентам и супружеским парам с бесплодием, совершенствовать медико-генетическое обследование и консультирование, а также повысить эффективность использования методов ВРТ (биопсии яичка и придатка яичка, ЭКО,

преимплантационного генетического тестирования - ПГТ) в решении проблем репродукции человека.

Степень разработанности темы исследования

Тяжелые формы мужского бесплодия, связанные с азооспермией и тяжелой олигозооспермией, представляют собой обширную гетерогенную группу заболеваний и патологических состояний с различной этиологией. Причины этих состояний продолжают уточняться путем исследования функций новых генов и их роли в процессах сперматогенеза и мужской фертильности.

В ряде стран проводятся исследования, направленные на выявление и изучение генетических причин, поиск информативных маркеров мужского бесплодия, обусловленного тяжелыми формами патозооспермии, изучение их распространенности, а также определение вклада отдельных форм в структуру заболевания [9-11].

В Российской Федерации отсутствуют исследования, оценивающие вклад моногенных форм в развитие мужского бесплодия с использованием методов МПС. В связи с этим генетическая гетерогенность, частота и спектр генетических вариантов у российских пациентов в мужским бесплодием изучены недостаточно.

Цель исследования

Изучить клинико-генетическое разнообразие азооспермии и тяжелой олигозооспермии неясного генеза у российских пациентов и оптимизировать их клиническую и молекулярно-генетическую диагностику.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Оценить вклад моногенных форм мужского бесплодия в структуру азооспермии и олигозооспермии тяжелой степени неясного генеза с применением полноэкзомного секвенирования.

2. Охарактеризовать частоту и спектр обнаруженных вариантов нуклеотидной последовательности у пациентов с азооспермией и тяжелой олигозооспермией.

3. Осуществить поиск генов-кандидатов для мужского бесплодия, связанного с азооспермией и тяжелой олигозооспермией.

4. На основе анализа фенотипа и клинических данных пациентов, а также функции генов и уровня экспрессии мРНК в ткани яичка охарактеризовать выявленные варианты нуклеотидной последовательности и стратифицировать содержащие их гены на группы по патогенезу мужского бесплодия.

5. Оптимизировать подходы к молекулярно-генетической диагностике генетических форм азооспермии и тяжелой олигозооспермии.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведено комплексное обследование с применением геномных методов репрезентативной выборки (п=200) российских пациентов с азооспермией и тяжелой олигозооспермией неясного генеза.

Впервые разработана и применена классификация по уровню поражения сперматогенеза в зависимости от функции и экспрессии генов, а также фенотипа пациентов. Отмечено преобладание генетических вариантов, связанных с нарушением спермиогенеза (69,4%).

Впервые в мировой практике описаны офтальмологические проявления при пероксисомной болезни накопления, связанной с патогенным гомозиготным вариантом в гене SCP2. Фенотип пациента включал двустороннюю

заднекапсулярную катаракту, миопию высокой степени и развившуюся на ее фоне периферическую витреохориоретинальную дистрофию.

Впервые в мировой практике доказана патогенность ранее не описанного варианта нуклеотидной последовательности в гене ТЕКТ1 с помощью функциональных методов, а также охарактеризован новый сперматологический фенотип при ТЕКТ1 -связанных состояниях.

Впервые в отечественной практике показано отсутствие ультраструктурных нарушений аксонемы ресничек слизистой оболочки носа у пациента с CFAP70-ассоциированной патологией и хроническим полипозным риносинуситом.

Впервые разработаны схемы комплексного клинического и генетического обследования пациентов с мужским бесплодием, обусловленным различными формами нарушения сперматогенеза (обструктивной, необструктивной и смешанной формами азооспермии, а также тяжелой олигозооспермией), с применением полногеномных методов исследования.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование позволило разработать и внедрить в практику Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» комплексный молекулярно-генетический подход, показавший свою эффективность в диагностике генетических форм нарушений репродуктивной функции у мужчин. На основании полученных данных предложена оптимальная последовательность диагностики тяжелых форм патозооспермии и мужского бесплодия. Внедрение данной схемы обследования в клиническую практику позволит врачам своевременно устанавливать точный молекулярный диагноз, определять прогноз репродуктивной функции, формировать тактику ведения и предлагать пациентам наиболее эффективные методы и подходы к преодолению бесплодия.

Полученные результаты существенно расширяют представления о генетическом разнообразии и клиническом полиморфизме нарушений

сперматогенеза, этиологии и патогенезе мужского бесплодия. Эти данные могут быть использованы в учебных программах для студентов медицинских и биологических факультетов и на курсах повышения квалификации врачей: клинических и лабораторных генетиков, андрологов, урологов, эмбриологов, эндокринологов, гинекологов и репродуктологов.

Результаты исследования вносят существенный вклад в развитие медицинской генетики, андрологии и репродуктивной медицины, открывая новые возможности для профилактики и лечения тяжелых форм мужского бесплодия.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основной диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области изучения генетических форм мужского бесплодия, связанного с азооспермией и тяжелой олигозооспермией, молекулярно-генетических подходов к их диагностике. В работе использованы клинические, электронно-микроскопические, молекулярно-генетические, цитогенетические и биохимические методы. Для анализа полученных данных применялись биоинформатические и статистические методы. Особенностью данного исследования является комплексность и системность обследования пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведенное исследование демонстрирует значимый вклад моногенных нарушений в патогенез азооспермии и тяжелой олигозооспермии, при этом доля подтвержденных диагнозов, связанных с патогенными и вероятно патогенными вариантами нуклеотидной последовательности, составляет 2%, а с учетом вариантов неизвестной клинической значимости в кандидатных генах может достигать 18%.

2. Выявлена выраженная локусная гетерогенность моногенных форм мужского бесплодия, связанного с азооспермией и тяжелой олигозооспермией со значительной долей генов (36%), не ассоциированных с известным заболеванием в базе данных ОМ1М. У пациентов с азооспермией и тяжелой олигозооспермией обнаружены варианты нуклеотидной последовательности в 26 генах, в том числе выявлено 35 ранее не описанных вариантов нуклеотидной последовательности с преобладанием аутосомно-рецессивного типа наследования (47,2%).

3. Впервые доказана патогенность нового варианта в гене TEKT1, описаны уникальные фенотипические проявления при вариантах нуклеотидной последовательности в генах TEKT1, WNK3 и SCP2.

4. По результатам исследования выявлены различные механизмы, приводящие к нарушениям сперматогенеза у пациентов выборки: вовлечение генов спермиогенеза (69,4%), а также генов, контролирующих мейоз (11,1%), ионный транспорт (8,3%), метаболизм липидов и стероидов (5,6%) и дифференцировку пола (5,6%). Показано прогрессирующее снижение количества сперматозоидов (р=0,00005) при динамическом наблюдении пациентов с генетически обусловленными нарушениями спермиогенеза, связанными с олигоастенотератозооспермией.

5. На основании полученных данных разработана оптимизированная схема молекулярно-генетической диагностики генетических форм азооспермии и тяжелой олигозооспермии.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на репрезентативной выборке пациентов (и=200), проживающих на территории Российской Федерации. Исследование выполнено с использованием современных методов молекулярно-генетической диагностики, адекватных методов статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа данных привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Результаты, полученные автором,

свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и умозаключения подкреплены убедительными экспериментальными данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки) — «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика азооспермии и тяжелой олигозооспермии»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на III Всероссийской конференции с международным участием «Репродуктивное здоровье женщин и мужчин» (Москва, 2018); XXI Европейской Рабочей группе по тестикулам (Барселона, 2021); IX съезде Российского общества медицинских генетиков (Москва, 2021); III международной научно-практической конференции «MGNGS' 2022» (Суздаль, 2022); XXXII Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», (Казань, 2022); XII Европейском конгрессе андрологов (Барселона, 2022); VII Всероссийской онлайн-конференции с международным участием «Репродуктивное здоровье женщин и мужчин» (Москва, 2022); XIII научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2022); Конференции Молодых Ученых ФГБНУ «МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова» (Москва, 2022); II Евразийском конгрессе урологов (Уфа, 2023); XXXIII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Нижний Новгород, 2023); Международной научно-практической конференции «Молекулярная диагностика 2023» (Москва, 2023); VII международной научно-практической конференции «MGNGS' 2024» (Суздаль,

2024); Третьей ежегодной конференции Московского общества медицинских генетиков (Москва, 2024); XVII международной конференции мКАРМ «Краеугольные аспекты репродуктивной медицины» (Москва, 2024); XXXIV ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Екатеринбург, 2024).

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором самостоятельно изучена отечественная и зарубежная литература по теме диссертации. Автор принял участие во всех этапах исследования: постановке цели и задач, формировании выборки, выборе методов исследования, планировании, подготовке и проведении исследования, анализе результатов, формулировке выводов. Результаты исследования опубликованы автором в рецензируемых журналах и представлены на научных конференциях.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 40 печатных работах соискателя, в том числе 19 статьях в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (13 из них индексированы в Web of Science и/или Scopus, К1 - 6, К2 - 2). По результатам исследования зарегистрированы результаты интеллектуальной деятельности (РИД): № 2023623759 от 03.11.2023 - «База данных результатов комплексного клинического и генетического обследования российских пациентов с тяжелыми формами мужского бесплодия», № 2025623152 от 29.07.2025 - «База данных результатов комплексного клинического,

андрологического/репродуктологического и генетического обследования российских пациентов с муковисцидозом», патент на промышленный образец № 145487 от 09.01.2025 - Схема «Алгоритм молекулярно-генетического обследования пациента с подозрением на генетически обусловленные формы обструктивной или смешанной азооспермии».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список публикаций по теме диссертации, список литературы, приложение. Работа представлена на 219 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 36 рисунков. Библиографический указатель включает 286 наименований, из них 8 отечественных и 278 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Бесплодие. Определение и распространенность

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), бесплодие диагностируется при отсутствии наступления беременности в паре после одного года регулярной половой жизни без использования средств контрацепции [12]. По оценкам, 15% супружеских пар во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия, причем в 50% случаев бесплодие обусловлено «мужским фактором» [13,14]. В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) мужское бесплодие, связанное с азооспермией и олигозооспермией, соответствует коду N46.

1.2 Характеристика и классификация тяжелых форм мужского бесплодия

В большинстве случаев мужское бесплодие характеризуется снижением качества и/или количества, прогрессивной подвижности, а также морфологическими нарушениями сперматозоидов, аномальными физико-химическими характеристиками эякулята (объем, рН, время разжижения и вязкость). ВОЗ установила референсные диапазоны для нормальных значений трех параметров эякулята, которые включены в последнюю обновленную версию руководства по исследованию и обработке эякулята человека [15]. На основании референсных значений ВОЗ выделяют три типа основных нарушений, возникающих вследствие изменения параметров эякулята:

1. Аномалии количества сперматозоидов, представленные азооспермией (сперматозоиды не обнаруживаются в эякуляте после центрифугирования образца), криптозооспермией (сперматозоиды обнаруживаются только после центрифугирования) и олигозооспермией (концентрация сперматозоидов ниже 15 млн/мл), которую можно разделить на умеренную (концентрация сперматозоидов в пределах 5-10 млн/мл) и тяжелую (концентрация сперматозоидов ниже 5 млн/мл).

2. Астенозооспермия (менее 32% прогрессивно подвижных сперматозоидов, PR в эякуляте). Тотальная астенозооспермия устанавливается при снижении количества прогрессивно подвижных сперматозоидов до 0-2%.

3. Тератозооспермия (менее 4% морфологически нормальных форм в эякуляте). Тотальная тератозооспермия устанавливается при снижении морфологически нормальных сперматозоидов до 0-2%.

У многих мужчин с бесплодием часто выявляются изменения двух качественных показателей эякулята, состояние, условно определяемое, как астенотератозооспермия.

Традиционно мужское бесплодие делят на три основные этиологические категории: претестикулярное, тестикулярное и посттестикулярное (Рисунок 1).

ПРЕТЕСТИКУЛЯРНЫЕ ПРИЧИНЫ

О ФСГ О ЛГ О Тестостерон

• Синдром Каллмана

• Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм

ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ ПРИЧИНЫ

©ФСГООЛГ О Тестостерон

О

_1 • Аномалии кариотипа (ХХУ, ХУУ, XX-

3 инверсия пола и др.)

0

д • Микроделеции АгЯ У-хромосомы ф

• Синдром нечувствительности к

1 андрогенам

• Моногенные заболевания, сопровождающиеся первичным поражением ткани яичка

• Крипторхизм/анорхизм

ПОСТТЕСТИКУЛЯРНЫЕ ПРИЧИНЫ

В основном,нормогонадизм

• Муковисцидоз

• Синдром СВАУО

Рисунок 1 - Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система, гормональная регуляция сперматогенеза, этиологические генетические факторы и формы мужского бесплодия ^огап et а1., 2022 с модификацией, [16])

Претестикулярные причины, составляющие 10% от всех форм, в основном представлены врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом (ВГипоГГ), объемными образованиями гипофиза и гипоталамуса [17].

Первичная тестикулярная дисфункция является наиболее частой причиной нарушения сперматогенеза (75% случаев) и связана с рядом приобретенных и врожденных этиологических факторов (тестикулярные причины) [18]. К ним относят орхит, травмы и перекруты яичка, ятрогенные формы (гонадотоксические и гаметотоксичные препараты и вещества, химиотерапия, лучевая терапия, оперативные вмешательства на органах мошонки) и некоторые системные заболевания. Анорхизм, поздно скорректированный двусторонний крипторхизм и генетические нарушения, такие как аномалии кариотипа и патогенные микроделеции локуса AZF Y-хромосомы, являются четко определенными тестикулярными факторами мужского бесплодия.

Посттестикулярные причины, составляющие 15% случаев мужского бесплодия, включают генетически обусловленную (МВ, синдром СВАУО) или приобретенную (инфекционно-воспалительные заболевания добавочных желез, ретроградная эякуляция) обструкцию семявыносящих путей [18].

Недавно предложена более подробная клиническая классификация мужского бесплодия [19], учитывающая функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, нарушение сперматогенеза и проходимости семявыносящих путей (Таблица 1).

Таблица 1 - Классификация основных причин мужского бесплодия [19]

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система

Генетические Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией/гипосмией (синдром Каллмана) или с нормосмией

Негенетические Абляционная терапия, аденома гипофиза, опухоли ЦНС, инфильтративные заболевания, синдром «пустого» турецкого седла, лимфоцитарный гипофизит, злоупотребление анаболическими стероидами, заместительная терапия тестостероном, употребление или злоупотребление опиатами и их аналогами

Количественное нарушение сперматогенеза (нарушение продукции сперматозоидов)

Генетические Патогенные микроделеции субрегионов AZFa, AZFb, AZFc длинного плеча Y-хромосомы (Yq), синдром Клайнфельтера, 46,XX-инверсия пола, изодицентрическая Y-хромосома, синдром частичной нечувствительности к андрогенам, структурные аномалии хромосом (транслокации, инверсии), патогенные варианты в гене ТЕХ11 (Xq13.1)

Негенетические Варикоцеле (3 степени), предшествующая цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия, перекрут яичка в анамнезе, двусторонний паротитный орхит, двустороннее злокачественное новообразование яичка и орхиэктомия, системные заболевания (печеночная или почечная недостаточность)

Вероятно генетические Идиопатическая олигозооспермия или азооспермия, крипторхизм, синдром тестикулярной дисгенезии

Нарушение спермиогенеза (нарушение подвижности и морфологии сперматозоидов)

Генетические Глобулозооспермия, первичная цилиарная дискинезия, макрозооспермия, синдром ацефалических сперматозоидов, синдром множественных морфологических аномалий жгутика

Негенетические Окислительный стресс, воспаление, инфекционные заболевания

Вероятно генетические Идиопатическая астенозооспермия, идиопатическая тератозооспермия

Обструкция или дисфункция семявыносящих путей

Генетические Врожденная двусторонняя аплазия семявыводящих протоков (CBAVD)

Негенетические Вазэктомия, эпидидимальная окклюзия, двусторонняя пластика паховой грыжи с непреднамеренным разрывом сосудов, обструкция семявыносящего протока, сахарный диабет с нарушением перистальтики сосудов, повреждение спинного мозга, ассоциированное с нарушением эякуляторной способности, ретроградная эякуляция, эякуляторная или эректильная дисфункции

Вероятно генетические Врожденная двусторонняя аплазия семявыносящих протоков с односторонней агенезией почки

Обе классификации включают как генетические, так и негенетические причины.

Хотя мужское бесплодие является многофакторным заболеванием, считается, что в этиологии тяжелых форм патозооспермии преобладают генетические факторы (Рисунок 2).

Рисунок 2 - Некоторые гены, связанные с фенотипом мужского бесплодия на

уровне органов и клеток. Органы сверху вниз: головной мозг, почка и надпочечник, яички с придатками и семявыносящими протоками. Слева внизу: сперматозоид, оплодотворяющий яйцеклетку. Справа: поперечный срез извитого семенного канальца. Клетки Лейдига обозначены синим цветом, клетки Сертоли

фиолетовым, базальная мембрана ярко-розовым, сперматозоиды зеленым, сперматоциты коричневым, сперматиды бледно-розовым и оранжевым. SCOS -синдром «только клетки Сертоли» (адаптировано из Houston et al., 2022, [20])

1.3 Сперматогенез, его регуляция и функция

Сперматогенез представляет собой строго регулируемый 74-дневный процесс дифференцировки сперматогониальных стволовых клеток (ССК) в зрелые сперматозоиды, протекающий в извитых семенных канальцах (ИСК) яичка (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Схематическая иллюстрация сперматогенеза. ИСК - извитой семенной каналец; ППК - первичная половая клетка (адаптировано из Holstein et

al., 1976, [21])

Процесс развития мужских половых клеток представляет собой сложный каскад молекулярных и морфологических преобразований и включает три последовательные фазы: митотическую пролиферацию, мейотическое деление и спермиогенез [22].

Процесс инициируется асимметричным делением ССК, расположенных в базальном отделе ИСК. Сперматогенные клетки характеризуются экспрессией

специфических маркеров, включая Gfral (рецептор GDNF), PLZF (ZBTB16), NANOS2 и RET- протоонкоген [23,24]. Под действием глиального нейротрофического фактора (GDNF), секретируемого клетками Сертоли в ответ на стимуляцию ФСГ, происходит последовательная дифференцировка ССК в Ap и Aal сперматогонии, а затем через стадии A1, A2, A3, A4 в B-сперматогонии. Этот процесс сопровождается существенным последовательным изменением генной экспрессии - снижением активности генов стволовых клеток (SALL4, LIN28, FOXO1) и активацией генов клеточной дифференцировки (KIT, SOHLH1, SOHLH2) [24].

B-сперматогонии дают начало прелептотенным сперматоцитам, которые мигрируют через гемато-тестикулярный барьер в адлюминальный отдел и вступают в мейотическое деление. У человека первое мейотическое деление сперматоцитов длится примерно 16 дней и включает последовательные стадии профазы I: лептотены (формирование двунитевых разрывов ДНК с участием SPO11), зиготены (синапсис гомологичных хромосом, опосредованный RAD51/DMC1) и пахитены (кроссинговер, требующий функционирования MSH4/MSH5 и TEX11-TEX15, SYCP2, SYCP3) [22]. После завершения кроссинговера происходит расхождение гомологичных хромосом, требующее сохранения межклеточных мостиков, важных для синхронизации деления и дозовой компенсации хромосом в гаплоидных клетках. После завершения мейоза I образуются вторичные сперматоциты, которые быстро завершают мейоз II с образованием гаплоидных (1n1c) округлых сперматид.

В ходе заключительной фазы сперматогенеза - спермиогенеза (продолжительностью 26 дней) происходит четыре ключевых процесса: (1) конденсация хроматина компактизация ядра посредством замены гистонов на протамины, (2) формирование акросомы, (3) сборка аксонемы и формирование жгутика, (4) удаление избыточной цитоплазмы с образованием остаточного тельца [22,25]. Нарушение любого из этих процессов может приводить к снижению количественных и/или качественных показателей сперматозоидов, патозооспермии и мужскому бесплодию.

1.3.1 Гормональная регуляция сперматогенеза

Сперматогенез у человека находится под сложным гормональным контролем, осуществляемым преимущественно тестостероном и 17^-эстрадиолом, а также фолликулостимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим (ЛГ) гормонами, действующими соответственно на клетки Сертоли и Лейдига (Рисунок 4).

Рисунок 4 - Схема гормональной регуляции сперматогенеза. ГнРГ -гонадотропин-рилизинг гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ -лютеинизирующий гормон (адаптировано из Smith et al., 2014, [26]) ФСГ регулирует сперматогенез через активацию в клетках Сертоли нескольких сигнальных путей, включая cAMP-PKA, MAPK, PI3K-AKT, внутриклеточный кальций и фосфолипазу A2 [27,28]. В препубертатном периоде ФСГ ответственен за пролиферацию клеток Сертоли, тогда как после полового

созревания он стимулирует их функциональную активность, необходимую для развития половых клеток. ЛГ, связываясь со своим рецептором (LHCG-R) на клетках Лейдига, активирует аденилатциклазу, повышает уровень цАМФ и стимулирует экспрессию ключевых стероидогенных ферментов, что приводит к усилению синтеза тестостерона [29]. Тестостерон, являясь критическим регулятором сперматогенеза, поддерживает адгезию сперматид, процесс спермиогенеза и целостность гемато-тестикулярного барьера [30]. 17^-эстрадиол, образующийся в яичках под действием ароматазы, играет важную роль в поддержании сперматогенеза, развитии яичка, реабсорбции жидкости в семенных канальцах сети яичка и созревании сперматозоидов. Вся система регулируется по принципу обратной связи гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой: гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) из гипоталамуса стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, при этом тестостерон через отрицательную обратную связь модулирует выделение ГнРГ и, соответственно, гонадотропинов (Рисунок 4). В клетках Сертоли тестостерон частично преобразуется в дигидротестостерон (ДГТ), и оба андрогена оказывают непосредственное влияние на развивающиеся сперматогенные клетки [30]. Снижение уровня тестостерона стимулирует повышение секреции ЛГ, что в свою очередь усиливает его продукцию клетками Лейдига, поддерживая тем самым гомеостаз системы.

Помимо основных гормонов, в регуляции сперматогенеза участвуют ингибины, активины, фоллистатин и ряд паракринных факторов, что подчеркивает исключительную сложность и многоуровневость этого процесса [31].

1.4 Этиология азооспермии и тяжелой олигозооспермии

Азооспермия и тяжелая олигозооспермия встречаются у 1-3% мужчин в общей популяции и 10% мужчин с бесплодием [19].

К генетическим факторам, приводящим к мужскому бесплодию, связанному с данными формами патозооспермии, относятся численные и структурные аномалии половых хромосом и аутосом, микроструктурные перестройки,

сбалансированные хромосомные перестройки, патогенные вариации числа копий, преимущественно микроделеции Y-хромосомы, редкие моногенные формы.

1.4.1 Хромосомные аномалии

Численные и структурные аномалии хромосом возникают в результате мейотических или постзиготических митотических ошибок. Распространенность хромосомных аномалий в общей популяции мужчин с бесплодием колеблется от 2% до 7% [32]. У пациентов с азооспермией аномалии кариотипа выявляются примерно в 15%, с тяжелой олигозооспермией - в 4,6% по сравнению с 0,7-1,0% мужчин в общей популяции [33]. Аномалии аутосом, такие как транслокации и инверсии, чаще встречаются у мужчин с олигозооспермией, а аномалии половых хромосом чаще встречаются при азооспермии [34]. К наиболее частым аномалиям половых хромосом относят синдром Клайнфельтера (СК), дисомию Y-хромосомы, синдром де ля Шапелля (46,ХХ-тестикулярная форма нарушения формирования пола, НФП) и другие.

1.4.2 Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера (СК) является наиболее распространенной генетической причиной мужского бесплодия. Хотя первое описание этой патологии было дано почти 80 лет назад [35], выраженная клиническая и генетическая гетерогенность СК до сих пор часто приводит к существенным диагностическим трудностям. Частота СК среди новорожденных мальчиков - 1:660 и составляет 3-4% среди мужчин с бесплодием и 10-12% случаев НОА и тяжелой олигозооспермии [36]. У большинства пациентов (64%) СК остается недиагностированным вследствие невыраженных клинических проявлений, либо диагноз устанавливается в репродуктивном возрасте в связи с бесплодием [37].

У большинства (80-90%) пациентов с СК в кариотипе присутствует дополнительная Х-хромосома (47,ХХУ), у 10-20% пациентов диагностируют

мозаичную форму заболевания (47,XXY/46,XY) или наличие трех и более Х-хромосом (48,XXXY; 49,XXXXY и т.д.), либо другие редкие цитогенетические варианты, например, 47,XY,i(X)(q10) [38]. Причиной этой хромосомной аномалии является нерасхождение материнских X-хромосом в мейозе I или II, либо XY-нерасхождение в сперматогенезе у отца, реже (около 3%) вызвано постзиготической митотической ошибкой - нарушением расхождения половых хромосом в период раннего эмбриогенеза [39].

Для СК характерен широкий спектр клинических проявлений, включающий гипергонадотропный гипогонадизм (ГиперГГ), андрогенную недостаточность (евнухоидное телосложение, гинекомастию, снижение либидо), гипоплазия яичек (снижение объема до 1,0-7,0 мл), нормальный, либо сниженный интеллект, первичное мужское бесплодие, обусловленное тяжелым нарушением сперматогенеза (азооспермия, олигозооспермия, как правило, тяжелой степени) [40,41]. У пациентов с СК отмечают вариабельность клинических проявлений, что обусловлено генотипом, в частности, количеством добавочных Х-хромосом, лайонизацией Х-хромосом, наличием CNV [42]. За формирование высокого роста при классической форме СК ответственны дополнительные копии гена SHOX (short stature homeobox gene, ген гомеобокса, связанный с низкорослостью), расположенного в псевдоаутосомном регионе 1 (PAR1) на коротком плече X-хромосомы (Xp22) и на коротком плече Y-хромосомы (Yp11.3) [39]. Также сообщается о связи андроген-зависимых проявлений СК с полиморфизмом CAG-повтора в гене андрогенового рецептора (AR) [43]. Отмечается положительная корреляция с антропометрическими параметрами, такими как рост, размах рук и длина верхних или нижних конечностей [43-45].

До сих пор детально не раскрыт патогенез заболевания, в частности, как дополнительная X-хромосома влияет на сперматогенез, мейоз и фертильность у пациентов с СК. Показано, что при этом заболевании развивается обширный фиброз и гиалинизация ИСК с прогрессирующим апоптозом 47,XXY-сперматогониев [46]. У большинства пациентов это приводит к азооспермии до достижения зрелого возраста [47]. Однако, сперматогенез может быть сохранен в

некоторых участках ИСК, что может быть объяснено двумя гипотезами: низкоуровневым гоносомным мозаицизмом (с наличием эуплоидного клона 46,XY), возникшим во время эмбриогенеза, и гонадным мозаицизмом вследствие потери дополнительной X-хромосомы во время митоза в 47,XXY-сперматогониях [47]. Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) на сперматогониях из фрагментов ИСК с сохранившимся сперматогенезом позволила установить, что эти клетки являлись эуплоидными (46,XY) [48,49]. Следовательно, эти нормальные диплоидные (2n) половые клетки способны завершить процесс сперматогенеза, который приводит в большинстве случаев к формированию нормальных гаплоидных (1n) гамет [48].

У 34-44% пациентов с СК сперматозоиды могут быть получены с помощью обычной тестикулярной (TESE) или микрохирургической биопсии яичек (mTESE) [50]. Эти сперматозоиды могут быть использованы в программах ЭКО/ICSI, при этом средняя частота живорождения на цикл ВРТ составляет 29-43% [51]. Поскольку сперматозоиды у пациентов с СК развиваются из эуплоидных половых клеток, нет повышенного риска рождения ребенка с дополнительной X-хромосомой по сравнению с мужчинами с бесплодием, имеющими нормальный кариотип [52]. Во всем мире от мужчин с СК родилось более 200 здоровых детей, но было зарегистрировано лишь несколько случаев СК у плодов/новорожденных [53-55]. Учитывая обнадеживающие данные о том, что потомство отцов с СК, по-видимому, не имеет повышенного риска анеуплоидий, до сих пор остается открытым вопрос, необходимо ли при этом рекомендовать проведение преимплантационного генетического тестирования на хромосомные аномалии (ПГТ-А) или инвазивную пренатальную диагностику пациентам с СК [37].

1.4.3 Дисомия Y-хромосомы

Синдром дисомии Y-хромосомы является второй по распространенности аномалией половых хромосом после синдрома Клайнфельтера с частотой 1 на 1000 живорожденных мальчиков [56]. Причиной этой хромосомной патологии является

родительское нерасхождение в мейозе II, приводящее к дополнительной Y-хромосоме [57].

У большинства мужчин с кариотипом 47,XYY не выявляются фенотипические изменения, но у некоторых могут присутствовать поведенческие нарушения, трудности в обучении, задержка психо-речевого развития, высокорослость [57,58]. При сперматологическом исследовании могут обнаруживать как нормозооспермию, так и различные формы патозооспермии, вплоть до азооспермии [59]. Фертильность у некоторых пациентов сохранена вследствие мозаицизма XYY/XY и/или потери второй Y-хромосомы в незрелых половых клетках еще до вступления в мейоз или в ходе мейоза [60]. У 1% мужчин с кариотипом 47,XYY часть сперматоцитов на ранних стадиях мейоза может содержать тривалент XYY и вступать в мейоз с образованием сперматозоидов, имеющих кариотип 24,XX и 24,XY, что может привести к повышению частоты анеуплоидии и снижению фертильности [58]. В случае выявления тяжелых форм патозооспермии у пациентов с дисомией по Y-хромосоме рекомендовано проведение mTESE с дальнейшим ЭКО/ICSI.

1.4.4 Синдром де ля Шапелля

Другой аномалией кариотипа, приводящей к развитию первичного мужского бесплодия и НОА, является 46,ХХ-тестикулярная форма НФП или 46,ХХ-инверсия пола. Впервые он был описан De la Chapelle и его коллегами в 1964 году [61] как редкое генетическое нарушение пола с частотой примерно 1:20 000-25 000 новорожденных мальчиков [62,63].

Фенотип во многом зависит от наличия или отсутствия гена SRY. Ген SRY, расположенный на коротком плече Y-хромосомы (Yp), является главным геном в дифференцировке пола и его развития по мужскому типу. Большая часть случаев 46,ХХ-тестикулярного НФП является SRY-позитивной (SRY+) (90%) [62-64] вследствие транслокации субрегиона Y-хромосомы, содержащего ген SRY, на X-хромосому во время отцовского мейоза. Эти пациенты обычно имеют полностью

дифференцированные по мужскому типу наружные и внутренние половые органы, но уменьшенный объем яичек. Меньшая часть случаев 46,ХХ-инверсии пола является ЖГ-негативной (SRY~). У этих пациентов может наблюдаться как тестикулярная форма НФП с нормальной или недостаточной вирилизацией, так и овотестикулярная форма НФП с неполной вирилизацией. Патогенез этого состояния обусловлен патогенными вариантами или избыточной экспрессией аутосомных генов, ответственных за дифференцировку тестикул. Наиболее распространенной причиной является дупликация гена SRY-Box 9 ^0X9). Реже у 46,ХХ-мужчин обнаруживают дупликации генов SRY-Box 3 ^0X3) и SRY-Box 10 ^0X10) [65,66]. Оба гена в высокой степени гомологичны S0X9, поэтому их повышенная экспрессия может приводить к развитию тестикулярной ткани. Также в литературе описаны более редкие нарушения, приводящие к SRY~ 46,ХХ-инверсии пола, например, протяженные дупликации гена FGF9 (ген фактора роста фибробластов 9) [67], или патогенные варианты, приводящие к потере функции, в генах RSP01 и WNT4 [68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловова Ольга Александровна, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Krausz C. Genetics of male infertility / Krausz C., Riera-Escamilla A. // Nature Reviews Urology - 2018. - Т. 15. - № 6. - С. 369-384.

2. Krausz C. Testing for genetic contributions to infertility: potential clinical impact / Krausz C., Cioppi F., Riera-Escamilla A. // Expert Review of Molecular Diagnostics - 2018. - Т. 18. - № 4. - С. 331-346.

3. Alhathal N. A genomics approach to male infertility / Alhathal N., Maddirevula S., Coskun S., Alali H., Assoum M., Ibrahim N., Abdulwahab F., Arold S.T., Sonbuchner T.M., Kaya N., Alkuraya F.S. // Genetics in Medicine - 2020. - Т. 22. - № 12. - С. 1967-1975.

4. Oud M.S. A systematic review and standardized clinical validity assessment of male infertility genes / Oud M.S., Smits R.M., Smith H.E., Mastrorosa F.K., Holt G.S., Houston B.J., de Vries P.F., Alobaidi B.K.S., Batty L.E., Ismail H., Loney T., Rosien K., de Bruijn D., Stuurman K.E., Ramos L., Barakat T.S., Gilissen C., Vissers L.E.L.M., O'Bryan M.K., Veltman J.A. // Human Reproduction - 2019. - Т. 34. - № 5. - С. 932-941.

5. Nakamura S. Next-generation sequencing for patients with non-obstructive azoospermia: implications for significant roles of monogenic/oligogenic mutations / Nakamura S., Miyado M., Saito K., Katsumi M., Nakamura A., Kobori Y., Tanaka Y., Ishikawa H., Yoshida A., Okada H., Kondo M., Fukami M., Miyado K., Ogata T. // Andrology - 2017. - Т. 5. - № 4. - С. 824-831.

6. Chertman W.J. The diagnostic potential of whole exome sequencing in infertile men due to sperm production defect / Chertman W.J., Ramasamy R. // Fertility and Sterility - 2020. - Т. 113. - № 3. - С. 543.

7. Черных В.Б. Новые молекулярные технологии в генетической диагностике мужского бесплодия / Черных В.Б., Яманди Т.А., Сафина Н.Ю. // Андрология и генитальная хирургия - 2017. - Т. 18. - № 1. - С. 10-22.

8. Achermann A.P.P. Microdissection testicular sperm extraction (micro-TESE) in men with infertility due to nonobstructive azoospermia: summary of current literature / Achermann A.P.P., Pereira T.A., Esteves S.C. // International Urology and Nephrology - 2021. - Т. 53. - № 11. - С. 2193-2210.

9. Wu X. Multiomics analysis of male infertility / Wu X., Li J., Wang W., Liu W., Zhang Y., Wang J., Li Z., Zhang Y., Li L., Wang X., Li H., Zhang H., Li Y., Li W., Zhang X., Li J., Zhang Y., Li L., Wang X., Li H., Zhang H., Li Y., Li W., Zhang X. // Biology of Reproduction - 2022. - Т. 107. - № 1. - С. 118-134.

10. Hodzic A. De novo mutations in idiopathic male infertility—A pilot study / Hodzic A., Ristanovic M., Zorn B., Peterlin B., Kunej T. // Andrology - 2021. - Т. 9. - № 1. - С. 212-220.

11. Ghieh F. Will whole-genome sequencing become the first-line genetic analysis for male infertility in the near future? / Ghieh F., Mitchell V., Miron P., Vloeberghs V., Tournaye H., Goossens E. // Basic and Clinical Andrology - 2021. - Т. 31. - № 1. -

C. 21.

12. World Health Organization. Infertility Definitions and Terminology / World Health Organization // Geneva, Switzerland - 2016. - С. 1-12.

13. Mascarenhas M.N. National, Regional, and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys / Mascarenhas M.N., Flaxman S.R., Boerma T., Vanderpoel S., Stevens G.A. // PLoS Medicine - 2012. -Т. 9. - № 12. - С. e1001356.

14. Minhas S. European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2021 Update on Male Infertility / Minhas S., Bettocchi C., Boeri L., Capogrosso P., Carvalho J., Cilesiz N.C., Cocci A., Corona G., Dimitropoulos K., Gul M., Hatzichristodoulou G., Jones T.H., Kadioglu A., Martinez Salamanca J.I., Milenkovic U., Modgil V., Russo G.I., Serefoglu E.C., Tharakan T., Verze P., Salonia A. // European Urology - 2021. - Т. 80. - № 5. - С. 603-620.

15. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen / World Health Organization // - 6th ed. - Geneva -2021. - Т. 1. - С. 1-276.

16. Foran D. The use of hormone stimulation in male infertility / Foran D., Chen R., Jayasena C.N., Minhas S., Tharakan T. // Life. - 2022. - Т. 12. - № 9. - С. 1328.

17. Sengupta P. Endocrinopathies and Male Infertility / Sengupta P., Dutta S., Krajewska-Kulak E. // Life - 2021. - Т. 12. - № 1. - С. 10.

18. Dimitriadis F. Pre-Testicular, Testicular, and Post-Testicular Causes of Male Infertility / Dimitriadis F., Tsounapi P., Baltogiannis D., Tsambalas S., Loutradis

D., Kanakas N., Watanabe N., Saito M., Miyagawa I., Sofikitis N. // - Cham: Springer - 2017. - С. 981-1027.

19. Tournaye H. Novel concepts in the aetiology of male reproductive impairment / Tournaye H., Krausz C., Oates R.D. // The Lancet Diabetes & Endocrinology -2017. - Т. 5. - № 7. - С. 544-553.

20. Houston B.J. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships /

Houston B.J., Riera-Escamilla A., Wyrwoll M.J., Salas-Huetos A., Xavier M.J., Nagirnaja L., Friedrich C., Conrad D.F., Aston K.I., Krausz C., Tüttelmann F., O'Bryan M.K., Veltman J.A., Oud M.S. // Human Reproduction Update. - 2022. -T. 28. - № 1. - C. 15-29

21. Holstein, A. F. Morphologische Studien an abnormen Spermatiden und Spermatozoen des Menschen / A.F. Holstein // Virchows Archiv A (Pathological Anatomy and Histology). - 1976. - Vol. 371. - № 1. - P. 21-32.

22. Tüttelmann F. Disorders of spermatogenesis / Tüttelmann F., Ruckert C., Röpke

A. // Medizinische Genetik - 2018. - T. 30. - № 1. - C. 12-20.

23. Wu S. Crosstalk between Sertoli and Germ Cells in Male Fertility / Wu S., Yan M., Ge R., Cheng C.Y. // Trends in Molecular Medicine - 2020. - T. 26. - № 2. - C. 215231.

24. Chen S.-R. Regulation of spermatogonial stem cell self-renewal and spermatocyte meiosis by Sertoli cell signaling / Chen S.-R., Liu Y.-X. // REPRODUCTION -2015. - T. 149. - № 4. - C. R159-R167.

25. Cannarella R. New insights into the genetics of spermatogenic failure: a review of the literature / Cannarella R., Condorelli R.A., Mongioi L.M., La Vignera S., Calogero A.E. // Human Genetics - 2019. - T. 138. - № 2. - C. 125-140.

26. Smith L.B. The Regulation of Spermatogenesis by Androgens / Smith L.B., Walker W.H. // Seminars in Cell & Developmental Biology. - 2014. - T. 30. - C. 2-13.

27. Meroni S.B. Molecular Mechanisms and Signaling Pathways Involved in Sertoli Cell Proliferation / Meroni S.B., Galardo M.N., Rindone G., Gorga A., Riera M.F., Cigorraga S.B. // Frontiers in Endocrinology - 2019. - T. 10. - № 224. - C. 1-18.

28. Ni F.-D. Multiple signaling pathways in Sertoli cells: recent findings in spermatogenesis / Ni F.-D., Hao S.-L., Yang W.-X. // Cell Death & Disease - 2019.

- T. 10. - № 8. - C. 541.

29. Li L. Hormone Regulation in Testicular Development and Function / Li L., Li Y.-C., Yang L.-Y., Wang J., Zhang W.-Y., Gao F., Zhou J.-H. // International Journal of Molecular Sciences - 2024. - T. 25. - № 11. - C. 5805.

30. Chen H. Human Spermatogenesis and Its Regulation / Chen H., Ge R.-S., Zirkin B.R. // Male Hypogonadism - Cham: Springer International Publishing - 2017. - C. 49-72.

31. Bilezikjian L.M. Autocrine/paracrine regulation of pituitary function by activin, inhibin and follistatin / Bilezikjian L.M., Blount A.L., Leal A.M., Donaldson C.J., Fischer W.H., Vale W.W. // Molecular and Cellular Endocrinology - 2004. - T. 225.

- № 1-2. - C. 29-36.

32. Elghezal H. Chromosome abnormalities in one thousand infertile males with nonobstructive sperm disorders / Elghezal H., Hidar S., Braham R., Denguezli W., Ajina M., Saad A. // Fertility and Sterility - 2006. - Т. 86. - № 6. - С. 1792-1795.

33. Pylyp L.Y. Chromosomal abnormalities in patients with oligozoospermia and nonobstructive azoospermia / Pylyp L.Y., Spinenko L.O., Verhoglyad N.V., Zukin V.D. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2013. - Т. 30. - № 5. - С. 729-732.

34. O'Brien K.L. The genetic causes of male factor infertility: A review / O'Brien K.L., Varghese A.C., Agarwal A. // Fertility and Sterility - 2010. - Т. 93. - № 1. - С. 112.

35. Klinefelter H.F. Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without A-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone / Klinefelter H.F., Reifenstein E.C., Albright F. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 1942. - Т. 2. - № 11. - С. 615-627.

36. Bojesen A. Prenatal and Postnatal Prevalence of Klinefelter Syndrome: A National Registry Study / Bojesen A., Juul S., Gravholt C.H. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2003. - Т. 88. - № 2. - С. 622-626.

37. Zitzmann M. European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology / Zitzmann M., Aksglaede L., Corona G., Isidori A.M., Juul A., T'Sjoen G., Kliesch S., D'Hauwers K., Toppari J., Slowikowska-Hilczer J., Tüttelmann F., Ferlin A. // Andrology -2021. - Т. 9. - № 1. - С. 145-167.

38. Yang X.-W. Klinefelter syndrome: Advances in research / Yang X.-W., Li H.-J., Zhang H.-X. // Zhonghua Nan Ke Xue - 2021. - Т. 27. - № 3. - С. 269-273.

39. Bearelly P. Recent advances in managing and understanding Klinefelter syndrome / Bearelly P., Oates R. // F1000Research - 2019. - Т. 8. - Статья F1000 Faculty Rev-112. - С. 1-9.

40. Lizarazo A.H. Endocrine aspects of Klinefelter syndrome / Lizarazo A.H., McLoughlin M., Vogiatzi M.G. // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity - 2019. - Т. 26. - № 1. - С. 60-65.

41. Kanakis G.A. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism / Kanakis G.A., Nieschlag E. // Metabolism - 2018. - Т. 86. - С. 135-144.

42. Ottesen A.M. Increased number of sex chromosomes affects height in a nonlinear fashion: A study of 305 patients with sex chromosome aneuploidy / Ottesen A.M., Aksglaede L., Garn I., Tartaglia N., Tassone F., Gravholt C.H., Bojesen A., S0rensen K., J0rgensen N., Rajpert-De Meyts E., Gerdes T., Lind A.-M.,

Kjaergaard S., Juul A. // American Journal of Medical Genetics Part A - 2010. - T. 152A. - № 5. - C. 1206-1212.

43. Bojesen A. Genotype and phenotype in Klinefelter syndrome - impact of androgen receptor polymorphism and skewed X inactivation / Bojesen A., Hertz J.M., Gravholt C.H. // International Journal of Andrology - 2011. - T. 34. - № 6pt2. - C. e642-e648.

44. Chang S. Anthropometry in Klinefelter Syndrome - Multifactorial Influences Due to CAG Length, Testosterone Treatment and Possibly Intrauterine Hypogonadism / Chang S., Skakkeb^k A., Trolle C., Bojesen A., Hertz J.M., Cohen A., Hougaard D.M., Wallentin M., Pedersen A.D., 0stergaard J.R., Gravholt C.H. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2015. - T. 100. - № 3. - C. E508-E517.

45. Zitzmann M. X-Chromosome Inactivation Patterns and Androgen Receptor Functionality Influence Phenotype and Social Characteristics as Well as Pharmacogenetics of Testosterone Therapy in Klinefelter Patients / Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J., Nieschlag E. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2004. - T. 89. - № 12. - C. 6208-6217.

46. Fainberg J. Fertility management of Klinefelter syndrome / Fainberg J., Hayden R.P., Schlegel P.N. // Expert Review of Endocrinology & Metabolism - 2019. - T. 14. - № 6. - C. 369-380.

47. Davis S.M. Testis Development and Fertility Potential in Boys with Klinefelter Syndrome / Davis S.M., Rogol A.D., Ross J.L. // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America - 2015. - T. 44. - № 4. - C. 843-865.

48. Sciurano R.B. Focal spermatogenesis originates in euploid germ cells in classical Klinefelter patients / Sciurano R.B., Luna Hisano C.V., Rahn M.I., Brugo Olmedo S., Rey Valzacchi G., Coco R., Solari A.J. // Human Reproduction - 2009. - T. 24. - № 9. - C. 2353-2360.

49. Levron J. Sperm chromosome analysis and outcome of IVF in patients with non-mosaic Klinefelter's syndrome / Levron J., Aviram-Goldring A., Madgar I., Raviv G., Barkai G., Dor J. // Fertility and Sterility - 2000. - T. 74. - № 5. - C. 925-929.

50. Vloeberghs V. Is genetic fatherhood within reach for all azoospermic Klinefelter men? / Vloeberghs V., Verheyen G., Haentjens P., Goossens A., Polyzos N.P., Tournaye H. // PLoS ONE - 2018. - T. 13. - № 7. - C. e0200300.

51. Corona G. Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis / Corona G., Pizzocaro A., Lanfranco F., Garolla A., Pelliccione F., Vignozzi L., Ferlin A., Foresta C., Jannini E.A., Maggi M., Lenzi A., Pasquali D., Francavilla S. // Human Reproduction Update - 2017. -T. 23. - № 3. - C. 265-275.

52. Greco E. Birth of 16 healthy children after ICSI in cases of nonmosaic Klinefelter syndrome / Greco E., Scarselli F., Minasi M.G., Casciani V., Zavaglia D., Dente D., Tesarik J. // Human Reproduction - 2013. - Т. 28. - № 5. - С. 1155-1160.

53. Maiburg M. The genetic origin of Klinefelter syndrome and its effect on spermatogenesis / Maiburg M., Repping S., Giltay J. // Fertility and Sterility - 2012.

- Т. 98. - № 2. - С. 253-260.

54. Denschlag D. Assisted reproductive techniques in patients with Klinefelter syndrome: A critical review / Denschlag D., Tempfer C., Kunze M., Wolff G., Keck C. // Fertility and Sterility - 2004. - Т. 82. - № 4. - С. 775-779.

55. Fullerton G. Should non-mosaic Klinefelter syndrome men be labelled as infertile in 2009? / Fullerton G., Hamilton M., Maheshwari A. // Human Reproduction -2010. - Т. 25. - № 3. - С. 588-597.

56. Gardner R.J.M. Gardner and Sutherland's Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling / Gardner R.J.M., Amor D.J. // Clinical Medicine - 2018. - Т. 1. - № 3.

- С. 297.

57. Abdel-Razic M.M. Nonmosaic 47,XYY syndrome presenting with male infertility: case series / Abdel-Razic M.M., Abdel-Hamid I.A., ElSobky E.S. // Andrologia -2012. - Т. 44. - № 3. - С. 200-204.

58. Martin R.H. Cytogenetic determinants of male fertility / Martin R.H. // Human Reproduction Update - 2008. - Т. 14. - № 4. - С. 379-390.

59. Wong E.C. Sperm aneuploidy and meiotic sex chromosome configurations in an infertile XYY male / Wong E.C., Ferguson K.A., Chow V., Ma S. // Human Reproduction - 2007. - Т. 23. - № 2. - С. 374-378.

60. Rives N. From spermatocytes to spermatozoa in an infertile XYY male / Rives N., Milazzo J.P., Miraux L., North M.O., Sibert L., Macé B. // International Journal of Andrology - 2005. - Т. 28. - № 5. - С. 304-310.

61. Chapelle A. XX sex chromosomes in a human male. First case / Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennstrom J. // Acta Medica Scandinavica - 1964. - Т. 175 (Suppl 412). - С. 25-28.

62. Chapelle A. XX Sex Chromosomes in a Human Male / Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennstrom J. // Acta Medica Scandinavica - 2009. - Т. 175. - С. 25-38.

63. Vorona E. Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients / Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J., Schüring A.N., Nieschlag E. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2007. - Т. 92. - № 9. - С. 3458-3465.

64. Kousta E. Sex determination and disorders of sex development according to the revised nomenclature and classification in 46,XX individuals / Kousta E., Papathanasiou A., Skordis N. // Hormones - 2010. - Т. 9. - № 3. - С. 218-231.

65. Sutton E. Identification of SOX3 as an XX male sex reversal gene in mice and humans / Sutton E., Hughes J., White S., Sekido R., Tan J., Arboleda V., Rogers N., Knower K., Rowley L., Eyre H., Rizzoti K., McAninch D., Goncalves J., Slee J., Turbitt E., Bruno D., Bengtsson H., Harley V., Vilain E., Sinclair A., Lovell-Badge R., Thomas P. // The Journal of Clinical Investigation - 2011. - Т. 121. - № 1. - С. 328-341.

66. McElreavey K. A regulatory cascade hypothesis for mammalian sex determination: SRY represses a negative regulator of male development / McElreavey K., Vilain E., Abbas N., Herskowitz I., Fellous M. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1993. - Т. 90. - № 8. - С. 3368-3372.

67. Chiang H.-S. Cytogenic and molecular analyses of 46,XX male syndrome with clinical comparison to other groups with testicular azoospermia of genetic origin / Chiang H.-S., Wei H.-J., Chen Y.-T. // Journal of the Formosan Medical Association - 2013. - Т. 112. - № 2. - С. 72-78.

68. Baxter R.M. Translational genetics for diagnosis of human disorders of sex development / Baxter R.M., Vilain E. // Annual Review of Genomics and Human Genetics - 2013. - Т. 14. - С. 371-392.

69. Ergun-Longmire B. Clinical, Hormonal and Cytogenetic Evaluation of 46,XX Males and Review of the Literature / Ergun-Longmire B., Vinci G., Alonso L., Matthew S., Tansil S., Lin-Su K., McElreavey K., New M.I. // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism - 2005. - Т. 18. - № 8. - С. 739-748.

70. Delot E.C. Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders/Differences of Sex Development / Delot E.C., Vilain E.J. // GeneReviews® [Электронный ресурс]. -Seattle: University of Washington. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/ (дата обращения: 27.01.2023).

71. Terribile M. 46,XX Testicular Disorder of Sex Development (DSD): A Case Report and Systematic Review / Terribile M., Stizzo M., Manfredi C., Quattrone C., Bottone F., Giordano D.R., Bellastella G., De Bellis A., Arcaniolo D., Crocetto F. // Medicina - 2019. - Т. 55. - № 7. - С. 371.

72. Kim J.-W. Molecular and Clinical Characteristics of 26 Cases with Structural Y Chromosome Aberrations / Kim J.-W., Park S.-Y., Ryu H.-M., Lee D.-E., Lee B.Y., Kim S.-Y., Park Y.-S., Lee H.-S., Seo J.-T. // Cytogenetic and Genome Research - 2012. - Т. 136. - № 4. - С. 270-277.

73. Lange J. Isodicentric Y Chromosomes and Sex Disorders as Byproducts of Homologous Recombination that Maintains Palindromes / Lange J., Skaletsky H., van Daalen S.K.M., Embry S.L., Korver C.M., Brown L.G., Oates R.D., Silber S., Repping S., Page D.C. // Cell - 2009. - Т. 138. - № 5. - С. 855-869.

74. Olszewska M. Global methylation status of sperm DNA in carriers of chromosome structural aberrations / Olszewska M., Fraczek M., Huleyuk N., Zastavna D., Wiland E., Kurpisz M. // Asian Journal of Andrology - 2017. - Т. 19. - № 1. - С. 117-124.

75. Tiepolo L. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm / Tiepolo L., Zuffardi O. // Human Genetics - 1976. - Т. 34. - № 2. - С. 119-124.

76. Vogt P.H. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11 / Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S., Henegariu O., Hirschmann P., Kiesewetter F., Köhn F.M., Schill W.B., Farah S., Ramos C., Hartmann M., Hartschuh W., Meschede D., Behre H.M., Castel A., Nieschlag E., Weidner W., Grone H.-J., Jung A., Engel W., Haidl G. // Human Molecular Genetics - 1996. - Т. 5. - № 7. - С. 933-943.

77. Colaco S. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility / Colaco S., Modi D. // Reproductive Biology and Endocrinology - 2018. - Т. 16. - № 1. - С. 14.

78. Turner J.M.A. Silencing of unsynapsed meiotic chromosomes in the mouse / Turner J.M.A., Mahadevaiah S.K., Ellis P.J.I., Mitchell M.J., Burgoyne P.S. // Nature Genetics - 2005. - Т. 37. - № 1. - С. 41-47.

79. Krausz C. Spermatogenic failure and the Y chromosome / Krausz C., Casamonti E. // Human Genetics - 2017. - Т. 136. - № 5. - С. 637-655.

80. Черных В.Б. AZF делеции — частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований / Черных В.Б. // Проблемы репродукции. - 2009. - Т. 1. - № 1. - С. 120-130.

81. Lo Giacco D. Clinical relevance of Y-linked CNV screening in male infertility: new insights based on the 8-year experience of a diagnostic genetic laboratory / Lo Giacco D., Chianese C., Sanchez-Curbelo J., Bassas L., Ruiz P., Rajmil O., Sarquella J., Vives A., Ruiz-Castane E., Oliva R., Ars E. // European Journal of Human Genetics - 2014. - Т. 22. - № 6. - С. 754-761.

82. Ginalski K. Protein structure prediction for the male-specific region of the human Y chromosome / Ginalski K., Elofsson A., Fischer D., Rychlewski L. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2004. - Т. 101. - № 8. - С. 2305-2310.

83. Tyler-Smith C. The Will-o'-the-Wisp of Genetics - Hunting for the Azoospermia Factor Gene / Tyler-Smith C., Krausz C. // New England Journal of Medicine -2009. - Т. 360. - № 9. - С. 925-927.

84. Mohr S. A DEAD-Box Protein Functions as an ATP-Dependent RNA Chaperone in Group I Intron Splicing / Mohr S., Stryker J.M., Lambowitz A.M. // Cell - 2002.

- Т. 109. - № 6. - С. 769-779.

85. Stouffs K. Are AZFb deletions always incompatible with sperm production? / Stouffs K., Vandermaelen D., Massart A., Menten B., Vergult S., Tournaye H., Lissens W. // Andrology - 2017. - Т. 5. - № 4. - С. 691-694.

86. Patsalis P.C. Effects of transmission of Y chromosome AZFc deletions / Patsalis P.C., Sismani C., Quintana-Murci L., Taleb-Bekkouche F., Krausz C., McElreavey K. // The Lancet - 2002. - Т. 360. - № 9341. - С. 1222-1224.

87. Krausz C. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013 / Krausz C., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F. // Andrology - 2014. - Т. 2. - № 1. - С. 5-19.

88. Stouffs K. The choice and outcome of the fertility treatment of 38 couples in whom the male partner has a Yq microdeletion / Stouffs K., Tournaye H., Liebaers I., Lissens W. // Human Reproduction - 2005. - Т. 20. - № 7. - С. 1887-1896.

89. Stouffs K. Are AZFb deletions always incompatible with sperm production? / Stouffs K., Vandermaelen D., Massart A., Menten B., Vergult S., Tournaye H., Lissens W. // Andrology - 2017. - Т. 5. - № 4. - С. 691-694.

90. Flannigan R. Genetic diagnostics of male infertility in clinical practice / Flannigan R., Schlegel P.N. // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology -2017. - Т. 44. - С. 26-37.

91. Jaruzelska J. Mosaicism for 45,X cell line may accentuate the severity of spermatogenic defects in men with AZFc deletion / Jaruzelska J., Korcz A., Wojda A., Jedrzejczak P., Bierla J., Surmacz T., Pawelczyk L., Page D.C., Kotecki M. // Journal of Medical Genetics - 2001. - Т. 38. - № 11. - С. 798-802.

92. Siffroi J.P. Sex chromosome mosaicism in males carrying Y chromosome long arm deletions / Siffroi J.P., Le Bourhis C., Krausz C., Barbaux S., Quintana-Murci L., Kanafani S., Rouba H., Bujan L., Bourrouillou G., Seifer I., Boucher D., Fellous M., McElreavey K., Dadoune J.P. // Human Reproduction - 2000. - Т. 15. - № 12.

- С. 2559-2562.

93. Patsalis P.C. Identification of high frequency of Y chromosome deletions in patients with sex chromosome mosaicism and correlation with the clinical phenotype and Y-chromosome instability / Patsalis P.C., Sismani C., Quintana-Murci L., Taleb-

Bekkouche F., Krausz C., McElreavey K. // American Journal of Medical Genetics Part A - 2005. - T. 135A. - № 2. - C. 145-149.

94. Colaco S. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility / Colaco S., Modi D. // Reproductive Biology and Endocrinology - 2018.

- T. 16. - № 1. - C. 14.

95. Le Bourhis C. Y chromosome microdeletions and germinal mosaicism in infertile males / Le Bourhis C., Siffroi J.P., McElreavey K., Dadoune J.P. // Molecular Human Reproduction - 2000. - T. 6. - № 8. - C. 688-693.

96. Mateu E. Aneuploidies in embryos and spermatozoa from patients with Y chromosome microdeletions / Mateu E., Rodrigo L., Martínez M.C., Peinado V., Milán M., Gil-Salom M., Pellicer A., Rubio C. // Fertility and Sterility - 2010. - T. 94. - № 7. - C. 2874-2877.

97. Casals T. Heterogeneity for mutations in the CFTR gene and clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens / Casals T., Bassas L., Ruiz-Romero J., Chillon M., Gimenez J., Ramos M.D., Tapia G., Narvaez H., Casals T., Estivill X. // Human Reproduction - 2000. - T. 15. - № 7. - C. 1476-1483.

98. Bieth E. Genetics of the congenital absence of the vas deferens / Bieth E., Hamdi S.M., Mieusset R. // Human Genetics - 2021. - T. 140. - № 1. - C. 59-76.

99. Bergougnoux A. Functional characterization and phenotypic spectrum of three recurrent disease-causing deep intronic variants of the CFTR gene / Bergougnoux A., Délétang K., Pommier A., Varilh J., Houriez F., Altieri J.P., Koenig M., Claustres M., Taulan-Cadars M. // Journal of Cystic Fibrosis - 2019. - T. 18. - № 4.

- c. 468-475.

100. Deignan J.L. CFTR variant testing: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) / Deignan J.L., Astbury C., Cutting G.R., Del Gaudio D., Gregg A.R., Grody W.W., Monaghan K.G., Richards S. // Genetics in Medicine - 2020. - T. 22. - № 8. - C. 1288-1295.

101. Feng J. A novel mutation (-195C>A) in the promoter region of CFTR gene is associated with Chinese Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens (CBAVD) / Feng J., Yang Y., Xu L., Chen Y., Yang X., Zhou Z., Shen H., Chen X., Sha J., Huang X. // Gene - 2019. - T. 719. - C. 144007.

102. Zhao G.-G. [Correlation between CFTR 5T polymorphisms and the risk of congenital bilateral absence of the vas deferens] / Zhao G.-G., Li J., Li S.-Q., Li L.-P., Zhang X.-Y., Zhang H.-X. // Zhonghua Nan Ke Xue - 2019. - T. 25. - № 3. - C. 231-237.

103. de Souza D.A.S. Congenital bilateral absence of the vas deferens as an atypical form of cystic fibrosis: reproductive implications and genetic counseling / de Souza D.A.S., Faucz F.R., Pereira-Ferrari L., Sotomaior V.S., Raskin S. // Andrology -2018. - Т. 6. - № 1. - С. 127-135.

104. Patat O. Truncating Mutations in the Adhesion G Protein-Coupled Receptor G2 Gene ADGRG2 Cause an X-Linked Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens / Patat O., Pagin A., Siegfried A., Mitchell V., Chassaing N., Faguer S., Monteil L., Gaston V., Bujan L., Courtade-Saidi M., Marcelli F., Lalau G., Rigot J.M., Mieusset R., Bieth E. // The American Journal of Human Genetics - 2016. - Т. 99. - № 2. - С. 437-442.

105. Pagin A. Novel ADGRG2 truncating variants in patients with X-linked congenital absence of vas deferens / Pagin A., Zerjal T., Rouba H., Mitchell M.J., Milazzo J.P., Rives N., Mousset-Simeon N., Delobel B., Livera G., Kherraf Z.E., Hennebicq S., Thierry-Mieg N., Conte N., Ray P.F., Arnoult C., Patat O. // Andrology - 2020. - Т. 8. - № 3. - С. 618-624.

106. Chiang H.-S. The role of SLC9A3 in Taiwanese patients with congenital bilateral absence of vas deferens (CBAVD) / Chiang H.-S., Wu C.-C., Wu Y.-N., Lu J.-C., Chen P.-L., Yeh Y.-T., Lin Y.-H., Huang W.-J., Wang S.-S. // Journal of the Formosan Medical Association - 2019. - Т. 118. - № 12. - С. 1576-1583.

107. Wu Y.N. SLC9A3 Affects Vas Deferens Development and Associates with Taiwanese Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens / Wu Y.N., Chiu Y.F., Wu C.C., Lu D.H., Wu W.J., Huang C.H., Chiang H.S. // BioMed Research International - 2019. - Т. 2019. - Статья 7303486. - С. 1-9.

108. Festa A. Genetic Evaluation of Patients With Delayed Puberty and Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism: Is it Worthy of Consideration? / Festa A., Giacobini P., Grinspon R.P. // Frontiers in Endocrinology - 2020. - Т. 11. - С. 253.

109. Oleari R. The Differential Roles for Neurodevelopmental and Neuroendocrine Genes in Shaping GnRH Neuron Physiology and Deficiency / Oleari R., Lettieri A., Paganoni A., Zanieri L., Cariboni A. // International Journal of Molecular Sciences - 2021. - Т. 22. - № 17. - С. 9425.

110. Butz H. Molecular genetic diagnostics of hypogonadotropic hypogonadism: from panel design towards result interpretation in clinical practice / Butz H., Nyiro G., Kurucz P.A., Liko I., Patocs A. // Human Genetics - 2021. - Т. 140. - № 1. - С. 113134.

111. Zhang J. Whole exome sequencing and trio analysis to broaden the variant spectrum of genes in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism / Zhang J., Yang X., Zhang

Y., Liu X., Zheng H., Si S., Zhang Y., Wang R., Yang Y., Li J. // Asian Journal of Andrology - 2021. - Т. 23. - № 3. - С. 288-296.

112. Salonia A. Paediatric and adult-onset male hypogonadism / Salonia A., Rastrelli G., Hackett G., Seminara S.B., Huhtaniemi I.T., Rey R.A., Hellstrom W.J.G., Palmert M.R., Corona G., Dohle G.R., Khera M., Chan Y.-M., Maggi M. // Nature Reviews Disease Primers - 2019. - Т. 5. - № 1. - С. 38.

113. Dwyer A.A. Psychological Aspects of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism / Dwyer A.A., Smith N., Quinton R. // Frontiers in Endocrinology -2019. - Т. 10. - №5. - С. 353.

114. Florea L. Bardet-Biedl Syndrome-Multiple Kaleidoscope Images: Insight into Mechanisms of Genotype-Phenotype Correlations / Florea L., Caba L., Gorduza E.V. // Genes - 2021. - Т. 12. - № 9. - С. 1353.

115. Хабибуллина Д.А. Семейный случай гипогонадотропного гипогонадизма как проявление синдрома CHARGE / Хабибуллина Д.А., Калинин П.Л., Трифонова Е.А., Ветрова М.А., Саввина М.Н., Меликян М.А., Тюльпаков

A.Н. // Проблемы эндокринологии - 2021. - Т. 67. - № 3. - С. 68-72.

116. Thomas A.T. Phenotypic continuum between Waardenburg syndrome and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in humans with S0X10 variants / Thomas A.T., Sarangi R., Stattin E.-L., Marklund U., Kullander K. // Genetics in Medicine - 2021. - Т. 23. - № 4. - С. 629-636.

117. Salgado P. Gordon Holmes syndrome due to compound heterozygosity of two new PNPLA6 variants - A diagnostic challenge / Salgado P., Carvalho C., Lopes A.M., Temudo T., Barbot C., Martins E., Garrido C. // eNeurologicalSci - 2019. - Т. 14. -С. 9-12.

118. Cotton T.R. Structural basis of K63-ubiquitin chain formation by the GordonHolmes syndrome RBR E3 ubiquitin ligase RNF216 / Cotton T.R., Lechtenberg

B.C., Mace P.D., Watson E.R., Kwasna D., Knebel A., Davy G., Peggie M., Wood N.T., Cohen P., Hay R.T., Virdee S. // Molecular Cell - 2022. - Т. 82. - № 3. - С. 598-615.e8.

119. Macchi C. Iron overload induces hypogonadism in male mice via extrahypothalamic mechanisms / Macchi C., Steffani L., Oleari R., Lettieri A., Valenti L., Dongiovanni P., Cariboni A., Magni P., Ruscica M. // Molecular and Cellular Endocrinology - 2017. - Т. 454. - С. 135-145.

120. Noordam C. Prader-Willi Syndrome and Hypogonadism: A Review Article / Noordam C., Höybye C., Eiholzer U. // International Journal of Molecular Sciences - 2021. - Т. 22. - № 5. - С. 2705.

121. Tenawi S. Novel mutation in the RAB3GAP1 gene, the first diagnosed Warburg Micro syndrome case in Syria / Tenawi S., Al Khudari R., Alasmar D. // Oxford Medical Case Reports - 2020. - Т. 2020. - № 4-5. - С. omaa018.

122. Xu W. Hypogonadotropic hypogonadism due to variants in RAB3GAP2: expanding the phenotypic and genotypic spectrum of Martsolf syndrome / Xu W., Ahmad A., Durbin-Johnson B., Phan T., Nanda I., Shetty J., Dwyer A.A., Salonia A., Hayes F.J., Pitteloud N., Arnhold I.J.P., Latronico A.C., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Weiss M.M., Tüttelmann F., Mericq V., Mitchell B.D., Rajkovic A., Yatsenko

5.A., Hu Y., Arnhold I.J.P., Kaiser U.B., Seminara S.B., Chan Y.-M., Pitteloud N., Crowley W.F., Jr., Quinton R., Dwyer A.A. // Molecular Case Studies - 2020. - Т.

6. - № 3. - С. a005033.

123. Abdel-Hamid M.S. Micro and Martsolf syndromes in 34 new patients: Refining the phenotypic spectrum and further molecular insights / Abdel-Hamid M.S., Ismail M.F., Darwish H.A., Effat L.K., Zaki M.S., Abdel-Salam G.M.H. // Clinical Genetics - 2020. - Т. 98. - № 5. - С. 445-456.

124. Rojas R.A. Phenotypic continuum between Waardenburg syndrome and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in humans with SOX10 variants / Rojas R.A., Sanchez J., Garcia-Cruz D., Castañeda V., Patiño-García B., Cantú J.M., Ibargüengoitia O., Cervantes A., Pérez-Palacios G., Kofman-Alfaro S. // Genetics in Medicine - 2021. - Т. 23. - № 4. - С. 629-636.

125. Zhu F. Case Report: A Novel Truncating Variant of NR0B1 Presented With X-Linked Late-Onset Adrenal Hypoplasia Congenita With Hypogonadotropic Hypogonadism / Zhu F., Li X., Ma Y., Zhang Y. // Frontiers in Endocrinology -2022. - Т. 13. - С. 1-10.

126. Sait H. Kallmann Syndrome and X-linked Ichthyosis Caused by Translocation Between Chromosomes X and Y: A Case Report / Sait H., Yilmaz M.B., Ozturk S. // Journal of Reproduction and Infertility - 2021. - Т. 22. - № 4. - С. 302-306.

127. Lee H.S. Treatment of congenital hypogonadotropic hypogonadism in male patients / Lee H.S., Shim Y.S., Hwang J.S. // Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism - 2022. - Т. 27. - № 3. - С. 176-182.

128. Nordenström A. Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: an Endo-ERN clinical practice guideline / Nordenström A., Ahmed S.F., van den Akker E., Blair J., Bonomi M., Brachet C., Cassatella D., Correa Costa E., Cools M., Darendeliler F., Flück C.E., Guaragna-Filho G., Guran T., Hannema S.E., Hiort O., Holterhus P.M., Juul A., Kortmann B., Ladjouze A., Looijenga L., Lucas-Herald A., Lush R., Martinerie L., Mendonca B.B., Meyer-Bahlburg H.F.L., Poyrazoglu S., Riedl S., Tadokoro-Cuccaro R., Thankamony A., Tonnhofer U., Verkauskas G.,

Weintrob N., Hughes I.A. // European Journal of Endocrinology - 2022. - T. 186. -№ 6. - C. G9-G49.

129. Gianetti E. TAC3/TACR3 Mutations Reveal Preferential Activation of Gonadotropin-Releasing Hormone Release by Neurokinin B in Neonatal Life Followed by Reversal in Adulthood / Gianetti E., Tusset C., Noel S.D., Au M.G., Dwyer A.A., Hughes V.A., Abreu A.P., Carroll J., Trarbach E., Silveira L.F.G., Costa E.M.F., de Mendonca B.B., Seminara S.B., Hall J.E., Bolu E., Ozata M., Quinton R., Amory J.K., Stewart S.E., Arlt W., Cole T.R., Crowley W.F., Kaiser U.B., Latronico A.C., Pitteloud N. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - 2010. - T. 95. - № 6. - C. 2857-2867.

130. Smith L.B. The regulation of spermatogenesis by androgens / Smith L.B., Walker W.H. // Seminars in Cell & Developmental Biology - 2014. - T. 30. - C. 2-13.

131. Walker W.H. Androgen Actions in the Testis and the Regulation of Spermatogenesis / Walker W.H. // - Cham: Springer - 2021. - C. 175-203.

132. Lubahn D.B. Cloning of Human Androgen Receptor Complementary DNA and Localization to the X Chromosome / Lubahn D.B., Joseph D.R., Sullivan P.M., Willard H.F., French F.S., Wilson E.M. // Science - 1988. - T. 240. - № 4850. - C. 327-330.

133. Davey R.A. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside / Davey R.A., Grossmann M. // Clinical Biochemist Reviews - 2016. - T. 37. - № 1. - C. 3-15.

134. Bennett N.C. Molecular cell biology of androgen receptor signalling / Bennett N.C., Gardiner R.A., Hooper J.D., Johnson D.W., Gobe G.C. // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology - 2010. - T. 42. - № 6. - C. 813-827.

135. Tsai M.Y. Differential effects of spermatogenesis and fertility in mice lacking androgen receptor in individual testis cells / Tsai M.Y., Yeh S.D., Wang R.S., Yeh S., Zhang C., Lin H.Y., Tzeng C.R., Chang C. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2006. - T. 103. - № 50. - C. 18975-18980.

136. Wang J.-M. What Does Androgen Receptor Signaling Pathway in Sertoli Cells During Normal Spermatogenesis Tell Us? / Wang J.-M., Li Z.-F., Yang W.-X. // Frontiers in Endocrinology - 2022. - T. 13. - C. 1-14.

137. Hazra R. Temporal Role of Sertoli Cell Androgen Receptor Expression in Spermatogenic Development / Hazra R., Corcoran L., Robson M., McTavish K.J., Urano T., O'Shaughnessy P.J. // Molecular Endocrinology - 2013. - T. 27. - № 1. -C. 12-24.

138. Welsh M. Androgen action via testicular peritubular myoid cells is essential for male fertility / Welsh M., Saunders P.T.K., Atanassova N., Sharpe R.M., Smith L.B. // The FASEB Journal - 2009. - Т. 23. - № 12. - С. 4218-4230.

139. Edelsztein N.Y. Importance of the Androgen Receptor Signaling in Gene Transactivation and Transrepression for Pubertal Maturation of the Testis / Edelsztein N.Y., Rey R.A. // Cells - 2019. - Т. 8. - № 8. - С. 861.

140. Larose H. Regulation of meiotic progression by Sertoli-cell androgen signaling / Larose H., Shami A.N., Abbott H., Manske G., Lei L., Hammoud S.S. // Molecular Biology of the Cell - 2020. - Т. 31. - № 25. - С. 2841-2862.

141. Zhang F.-P. Normal Prenatal but Arrested Postnatal Sexual Development of Luteinizing Hormone Receptor Knockout (LuRKO) Mice / Zhang F.-P., Poutanen M., Wilbertz J., Huhtaniemi I. // Molecular Endocrinology - 2001. - Т. 15. - № 1. -С. 172-183.

142. Gottlieb B. The androgen receptor gene mutations database: 2012 update / Gottlieb B., Beitel L.K., Nadarajah A., Paliouras M., Trifiro M. // Human Mutation - 2012. - Т. 33. - № 5. - С. 887-894.

143. Ghadessy F.J. Oligospermic infertility associated with an androgen receptor mutation that disrupts interdomain and coactivator (TIF2) interactions / Ghadessy F.J., Lim J., Abdullah A.A.R., Panet-Raymond V., Choo C.K., Lumbroso R., Tut T.G., Gottlieb B., Pinsky L., Trifiro M.A. // The Journal of Clinical Investigation -1999. - Т. 103. - № 11. - С. 1517-1525.

144. Hiort O. Significance of mutations in the androgen receptor gene in males with idiopathic infertility / Hiort O., Holterhus P.M., Horter T., Schulze W., Kremke B., Bals-Pratsch M., Sinnecker G.H., Kruse K. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2000. - Т. 85. - № 8. - С. 2810-2815.

145. Osadchuk L. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Length Varies and Affects Semen Quality in an Ethnic-Specific Fashion in Young Men from Russia / Osadchuk L., Kleshchev M., Osadchuk A. // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - Т. 23. - № 18. - С. 10594.

146. Mobasseri N. Androgen receptor (AR)-CAG trinucleotide repeat length and idiopathic male infertility: a case-control trial and a meta-analysis / Mobasseri N., Nikzad H., Karimian M. // EXCLI Journal - 2018. - Т. 17. - С. 1167-1179.

147. Arnold F.J. Molecular Mechanisms and Therapeutics for SBMA/Kennedy's Disease / Arnold F.J., Merry D.E. // Neurotherapeutics - 2019. - Т. 16. - № 4. - С. 928-947.

148. Меликян Л.П. CAG-полиморфизм гена андрогенового рецептора и сперматологические показатели у пациентов с патозооспермией с наличием

или отсутствием микроделеций Y-хромосомы и у мужчин с нормозооспермией / Меликян Л.П., Осадчук Л.В., Осадчук А.В. // Андрология и генитальная хирургия - 2021. - Т. 22. - № 2. - С. 66-77.

149. Sharestani S. CAG repeat polymorphism in androgen receptor and infertility: A case-control study / Sharestani S., Tavalaee M., Nasr-Esfahani M.H. // International Journal of Reproductive Biomedicine - 2021. - Т. 19. - № 9. - С. 845-850.

150. Kasak L. Monogenic causes of non-obstructive azoospermia: challenges, established knowledge, limitations and perspectives / Kasak L., Laan M. // Human Genetics - 2021. - Т. 140. - № 1. - С. 135-154.

151. He W.-B. DMC1 mutation that causes human non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency identified by whole-exome sequencing / He W.-B., Tu C.-F., Liu Q., Meng L.-L., Yuan S.-M., Luo X.-X., Chen W., Yang X., Zhang

H.-X., Li W., Li X.-Y., Li C.-J., Tian S.-B., Tan Y.-Q., Zhang F. // Journal of Medical Genetics - 2018. - Т. 55. - № 3. - С. 198-204.

152. Krausz C. Genetic dissection of spermatogenic arrest through exome analysis: clinical implications for the management of azoospermic men / Krausz C., Riera-Escamilla A., Moreno-Mendoza D., Holleman K., Cioppi F., Algaba F., Pybus M., Friedrich C., Wyrwoll M.J., Casamonti E., Ars E., Rajmil O., Surrallés J., Bogliolo M., Blanco J., Seeling T., Tüttelmann F. // Genetics in Medicine - 2020. - Т. 22. -№ 12. - С. 1956-1966.

153. Lopes A.M. Human Spermatogenic Failure Purges Deleterious Mutation Load from the Autosomes and Both Sex Chromosomes, including the Gene DMRT1 / Lopes A.M., Burgoyne P.S., Ojarikre A., Bauer J., Sargent C.A., Amorim A., Affara N.A. // PLoS Genetics - 2013. - Т. 9. - № 3. - С. e1003349.

154. Krausz C. From exome analysis in idiopathic azoospermia to the identification of a high-risk subgroup for occult Fanconi anemia / Krausz C., Cioppi F., Riera-Escamilla A. // Genetics in Medicine - 2019. - Т. 21. - № 1. - С. 189-194.

155. Yin H. A homozygous FANCM frameshift pathogenic variant causes male infertility / Yin H., Ma H., Hussain S., Zhang H., Xie X., Jiang L., Jiang X., Iqbal F., Bukhari I., Jiang H., Zhao S., Shi Q. // Genetics in Medicine - 2019. - Т. 21. - №

I.-С. 62-70.

156. Kasak L. Bi-allelic Recessive Loss-of-Function Variants in FANCM Cause Nonobstructive Azoospermia / Kasak L., Laan M., Nagirnaja L., Grigorova M., Punab M., Aston K.I., Carrell D.T., Conrad D.F., Tüttelmann F. // The American Journal of Human Genetics - 2018. - Т. 103. - № 2. - С. 200-212.

157. Fakhro K.A. Point-of-care whole-exome sequencing of idiopathic male infertility / Fakhro K.A., Elbardisi H., Arafa M., Robay A., Rodriguez-Flores J.L., Al-Shakaki

A., Syed N., Mezey J.G., Abi Khalil C., Malek J.A. // Genetics in Medicine - 2018.

- T. 20. - № 11. - C. 1365-1373.

158. Wyrwoll M.J. Bi-allelic Mutations in M1AP Are a Frequent Cause of Meiotic Arrest and Severely Impaired Spermatogenesis Leading to Male Infertility / Wyrwoll M.J., van Walree E.S., Hamer G., Rotte N., Motazacker M.M., Meijers-Heijboer H., Alders M., Meißner A., Kaminsky E., Wöste M., Kliesch S., Tüttelmann F. // The American Journal of Human Genetics - 2020. - T. 107. - № 2.

- C. 342-351.

159. Salas-Huetos A. Disruption of human meiotic telomere complex genes TERB1, TERB2 and MAJIN in men with non-obstructive azoospermia / Salas-Huetos A., Tüttelmann F., Wyrwoll M.J., Kliesch S., Lopes A.M., Goncalves J., Boyden S.E., Wöste M., Hotaling J.M., Nagirnaja L., Carrell D.T., Aston K.I., Veltman J.A., Oud M.S., Conrad D.F. // Human Genetics - 2021. - T. 140. - № 1. - C. 217-227.

160. Tenenbaum-Rakover Y. Minichromosome maintenance complex component 8 (MCM8) gene mutations result in primary gonadal failure / Tenenbaum-Rakover Y., Weinberg-Shukron A., Renbaum P., Lobel O., Eideh H., Gulsuner S., Dahary D., Abu-Rayyan A., Kanaan M., Levy-Lahad E., Zangen D. // Journal of Medical Genetics - 2015. - T. 52. - № 6. - C. 391-399.

161. Ben Khelifa M. A MEI1 homozygous missense mutation associated with meiotic arrest in a consanguineous family / Ben Khelifa M., Ghieh F., Boudjenah R., Hue C., Fauvert D., Dard R., Guichaoua M.R., Bienvenu T., Toure A., Hennebicq S., Arnoult C., Ray P.F. // Human Reproduction - 2018. - T. 33. - № 6. - C. 1034-1037.

162. Nguyen N.M.P. Causative Mutations and Mechanism of Androgenetic Hydatidiform Moles / Nguyen N.M.P., Slim R. // The American Journal of Human Genetics - 2018. - T. 103. - № 5. - C. 740-751.

163. Gershoni M. A familial study of azoospermic men identifies three novel causative mutations in three new human azoospermia genes / Gershoni M., Hauser R., Yogev L., Lehavi O., Azem F., Yavetz H., Pietrokovski S., Kleiman S.E. // Genetics in Medicine - 2017. - T. 19. - № 9. - C. 998-1006.

164. Gershoni M. A new MEIOB mutation is a recurrent cause for azoospermia and testicular meiotic arrest / Gershoni M., Hauser R., Yogev L., Lehavi O., Azem F., Yavetz H., Pietrokovski S., Kleiman S.E. // Human Reproduction - 2019. - T. 34. -№ 4. - C. 666-671.

165. Ferlin A. Mutational screening of NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in cryptorchidism and male factor infertility and functional analysis of seven undescribed mutations / Ferlin A., Rocca M.S., Vinanzi C., Ghezzi M., Di Nisio A., Foresta C. // Fertility and Sterility - 2015. - T. 104. - № 1. - C. 163-169.

166. Zare-Abdollahi D. Mutational screening of the NR5A1 in azoospermia / Zare-Abdollahi D., Omrani M.D., Movafagh A., Bagherizadeh E., Kalantar S.M., Fathi F., Gourabi H. // Andrologia - 2015. - T. 47. - № 4. - C. 395-401.

167. Röpke A. Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males / Röpke A., Tewes A.C., Gromoll J., Kliesch S., Wieacker P., Tüttelmann F. // European Journal of Human Genetics - 2013. - T. 21. - № 9. - C. 1012-1015.

168. Bashamboo A. Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1 / Bashamboo A., Ferraz-de-Souza B., Louren5o

D., Lin L., Sebire N.J., Montjean D., Bignon-Topalovic J., Mandelbaum J., Siffroi J.P., Christin-Maitre S., Radhakrishna U., Rouba H., Ravel C., Seeler J., Achermann J.C., McElreavey K. // The American Journal of Human Genetics - 2010. - T. 87. -№ 4. - C. 505-512.

169. Safari S. An Iranian family with azoospermia and premature ovarian insufficiency segregating NR5A1 mutation / Safari S., Zare-Abdollahi D., Mirfakhraie R., Movafagh A., Bastami M., Azizi F., Omrani M.D. // Climacteric - 2014. - T. 17. -№ 3. - C. 301-303.

170. Miyamoto T. A PLK4 mutation causing azoospermia in a man with Sertoli cell-only syndrome / Miyamoto T., Bando Y., Koh E., Tsujimura A., Miyagawa Y., Iijima M., Namiki M., Shiina M., Ogata K., Matsumoto N., Sengoku K. // Andrology - 2016. - T. 4. - № 1. - C. 75-81.

171. Al-Agha A.E. Primary Ovarian Insufficiency and Azoospermia in Carriers of a Homozygous PSMC3IP Stop Gain Mutation / Al-Agha A.E., Ahmed I.A., Nuebel

E., Moriwaki M., Moore B., Peacock K.A., Mosbruger T., Neklason D.W., Jorde L.B., Yandell M., Welt C.K. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism - 2018. - T. 103. - № 2. - C. 555-563.

172. Riera-Escamilla A. Sequencing of a 'mouse azoospermia' gene panel in azoospermic men: identification of RNF212 and STAG3 mutations as novel genetic causes of meiotic arrest / Riera-Escamilla A., Enguita-Marruedo A., Moreno-Mendoza D., Chianese C., Sleddens-Linkels E., Contini E., Benelli M., Natali A., Colpi G.M., Ruiz-Castañé E., Vockel M., Röpke A., Tüttelmann F., Veltman J.A., Ramos L., Krausz C. // Human Reproduction - 2019. - T. 34. - № 6. - C. 978-988.

173. Catford S. Germ cell arrest associated with a SETX mutation in ataxia oculomotor apraxia type 2 / Catford S.R., McLachlan R.I., O'Bryan M.K., Halliday J.L. // Reproductive BioMedicine Online - 2019. - T. 38. - № 6. - C. 961-965.

174. Wang W. et al. Bi-allelic variants in SHOC1 cause non-obstructive azoospermia with meiosis arrest in humans and mice. // Mol Hum Reprod. Mol Hum Reprod,

2022. Vol. 28, № 6. Wang W. Bi-allelic variants in SHOC1 cause non-obstructive azoospermia with meiosis arrest in humans and mice / Wang W., Song D., Wang X., Li Z., Chen J., Li Y., Tan Y., Carrell D.T., Zhang F. // Molecular Human Reproduction - 2022. - T. 28. - № 6. - C. 11-13.

175. Kherraf Z.-E. SPINK2 deficiency causes infertility by inducing sperm defects in heterozygotes and azoospermia in homozygotes / Kherraf Z.-E., Christou-Kent M., Karaouzene T., Amiri-Yekta A., Martinez G., Vargas A.S., Lambert E., Borel C., Dorphin B., Aknin-Seifer I., Mitchell M.J., Metzler-Guillemain C., Arnoult C., Ray P.F., Coutton C. // EMBO Molecular Medicine - 2017. - T. 9. - № 8. - C. 11321149.

176. Jaillard S. STAG3 homozygous missense variant causes primary ovarian insufficiency and male non-obstructive azoospermia / Jaillard S., Akloul L., Beaumont M., Hamdi S., Bonneau D., Fauvert D., McElreavey K., Tachdjian G. // Molecular Human Reproduction - 2020. - T. 26. - № 9. - C. 665-677.

177. van der Bijl N. Mutations in the stromal antigen 3 (STAG3) gene cause male infertility due to meiotic arrest / van der Bijl N., Röpke A., Biswas U., Wöste M., Jessberger R., Kliesch S., Tüttelmann F. // Human Reproduction - 2019. - T. 34. -№ 11. - C. 2112-2119.

178. Nakamura S. STX2 is a causative gene for nonobstructive azoospermia / Nakamura S., Miyado M., Saito K., Katsumi M., Nakamura A., Kobori Y., Tanaka Y., Ishikawa H., Yoshida A., Okada H., Kondo M., Fukami M., Miyado K., Ogata T. // Human Mutation - 2018. - T. 39. - № 6. - C. 830-833.

179. Pashaei M. The second mutation of SYCE1 gene associated with autosomal recessive nonobstructive azoospermia / Pashaei M., Rahimi Bidgoli M.M., Totonchi M., Sadighi Gilani M.A., Sabbaghian M. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2020. - T. 37. - № 2. - C. 451-458.

180. Maor-Sagie E. Deleterious mutation in SYCE1 is associated with non-obstructive azoospermia / Maor-Sagie E., Cinnamon Y., Yaacov B., Shaag A., Goldsmidt H., Zenvirt S., Laufer N., Richler C., Frumkin T., Barkai G., Lev D., Shalom-Paz E., Kalscheuer V., Weinberg-Shukron A. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2015. - T. 32. - № 6. - C. 887-891.

181. Ayhan Ö. Truncating mutations in TAF4B and ZMYND15 causing recessive azoospermia / Ayhan Ö., Balkan M., Guven A., Hazan R., Atar M., Tok A., Tolun A. // Journal of Medical Genetics - 2014. - T. 51. - № 4. - C. 239-244.

182. Tan Y.-Q. Loss-of-function mutations in TDRD7 lead to a rare novel syndrome combining congenital cataract and nonobstructive azoospermia in humans / Tan Y.-Q., Tu C., Meng L., Yuan S., Sjaarda C., Luo A., Du J., Li W., Gong F., Zhong C.,

Lu G., Lin G., Li J., Zhang F. // Genetics in Medicine - 2019. - T. 21. - № 5. - C. 1209-1217.

183. Arafat M. Mutation in TDRD9 causes non-obstructive azoospermia in infertile men / Arafat M., Harlev A., Har-Vardi I., Levitas E., Zeadna A., Abofoul-Azab M., Dyomin V., Sheffield V.C., Lunenfeld E., Huleihel M., Parvari R. // Journal of Medical Genetics - 2017. - T. 54. - № 9. - C. 633-639.

184. Sha Y. A novel TEX11 mutation induces azoospermia: a case report of infertile brothers and literature review / Sha Y., Yang X., Mei L., Ji Z., Wang X., Yang X., Ding L., Li P., Wang J. // BMC Medical Genetics - 2018. - T. 19. - № 1. - C. 63.

185. Yang F. TEX11 is mutated in infertile men with azoospermia and regulates genome-wide recombination rates in mouse / Yang F., Gell K., van der Heijden G.W., Eckardt S., Leu N.A., Page D.C., Benavente R., Her C., Höög C., McLaughlin K.J., Wang P.J. // EMBO Molecular Medicine - 2015. - T. 7. - № 9. - C. 1198-1210.

186. Yatsenko A.N. X-linked TEX11 mutations, meiotic arrest, and azoospermia in infertile men / Yatsenko A.N., Georgiadis A.P., Röpke A., Berman A.J., Jaffe T., Olszewska M., Westernströer B., Sanfilippo J., Kurpisz M., Rajkovic A., Yatsenko S.A., Kliesch S., Schlatt S., Tüttelmann F. // New England Journal of Medicine -2015. - T. 372. - № 22. - C. 2097-2107.

187. Colombo R. Two Novel TEX15 Mutations in a Family with Nonobstructive Azoospermia / Colombo R., Pontoglio A., Bini M. // Gynecologic and Obstetric Investigation - 2017. - T. 82. - № 3. - C. 283-286.

188. Okutman O. Exome sequencing reveals a nonsense mutation in TEX15 causing spermatogenic failure in a Turkish family / Okutman O., Muller J., Baert Y., Serdarogullari M., Gultomruk M., Piton A., Roux A.F., Benkhalifa M., Teletin M., Skory V., Bakircioglu E., Goossens E., Bahceci M., Viville S. // Human Molecular Genetics - 2015. - T. 24. - № 19. - C. 5581-5588.

189. Yang Y. XRCC2 mutation causes meiotic arrest, azoospermia and infertility / Yang Y., Guo J., Dai L., Zhu Y., Hu H., Tan L., Chen W., Liang D., He J., Lin X., Xie J., Xu Y., Li L., Wang X., Jin L., Zhang X. // Journal of Medical Genetics - 2018. - T. 55. - № 9. - C. 628-636.

190. Johnsen S.G. Testicular Biopsy Score Count - A Method for Registration of Spermatogenesis in Human Testes: Normal Values and Results in 335 Hypogonadal Males / Johnsen S.G. // Hormone Research - 1970. - T. 1. - № 1. - C. 2-25.

191. World Health Organization. WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen / World Health Organization // - 5th ed. - Geneva -2010. - C. 1-287.

192. Андреева М.В. Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из эякулята как часть протокола обследования мужчин с бесплодием в браке / Андреева М.В., Корнеев И.А., Глинкина Ж.И., Голубцова А.Н., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. // Андрология и генитальная хирургия - 2017. -Т. 18. - № 1. - С. 62-69.

193. Кузнецова Т.В. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований / Кузнецова Т.В., Журков В.С., Кащеева Т.К., Сметанина Н.С., Баранов В.С. // Медицинская генетика - 2019.

- Т. 18. - № 5. - С. 3-27.

194. McGowan-Jordan J. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature / McGowan-Jordan J., Hastings R.J., Moore S. // - Basel: Karger -2020. - C. 1-152.

195. Simoni M. Laboratory guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions / Simoni M., Bakker E., Eurlings M.C.M., Matthijs G., Moro E., Muller C.R., Vogt P.H. // International Journal of Andrology - 1999. - Т. 22. - № 5.

- С. 292-299.

196. Рыжкова О.П. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) / Рыжкова О.П., Степанова А.А., Курбатова О.А., Поляков А.В. // Медицинская генетика - 2020. - Т. 18. - № 2. - С. 3-23.

197. Richards S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L. // Genetics in Medicine - 2015. - Т. 17. - № 5. - С. 405424.

198. Ryan R. Functional characterization of tektin-1 in motile cilia and evidence for TEKT1 as a new candidate gene for motile ciliopathies / Ryan R., Failler M., Reilly M.L., Garfa-Traore M., Delous M., Filhol E., Reboullet S., Baudouin V., Benmerah A., Saunier S., Attie-Bitach T., Thomas L. // Human Molecular Genetics - 2018. -Т. 27. - № 2. - С. 266-282.

199. Zhang Q. Deletion of ACTRT1 is associated with male infertility as sperm acrosomal ultrastructural defects and fertilization failure in human / Zhang Q., Li W., Liu C., Wang H., Li H., Yang X., Tan Y., Zhang F. // Human Reproduction -2024. - Т. 39. - № 5. - С. 880-891.

200. Riera-Escamilla A. Large-scale analyses of the X chromosome in 2,354 infertile men discover recurrently affected genes associated with spermatogenic failure /

Riera-Escamilla A., Moreno-Mendoza D., Lopes A.M., Wyrwoll M.J., Casamonti

E., Kliesch S., Tuttelmann F., Krausz C. // The American Journal of Human Genetics - 2022. - T. 109. - № 8. - C. 1458-1471.

201. Zhou H. Whole exome sequencing analysis of 167 men with primary infertility / Zhou H., Wang Y., Zhang Y., Chen B., Liu C., Zhang F. // BMC Medical Genomics

- 2024. - T. 17. - № 1. - C. 230.

202. Malcher A. Whole-genome sequencing identifies new candidate genes for nonobstructive azoospermia / Malcher A., Rozwadowska N., Stokowy T., Kolanowski T., Jedrzejczak P., Zietkowiak W., Kurpisz M. // Andrology - 2022. -T. 10. - № 8. - C. 1605-1624.

203. Shao Z.-M. Novel variants in DNAH6 cause male infertility associated with multiple morphological abnormalities of the sperm flagella (MMAF) and ICSI outcomes / Shao Z.-M., Sha Y.-W., Xu X., Mei L.-B., Li P., Wang X.-J., Ding L., Li J. // Asian Journal of Andrology - 2024. - T. 26. - № 1. - C. 91-98.

204. Chen S. Whole-exome sequencing of a large Chinese azoospermia and severe oligospermia cohort identifies novel infertility causative variants and genes / Chen S., Wang G., Zheng X., Ge S., Dai Y., Yi L., Yang Z., Wu Y., Li Z., Liang X., Xu Y., Li L., Wang X., Jin L., Zhang X. // Human Molecular Genetics - 2020. - T. 29.

- № 14. - C. 2451-2459.

205. Wang W. Biallelic variants in KCTD19 associated with male factor infertility and oligoasthenoteratozoospermia / Wang W., Tu C., Nie H., Meng L., Yuan S., Zhang

F. // Human Reproduction - 2023. - T. 38. - № 7. - C. 1399-1411.

206. Kadiyska T. Role of testis specific serine kinase 1B in undiagnosed male infertility / Kadiyska T., Tourtourikov I., Vazharova R., Madjunkova S., Kamenarova K., Konova E., Mitev V. // Molecular Medicine Reports - 2022. - T. 25. - № 6. - C. 204.

207. Lillepea K. Toward clinical exomes in diagnostics and management of male infertility / Lillepea K., Laan M., Teder H., Vihljajev A., Nagirnaja L., Aston K.I., Conrad D.F., Laasik E., Salumets A., Punab M. // The American Journal of Human Genetics - 2024. - T. 111. - № 5. - C. 877-895.

208. Hardy J. Genomic testing for copy number and single nucleotide variants in spermatogenic failure / Hardy J.J., Wyrwoll M.J., Mcfadden W., Malcher A., Rotte N., Fietz D., Gromoll J., Tuttelmann F. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2022. - T. 39. - № 9. - C. 2103-2114.

209. Tan L. A New Heterozygous Deletion Mutation of the Sycp2 Gene Caused Male Infertility Due to Non-Obstructive Azoospermia / Tan L., Zhang X., Yang Y., Li R., Li L., Wang X., Jin L., Zhang X. // Frontiers in Genetics - 2024. - T. 15. - C. 111.

210. Bellil H. Human testis-expressed (TEX) genes: a review focused on spermatogenesis and male fertility / Bellil H., Ghieh F., Hermel E., Mandon-Pepin B., Vialard F. // Basic and Clinical Andrology. - 2021. - T. 31. - № 1. - C. 9.

211. Zhou L. Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility / Zhou L., Xie Y., Li S., Liang Y., Qiu Q., Lin H., Zhang R. // Cell - 2023. - T. 186. - № 13. - C. 2897-2910.e19.

212. Tanaka H. Mice Deficient in the Axonemal Protein Tektin-t Exhibit Male Infertility and Immotile-Cilium Syndrome Due to Impaired Inner Arm Dynein Function / Tanaka H., Iguchi N., Toyama Y., Kitamura K., Takahashi T., Kaseda K., Maekawa M., Nishimune Y. // Molecular and Cellular Biology - 2004. - T. 24. - № 18. - C. 7958-7964.

213. Roy A. Tektin 3 is required for progressive sperm motility in mice / Roy A., Lin Y.-N., Matzuk M.M. // Molecular Reproduction and Development - 2009. - T. 76.

- № 5. - C. 453-459.

214. Roy A. Absence of tektin 4 causes asthenozoospermia and subfertility in male mice / Roy A., Yan W., Burns K.H., Matzuk M.M. // The FASEB Journal - 2007. - T. 21.

- № 4. - C. 1013-1025.

215. Larsson M. The spatial and temporal expression of Tekt1, a mouse tektin C homologue, during spermatogenesis suggest that it is involved in the development of the sperm tail basal body and axoneme / Larsson M., Norrander J., Graslund S., Brundell E., Linck R., Stahl S., Hoog C. // European Journal of Cell Biology - 2000.

- T. 79. - № 10. - C. 718-725.

216. Shamoto N. CFAP70 Is a Novel Axoneme-Binding Protein That Localizes at the Base of the Outer Dynein Arm and Regulates Ciliary Motility / Shamoto N., Narita K., Kubo T., Oda T., Takeda S. // Cells - 2018. - T. 7. - № 9. - C. 124.

217. Beurois J. CFAP70 mutations lead to male infertility due to severe astheno-teratozoospermia. A case report / Beurois J., Cazin C., Kherraf Z.-E., Amiri-Yekta A., Martinez G., Daneshipour A., Hosseini S.H., Mitchell M.J., Arnoult C., Ray P.F., Coutton C. // Human Reproduction - 2019. - T. 34. - № 10. - C. 2071-2079.

218. Jin H.-J. CFAP70 is a solid and valuable target for the genetic diagnosis of oligo-astheno-teratozoospermia in infertile men / Jin H.-J., Luo Z., Yang F., Sun Z., Li Y., Zhu F., Zhang J., Zhang S., Liu M., Li Z. // EBioMedicine - 2023. - T. 93. - C. 104675.

219. Liu C. Deleterious variants in X-linked CFAP47 induce asthenoteratozoospermia and primary male infertility / Liu C., Tu C., Wang L., Wu H., Houston B.J., Zhang J., Shen Y., Wang J., Zhang X., Li K., Xu W., Li W., Sha Y., Tian S., Wang X., Li

Z., He X., Li J., Tang D., Shen J., Luo A., Zhang F. // The American Journal of Human Genetics - 2021. - T. 108. - № 2. - C. 309-323.

220. Ge H. Mutations in CFAP47, a previously reported MMAF causative gene, also contribute to the respiratory defects in patients with PCD / Ge H., Li W., Yang X., Tan Y., Zhang F. // Molecular Genetics and Genomic Medicine - 2024. - T. 12. - № 1. - C. e2348.

221. Liu M. A novel mutation in CFAP47 causes male infertility due to multiple morphological abnormalities of the sperm flagella / Liu M., Li W., Tan Y., Zhang F. // Frontiers in Endocrinology - 2023. - T. 14. - C. 1155639.

222. Liu C. Deficiency of primate-specific SSX1 induced asthenoteratozoospermia in infertile men and cynomolgus monkey and tree shrew models / Liu C., Tu C., Wang L., Wu H., Zhang J., Shen Y., Wang J., Zhang X., Li K., Xu W., Li W., Sha Y., Tian S., Wang X., Li Z., He X., Li J., Tang D., Shen J., Luo A., Zhang F. // The American Journal of Human Genetics - 2023. - T. 110. - № 3. - C. 516-530.

223. Zhang X.-Z. Loss of perinuclear theca ACTRT1 causes acrosome detachment and severe male subfertility in mice / Zhang X.-Z., Li W., Liu C., Zhang F. // Development - 2022. - T. 149. - № 17. - C. dev200733.

224. Xin A. Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mouse sperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest / Xin A., Qu R., Chen G., Zhang J., Tao J., Qiu Y., Wang T., Wang S., Chen Y., Shen Q., Wang L., Zhang S., Song X., Dai J., Xia Y., Hu Z., Lin G., Li W., Du J., Li J., Jin L., Zhang F. // Science Advances - 2020. - T. 6. - № 35. - C. eaaz4796.

225. Dai J. Homozygous pathogenic variants in ACTL9 cause fertilization failure and male infertility in humans and mice / Dai J., Zhang B., Li W., Cao Y. // The American Journal of Human Genetics - 2021. - T. 108. - № 3. - C. 469-481.

226. Zhang Q. Deletion of ACTRT1 is associated with male infertility as sperm acrosomal ultrastructural defects and fertilization failure in human / Zhang Q., Li J., Zhang B., Zhao S., Sha Y., Wang X., Ji Z., Li P. // Human Reproduction - 2024.

- T. 39. - № 5. - C. 880-891.

227. Kazarian E. SPAG17 Is Required for Male Germ Cell Differentiation and Fertility / Kazarian E., Son H., Sapao P., Li W., Zhang Z., Strauss J.F., Teves M.E. // International Journal of Molecular Sciences - 2018. - T. 19. - № 4. - C. 1252.

228. Xu X. A familial study of twins with severe asthenozoospermia identified a homozygous SPAG17 mutation by whole-exome sequencing / Xu X., Sha Y., Li L., Ji Z., Yin S., Wang T., Huang X., Liu W., Li P. // Clinical Genetics - 2018. - T. 93.

- № 2. - C. 345-349.

229. Liu T. Novel homozygous SPAG17 variants cause human male infertility through multiple morphological abnormalities of spermatozoal flagella related to axonemal microtubule doublets / Liu T., Zhang X., Zhang B., Li W., Sha Y., Huang X., Su L., Li P. // Asian Journal of Andrology - 2024. - T. 27. - № 2. - C. 245-253.

230. Whitfield M. Mutations in DNAH17, Encoding a Sperm-Specific Axonemal Outer Dynein Arm Heavy Chain, Cause Isolated Male Infertility Due to Asthenozoospermia / Whitfield M., Thomas L., Bequignon E., Schmitt A., Stouvenel L., Montantin G., Tissier S., Duquesnoy P., Copin B., Chantot S., Dastot-Le Moal F., Papon J.F., Coste A., Collot N., de Blic J., Escudier E., Amselem S., Legendre M. // The American Journal of Human Genetics - 2019. - T. 105. - № 1.

- C. 198-212.

231. Sha Y. DNAH17 is associated with asthenozoospermia and multiple morphological abnormalities of sperm flagella / Sha Y., Yang X., Mei L., Ji Z., Wang X., Ding L., Li P. // Annals of Human Genetics - 2020. - T. 84. - № 3. - C. 271-279.

232. Zhang B. A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia / Zhang B., Ma H., Khan T., Ma A., Li T., Zhang H., Gao J., Zhou J., Li Y., Yu C., Li W., Cao Y. // Journal of Experimental Medicine - 2020.

- T. 217. - № 2. - C. e20182365.

233. Song B. Novel mutations in DNAH17 cause sperm flagellum defects and their influence on ICSI outcome / Song B., Zhang W., Yang X., Huang X., Zhang B., Li W., Li P., Sha Y. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2023. - T. 40.

- № 10. - C. 2485-2492.

234. Song B. Novel compound heterozygous variants in dynein axonemal heavy chain 17 cause asthenoteratospermia with sperm flagellar defects / Song B., Zhang W., Yang X., Zhang B., Li W., Li P., Sha Y. // Journal of Genetics and Genomics -2020. - T. 47. - № 11. - C. 713-717.

235. Zhang B. Novel loss-of-function variants in DNAH17 cause multiple morphological abnormalities of the sperm flagella in humans and mice / Zhang B., Khan T., Ma A., Li T., Zhang H., Gao J., Zhou J., Li Y., Yu C., Li W., Cao Y. // Clinical Genetics - 2021. - T. 99. - № 1. - C. 176-186.

236. Tu C. Bi-allelic mutations of DNAH10 cause primary male infertility with asthenoteratozoospermia in humans and mice / Tu C., Nie H., Meng L., Wang W., Li H., Yuan S., Cheng D., He W., Liu G., Li W., Yang X., Li Y., Gao Y., Li J., Li H., Wang L., Cheng H., Sha Y., Li P., Li W., Zhou Y., Zhang F. // The American Journal of Human Genetics - 2021. - T. 108. - № 8. - C. 1466-1477.

237. Li K. Bi-allelic variants in DNAH10 cause asthenoteratozoospermia and male infertility / Li K., Li R., Jiang Y., Jiang Y., Hou H., Yang S., Li H., Sha Y., Wang

X., Li P. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2022. - T. 39. - № 1.

- C. 251-259.

238. Shoaib M. Novel bi-allelic variants in DNAH10 lead to multiple morphological abnormalities of sperm flagella and male infertility / Shoaib M., Zhang B., Khan T., Ma A., Li T., Zhang H., Gao J., Zhou J., Li Y., Yu C., Li W., Cao Y. // Asian Journal of Andrology - 2025. - T. 27. - № 4. - C. 516-523.

239. Geng H. Further evidence from DNAH12 supports favorable fertility outcomes of infertile males with dynein axonemal heavy chain gene family variants / Geng H., Li K., Jiang Y., Hou H., Yang S., Li H., Sha Y., Wang X., Li P. // iScience - 2024.

- T. 27. - № 7. - C. 110366.

240. Yang M. Deficiency in DNAH12 causes male infertility by impairing DNAH1 and DNALI1 recruitment in humans and mice / Yang M., Zhang Q., Li J., Zhao S., Sha Y., Wang X., Ji Z., Li P. // eLife - 2025. - T. 13. - C. 1-43.

241. Wang R. Dynein axonemal heavy chain 10 deficiency causes primary ciliary dyskinesia in humans and mice / Wang R., Tu C., Nie H., Meng L., Wang W., Li H., Yuan S., Cheng D., He W., Liu G., Li W., Yang X., Li Y., Gao Y., Li J., Li H., Wang L., Cheng H., Sha Y., Li P., Li W., Zhou Y., Zhang F. // Frontiers in Medicine

- 2023. - T. 17. - № 5. - C. 957-971.

242. Huang F. A novel frameshift mutation in DNAH6 associated with male infertility and asthenoteratozoospermia / Huang F., Li L., Zhang B., Yang X., Sha Y., Li P. // Frontiers in Endocrinology - 2023. - T. 14. - C. 1122004.

243. Li L. DNAH6 is a novel candidate gene associated with sperm head anomaly / Li L., Sha Y., Wang X., Li P. // Andrologia - 2018. - T. 50. - № 4. - C. e12953.

244. Lv M. Novel FSIP2 Variants Induce Super-Length Mitochondrial Sheath and Asthenoteratozoospermia in Humans / Lv M., Liu W., Chi W., Ni X., Wang J., Cheng H., Li W., Yang S., Wu H., Wei Z., Zhou P., Zhang H., Cao Y. // International Journal of Biological Sciences - 2023. - T. 19. - № 2. - C. 393-411.

245. Hou M. Novel Compound Heterozygous Mutation in FSIP2 Causes Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella (MMAF) and Male Infertility / Hou M., Zhang X., Li W., Sha Y., Li P. // Reproductive Sciences - 2022. - T. 29.

- № 9. - C. 2697-2702.

246. Fang X. Hypomorphic and hypermorphic mouse models of Fsip2 indicate its dosage-dependent roles in sperm tail and acrosome formation / Fang X., Zhang Y., Zhang B., Zhou L., Li W., Cao Y. // Development - 2021. - T. 148. - № 11. - C. 1-14.

247. Dai C.-L. Novel variants of FSIP2 and SPEF2 cause varying degrees of spermatozoa damage in MMAF patients and favorable ART outcomes / Dai C.-L., Zheng R., Zhang X., Li W., Sha Y., Li P. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2025. - T. 42. - № 3. - C. 977-989.

248. Zheng R. FSIP2 plays a role in the acrosome development during spermiogenesis / Zheng R., Dai C.-L., Zhang X., Li W., Sha Y., Li P. // Journal of Medical Genetics - 2023. - T. 60. - № 3. - C. 254-264.

249. Malcher A. Whole-genome sequencing identifies new candidate genes for nonobstructive azoospermia / Malcher A., Rozwadowska N., Stokowy T., Kolanowski T., Jedrzejczak P., Zietkowiak W., Kurpisz M. // Andrology - 2022. -T. 10. - № 8. - C. 1605-1624.

250. Chertman W. Whole Exome Sequencing Identifies a Rare Nonsense Mutation in FAM47C as a Possible Cause of Severe Oligospermia in Brothers With Varicocele / Chertman W., Khodamoradi K., Ibrahim E., Ramasamy R. // Urology - 2019. - T. 129. - C. 71-73.

251. Guran T. PPP2R3C gene variants cause syndromic 46,XY gonadal dysgenesis and impaired spermatogenesis in humans / Guran T., Yesil G., Turan S., Atay Z., Aghayev A., Toksoy G., Uyguner Z.O., Kayserili H., Bereket A., Bas F., Darcan S., Bideci A., Demir K., Dirik E., Durmaz E., Ercan O., Eren E., Gulten T., Kara C., Kurtoglu S., Ozbek M.N., Ozen S., Parlak M., Poyrazoglu S., Siklar Z., Simsek E., Sukan A., Tukun A., Yuksel B., Wollnik B., Akcay T., Atabek M.E., Darendeliler F., Bundak R., Gunoz H., Ocal G. // European Journal of Endocrinology - 2019. -T. 180. - № 5. - C. 291-309.

252. Cicek D. Broad-spectrum XX and XY gonadal dysgenesis in patients with a homozygous L193S variant in PPP2R3C / Cicek D., Guran T., Yesil G., Kayserili H., Bereket A., Bas F., Darcan S., Bideci A., Demir K., Dirik E., Durmaz E., Ercan O., Eren E., Gulten T., Kara C., Kurtoglu S., Ozbek M.N., Ozen S., Parlak M., Poyrazoglu S., Siklar Z., Simsek E., Sukan A., Tukun A., Yuksel B., Wollnik B., Akcay T., Atabek M.E., Darendeliler F., Bundak R., Gunoz H., Ocal G. // European Journal of Endocrinology - 2022. - T. 186. - № 1. - C. 65-72.

253. Kherraf Z.E. Whole-exome sequencing improves the diagnosis and care of men with non-obstructive azoospermia / Kherraf Z.E., Christou-Kent M., Karaouzene T., Amiri-Yekta A., Martinez G., Vargas A.S., Lambert E., Borel C., Dorphin B., Aknin-Seifer I., Mitchell M.J., Metzler-Guillemain C., Arnoult C., Ray P.F., Coutton C. // The American Journal of Human Genetics - 2022. - T. 109. - № 3. -C. 508.

254. Chen K.-R. A novel SEPT12 mutation, T96I, is associated with sperm head and annulus defects / Chen K.-R., Lin Y.-H., Kuo P.-L. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2025. - T. 12. - C. 1-7.

255. Kuo Y.-C. SEPT12 orchestrates the formation of mammalian sperm annulus by organizing SEPT12-7-6-2/-4 core complexes / Kuo Y.-C., Chen K.-R., Lin Y.-H., Kuo P.-L. // Journal of Cell Science - 2015. - T. 128. - № 5. - C. 923-934.

256. Chen H. Homozygous Loss of Septin12, but not its Haploinsufficiency, Leads to Male Infertility and Fertilization Failure / Chen H., Kuo Y.-C., Chen K.-R., Lin Y.-H., Kuo P.-L. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2022. - T. 10. - C. 1-10.

257. Hao Z. Expression analysis of the human testis-specific serine/threonine kinase (TSSK) homologues. A TSSK member is present in the equatorial segment of human sperm / Hao Z., Wolkowicz M.J., Shetty J., Klotz K., Bolling L., Sen B., Westbrook V.A., Coonrod S., Flickinger C.J., Herr J.C. // Molecular Human Reproduction - 2004. - T. 10. - № 6. - C. 433-444.

258. Shang P. Functional transformation of the chromatoid body in mouse spermatids requires testis-specific serine/threonine kinases / Shang P., Hoogerbrugge J., Baarends W.M., Gossen J.A. // Journal of Cell Science - 2010. - T. 123. - № 3. -C.331-339.

259. Kadiyska T. Role of testis specific serine kinase 1B in undiagnosed male infertility / Kadiyska T., Tourtourikov I., Vazharova R., Staneva R., Vissers L.E.L.M., Mitev V., Kremensky I., Todorov T. // Molecular Medicine Reports - 2022. - T. 25. - № 6. - C. 204.

260. Kikuchi K. Map7D2 and Map7D1 facilitate microtubule stabilization through distinct mechanisms in neuronal cells / Kikuchi K., Niwa S., Takada S., Yamada M., Hirokawa N. // Life Science Alliance - 2022. - T. 5. - № 8. - C. e202201390.

261. Zhang Y. Homozygous nonsense variants of KCTD19 cause male infertility in humans and mice / Zhang Y., Wang W., Li J., Sha Y., Li P. // Journal of Genetics and Genomics - 2023. - T. 50. - № 8. - C. 615-619.

262. Wang W. Biallelic variants in KCTD19 associated with male factor infertility and oligoasthenoteratozoospermia / Wang W., Zhang Y., Li J., Sha Y., Li P. // Human Reproduction - 2023. - T. 38. - № 7. - C. 1399-1411.

263. Li J. Novel Loss-of-Function SYCP2 Variants in Infertile Males Upgrade the Gene-Disease Clinical Validity Classification for SYCP2 and Male Infertility to Strong / Li J., Wang W., Zhang Y., Sha Y., Li P. // Genes - 2024. - T. 15. - № 8. - C. 1092.

264. Yang F. Mouse SYCP2 is required for synaptonemal complex assembly and chromosomal synapsis during male meiosis / Yang F., De La Fuente R., Leu N.A., Baumann C., McLaughlin K.J., Wang P.J. // Journal of Cell Biology - 2006. - T. 173. - № 4. - C. 497-507.

265. Greenbaum M.P. TEX14 is essential for intercellular bridges and fertility in male mice / Greenbaum M.P., Yan W., Wu M.-H., Lin Y.-N., Agno J.E., Sharma M., Braun R.E., Rajkovic A., Matzuk M.M. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2006. - T. 103. - № 13. - C. 4982-4987.

266. Krausz C. Genetic dissection of spermatogenic arrest through exome analysis: clinical implications for the management of azoospermic men / Krausz C., Riera-Escamilla A., Moreno-Mendoza D., Holleman K., Cioppi F., Algaba F., Pybus M., Friedrich C., Wyrwoll M.J., Casamonti E., Flanagan S., Colpi G.M., Ruiz-Castane E., Punab M., Oud M.S., Veltman J.A., Visser L., Lopes A.M., Goncalves J., Carvalho F., Barros A., Fernandes S., McElreavey K., Larriba S., Boguenet M., El Khouri E., Toure A., Arnoult C., Ray P.F., Wyrwoll M.J., Tüttelmann F. // Genetics in Medicine - 2020. - T. 22. - № 12. - C. 1956-1966.

267. Long J. Telomeric TERB1-TRF1 interaction is crucial for male meiosis / Long J., Huang L., Lyu J., Wang Y., Zhang Y., Zhang M., Jin C., Li J., Qin B., Chen Y., Liu X., Chen S., Yang X., Zhu B., Liu M. // Nature Structural & Molecular Biology -2017. - T. 24. - № 12. - C. 1073-1080.

268. Wang Y. The meiotic TERB1-TERB2-MAJIN complex tethers telomeres to the nuclear envelope / Wang Y., Chen Y., Chen J., Wang L., Nie L., Long J., Chang H., Wu J., Huang C., Lei M. // Nature Communications - 2019. - T. 10. - № 1. -C. 564.

269. Yalcin Z. A report of two homozygous TERB1 protein-truncating variants in two unrelated women with primary infertility / Yalcin Z., Krausz C., Riera-Escamilla A., Gurbuz F., Atli E., Toprak T., Oud M.S., Wyrwoll M.J., Tüttelmann F. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics - 2024. - T. 41. - C. 751-756.

270. Ferdinandusse S. Mutations in the Gene Encoding Peroxisomal Sterol Carrier Protein X (SCPx) Cause Leukencephalopathy with Dystonia and Motor Neuropathy / Ferdinandusse S., Kostopoulos P., Denis S., Rusch H., Overmars H., Dillmann U., Reith W., Haas D., Wanders R.J.A., Duran M., Marziniak M. // The American Journal of Human Genetics - 2006. - T. 78. - № 6. - C. 1046-1052.

271. Horvath R. SCP2 mutations and neurodegeneration with brain iron accumulation / Horvath R., Holinski-Feder E., Neeve V.C., Pyle A., Griffin H., Ashok D., Foley C., Hudson G., Rautenstrauss B., Nürnberg G., Nürnberg P., Kortler J., Neitzel B., Karcagi V., Sperl W., Chinnery P.F., Lochmüller H. // Neurology - 2015. - T. 85. - № 21. - C. 1909-1911.

272. Baes M. Mouse models for peroxisome biogenesis defects and P-oxidation enzyme deficiencies / Baes M., Van Veldhoven P.P. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease - 2012. - T. 1822. - № 9. - C. 1489-1500.

273. Moutafi M. A new genetic variant of hereditary apolipoprotein A-I amyloidosis: a case-report followed by discussion of diagnostic challenges and therapeutic options / Moutafi M., Vlachou I., Ioannou K., Tiniakos G., Dimopoulos M.A., Kastritis E. // BMC Medical Genetics - 2019. - T. 20. - № 1. - C. 23.

274. Hamidi Asl L. Hereditary Amyloid Cardiomyopathy Caused by a Variant Apolipoprotein A1 / Hamidi Asl L., Liepnieks J.J., Hamidi Asl K., Uemichi T., Moulin G., Desjoyaux E., Loire R., Delpech M., Grateau G., Benson M.D. // The American Journal of Pathology - 1999. - T. 154. - № 1. - C. 221-227.

275. Andeen N.K. Renal ApoA-1 Amyloidosis with Glu34Lys Mutation and Intra-amyloid Lipid Accumulation / Andeen N.K., Yang H.Y., Dai D.F., MacCoss M.J., Smith K.D. // Journal of the American Society of Nephrology - 2014. - T. 25. - № 12. - C. 2703-2705.

276. Prieto F. X-linked dysmorphic syndrome with mental retardation / Prieto F., Badia L., Mulas F., De Torres M.L., Palau F. // Clinical Genetics - 1987. - T. 32. - № 5.

- C. 326-334.

277. Qiao Y. Whole exome sequencing of families with 1 q21. 1 microdeletion or microduplication / Qiao Y., Tyson C., Hrynchak M., Lopez-Rangel E., Hildebrand J., Martell S., Fawcett C., Kasmara L., Calli K., Harvard C., Liu X., Holden J.J.A., Lewis S.M.E., Rajcan-Separovic E. // American Journal of Medical Genetics Part A - 2017. - T. 173. - № 7. - C. 1782-1791.

278. Thastrup J.O. SPAK/OSR1 regulate NKCC1 and WNK activity: analysis of WNK isoform interactions and activation by T-loop trans-autophosphorylation / Thastrup J.O., Rafiqi F.H., Vitari A.C., Pozo-Guisado E., Deak M., Mehellou Y., Alessi D.R. // Biochemical Journal - 2012. - T. 441. - № 1. - C. 325-337.

279. Askari M. Identification of a missense variant in CLDN2 in obstructive azoospermia / Askari M., Kahrizi K., Mohseni M., Ghadami M., Keyhanfar F., Dehghan S., Najmabadi H. // Journal of Human Genetics - 2019. - T. 64. - № 10.

- C. 1023-1032.

280. Fromm M. Tight junctions of the proximal tubule and their channel proteins / Fromm M., Gunzel D., Rosenthal R., Moll I., Lee I.M., Schumann M. // Pflugers Archiv - 2017. - T. 469. - № 7-8. - C. 877-887.

281. Muto S. Claudin-2-deficient mice are defective in the leaky and cation-selective paracellular permeability properties of renal proximal tubules / Muto S., Hata M., Taniguchi J., Tsuruoka S., Moriwaki K., Saitou M., Furuse K., Sasaki H., Fujimura

A., Imai M., Kusano E., Tsukita S., Furuse M. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2010. - Т. 107. - № 17. - С. 8011-8016.

282. Curry J.N. Claudin-2 deficiency associates with hypercalciuria in mice and human kidney stone disease / Curry J.N., Saurette M., Askari M., Pei L., Filla M.B., Beggs M.R., Rowe P.S.N., Fields T., Sommer A.J., Tanikawa C., Kamatani Y., Evan A.P., Wu X.R., Bushinsky D.A., Yu A.S.L. // Journal of Clinical Investigation - 2020. -Т. 130. - № 4. - С. 1948-1960.

283. Louren5o D. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development / Louren5o D., Brauner R., Rybczynska M., Nihoul-Fekete C., McElreavey K., Bashamboo A. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2011. - Т. 108. - № 4. - С. 1597-1602.

284. Bouma G.J. Correct dosage of Fog2 and Gata4 transcription factors is critical for fetal testis development in mice / Bouma G.J., Washburn L.L., Albrecht K.H., Eicher E.M. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2007. - Т. 104.

- № 38. - С. 14994-14999.

285. Mulligan T. Central and C-terminal domains of heterotrimeric G protein gamma subunits differentially influence the signaling necessary for primordial germ cell migration / Mulligan T., Farber S.A. // Cellular Signalling - 2011. - Т. 23. - № 10.

- С. 1617-1624.

286. Калинченко Н.Ю. Дефект стероидогенного фактора 1 (SF1) как причина нарушения формирования пола 46XY (первое описание в отечественной литературе) / Н.Ю. Калинченко, А.Н. Тюльпаков, Т.В. Семичева, Е.В. Васильев, М.А. Карева, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62, № 1. - С. 55-59.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица П.1

Опросный лист

1. ФИО

2. Дата рождения

3. Возраст

4. Национальность

5. Длина тела_см, масса тела_кг

6. В случае, если Вы состоите в браке:

Возраст супруги_лет

Количество лет в браке_

Были ли беременности у партнера? Если да, чем закончились?

7. Возраст появления вторичных половых признаков (ускорение темпов линейного роста, увеличение размеров половых органов, изменение тембра голоса, появление оволосения в области лица и половых органов)_лет

8. Были ли у Вас инфекции, передающиеся половым путем (ИППП)? Если да, то какие?

9. Были ли у Вас инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза? Если да, то какие?

10. Были ли у Вас врожденные аномалии развития половых органов? Если да, то какие?

11. Проводилось ли Вам хирургическое вмешательство на органы брюшной полости, мошонки? Если да, то какие?

12. Принимаете ли Вы какие-либо лекарственные средства? Если да, то какие?

Таблица П.2

Референсные значения показателей основных показателей эякулята (согласно рекомендациям Руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, 2010)

Показатели эякулята Минимальное референсное значение

Объем эякулята 1,5 мл

рН >7,2

Количество сперматозоидов в 1 мл 15 млн и более

Общее количество в эякуляте 39 млн и более

Живые сперматозоиды 58% и более

Прогрессивно подвижные (PR) 32% и более

Непрогрессивно подвижные (№)

Общая подвижность (PR+NP) 40% и более

Неподвижные (1М) <60%

Морфологически нормальные 4% и более

Количество лейкоцитов в 1 мл менее 1 млн

Таблица П.3

Классификация сперматологических диагнозов/заключений (согласно рекомендациям Руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, 2010)

Сперматологический диагноз Критерии постановки

Азооспермия Сперматозоиды в эякуляте отсутствуют

Аспермия Отсутствие эякулята

Астенозооспермия Процент прогрессивно подвижных сперматозоидов ниже нормативных значений

Астенотератозооспермия Процент прогрессивно подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Гемоспермия Присутствие эритроцитов в эякуляте

Криптозооспермия Сперматозоиды отсутствуют в нативном препарате, но присутствуют в осадке эякулята

Лейкоспермия Присутствие лейкоцитов в эякуляте выше нормативных значений

Некрозооспермия Низкий процент живых и высокий процент неподвижных сперматозоидов в эякуляте

Нормозооспермия Общее число сперматозоидов и процент прогрессивно подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов равно или выше нормативных значений

Олигоастенозооспермия Общее число и процент прогрессивно подвижных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олигоастенотератозооспермия Общее число сперматозоидов, процент прогрессивно подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олиготератозооспермия Общее число сперматозоидов и процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олигозооспермия Общее число сперматозоидов ниже нормативных значений

Тератозооспермия Процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Таблица П.4

Базы данных, использованные для анализа патогенности вариантов нуклеотидной последовательности

База данных Ссылка

Популяционные базы данных

The Genome Aggregation Database https://gnomad.broadinstitute.org

dbSNP https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/

Базы данных, включающие описание фенотипа и генетических вариантов

OMIM https://www.omim.org