Клиническая и патоморфологическая характеристика фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Пластинина, Любовь Васильевна

• Пластинина, Любовь Васильевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Пластинина, Любовь Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие данные

1.2 Классификация фолликулярных лимфом

1.3 Патогенез

1.4 Клинические проявления

1.5 Морфологическая характеристика

1.6 Иммунофенотипическая характеристика

1.7 MUM1 при фолликулярной лимфоме

1.8 Факторы прогноза

1.9 Лечение

1.10 Варианты фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа

1.10.1 Фолликулярная лимфома педиатрического типа

1.10.2 Трансформация фолликулярной лимфомы

1.11 Значение иммуногистохимических маркеров клеточного метаболизма при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа

1.11.1 Экспрессия опухолевыми клетками HIF 1а

1.11.2 Экспрессия опухолевыми клетками TNF а

1.11.3 Экспрессия опухолевыми клетками с-MYC

1.12 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика больных

2.2 Морфологическое исследование

2.3 Иммуногистохимическое исследование

2.3.1 Критерии оценки реакции с антителом к HIF-1a

2.3.2 Критерии оценки реакции с антителом к TNFa

2.3.3 Критерии оценки реакции с антителом к с-MYC

2.3.4 Критерии оценки реакции с антителом к MUM1

2.4 Методика иммуногистохимического исследования

2.5 Статистический анализ

Глава 3. Морфологическая характеристика опухоли при фолликулярной лимфоме 3-го

цитологического типа

3.1 Гистологическое исследование и клинико-лабораторные сопоставления

3.2 Гистологическое исследование опухолевого субстрата в динамике

3.3 Исследование костного мозга

3.3.1 Характеристика больных

3.3.2 Морфологические варианты поражения костного мозга

3.3.3 Анализ детекции В-клеточной клональности в пунктате костного мозга

Глава 4. Иммуногистохимическая характеристика опухоли при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа

4.1 Иммуногистохимическая характеристика

4.2 Исследование экспрессии HIF1 а и его прогностическое значение

4.3 Исследование экспрессии TNF а и его прогностическое значение

4.4 Исследование экспрессии c-MYC и его прогностическое значение

4.5 Исследование экспрессии MUM1

Глава 5. Варианты фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа

5.1 Фолликулярная лимфома педиатрического типа

5.2 Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа, развившаяся de novo или в результате гистологической трансформации ФЛ 1-2-го цитологического типа

Глава 6. Результаты лечения фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа

6.1 Характеристика больных

6.2 Результаты терапии

6.3 Анализ факторов неблагоприятного прогноза при проведении химиотерапии по программе R-CHOP-21

Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ауто ТСКК - трансплантация аутологичных стволовых кроветворных клеток

БПВ - беспрогрессивная выживаемость

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

вдх - высокодозная химиотерапия

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МРБ - минимальная резидуальная болезнь

ОВ - общая выживаемость

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОД - суммарная облучающая доза

ТФЛ - трансформация фолликулярной лимфомы

ФДК - фолликулярно-дендритические клетки

ФЛ - фолликулярная лимфома

ФЛПТ - фолликулярная лимфома педиатрического типа

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ЦНС - центральная нервная система

ALK - Anaplastic Lymphoma Kinase - киназа анапластических лимфом

ASCO - American Society of Clinical Oncology - американское общество клинической

онкологии

Bulky disease - конгломераты лимфатических узлов более 6 см

BCG - Bacillus Calmette-Guerin - бацилла Кальметта-Герена

BCL-2 - B-cell lymphoma-2 - белок В-клеточной лимфомы

BCL-6 - B-cell lymphoma-6 - белок В-клеточной лимфомы

BTK - Bruton tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона

CAR - Chimeric antigen receptor - химерный антигенный рецептор

cut off - точка порогового значения

CD - cluster of differentiation - кластер дифференцировки

DISC - death-inducing signaling complex - сигнальный комплекс индуцирующий

клеточную смерть

FISH - fluorescent in situ hybridization - флюоресцентная гибридизация in situ

FLIPI - Follicular Lymphoma International Prognostic Index - международный

прогностический индекс для фолликулярных лимфом GCB - germinal center B-cell - В-клетка терминального происхождения

GELF - Groupe dEtude des Lymphomes Folliculiare - французская группа по изучению

фолликулярных лимфом GEP - gene expression profiling - профиль экспрессии генов

HIF - hypoxia-inducible factor - фактор индуцируемый гипоксией

IRF - interferon regulatory factor - фактор регулируемый интерфероном

IgVH - вариабельный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов

IgVK - вариабельный регион легких цепей иммуноглобулинов каппа

IgVL - вариабельный регион легких цепей иммуноглобулинов лямбда

MAPK - mitogen-activated protein kinase - митоген-активируемая протеинкиназа

MUM1 - multiple myeloma oncogene 1 - антиген множественной миеломы

MYC - myelocytomatosis viral oncogene homolog - вирусный онкоген миелоцитоматоза

NCCN - National Comprehensive Cancer Network - национальная всеобщая

онкологическая сеть

NF-kB - nuclear factor-kappa-light-chain-enhancer of activated B cells - ядерный фактор

«каппа би»

non-GCB - non-germinal center B-cell - В-клетка постгерминального происхождения ТР53 - tumor protein p53 -опухолевый антиген р53

PD-1 - programmed cell death-1 - белок программируемой клеточной смерти

PI3K/AKT - phosphoinositide 3-kinase/AKT - фосфоинозитид З-киназа/AKT сигнальный путь ROC - reacts oxygen species - реагирующие кислородные соединения

SUV - standart uptake value - стандартизированный уровень накопления

радиофармпрепарата TAD - trans activation domains - трансактивационные домены

TNF - Tumor Necrosis Factor - фактор некроза опухоли

TNFRSF14 - TNF receptor superfamily member 14 - рецептор надсемейства факторов некроза опухоли №14

VEGF - vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов

VHL - von Hippel-Lindau - белок фон Гиппель-Линдау

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и патоморфологическая характеристика фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Фолликулярная лимфома (ФЛ) является распространенным вариантом неходжкинской лимфомы и занимает второе место по частоте встречаемости после диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). В США и Западной Европе ФЛ составляет 20-30% всех неходжкинских лимфом [132], в России - 22% [4]. Средний возраст на момент установления диагноза - 60 лет, но у 25% пациентов ФЛ диагностируется в возрасте моложе 40 лет [87].

ФЛ является индолентно протекающим заболеванием. Изучение молекулярных основ патогенеза ФЛ, разработка новых лекарственных препаратов улучшили результаты терапии, при этом большинство пациентов живут более десяти лет с момента установления диагноза. Тем не менее, заболевание является неоднородным и у значительного количества больных протекает агрессивно с коротким ответом на терапию и/или трансформацией в В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности (чаще трансформация ФЛ в ДВККЛ).

При выборе терапии ФЛ учитывают международный прогностический индекс для фолликулярных лимфом (БЫР1, БЫР1 2), а также цитологический тип ФЛ, который определяется соотношением опухолевых клеток с морфологией центроцитов и центробластов в гистологическом препарате.

ФЛ 1-2-го цитологического типа составляет 80-90% всей ФЛ и образует однородную группу больных с нодулярным (или частично нодулярным) ростом, представленную фолликулярными В-клетками, как правило, экспрессирующими CD10 и ВСЬ-6 и имеющими 1;(14;18)(д32;д21) [180]. ФЛ 3-го цитологического типа составляет 10-20% всей ФЛ и образует гетерогенную группу лимфом по ряду морфологических и иммунофенотипических характеристик, а также по ответу на терапию. Отсутствие экспрессии опухолевыми клетками CD10 и ВСЬ2, ^14;18) в части ФЛ 3-го цитологического типа указывают на гетерогенность данной группы фолликулярных лимфом, отличающейся по клиническим, иммунофенотипическим, молекулярно-биологическим признакам от «классической» ФЛ.

Ряд признаков, таких как обнаружение в препаратах одного биоптата при ФЛ 3-го цитологического типа участков 1 -2-го цитологического типа, наличие мелкоклеточного поражения костного мозга, обосновывает предположение, что 3-й цитологический тип в ряде случаев, особенно при «классическом» иммунофенотипе СБ10(+), БСЬ2(+), МиМ1(-) и наличии реаранжировки БСЬ-2, может протекать с предшествующей стадией зрелоклеточной лимфомы с длительным латентным периодом и являться результатом гистологической трансформации ФЛ 1 -2-го цитологического типа.

В других случаях ФЛ 3-го цитологического типа при отсутствии поражения костного мозга или крупноклеточном характере его вовлечения, «неклассическом» иммунофенотипе CD10(-), BCL2(-), MUM1(+) и отсутствии реаранжировки BCL-2 может развиваться без предшествующей стадии зрелоклеточной лимфомы, напоминать течение ДВККЛ, что характеризуется термином de novo.

В настоящее время отсутствуют критерии, позволяющие выделить группу неблагоприятных факторов отдельно для 3-го цитологического типа ФЛ. В группы пациентов при разработке FLIPI и FLIPI-2 входил небольшой процент больных с 3-м цитологическим типом, соответственно - 9% и 24% [51, 176], а 3В цитологический тип не включается в исследования по ФЛ (например, при разработке m7-FLIPI) [145], так как имеет характеристики, делающие ее сходной с ДВККЛ, а не с «классической» ФЛ.

Иммуногистохимические методики изучения молекулярно-биологических факторов (белков), влияющих на жизнеспособность опухолевых клеток, на сегодняшний день доступны в повседневной клинической и патологоанатомической практике. Нами исследовано 3 молекулярно-биологических маркера - фактор некроза опухоли a (TNFa), фактор индуцируемый гипоксией (HIF-1a), белок c-MYC - изучение которых имеет важное значение в патогенезе заболевания и развитии устойчивости опухоли к воздействию химиопрепаратов.

В исследованиях последних лет выявлено неблагоприятное прогностическое значение экспрессии белка TNFa у больных ДВККЛ, неклассифицируемой [134]. TNFa играет важную роль в патогенезе и прогрессии злокачественных опухолей человека; в регуляции экспрессии множества генов, вовлеченных в пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, а также, генов, регулирующих воспалительный и иммунный ответ [95]. TNFa выступает в качестве потенцирующего фактора в развитии агрессивности опухоли. На основании корреляции между сывороточным TNFa и параметрами, отражающими высокую опухолевую нагрузку, предполагают, что опухолевые клетки сами могут являться основным источником сывороточного TNFa [163]. Оценка уровня экспрессии TNFa опухолевыми клетками может выступать в качестве дополнительного фактора для более точного определения прогностически неблагоприятных групп пациентов с агрессивными лимфомами. Исследований экспрессии TNFa в опухолевых субстратах при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа не проводилось.

Другой белок, отражающий интенсивность клеточного метаболизма - HIF-1a (фактор индуцируемый гипоксией 1a) - не является онкогеном, однако накоплено большое количество сведений о связи регуляции HIF-1a с патогенезом злокачественных опухолей. Экспериментальные данные свидетельствуют об участии HIF-1a в лекарственной устойчивости клеток опухоли к химиотерапевтическому воздействию [72]. В исследовании Evens A.M. c

шавт. (2010) показано благоприятное прогностическое значение экспрессии HIF-1a при ДВККЛ [48]. Анализ клинического значения экспрессии HIF-1a как фактора прогноза у пациентов с ФЛ 3-го цитологического типа не проводился.

Важную роль в пролиферации клеток при лимфатических опухолях играет перестройка гена с-MYC, результатом которой является гиперпродукция одноименного белка с-MYC. Под непосредственным контролем с-MYC находится экспрессия около 15% всего человеческого генома [125]. Вместе с тем, гиперэкспрессия с-MYC не всегда коррелирует с наличием транслокации и могут выявляться другие аберрации, затрагивающие локус гена c-MYC [185]. При ДВККЛ коэкспрессия c-MYC и BCL-2 является фактором неблагоприятного прогноза как при проведении «стандартной» [89], так и при проведении высокодозной химиотерапии [5]. При ФЛ экспрессия с-MYC редко составляет более 25 % опухолевых клеток [39], однако в случаях экспрессии белка большим процентом опухолевых клеток может значимо влиять на клиническое течение и прогноз заболевания [83]. Использование иммуногистохимического исследования с антителом к с-MYC при ФЛ 3-го цитологического типа возможно сможет помочь в выявлении больных с более агрессивным клиническим течением заболевания, которым требуется назначение альтернативных режимов химиотерапии.

Отдельным редко встречающимся вариантом ФЛ является ФЛ педиатрического типа (ФЛПТ), впервые выделенная у детей в классификации ВОЗ 2008 года, имеющая благоприятный прогноз. Дифференциальная диагностика ФЛ 3 цитологического типа, особенно при I-II стадиях заболевания, включает в себя ФЛПТ, которой посвящены немногочисленные публикации в зарубежной литературе [18, 112, 141, 147]. Вместе с тем, ФЛПТ может возникать у молодых взрослых [112]. Морфологически ФЛПТ представлена 3 цитологическим типом с отсутствием экспрессии BCL-2 и t(14;18) в клетках опухоли, часто диагностируется на ранних стадиях (I-II). При вовлечении лимфоидного кольца Пирогова-Вальдейера при ФЛПТ у детей опухолевые клетки часто экспрессируют MUM1 [106].

Представляется важным изучить клинические, морфологические и иммунофенотипические аспекты фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа, выделить факторы, которые следует учитывать при выборе режимов полихимиотерапии.

Данная диссертационная работа посвящена совершенствованию диагностики ФЛ 3-го цитологического типа с использованием нового классификационного подхода в зависимости от гипотезы возникновения опухоли - de novo или в результате гистологической трансформации ФЛ 1 -2-го типа (трансформированная ФЛ или тФЛ), а также исследованию новых молекулярно-биологических факторов и изучению их прогностического значения. Задача поиска альтернативных прогностических и дифференциально-диагностических критериев ФЛ 3-го

цитологического типа является актуальной, поскольку от точности диагностики и характеристики опухоли зависит выбор лечения и его эффективность.

Цель исследования

Выявить морфологические, иммуногистохимические, молекулярно-биологические и клинико-лабораторные особенности вариантов фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа.

Задачи

1. Выявить морфологические особенности фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа, возникшей de novo и в результате гистологической трансформации фолликулярной лимфомы 1 -2 цитологического типа;

2. Охарактеризовать и сопоставить морфологические признаки нодального и костномозгового опухолевого субстрата при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа;

3. Изучить иммуногистохимические признаки опухолевого субстрата в лимфатических узлах при фолликулярной лимфоме 3 -го цитологического типа;

4. Охарактеризовать клиническое течение фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа и сопоставить с гистологическими и иммуногистохимическими признаками;

5. Оценить прогностическую значимость гистохимических маркеров HIF-1a, TNFa, с-MYC в опухолевом субстрате лимфатического узла при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа.

Научная новизна

Впервые на основании комплекса морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических признаков выделено 2 группы больных ФЛ, возникшей de novo и в результате гистологической трансформации ФЛ 1 -2-го цитологического типа, различающихся по результатам безрецидивной выживаемости (БРВ). Показано, что при тФЛ 3-го цитологического типа риск развития рецидива при проведении химиотерапии по программе R-CHOP-21 выше, чем в группе пациентов с de novo ФЛ.

Изучен характер экспрессии MUM1 при ФЛ 3-го цитологического типа. Выявлено, что интенсивная мономорфная экспрессия MUM1 в опухолевых клетках при ФЛ 3 цитологического типа коррелирует с отсутствием экспрессии CD10 и перестройки BCL-2, отсутствием поражения костного мозга или конкордантным его вовлечением, и характерно для de novo ФЛ. Гетерогенная экспрессия MUM1 коррелирует с наличием экспрессии CD10 и перестройки BCL-2, дискордантным поражением костного мозга, что характерно для тФЛ. Выявлено, что BCL-2-

негативная фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа чаще встречается у пациентов без поражения костного мозга.

Показано, что по клинико-лабораторным и иммуногистохимическим признакам ФЛ 3(А+В) и ФЛ 3В цитологического типа не отличаются друг от друга, но отличаются от ФЛ 3А цитологического типа более высокой активностью ЛДГ крови и индексом пролиферативной активности Ki-67 > 70 % опухолевых клеток лимфатического узла.

Впервые изучена экспрессия маркеров клеточного метаболизма TNFa, HIF-1a, c-MYC в опухолевых клетках лимфатического узла и оценено их прогностическое значение при проведении химиотерапии по программе R-CHOP-21 у больных ФЛ 3-го цитологического типа.

Практическая значимость

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики тФЛ и ФЛ, возникшей de novo. Выделение данных 2-х вариантов ФЛ 3-го цитологического типа рекомендовано в клинической практике врачей-гематологов в связи с их различиями в исходах заболевания, что необходимо учитывать при планировании химиотерапии. Закономерности и различия, выявленные при исследовании ФЛ 3-го цитологического типа, свидетельствуют о различных патогенетических механизмах этих 2-х вариантов заболевания, что отражается на результатах лечения.

В рамках ФЛ 3 -го цитологического типа выделена группа пациентов с ФЛПТ у молодых взрослых, которая характеризуется отсутствием экспрессии белка MUM1 в опухолевых клетках, в отличие от ФЛПТ у детей с поражением кольца Пирогова-Вальдейера. Эта группа имеет благоприятный прогноз заболевания, в некоторых случаях даже без проведения системной химиотерапии. Показано, что наиболее сложным является проведение дифференциальной диагностики между ФЛПТ у молодых взрослых и I-II стадией ФЛ 3-го цитологического типа в связи с вариабельностью иммунофенотипа последней по экспрессии BCL-2 и MUM1.

Выявлена прогностическая значимость тромбоцитопении, В-симптомов, детекции В-клеточной клональности в аспирате костного мозга в дебюте заболевания у пациентов ФЛ 3-го цитологического типа при проведении химиотерапии по программе R-CHOP-21. Пациенты с вышеуказанными признаками в дебюте заболевания требуют назначения альтернативных режимов лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа подразделяется на 2 варианта, которые имеют характерные морфологические, иммунофенотипические и цитогенетические признаки и различаются по результатам безрецидивной выживаемости при проведении

химиотерапии по программе R-CHOP-21: первый вариант - фолликулярная лимфома 3-го типа, возникшая de novo; второй вариант - фолликулярная лимфома 3-го типа, развившаяся в результате гистологической трансформации фолликулярной лимфомы 1-2-го цитологического типа (трансформированная ФЛ).

2. Фолликулярная лимфома 3-го типа, развившаяся de novo, характеризуется следующими особенностями иммунофенотипа - CD10(-), MUM1(++), в части случаев BCL-2(-) и отсутствием реаранжировки BCL-2. Трансформированная фолликулярная лимфома 3-го типа характеризуется иммунофенотипом CD10(+), MUM1(+), BCL2(+) и наличием реаранжировки BCL-2.

3. Мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга характерно для трансформированной фолликулярной лимфомы. Крупноклеточное поражение костного мозга характерно для фолликулярной лимфомы de novo.

4. Риск развития рецидива в течение 5 лет после достижения полной ремиссии при проведении химиотерапии по программе R-CHOP-21 выше в группе трансформированной фолликулярной лимфомы в сравнении с фолликулярной лимфомой de novo.

5. Фолликулярная лимфома педиатрического типа у взрослых больных характеризуется 3 -м цитологическим типом, отсутствием реаранжировки BCL-2, экспрессии белков BCL-2 и MUM1.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ. Выделение вариантов ФЛ 3-го цитологического типа используется при планировании химиотерапевтического лечения.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, шести глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 9 отечественных и 203 иностранных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 54 рисунками.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК:

1. «Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные)». А.М. Ковригина, Л.В. Пластинина, С.К. Кравченко, Е.С. Нестерова, Т.Н. Обухова. Клиническая онкогематология. 2017; 10(1):52-60.

2. «Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Результаты первого проспективного исследования в

России». Е.С. Нестерова, С.К. Кравченко, Я.К. Мангасарова, Е.А. Барях, А.Е. Мисюрина, В.И. Воробьев, Л.В. Пластинина, Н.Г. Чернова, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Г.А. Клясова, А.А. Шевелев, И.Э. Костина, Э.Г. Гемджян, Т.В. Гапонова, А.И. Воробьев. Терапевтический архив. 2016; 88(7):62-71.

3. «Лейкемизация фолликулярной лимфомы: особенности диагностики и течения редкой формы заболевания». Е.С. Нестерова, С.К. Кравченко, Я.К. Мангасарова, Л.В. Пластинина, В.Н. Двирнык, А.М. Ковригина, И.А. Шуплецова, Т.Н. Обухова, Э.Г. Гемджян, И.А. Воробьев, А.И. Воробьев. Терапевтический архив. 2017; 89(7):45-50.

Результаты исследования обсуждены в научно-клиническом отделении химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, обсуждены и доложены на научно-практической конференции «Вопросы и перспективы организации медицинской помощи онкогематологическим больным в 2017 году. Современная диагностика и терапия лимфопролиферативных заболеваний» двумя устными сообщениями на тему «Опыт лечения фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых. Демонстрация клинических случаев» (3 ноября 2016 года) и «Опыт терапии фолликулярной лимфомы 3 цитологического типа» (4 ноября 2016 года).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общие данные

Фолликулярная лимфома (ФЛ) является вторым наиболее распространенным гистологическим подтипом неходжкинской лимфомы в западном полушарии после ДВККЛ [14]. В США и Западной Европе ФЛ составляет 20-30% всех неходжкинских лимфом [132], в России - 22% [4]. Заболеваемость составляет от 2,18 случаев в Европе [164] до 3,18 случаев в США [132] на 100 000 населения в год. Встречаемость ФЛ в популяции Китая и Японии значительно ниже, чем в странах Европы и Северной Америки.

Заболеваемость ФЛ увеличивается с возрастом. Болезнь чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин 1:1,7 [180]. Наиболее часто ФЛ болеют люди средней и старшей возрастной группы, медиана возраста на момент диагностики заболевания - 60 лет [186].

ФЛ редко возникает в детском и подростковом возрасте. ФЛ у детей и подростков - это биологически и клинически другое заболевание, чем у взрослых, с отличными терапевтическими подходами. Данная форма ФЛ выделена в классификации ВОЗ 2008 года как педиатрическая ФЛ, имеющая благоприятный прогноз [180].

ФЛ 3-го цитологического типа описана во всех возрастных категориях, и составляет около 10-20% от всей ФЛ. В России распределение ФЛ по цитологическим типам неизвестно.

Течение заболевания крайне вариабельное. У некоторых пациентов заболевание имеет индолентный характер с длительным периодом без лечения (медиана времени до начала терапии 3 года) [78], у других - крайне агрессивное течение с массивной лимфаденопатией и вовлечением экстранодальных органов, что требует немедленного начала лечения. В ряде других случаев может иметь место трансформация ФЛ в агрессивную лимфому, чаще ДВККЛ, что является крайне неблагоприятным событием, так как значительно ухудшает выживаемость больных: с десятилетий жизни до двух лет и менее [143].

1.2 Классификация фолликулярных лимфом

Первая классификация ФЛ на основе микроскопической оценки морфологии лимфоидных клеток и гистоархитектоники опухолевой ткани была предложена Генри Раппопорт в 1966 году [152], в которой ФЛ именовалась низкодифференцированной лимфоцитарной лимфомой и подразделялась в зависимости от характера роста на нодулярную или диффузную. В 1974 году в Кильской классификации ФЛ выделена как центробластно-

центроцитарная и центробластная фолликулярная лимфома [62]; в 1982 году в классификации «Working formulation» («Рабочая формулировка») как ФЛ из мелких клеток с расщепленными ядрами и крупных клеток; в 1994 году в Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (REAL-классификация) как лимфома из клеток фолликулярного центра [71], где ФЛ впервые подразделялась на 3 цитологических типа в зависимости от соотношения крупных клеток.

Классификация ВОЗ 2001 года привнесла разграничение ЗА и 3В цитологических типов ФЛ, а любые участки с диффузным ростом при ФЛ стали относить к трансформации и выделять в отдельную категорию. С 2001 года, по мере публикации данных о биологических особенностях ФЛ 3В цитологического типа, обуславливающих ее патогенетическое сходство с ДВККЛ [25, 142], появляются рекомендации относить ФЛ 1-ЗА цитологических типов к «фолликулярным лимфомам», а ФЛ 3В - к ДВККЛ и анализировать результаты в большинстве клинических исследований в одной группе крупноклеточных лимфом. В классификации ВОЗ 2008 года появляется более точная трактовка диффузных областей при ФЛ. Только диффузные области, состоящие преимущественно или полностью из крупных бластных клеток (центробластов) являются эквивалентом ДВККЛ, с уточнением площади участков ФЛ и ДВККЛ. Данную категорию больных стали приравнивать к ДВККЛ и с точки зрения клинических рекомендаций. При наличии в гистологическом препарате преимущественно участков диффузного лимфоидного инфильтрата из мелких клеток, иммунофенотипически относящихся к В-клеткам фолликулярного центра и имеющих t(14;18) (что, как правило, встречается в небольших по объему биоптатах), может быть диагностирована «диффузная фолликулярная лимфома» и рекомендована повторная биопсия. В классификации ВОЗ 2008 года выделены такие редкие формы ФЛ, как «ФЛ тонкой кишки», «ФЛ in situ/фолликулярная неоплазия», «педиатрический вариант ФЛ» [180].

1.3 Патогенез.

Приблизительно в 85-90% ФЛ (преимущественно 1-2-го цитологического типа) выявляется транслокация с вовлечением локуса гена BCL-2/18q21 как первичное онкогенное событие [180]. Она возникает на уровне про/пре-В-клеток в костном мозге в результате ошибок VDJ-рекомбинации в процессе соматических мутаций генов иммуноглобулинов. Участок протоонкогена BCL-2 на хромосоме 18 может перестраиваться в область регуляторного участка, кодирующего синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGH) на 14 хромосоме или в область генов легких цепей иммуноглобулинов (IGL) на 2 или 22 хромосоме - вариантные транслокации t(2;18)(p12;q21) или t(18;22)(q21;q11).

Ген BCL-2 попадает под стимулирующее действие тяжелых или легких цепей иммуноглобулинов и происходит постоянная его активация [180]. Продуктом этих транслокаций является неконтролируемая экспрессия антиапоптотического белка BCL-2. В-клетки с данной хромосомной аберрацией далее развиваются до зрелых В-клеток в терминальных центрах лимфатических узлов проходя этап антиген-зависимой дифференцировки, а гиперэкспрессия BCL-2 позволяет им избежать апоптоза. Потомки этих клеток имеют возможность приобретения дополнительных генетических аберраций, которые, в свою очередь, являются триггером развития ФЛ.

Возникновение одной только реаранжировки BCL-2 недостаточно для развития ФЛ, подтверждением чему служат экспериментальные исследования на мышах [124], обнаружение клеток с t(14;18) в лимфоидной ткани при фолликулярной гиперплазиии [104], а также в крови здоровых доноров [159]. Большинство из этих В-клеток с t(14;18) относятся не к наивным В-клеткам, а к В-клеткам памяти с экспрессией IgD+CD27+ (или IgM+CD27+) [76]. Риск развития ФЛ в подобных случаях очень низкий. Вместе с тем, есть данные, указывающие что индивидуумы с количеством ^14;18)-позитивных клеток более 1 на 104 лейкоцитов (примерно 1 на 500 В-клеток) имеют в 23 раза выше риск развития лимфомы в течение 15 лет [159]. Кроме того, t(14;18) может выявляться у 20-30% больных с ДВККЛ [157]. При 3-м цитологическом типе «маркерная» транслокация встречается реже, чем при 1-2-м - в 58 % при 3А, в 9 % при 3В [77]. В противоположность ей, транслокация с участием BCL-6/3q27- более частое генетическое событие при 3В ФЛ (44 %), в отличие от других типов ФЛ, включая 3А (18 %) [116].

Опухолевый субстрат ФЛ содержит в среднем 4-6 дополнительных генетических аберрации. В частности, ФЛ 3В цитологического типа имеет значительно большее число аберраций в кариотипе (в среднем 8,9), чем ФЛ 3А (в среднем 6,5) и ФЛ 1-2-го типа [116]. Только у 5% ФЛ t(14;18) бывает единственным генетическим событием. Транслокация с участием локуса гена MYC/8q24 - нечастое явление для ФЛ, даже для 3В цитологического типа (14 %) [25]. Описаны редкие клинические случаи сочетаний реаранжировки локусов генов c-MYC и BCL-2, имеющих неблагоприятный прогноз [94]. Мутация гена TP53 редко (в 6%) встречается при первичной диагностике ФЛ, вместе с тем ее наличие значимо связано с короткой ОВ и БПВ [140].

При ФЛ часто встречаются такие изменения кариотипа как делеция 6q- с инактивацией TNFAIP3/A20, трисомия 7, 12 хромосом, der (18) и +X; генетические аберрации, затрагивающие локусы различных других геновMLL2, EPHA7, TNFRSF14, CREBP, MEF2B, EP300, EZH2, FAS [97]. Опубликованы данные о корреляции некоторых из них (делеции 6q25-27 [190], 1p36.22-p36.33 (TNFRSF14), 6q21-q24.3 [38]) с неблагоприятным прогнозом при ФЛ. Предполагается,

что различные дополнительные генетические аберрации, участвующие в патогенезе ФЛ, являются главной причиной клинической гетерогенности ФЛ.

Исследования профиля экспрессии генов (GEP), иммуногистохимического профиля опухолевого микроокружения показали важную роль реактивного клеточного микроокружения в патогенезе, эволюции и прогрессии ФЛ [43]. Количество интрафолликулярных FOXP3+ Т-регуляторных клеток может являться предиктором выживаемости и ассоциировано с лучшим ответом на терапию и ОВ [8, 32]. Увеличение количества Tfx, PD-1-позитивных Т-клеток имеет благоприятное значение в отношении исходов ФЛ [9], в то время как их уменьшение наблюдается при трансформации ФЛ [33]. С другой стороны, высокое число CD68+ и CD163+ опухоль-ассоциированных макрофагов коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

Важность реактивного микроокружения при ФЛ подтверждается тем, что даже для кратковременного роста опухолевых клеток ФЛ in vitro требуется постоянное сигнальное цитокиновое воздействие на них интратуморальными Т-клетками и макрофагами. Постоянная стимуляция В-клеточного рецептора необходима для пролиферации клеток ФЛ. Причем, в процессе соматических гипермутаций В-клеточный рецептор в регионе тяжелой цепи иммуноглобулинов может приобретать олигосахаридные участки - N-концевые гликаны маннозы, которые облегчают взаимодействие с маннозо-связывающими лектинами, имеющимися на дендритических клетках, макрофагах, полисахаридных оболочках бактериальных клеткок, тем самым способствуя выживанию опухолевых В-клеток. Эти участки в вариабельном регионе тяжелой цепи иммуноглобулинов В-клеточного рецептора достаточно специфичны для клеток ФЛ (79 %) и практически не встречаются в нормальных В-клетках (9 %) [212].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пластинина, Любовь Васильевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Валиев Т. Фолликулярная лимфома у детей. / Т. Валиев, П. Зейналова, А. Ковригина, И. Сребрякова, В. Козлова, А. Левашов, А. Попа // Клиническая онкогематология - 2012. - Т. 5 -№ 3- 239-245с.

2. Володина О. Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапаии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение. / О. Володина, Н. Купрышина, Н. Фалалеева, В. Доронин, А. Моженкова, М. Френкель, Е. Сорокин, Н. Кокосадзе, Н. Тупицын, Г. Тумян, Е. Османов // Клиническая онкогематология - 2017. - Т. 10 - № 2- 176-181с.

3. Воробьев А. Опухоли лимфатической системы: атлас. / Под ред. А. Воробьев, А. Кременецкая - Москва : Ньюдиамед - 2007.- 104-105а

4. Давыдов М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М. Давыдов, Е. Аксель // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН - 2011. - Т. 22 - № 1.

5. Мисюрина А. Экспрессия белков MYC и ВСЬ-2 у больных диффузной В-крупноклетчной лимфомой / А. Мисюрина, А. Ковригина, Е. Барях, В. Мисюрин, С. Кравченко, А. Мисюрин, Т. Обухова, С. Куликов, А. Копылов, А. Магомедова, Э. Гемджян, А. Воробьев // Клиническая онкогематология - 2015. - Т. 8 - № 1- 44-53с.

6. Нестерова Е. Оценка васкуляризации и микроокружения опухолевой ткани при фолликулярной лимфоме / Е. Нестерова, С. Кравченко, Э. Гемджян, Е. Османов, А. Ковригина // Терапевтический архив - 2013. - Т. 85 - № 7- 57-64с.

7. Поддубная И. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Под ред. И. Поддубная, В. Савченко - Москва - 2016.-19-21а

8. Тупицина Д. Клиническое значение внутриопухолевых FOXP3+ Т-регуляторных клеток при солидных опухолях и фолликулярных лимфомах: обзор литературы и собственные данные. / Д. Тупицина, А. Ковригина, Г. Тумян, Д. Быков, О. Коломейцев, Е. Османов // Клиническая онкогематология - 2012. - Т. 5 - № 3- 193-203с.

9. Тупицина Д. Факторы прогноза при фолликулярной лимфоме / Д. Тупицина, А. Ковригина, Е. Шолохова, Е. Сорокин, П. Зейналова, Д. Быков, О. Коломейцев, Г. Тумян, Е. Османов // Клиническая онкогематология - 2012. - Т. 5 - № 4- 328-337с.

10. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within. / B. B. Aggarwal // Cancer Cell - 2004.

- T. 6 - № 3- 203-8c.

11. Aggarwal B.B. Inflammation and cancer: How hot is the link? / B. B. Aggarwal, S. Shishodia, S. K. Sandur, M. K. Pandey, G. Sethi // Biochem. Pharmacol. - 2006. - T. 72 - № 11- 1605-1621c.

12. Akasaka T. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. / T. Akasaka, I. S. Lossos, R. Levy // Blood - 2003. -T. 102 - № 4- 1443-8c.

13. Al-Tourah A.J. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-hodgkin's lymphoma / A. J. Al-Tourah, K. K. Gill, M. Chhanabhai, P. J. Hoskins, R. J. Klasa, K. J. Savage, L. H. Sehn, T. N. Shenkier, R. D. Gascoyne, J. M. Connors // J. Clin. Oncol. - 2008. - T. 26 - № 32- 5165-5169c.

14. Anderson J.R. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: Distributions of the major subtypes differ by geographic locations / J. R. Anderson, J. O. Armitage, D. D. Weisenburger // Ann. Oncol. - 1998. - T. 9 - № 7- 717-720c.

15. Ardeshna K.M. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: An open-label randomised phase 3 trial / K. M. Ardeshna, W. Qian, P. Smith, N. Braganca, L. Lowry, P. Patrick, J. Warden, L. Stevens, C. F. E. Pocock, F. Miall, D. Cunningham, J. Davies, A. Jack, R. Stephens, J. Walewski, B. Ferhanoglu, K. Bradstock, D. C. Linch // Lancet Oncol. - 2014. - T. 15 - № 4- 424-435c.

16. Ardeshna K.M. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. / K. M. Ardeshna, P. Smith, A. Norton, B. W. Hancock, P. J. Hoskin, K. A. MacLennan, R. E. Marcus, A. Jelliffe, G. Vaughan, Hudson, D. C. Linch, British National Lymphoma Investigation // Lancet - 2003.

- T. 362 - № 9383- 516-22c.

17. Atra A. Conservative management of follicular non-Hodgkin's lymphoma in childhood / A. Atra, S. T. Meller, R. S. Stevens, R. Hobson, R. Grundy, R. L. Carter, C. R. Pinkerton // Br. J. Haematol. -1998. - T. 103 - № 1- 220-223 c.

18. Attarbaschi A. Children and adolescents with follicular lymphoma have an excellent prognosis with either limited chemotherapy or with a "watch and wait" strategy after complete resection / A. Attarbaschi, A. Beishuizen, G. Mann, A. Rosolen, T. Mori, A. Uyttebroeck, F. Niggli, M. Csoka, Z. Krenova, K. Mellgren, E. Kabickova, A. K. S. Chiang, A. Reiter, D. Williams, B. Burkhardt // Ann.

Hematol. - 2013. - T. 92 - № 11- 1537-1541c.

19. Balkwill F. Tumor necrosis factor and cancer / F. Balkwill // Nat. Rev. Cancer - 2009. - T. 9 - № 5- 361-371c.

20. Ban-Hoefen M. Transformed non-Hodgkin lymphoma in the rituximab era: Analysis of the NCCN outcomes database / M. Ban-Hoefen, A. Vanderplas, A. L. Crosby-Thompson, G. A. Abel, M. S. Czuczman, L. I. Gordon, M. S. Kaminski, J. Kelly, M. Millenson, A. P. Nademanee, M. A. Rodriguez, A. D. Zelenetz, J. Niland, A. S. Lacasce, J. W. Friedberg // Br. J. Haematol. - 2013. - T. 163 - № 4-487-495c.

21. Bastion Y. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients / Y. Bastion, C. Sebban, F. Berger, P. Felman, G. Salles, C. Dumontet, P. A. Bryon, B. Coiffier // J. Clin. Oncol. - 1997. - T. 15 - № 4- 1587-1594c.

22. Berget E. Prognostic value of bone marrow involvement by clonal immunoglobulin gene rearrangements in follicular lymphoma. / E. Berget, L. Helgeland, K. Liseth, T. L0keland, A. Molven, O. K. Vintermyr // J. Clin. Pathol. - 2014. - T. 67 - № 12- 1072-7c.

23. Bernell P. Gain of chromosome 7 marks the progression from indolent to aggressive follicle centre lymphoma and is a common finding in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by FISH. / P. Bernell, B. Jacobsson, J. Liliemark, V. Hjalmar, I. Arvidsson, R. Hast // Br. J. Haematol. - 1998. -T. 101 - № 3- 487-91 c.

24. Bhalla S. Paradoxical regulation of hypoxia inducible factor-1a (HIF-1a) by histone deacetylase inhibitor in diffuse large B-cell lymphoma. / S. Bhalla, A. M. Evens, S. Prachand, P. T. Schumacker, L. I. Gordon // PLoS One - 2013. - T. 8 - № 11- e81333c.

25. Bosga-Bouwer A.G. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? / A. G. Bosga-Bouwer, A. van den Berg, E. Haralambieva, D. de Jong, R. Boonstra, P. Kluin, E. van den Berg, S. Poppema // Hum. Pathol. - 2006. - T. 37 - № 5- 528-533c.

26. Brahimi-Horn C. Hypoxia: the tumor's gateway to progression along the angiogenic pathway. / C. Brahimi-Horn, E. Berra, J. Pouysségur // Trends Cell Biol. - 2001. - T. 11 - № 11- S32-6c.

27. Brice P. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. / P. Brice, Y. Bastion, E. Lepage, N. Brousse, C. Haïoun, P. Moreau, N. Straetmans, H. Tilly, I. Tabah, P. Solal-Céligny // J.

Clin. Oncol. - 1997. - T. 15 - № 3- 1110-1117c.

28. Buske C. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index ( FLIPI ) prednisone ( R-CHOP ) with respect to treatment outcome Brief report The Follicular Lymphoma International Prognostic Index ( FLIPI ) separates high-risk from intermediate- or low-risk patie / C. Buske, E. Hoster, M. Dreyling, J. Hasford, M. Unterhalt, C. Buske, E. Hoster, M. Dreyling, J. Hasford, M. Unterhalt, W. Hiddemann - 2014. - T. 108 - № 5- 1504-1508c.

29. Canioni D. Bone marrow histological patterns can predict survival of patients with grade 1 or 2 follicular lymphoma: a study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires / D. Canioni, P. Brice, E. Lepage, M. Chababi, V. Meignin, B. Salles, L. Xerri, P.-Y. Peaud, P. Rousselot, M. Peuchmaur, P. Solal-Celigny, N. Brousse, Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires // Br. J. Haematol. - 2004. - T. 126 - № 3- 364-371c.

30. Carbone A. B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic entities. From pathogenesis to pathology / A. Carbone, A. Gloghini, A. Aiello, A. Testi, A. Cabras // Hum. Pathol. - 2010. - T. 41 - № 5- 621-631c.

31. Carmeliet P. Role of HIF-1alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. / P. Carmeliet, Y. Dor, J. M. Herbert, D. Fukumura, K. Brusselmans, M. Dewerchin, M. Neeman, F. Bono, R. Abramovitch, P. Maxwell, C. J. Koch, P. Ratcliffe, L. Moons, R. K. Jain, D. Collen, E. Keshert, E. Keshet // Nature - 1998. - T. 394 - № 6692- 485-90c.

32. Carreras J. High numbers of tumor-infiltrating FOXP3-positive regulatory T cells are associated with improved overall survival in follicular lymphoma / J. Carreras, A. Lopez-Guillermo, B. C. Fox, L. Colomo, A. Martinez, G. Roncador, E. Montserrat, E. Campo, A. H. Banham // Blood - 2006. - T. 108 - № 9- 2957-2964c.

33. Carreras J. High numbers of tumor-infiltrating programmed cell death 1-positive regulatory lymphocytes are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. / J. Carreras, A. Lopez-Guillermo, G. Roncador, N. Villamor, L. Colomo, A. Martinez, R. Hamoudi, W. J. Howat, E. Montserrat, E. Campo // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 - № 9- 1470-6c.

34. Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. / E. A. Carswell, L. J. Old, R. L. Kassel, S. Green, N. Fiore, B. Williamson // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1975. -T. 72 - № 9- 3666-70c.

35. Casulo C. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: An analysis from the

National LymphoCare Study / C. Casulo, M. Byrtek, K. L. Dawson, X. Zhou, C. M. Farber, C. R. Flowers, J. D. Hainsworth, M. J. Maurer, J. R. Cerhan, B. K. Link, A. D. Zelenetz, J. W. Friedberg // J. Clin. Oncol. - 2015. - T. 33 - № 23- 2516-2522c.

36. Chau I. Outcome of follicular lymphoma grade 3: is anthracycline necessary as front-line therapy? / I. Chau, R. Jones, D. Cunningham, A. Wotherspoon, N. Maisey, A. Norman, P. Jain, L. Bishop, A. Horwich, D. Catovsky // Br. J. Cancer - 2003. - T. 89- 36-42c.

37. Cheung K.-J. Acquired TNFRSF14 Mutations in Follicular Lymphoma Are Associated with Worse Prognosis / K.-J. Cheung, N. A. Johnson, J. G. Affleck, T. Severson, C. Steidl, S. Ben-Neriah, J. Schein, R. D. Morin, R. Moore, S. P. Shah, H. Qian, J. E. Paul, A. Telenius, T. Relander, W. Lam, K. Savage, J. M. Connors, C. Brown, M. A. Marra, R. D. Gascoyne, D. E. Horsman // Cancer Res. -2010. - T. 70 - № 22- 9166-9174c.

38. Cheung K.-J.J. Genome-wide profiling of follicular lymphoma by array comparative genomic hybridization reveals prognostically significant DNA copy number imbalances / K.-J. J. Cheung, S. P. Shah, C. Steidl, N. Johnson, T. Relander, A. Telenius, B. Lai, K. P. Murphy, W. Lam, A. J. Al-Tourah, J. M. Connors, R. T. Ng, R. D. Gascoyne, D. E. Horsman // Blood - 2009. - T. 113 - № 1- 137-148c.

39. Chisholm K.M. Expression profiles of MYC protein and MYC gene rearrangement in lymphomas. / K. M. Chisholm, C. D. Bangs, C. E. Bacchi, H. Molina-Kirsch, A. Cherry, Y. Natkunam // Am. J. Surg. Pathol. - 2015. - T. 39 - № 3- 294-303c.

40. Christie L. C-MYC translocation in t(14;18) positive follicular lymphoma at presentation: An adverse prognostic indicator? / L. Christie, N. Kernohan, D. Levison, M. Sales, J. Cunningham, K. Gillespie, P. Batstone, D. Meiklejohn, J. Goodlad // Leuk. Lymphoma - 2008. - T. 49 - № 3- 470-6c.

41. Coiffier B. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. / B. Coiffier, C. Thieblemont, E. Van Den Neste, G. Lepeu, I. Plantier, S. Castaigne, S. Lefort, G. Marit, M. Macro, C. Sebban, K. Belhadj, D. Bordessoule, C. Fermé, H. Tilly // Blood - 2010. - T. 116 - № 12- 2040-5c.

42. Cuturi M.C. Independent regulation of tumor necrosis factor and lymphotoxin production by human peripheral blood lymphocytes. / M. C. Cuturi, M. Murphy, M. P. Costa-Giomi, R. Weinmann, B. Perussia, G. Trinchieri // J. Exp. Med. - 1987. - T. 165 - № 6- 1581-94c.

43. Dave S.S. Prediction of Survival in Follicular Lymphoma Based on Molecular Features of Tumor-Infiltrating Immune Cells / S. S. Dave, G. Wright, B. Tan, A. Rosenwald, R. D. Gascoyne, W. C.

Chan, R. I. Fisher, R. M. Braziel, L. M. Rimsza, T. M. Grogan, T. P. Miller, M. LeBlanc, T. C. Greiner, D. D. Weisenburger, J. C. Lynch, J. Vose, J. O. Armitage, E. B. Smeland, S. Kvaloy, H. Holte, J. Delabie, J. M. Connors, P. M. Lansdorp, Q. Ouyang, T. A. Lister, A. J. Davies, A. J. Norton, H. K. Muller-Hermelink, G. Ott, E. Campo, E. Montserrat, W. H. Wilson, E. S. Jaffe, R. Simon, L. Yang, J. Powell, H. Zhao, N. Goldschmidt, M. Chiorazzi, L. M. Staudt // N. Engl. J. Med. - 2004. - T. 351 - № 21- 2159-2169c.

44. Dery M.-A.C. Hypoxia-inducible factor 1: regulation by hypoxic and non-hypoxic activators / MA. C. Dery, M. D. Michaud, D. E. Richard // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - T. 37 - № 3- 535-540c.

45. Do B. Analysis of FAS (CD95) gene mutations in higher-grade transformation of follicle center lymphoma. / B. Do, I. S. Lossos, Y. Thorstenson, P. J. Oefner, R. Levy // Leuk. Lymphoma - 2003. -T. 44 - № 8- 1317-23 c.

46. Dreyling M. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Dreyling, M. Ghielmini, S. Rule, G. Salles, U. Vitolo, M. Ladetto // Ann. Oncol. - 2016. - T. 27 - № 5- v83-v90c.

47. Evens A.M. Hypoxia inducible factor-alpha activation in lymphoma and relationship to the thioredoxin family. / A. M. Evens, P. T. Schumacker, I. B. Helenowski, A. T. K. Singh, D. Dokic, A. Keswani, E. Kordeluk, A. Raji, J. N. Winter, B. D. Jovanovic, A. Holmgren, B. P. Nelson, L. I. Gordon // Br. J. Haematol. - 2008. - T. 141 - № 5- 676-80c.

48. Evens A.M. Hypoxia-inducible factor-1 a expression predicts superior survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP / A. M. Evens, L. H. Sehn, P. Farinha, B. P. Nelson, A. Raji, Y. Lu, A. Brakman, V. Parimi, J. N. Winter, P. T. Schumacker, R. D. Gascoyne, L. I. Gordon // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 6- 1017-1024c.

49. Falini B. A monoclonal antibody ( MUM1p ) detects expression of the MUM1 / IRF4 protein in a subset of germinal center B cells , plasma cells , and activated T cells A monoclonal antibody ( MUM1p ) detects expression of the MUM1 / IRF4 protein in a subset of germin / B. Falini, M. Fizzotti, A. Pucciarini, B. Bigerna, T. Marafioti, R. Pacini, C. Alunni, L. N. Tanci, B. Ugolini, C. Sebastiani, G. Cattoretti, S. Pileri, R. Dalla-favera, H. Stein, M. Gambacorta - 2000. - T. 95 - № 6-2084-2092c.

50. Farinha P. Vascularization predicts overall survival and risk of transformation in follicular lymphoma. / P. Farinha, A. H. Kyle, A. I. Minchinton, J. M. Connors, A. Karsan, R. D. Gascoyne // Haematologica - 2010. - T. 95 - № 12- 2157-60c.

51. Federico M. Follicular lymphoma international prognostic index 2: A new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project / M. Federico, M. Bellei, L. Marcheselli, S. Luminari, A. Lopez-Guillermo, U. Vitolo, B. Pro, S. Pileri, A. Pulsoni, P. Soubeyran, S. Cortelazzo, G. Martinelli, M. Martelli, L. Rigacci, L. Arcaini, F. Di Raimondo, F. Merli, E. Sabattini, P. McLaughlin, P. Solal-Celigny // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 -№ 27- 4555-4562c.

52. Federico M. R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: Results of the FOLL05 Trial Conducted by the Fondazione Italiana Linfomi / M. Federico, S. Luminari, A. Dondi, A. Tucci, U. Vitolo, L. Rigacci, F. Di Raimondo, A. M. Carella, A. Pulsoni, F. Merli, L. Arcaini, F. Angrilli, C. Stelitano, G. Gaidano, M. Dell'Olio, L. Marcheselli, V. Franco, S. Galimberti, S. Sacchi, M. Brugiatelli // J. Clin. Oncol. - 2013. - T. 31 - № 12- 1506-1513c.

53. Fehrenbacher N. Sensitization to the lysosomal cell death pathway upon immortalization and transformation. / N. Fehrenbacher, M. Gyrd-Hansen, B. Poulsen, U. Felbor, T. Kallunki, M. Boes, E. Weber, M. Leist, M. Jaattela // Cancer Res. - 2004. - T. 64 - № 15- 5301-10c.

54. Feldman A.M. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. / A. M. Feldman, A. Combes, D. Wagner, T. Kadakomi, T. Kubota, Y. Y. Li, C. McTiernan // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - T. 35 - № 3- 537-44c.

55. Fiers W. Tumor necrosis factor. Characterization at the molecular, cellular and in vivo level. / W. Fiers // FEBS Lett. - 1991. - T. 285 - № 2- 199-212c.

56. Galimberti S. Minimal Residual Disease after Conventional Treatment Significantly Impacts on Progression-Free Survival of Patients with Follicular Lymphoma: The FIL FOLL05 Trial / S. Galimberti, S. Luminari, E. Ciabatti, S. Grassi, F. Guerrini, A. Dondi, L. Marcheselli, M. Ladetto, P. P. Piccaluga, A. Gazzola, C. Mannu, L. Monitillo, B. Mantoan, I. Del Giudice, I. Della Starza, M. Cavalli, L. Arcaini, A. Tucci, G. A. Palumbo, L. Rigacci, A. Pulsoni, U. Vitolo, C. Boccomini, D. Vallisa, G. Bertoldero, G. Gaidano, P. Musto, M. Petrini, M. Federico // Clin. Cancer Res. - 2014. - T. 20 - № 24- 6398-6405c.

57. Ganti A.K. Patients with grade 3 follicular lymphoma have prolonged relapse-free survival following anthracycline-based chemotherapy: The Nebraska Lymphoma Study Group Experience / A. K. Ganti, D. D. Weisenburger, L. M. Smith, C. P. Hans, R. G. Bociek, P. J. Bierman, J. M. Vose, J. O. Armitage // Ann. Oncol. - 2006. - T. 17 - № 6- 920-927c.

58. Gao P. HIF-dependent antitumorigenic effect of antioxidants in vivo. / P. Gao, H. Zhang, R.

Dinavahi, F. Li, Y. Xiang, V. Raman, Z. M. Bhujwalla, D. W. Felsher, L. Cheng, J. Pevsner, L. A. Lee, G. L. Semenza, C. V Dang // Cancer Cell - 2007. - T. 12 - № 3- 230-8c.

59. Garvin J.A. An Autopsy Study of Histologic Progression in Non-Hodgkins Lymphomas. 192 cases from the national Cancer Institute. / J. A. Garvin, R. M. Simon, K. C. Osborne, J. Merril, R. Young, C. W. Berard // Cancer - 1983. - T. 52- 393-398c.

60. Gascoyne R.D. Follicular lymphoma: State-of-the-art ICML workshop in Lugano 2015 / R. D. Gascoyne, B. Nadel, L. Pasqualucci, J. Fitzgibbon, J. E. Payton, A. Melnick, O. Weigert, K. Tarte, J. G. Gribben, J. W. Friedberg, J. F. Seymour, F. Cavalli, E. Zucca // Hematol. Oncol. - 2017. - № February - 1-11 c.

61. Gauwerky C.E. Evolution of B-cell malignancy: pre-B-cell leukemia resulting from MYC activation in a B-cell neoplasm with a rearranged BCL2 gene. / C. E. Gauwerky, F. G. Haluska, Y. Tsujimoto, P. C. Nowell, C. M. Croce // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1988. - T. 85 - № 22- 8548-52c.

62. Gerard-Marchant R. Classification of Non-Hodgkins Lymphomas / R. Gerard-Marchant, I. Hamlin, K. Lennert, M. Bennett, G. Farrer-Brown, K. Henry, A. M. Jelliffe, F. Rilke, A. G. Stansfeld, J. A. M. Van Unnik // Lancet - 1974. - T. 304 - № 7877- 405-408c.

63. Giatromanolaki A. Phosphorylated VEGFR2/KDR receptors are widely expressed in B-cell non-Hodgkin's lymphomas and correlate with hypoxia inducible factor activation. / A. Giatromanolaki, M. I. Koukourakis, F. Pezzella, E. Sivridis, H. Turley, A. L. Harris, K. C. Gatter // Hematol. Oncol. -2008. - T. 26 - № 4- 219-24c.

64. Goeddel D. V Tumor necrosis factors: gene structure and biological activities. / D. V Goeddel, B. B. Aggarwal, P. W. Gray, D. W. Leung, G. E. Nedwin, M. A. Palladino, J. S. Patton, D. Pennica, H. M. Shepard, B. J. Sugarman // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 1986. - T. 51 Pt 1 - 597-609c.

65. Gouill S. Le Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. / S. Le Gouill, S. De Guibert, L. Planche, P. Brice, J. Dupuis, G. Cartron, A. Van Hoof, O. Casasnovas, E. Gyan, H. Tilly, C. Fruchart, E. Deconinck, O. Fitoussi, L. Gastaud, V. Delwail, J. Gabarre, R. Gressin, M. Blanc, C. Foussard, G. Salles, GELA and GOELAMS // Haematologica -2011. - T. 96 - № 8- 1128-35c.

66. Grossman A. Cloning of human lymphocyte-specific interferon regulatory factor (hLSIRF/hIRF4) and mapping of the gene to 6p23-p25. / A. Grossman, H. W. Mittrucker, J. Nicholl, A. Suzuki, S.

Chung, L. Antonio, S. Suggs, G. R. Sutherland, D. P. Siderovski, T. W. Mak // Genomics - 1996. - T. 37 - № 2- 229-233 c.

67. Gualco G. Mum1/IRF4 / G. Gualco, L. Weiss, C. Bacchi - 2010. - T. 18 - № 4- 301-310c.

68. Gupta D. Regulation of CD20 expression by radiation-induced changes in intracellular redox status. / D. Gupta, M. E. Crosby, A. Almasan, R. M. Macklis // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - T. 44 - № 4- 614-23 c.

69. Hagemann T. Macrophages induce invasiveness of epithelial cancer cells via NF-kappa B and JNK. / T. Hagemann, J. Wilson, H. Kulbe, N. F. Li, D. A. Leinster, K. Charles, F. Klemm, T. Pukrop, C. Binder, F. R. Balkwill // J. Immunol. - 2005. - T. 175 - № 2- 1197-205c.

70. Hans C.P. A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival / C. P. Hans, D. D. Weisenburger, J. M. Vose, L. M. Hock, J. C. Lynch, P. Aoun, T. C. Greiner, W. C. Chan, R. G. Bociek, P. J. Bierman, J. O. Armitage // Blood - 2003. - T. 101 - № 6- 2363-2367c.

71. Harris N.L. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A proposal From the International Lymphoma Study Group / N. L. Harris, E. S. Jaffe, H. Stein, P. M. Banks, J. K. C. Chan, M. L. Cleary, G. Delsol, C. De Wolf-peeters, B. Falini, K. C. Gatter, T. M. Grogan, P. G. Isaacson, D. M. Knowles, D. Y. Mason, S. A. Pileri, M. A. Piris, E. Ralfkiaer, R. A. Warnke // Blood -1994. - T. 84 - № 5- 1361-1392c.

72. Hernandez-Luna M.A. Hypoxia inducible factor-1a induces chemoresistance phenotype in non-Hodgkin lymphoma cell line via up-regulation of Bcl-xL. / M. A. Hernandez-Luna, L. Rocha-Zavaleta, M. I. Vega, S. Huerta-Yepez // Leuk. Lymphoma - 2013. - T. 54 - № 5- 1048-55c.

73. Hiddemann W. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: r / W. Hiddemann, M. Kneba, M. Dreyling, N. Schmitz, E. Lengfelder, R. Schmits, M. Reiser, B. Metzner, H. Harder, S. Hegewisch-Becker, T. Fischer, M. Kropff, H.-E. Reis, M. Freund, B. Wörmann, R. Fuchs, M. Planker, J. Schimke, H. Eimermacher, L. Trümper, A. Aldaoud, R. Parwaresch, M. Unterhalt // Blood - 2005. -T. 106 - № 12- 3725-3732c.

74. Hir M. Le Differentiation of follicular dendritic cells and full antibody responses require tumor necrosis factor receptor-1 signaling. / M. Le Hir, H. Bluethmann, M. H. Kosco-Vilbois, M. Müller, F. di Padova, M. Moore, B. Ryffel, H. P. Eugster // J. Exp. Med. - 1996. - T. 183 - № 5- 2367-72c.

75. Hiraga J. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. / J. Hiraga, A. Tomita, T. Sugimoto, K. Shimada, M. Ito, S. Nakamura, H. Kiyoi, T. Kinoshita, T. Naoe // Blood -2009. - T. 113 - № 20- 4885-93c.

76. Hirt C. Distribution of t(14;18)-positive, putative lymphoma precursor cells among B-cell subsets in healthy individualsl / C. Hirt, G. Dolken, S. Janz, C. S. Rabkin // Br. J. Haematol. - 2007. - T. 138 - № 3- 349-353c.

77. Horn H. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles / H. Horn, C. Schmelter, E. Leich, I. Salaverria, T. Katzenberger, M. M. Ott, J. Kalla, M. Romero, R. Siebert, A. Rosenwald, G. Ott // Haematologica - 2011. - T. 96 - № 9-1327-1334c.

78. Horning S. The Natural History of Initially Untreated Low-Grade Non-Hodgkins Lymphomas / S. Horning, S. Rosenberg // N. Engl. J. Med. - 1984. - T. 311 - № 23- 1471-5c.

79. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. / G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill, B. M. Spiegelman // Science - 1993. - T. 259 -№ 5091- 87-91 c.

80. Hough R.E. Copy number gain at 12q12-14 may be important in the transformation from follicular lymphoma to diffuse large B cell lymphoma. / R. E. Hough, J. R. Goepel, H. E. Alcock, B. W. Hancock, P. C. Lorigan, D. W. Hammond // Br. J. Cancer - 2001. - T. 84 - № 4- 499-503c.

81. Hsi E.D. A clinicopathologic evaluation of follicular lymphoma grade 3A versus grade 3B reveals no survival differences / E. D. Hsi, I. Mirza, G. Lozanski, J. Hill, B. Pohlman, M. T. Karafa, R. Coupland // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. - T. 128 - № 8- 863-868c.

82. Hubbard M. Histologic Progression in Non-Hodgkin's Lymphoma / M. Hubbard, A. Julian, T. Devita, P. Canellos, B. Jones, C. Kent, C. Young // Blood - 1982. - T. 59 - № 2- 258-264c.

83. Ichikawa K. Utility of immunohistochemistry with an antibody against MYC at the initial diagnosis of follicular lymphoma, grade 3A, for predicting a more aggressive clinical course: A case report and review of the literature / K. Ichikawa, N. Aritaka, K. Ogura, M. Hosone, Y. Ota, E. Sato, N. Komatsu, T. Hirano // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - T. 8 - № 6- 7559-7564c.

84. Iida S. Deregulation of MUM1/IRF4 by chromosomal translocation in multiple myeloma. / S. Iida, P. H. Rao, M. Butler, P. Corradini, M. Boccadoro, B. Klein, R. S. Chaganti, R. Dalla-Favera // Nat. Genet. - 1997. - T. 17 - № 2- 226-30c.

85. Ivan M. HIFa Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing / M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. // Science (80-. ). - 2001. - T. 292 - № 5516.

86. Jaffe E.S. Follicular lymphomas: A tapestry of common and contrasting threads / E. S. Jaffe // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 8- 1163-1165c.

87. Jaglowski S.M. Lymphoma in Adolescents and Young Adults / S. M. Jaglowski, E. Linden, A. M. Termuhlen, J. M. Flynn // Semin. Oncol. - 2009. - T. 36 - № 5- 381-418c.

88. Johnson N.A. Diffuse large B-cell lymphoma: reduced CD20 expression is associated with an inferior survival. / N. A. Johnson, M. Boyle, A. Bashashati, S. Leach, A. Brooks-Wilson, L. H. Sehn, M. Chhanabhai, R. R. Brinkman, J. M. Connors, A. P. Weng, R. D. Gascoyne // Blood - 2009. - T. 113 - № 16- 3773-80c.

89. Johnson N.A. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone / N. A. Johnson, G. W. Slack, K. J. Savage, J. M. Connors, S. Ben-Neriah, S. Rogic, D. W. Scott, K. L. Tan, C. Steidl, L. H. Sehn, W. C. Chan, J. Iqbal, P. N. Meyer, G. Lenz, G. Wright, L. M. Rimsza, C. Valentino, P. Brunhoeber, T. M. Grogan, R. M. Braziel, J. R. Cook, R. R. Tubbs, D. D. Weisenburger, E. Campo, A. Rosenwald, G. Ott, J. Delabie, C. Holcroft, E. S. Jaffe, L. M. Staudt, R. D. Gascoyne // J. Clin. Oncol.

- 2012. - T. 30 - № 28- 3452-3459c.

90. Jong D. de Activation of The c-myc Oncogene in a Precursor-B-cell Blast Crisis of Follicular lymphoma, Presenting as Composite lymphoma / D. de Jong, B. M. Voetdijk, G. C. Beverstock, G. J.

B. van Ommen, R. Willemze, P. M. Kluin // N. Engl. J. Med. - 1988. - T. 318- 1373-1378c.

91. Kahl B.S. Rituximab Extended Schedule or Re-Treatment Trial for Low- Tumor Burden Follicular Lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 / B. S. Kahl, F. Hong, M. E. Williams, R. D. Gascoyne, L. I. Wagner, J. C. Krauss, T. M. Habermann, L. J. Swinnen, S. J. Schuster,

C. G. Peterson, M. D. Sborov, S. E. Martin, M. Weiss, W. C. Ehmann, S. J. Horning // J. Clin. Oncol.

- 2014. - T. 32 - № 28- 3096-3102c.

92. Kambayashi S. Hypoxia inducible factor 1a expression and effects of its inhibitors in canine lymphoma. / S. Kambayashi, M. Igase, K. Kobayashi, A. Kimura, T. Shimokawa Miyama, K. Baba, S. Noguchi, T. Mizuno, M. Okuda // J. Vet. Med. Sci. - 2015. - T. 77 - № 11- 1405-12c.

93. Kaminski M.S. Pivotal Study of Iodine I 131 Tositumomab for Chemotherapy-Refractory Low-Grade or Transformed Low-Grade B-Cell Non-Hodgkin's Lymphomas / M. S. Kaminski, A. D.

Zelenetz, O. W. Press, M. Saleh, J. Leonard, L. Fehrenbacher, T. A. Lister, R. J. Stagg, G. F. Tidmarsh, S. Kroll, R. L. Wahl, S. J. Knox, J. M. Vose // J. Clin. Oncol. - 2001. - T. 19 - № 19-3918-3928c.

94. Kanungo A. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/c-MYC translocation generally have a poor prognosis. / A. Kanungo, L. J. Medeiros, L. V Abruzzo, P. Lin // Mod. Pathol. - 2006. - T. 19 - № 1- 25-33c.

95. Karin M. Nuclear factor-KB in cancer development and progression / M. Karin // Nature - 2006. -T. 441 - № 7092- 431-436c.

96. Karube K. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features / K. Karube, Y. Guo, J. Suzumiya, Y. Sugita, Y. Nomura, K. Yamamoto, K. Shimizu, S. Yoshida, H. Komatani, M. Takeshita, M. Kikuchi, N. Nakamura, O. Takasu, F. Arakawa, H. Tagawa, M. Seto, K. Ohshima // Blood - 2007. - T. 109 - № 7- 3076-3079c.

97. Kishimoto W. Molecular pathogenesis of follicular lymphoma. / W. Kishimoto, M. Nishikori // J. Clin. Exp. Hematop. - 2014. - T. 54 - № 1- 23-30c.

98. Kluin P.M. Origin and migration of follicular lymphoma cells / P. M. Kluin // Haematologica -2013. - T. 98 - № 9- 1331-1333c.

99. Koch K. Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A - a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL / K. Koch, E. Hoster, M. Ziepert, M. Unterhalt, G. Ott, A. Rosenwald, M. L. Hansmann, W. Bernd, H. Stein, V. Pöschel, M. Dreyling, L. Trümper, M. Löffler, N. Schmitz, W. Hiddemann, M. Pfreundschuh, W. Klapper // Ann. Oncol. - 2016. - T. 27 - № 7- 1323-1329c.

100. Kothari J. Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions, irrespective of prior rituximab exposure / J. Kothari, K. S. Peggs, A. Bird, K. J. Thomson, E. Morris, A. E. Virchis, J. Lambert, A. H. Goldstone, D. C. Linch, K. M. Ardeshna // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 165 - № 3- 334-340c.

101. Kridel R. Cell-of-origin of transformed follicular lymphoma. / R. Kridel, A. Mottok, P. Farinha, S. Ben-Neriah, D. Ennishi, Y. Zheng, E. A. Chavez, H. P. Shulha, K. Tan, F. C. Chan, M. Boyle, B. Meissner, A. Telenius, L. H. Sehn, M. A. Marra, S. P. Shah, C. Steidl, J. M. Connors, D. W. Scott, R. D. Gascoyne // Blood - 2015. - T. 126 - № 18- 2118-2127c.

102. Lenz G. Stromal Gene Signatures in Large-B-Cell Lymphomas / G. Lenz, G. Wright, S. S. Dave, Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project // N. Engl. J. Med. - 2008. - T. 359 - № 22- 2313-

2323c.

103. Lewis M. Cloning and expression of cDNAs for two distinct murine tumor necrosis factor receptors demonstrate one receptor is species specific. / M. Lewis, L. A. Tartaglia, A. Lee, G. L. Bennett, G. C. Rice, G. H. Wong, E. Y. Chen, D. V Goeddel // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1991. - T. 88 - № 7- 2830-4c.

104. Limpens J. Bcl-2/JH rearrangements in benign lymphoid tissues with follicular hyperplasia. / J. Limpens, D. de Jong, J. H. van Krieken, C. G. Price, B. D. Young, G. J. van Ommen, P. M. Kluin // Oncogene - 1991. - T. 6 - № 12- 2271-6c.

105. Link B.K. Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. / B. K. Link, M. J. Maurer, G. S. Nowakowski, S. M. Ansell, W. R. Macon, S. I. Syrbu, S. L. Slager, C. A. Thompson, D. J. Inwards, P. B. Johnston, J. P. Colgan, T. E. Witzig, T. M. Habermann, J. R. Cerhan // J. Clin. Oncol. - 2013. - T. 31 - № 26- 3272-3278c.

106. Liu Q. Follicular lymphomas in children and young adults: A comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma / Q. Liu, I. Salaverria, S. Pittaluga, G. J. Armin, L. Xi, R. Siebert, M. Raffeld, S. M. Hewitt, E. S. Jaffe // Am J Surg Pathol - 2013. - T. 37 - № 3- 333-343c.

107. Lorsbach R.B. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children / R. B. Lorsbach, D. Shay-seymore, J. Moore, P. M. Banks, R. P. Hasserjian, T. John, F. G. Behm, R. B. Lorsbach, D. Shay-seymore, J. Moore, P. M. Banks, R. P. Hasserjian, J. T. Sandlund, F. G. Behm // Blood - 2002. - T. 99 - № 6- 1959-1964c.

108. Lossos I.S. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes / I. S. Lossos, A. A. Alizadeh, M. Diehn, R. Warnke, Y. Thorstenson, P. J. Oefner, P. O. Brown, D. Botstein, R. Levy // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - T. 99 - № 13- 8886-8891c.

109. Lossos I.S. Higher grade transformation of follicular lymphoma: phenotypic tumor progression associated with diverse genetic lesions. / I. S. Lossos, R. Levy // Semin. Cancer Biol. - 2003. - T. 13 -№ 3- 191-202c.

110. Lossos I.S. Mutation of the ATM gene is not involved in the pathogenesis of either follicle center lymphoma or its transformation to higher-grade lymphoma. / I. S. Lossos, Y. R. Thorstenson, T. L. Wayne, P. J. Oefner, R. Levy, G. Chu // Leuk. Lymphoma - 2002. - T. 43 - № 5- 1079-85c.

111. Lossos I.S. BCL-6 mRNA expression in higher grade transformation of follicle center lymphoma: correlation with somatic mutations in the 5' regulatory region of the BCL-6 gene. / I. S. Lossos, R. Warnke, R. Levy // Leukemia - 2002. - T. 16 - № 9- 1857-62c.

112. Louissaint A. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: An indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement / A. Louissaint, A. M. Ackerman, D. Dias-Santagata, J. A. Ferry, E. P. Hochberg, M. S. Huang, A. J. Iafrate, D. O. Lara, G. S. Pinkus, I. Salaverria, Z. Siddiquee, R. Siebert, H. J. Weinstein, L. R. Zukerberg, N. L. Harris, R. P. Hasserjian // Blood - 2012. - T. 120 - № 12- 2395-2404c.

113. Louissaint A. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: A biologically distinct lymphoma with frequent MAPK pathway mutations / A. Louissaint, K. T. Schafernak, J. T. Geyer, A. E. Kovach, M. Ghandi, D. Gratzinger, C. G. Roth, C. N. Paxton, S. Kim, C. Namgyal, R. Morin, E. A. Morgan, D. S. Neuberg, S. T. South, M. H. Harris, R. P. Hasserjian, E. P. Hochberg, L. A. Garraway, N. L. Harris, D. M. Weinstock // Blood - 2016. - T. 128 - № 8- 1093-1100c.

114. Lundblad L.K.A. Tumor necrosis factor-alpha overexpression in lung disease: a single cause behind a complex phenotype. / L. K. A. Lundblad, J. Thompson-Figueroa, T. Leclair, M. J. Sullivan, M. E. Poynter, C. G. Irvin, J. H. T. Bates // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - T. 171 - № 12-1363-70c.

115. Maeshima A.M. Prognostic implications of histologic grade and intensity of Bcl-2 expression in follicular lymphomas undergoing rituximab-containing therapy / A. M. Maeshima, H. Taniguchi, J. Nomoto, K. I. Miyamoto, S. Fukuhara, W. Munakata, D. Maruyama, S. W. Kim, T. Watanabe, Y. Kobayashi, K. Tobinai, H. Tsuda // Hum. Pathol. - 2013. - T. 44 - № 11- 2529-2535c.

116. Magrath (Ed.). I. Lymphoid neoplasms. / I. Magrath (Ed.). // 3rd ed. London Edward Arnold Ltd - 2010.

117. Majumder P.K. mTOR inhibition reverses Akt-dependent prostate intraepithelial neoplasia through regulation of apoptotic and HIF-1-dependent pathways. / P. K. Majumder, P. G. Febbo, R. Bikoff, R. Berger, Q. Xue, L. M. McMahon, J. Manola, J. Brugarolas, T. J. McDonnell, T. R. Golub, M. Loda, H. A. Lane, W. R. Sellers // Nat. Med. - 2004. - T. 10 - № 6- 594-601c.

118. Martin-Guerrero I. Recurrent loss of heterozygosity in 1p36 associated with TNFRSF14 mutations in IRF4 translocation negative pediatric follicular lymphomas / I. Martin-Guerrero, I. Salaverria, B. Burkhardt, M. Szczepanowski, M. Baudis, S. Bens, L. de Leval, A. Garcia-Orad, H. Horn, J. Lisfeld, S. Pellissery, W. Klapper, I. Oschlies, R. Siebert // Haematologica - 2013. - T. 98 -№ 8- 1237-1241c.

119. Martinez-Climent J.A. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large cell lymphoma is associated with a heterogeneous set of DNA copy number and gene expression alterations. / J. A. Martinez-Climent, A. A. Alizadeh, R. Segraves, D. Blesa, F. Rubio-Moscardo, D. G. Albertson, J. Garcia-Conde, M. J. S. Dyer, R. Levy, D. Pinkel, I. S. Lossos // Blood - 2003. - T. 101 - № 8- 3109-17c.

120. Martinez A. Expression of the interferon regulatory factor 8/ICSBP-1 in human reactive lymphoid tissues and B-cell lymphomas: a novel germinal center marker. / A. Martinez, S. Pittaluga, M. Rudelius, T. Davies-Hill, D. Sebasigari, T. J. Fountaine, S. Hewitt, E. S. Jaffe, M. Raffeld // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - T. 32 - № 8- 1190-200c.

121. Masson N. HIF prolyl and asparaginyl hydroxylases in the biological response to intracellular O(2) levels. / N. Masson, P. J. Ratcliffe // J. Cell Sci. - 2003. - T. 116- № Pt 15- 3041-9c.

122. Matolcsy A. Molecular Genetic Demonstration of the Diverse Evolution of Richters syndrome (Chronic Lymphocytic Leukemia and Subsequent Large Cell Lymphoma). / A. Matolcsy, G. Inghirami, D. M. Knowles - 1994. - T. 83 - № 5- 1363-1372c.

123. Maxwell P. Activation of the HIF pathway in cancer / P. Maxwell, C. Pugh, P. Ratcliffe // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2001. - T. 11 - № 3- 293-299c.

124. McDonnell T.J. bcl-2-Immunoglobulin transgenic mice demonstrate extended B cell survival and follicular lymphoproliferation / T. J. McDonnell, N. Deane, F. M. Platt, G. Nunez, U. Jaeger, J. P. McKearn, S. J. Korsmeyer // Cell - 1989. - T. 57 - № 1- 79-88c.

125. McDuff F.-O. The Max homodimeric b-HLH-LZ significantly interferes with the specific heterodimerization between the c-Myc and Max b-HLH-LZ in absence of DNA: a quantitative analysis / F.-O. McDuff, J.-F. Naud, M. Montagne, S. Sauvé, P. Lavigne // J. Mol. Recognit. - 2009. - T. 22 -№ 4- 261-269c.

126. Miao Y. Double-hit follicular lymphoma with MYC and BCL2 translocations: a study of 7 cases with a review of literature. / Y. Miao, S. Hu, X. Lu, S. Li, W. Wang, L. J. Medeiros, P. Lin // Hum. Pathol. - 2016. - T. 58- 72-77c.

127. Mocellin S. Increased TIA-1 gene expression in the tumor microenvironment after locoregional administration of tumor necrosis factor-alpha to patients with soft tissue limb sarcoma. / S. Mocellin, M. Provenzano, M. Lise, D. Nitti, C. R. Rossi // Int. J. cancer - 2003. - T. 107 - № 2- 317-22c.

128. Mocellin S. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy / S. Mocellin, C. Rossi, P. Pilati, D. Nitti // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - T. 16 - № 1- 35-53c.

129. Moeller B.J. Radiation activates HIF-1 to regulate vascular radiosensitivity in tumors: role of reoxygenation, free radicals, and stress granules. / B. J. Moeller, Y. Cao, C. Y. Li, M. W. Dewhirst // Cancer Cell - 2004. - T. 5 - № 5- 429-41 c.

130. Montoto S. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / S. Montoto, A. J. Davies, J. Matthews, M. Calaminici, A. J. Norton, J. Amess, S. Vinnicombe, R. Waters, A. Z. S. Rohatiner, T. A. Lister // J. Clin. Oncol. - 2007. - T. 25 - № 172426-2433 c.

131. Morgan M.J. Reactive oxygen species in TNFa-induced signaling and cell death / M. J. Morgan, Z. Liu // Mol. Cells - 2010. - T. 30 - № 1- 1-12c.

132. Morton L.M. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 / L. M. Morton, S. S. Wang, S. S. Devesa, P. Hartge, D. D. Weisenburger, M. S. Linet // Blood - 2006. - T. 107 - № 1- 265-276c.

133. Muller-Hermelink H.K. Pathology of lymphoma progression / H. K. Muller-Hermelink, A. Zettl, W. Pfeifer, G. Ott // Histopathology - 2001. - T. 38 - № 4- 285-306c.

134. Nakayama S. TNF-a expression in tumor cells as a novel prognostic marker for diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. / S. Nakayama, T. Yokote, Y. Hirata, T. Akioka, T. Miyoshi, N. Hiraoka, K. Iwaki, A. Takayama, U. Nishiwaki, Y. Masuda, Y. Nishimura, M. Tsuji, T. Hanafusa // Am. J. Surg. Pathol. - 2014. - T. 38 - № 2- 228-34c.

135. Nakayama S. Minimal-change nephrotic syndrome preceding Hodgkin lymphoma by 5 years with expression of tumor necrosis factor alpha in Hodgkin-Reed-Sternberg cells. / S. Nakayama, T. Yokote, K. Kobayashi, Y. Hirata, T. Akioka, N. Hiraoka, S. Oka, T. Miyoshi, T. Takubo, M. Tsuji, T. Hanafusa // Hum. Pathol. - 2010. - T. 41 - № 8- 1196-9c.

136. Nakayama S. Expression of tumour necrosis factor and its receptors in Hodgkin lymphoma / S. Nakayama, T. Yokote, M. Tsuji, T. Akioka, T. Miyoshi, Y. Hirata, N. Hiraoka, K. Iwaki, A. Takayama, U. Nishiwaki, Y. Masuda, T. Hanafusa // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 167 - № 4- 574-577c.

137. Naredi P.L. The effects of tumour necrosis factor alpha on the vascular bed and blood flow in an experimental rat hepatoma. / P. L. Naredi, P. G. Lindner, S. B. Holmberg, U. Stenram, A. Peterson, L. R. Hafstrom // Int. J. cancer - 1993. - T. 54 - № 4- 645-9c.

138. Naresh K.N. MUM1 expression dichotomizes follicular lymphoma into predominantly, MUM1-negative low-grade and MUM1-positive high-grade subtypes / K. N. Naresh // Haematologica - 2007.

- T. 92 - № 2- 267-268c.

139. O'Malley W.E. Action of bacterial polysaccharide on tumors. II. Damage of sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance. / W. E. O'Malley, B. Achinstein, M. J. Shear // J Natl Cancer Inst - 1962. - T. 29- 1169-1175c.

140. O'Shea D. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival / D. O'Shea, C. O'Riain, C. Taylor, R. Waters, E. Carlotti, F. MacDougall, J. Gribben, A. Rosenwald, G. Ott, L. M. Rimsza, E. B. Smeland, N. Johnson, E. Campo, T. C. Greiner, W. C. Chan, R. D. Gascoyne, G. Wright, L. M. Staudt, T. A. Lister, J. Fitzgibbon // Blood - 2008. - T. 112 - № 8- 3126-3129c.

141. Oschlies I. Pediatric follicular lymphoma - A clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin's Lymphoma - Berlin-Frankfurt-Münster (NHL-BFM) multicenter trials / I. Oschlies, I. Salaverria, F. Mahn, A. Meinhardt, M. Zimmermann, W. Woessmann, B. Burkhardt, S. Gesk, M. Krams, A. Reiter, R. Siebert, W. Klapper // Haematologica -2010. - T. 95 - № 2- 253-259c.

142. Ott G. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. / G. Ott, T. Katzenberger, A. Lohr, S. Kindelberger // Blood -2002. - T. 99 - № 10- 3806-3812c.

143. Oviatt D.L. Malignant Lymphomas of Follicular Center Cell Origin in Humans. V. Incidence, Clinical Features, and prognostic Implications of Transformation of Small Cleaved Cell Nodular Lymphoma / D. L. Oviatt, J. B. Cousar, R. D. Collins, J. M. Flexner, R. S. Stein // Cancer - 1984. - T. 53- 1109-1114c.

144. Pasqualucci L. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation / L. Pasqualucci, H. Khiabanian, M. Fangazio, M. Vasishtha, M. Messina, A. Holmes, P. Ouillette, V. Trifonov, D. Rossi, F. Tabb??, M. Ponzoni, A. Chadburn, V. Murty, G. Bhagat, G. Gaidano, G. Inghirami, S. Malek, R. Rabadan, R. Dalla-Favera // Cell Rep. - 2014. - T. 6 - № 1- 130-140c.

145. Pastore A. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: A retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry / A. Pastore, V. Jurinovic, R. Kridel, E. Hoster, A. M. Staiger, M. Szczepanowski, C. Pott, N. Kopp, M. Murakami, H. Horn, E. Leich, A. A. Moccia, A. Mottok, A. Sunkavalli, P. Van Hummelen, M. Ducar, D. Ennishi, H. P. Shulha, C. Hother, J. M. Connors, L. H. Sehn, M. Dreyling, D. Neuberg, P. M??ller, A. C. Feller, M. L. Hansmann, H. Stein, A. Rosenwald, G. Ott, W. Klapper, M. Unterhalt, W. Hiddemann, R. D. Gascoyne, D. M. Weinstock, O.

Weigert // Lancet Oncol. - 2015. - T. 16 - № 9- 1111-1122c.

146. Pennica D. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. / D. Pennica, G. E. Nedwin, J. S. Hayflick, P. H. Seeburg, R. Derynck, M. A. Palladino, W. J. Kohr, B. B. Aggarwal, D. V Goeddel // Nature - 1984. - T. 312- 724-729c.

147. Perkins S.L. Pediatric Indolent Lymphoma—Would Less Be Better? / S. L. Perkins, T. G. Gross // Pediatr Blood Cancer - 2011. - T. 57 - № 2- 189-190c.

148. Pon J.R. Clinical impact of molecular features in diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma / J. R. Pon, M. A. Marra // Blood - 2016. - T. 127 - № 2- 181-187c.

149. Pulsoni A. Stage I/II follicular lymphoma: Spread of bcl-2/IgH+ cells in blood and bone marrow from primary site of disease and possibility of clearance after involved field radiotherapy / A. Pulsoni, I. Della Starza, N. Frattarelli, E. Ghia, E. Carlotti, E. Cavalieri, A. Matturro, S. Tempera, A. Rambaldi, R. Foa // Br. J. Haematol. - 2007. - T. 137 - № 3- 216-220c.

150. Qiao Q. NF-kB mediates aberrant activation of HIF-1 in malignant lymphoma. / Q. Qiao, Y. Nozaki, K. Sakoe, N. Komatsu, K. Kirito // Exp. Hematol. - 2010. - T. 38 - № 12- 1199-208c.

151. Quintanilla-Martinez L. Indolent lymphomas in the pediatric population: follicular lymphoma, IRF4/MUM1+ lymphoma, nodal marginal zone lymphoma and chronic lymphocytic leukemia / L. Quintanilla-Martinez, B. Sander, J. K. C. Chan, L. Xerri, G. Ott, E. Campo, S. H. Swerdlow // Virchows Arch. - 2016. - T. 468 - № 2- 141-157c.

152. Rappaport H The changing concepts for the classification of malignant neoplasia of the hematopoetic system. / Rappaport H // Bull Cancer - 1974. - T. 61 - № 1- 11-23c.

153. Ratcliffe P.J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. / P. J. Ratcliffe, P. H. Maxwell, M. S. Wiesener, G.-W. Chang, S. C. Clifford, E. C. Vaux, M. E. Cockman, C. C. Wykoff, C. W. Pugh, E. R. Maher // Nature - 1999. - T. 399 - № 6733- 271-275c.

154. Ribeiro R.C. Childhood malignant non-Hodgkin lymphomas of uncommon histology / R. C. Ribeiro, C. H. Pui, S. B. Murphy, J. J. Shuster, E. V Hvizdala, J. Falletta, M. P. Link, M. P. Sullivan, T. E. Pick, J. T. Sandlund // Leukemia - 1992. - T. 6 - № 8- 761-5c.

155. Rodriguez J. Follicular large cell lymphoma: an aggressive lymphoma that often presents with favorable prognostic features. / J. Rodriguez, P. McLaughlin, F. B. Hagemeister, L. Fayad, M. A. Rodriguez, M. Santiago, M. Hess, J. Romaguera, F. Cabanillas // Blood - 1999. - T. 93 - № 7- 2202-

7c.

156. Rohatiner A.Z.S. Myeloablative Therapy With Autologous Bone Marrow Transplantation for Follicular Lymphoma at the Time of Second or Subsequent Remission: Long-Term Follow-Up / A. Z. S. Rohatiner, L. Nadler, A. J. Davies, J. Apostolidis, D. Neuberg, J. Matthews, J. G. Gribben, P. M. Mauch, T. A. Lister, A. S. Freedman // J. Clin. Oncol. - 2007. - T. 25 - № 18- 2554-2559c.

157. Rosenwald A. The Use of Molecular Profiling to Predict Survival after Chemotherapy for Diffuse Large-B-Cell Lymphoma / A. Rosenwald, G. Wright, W. C. Chan, J. M. Connors, E. Campo, R. I. Fisher, R. D. Gascoyne, H. K. Muller-Hermelink, E. B. Smeland, J. M. Giltnane, E. M. Hurt, H. Zhao, L. Averett, L. Yang, W. H. Wilson, E. S. Jaffe, R. Simon, R. D. Klausner, J. Powell, P. L. Duffey, D. L. Longo, T. C. Greiner, D. D. Weisenburger, W. G. Sanger, B. J. Dave, J. C. Lynch, J. Vose, J. O. Armitage, E. Montserrat, A. Lopez-Guillermo, T. M. Grogan, T. P. Miller, M. LeBlanc, G. Ott, S. Kvaloy, J. Delabie, H. Holte, P. Krajci, T. Stokke, L. M. Staudt // N. Engl. J. Med. - 2002. - T. 346 -№ 25- 1937-1947c.

158. Ross C.W. Comprehensive analysis of copy number and allele status identifies multiple chromosome defects underlying follicular lymphoma pathogenesis. / C. W. Ross, P. D. Ouillette, C. M. Saddler, K. A. Shedden, S. N. Malek // Clin. cancer Res. - 2007. - T. 13 - № 16- 4777-85c.

159. Roulland S. t(14;18) translocation: A predictive blood biomarker for follicular lymphoma / S. Roulland, R. S. Kelly, E. Morgado, S. Sungalee, P. Solal-Celigny, P. Colombat, N. Jouve, D. Palli, V. Pala, R. Tumino, S. Panico, C. Sacerdote, J. R. Quirs, C. A. Gonzles, M. J. Snchez, M. Dorronsoro, C. Navarro, A. Barricarte, A. Tjnneland, A. Olsen, K. Overvad, F. Canzian, R. Kaaks, H. Boeing, D. Drogan, A. Nieters, F. Clavel-Chapelon, A. Trichopoulou, D. Trichopoulos, P. Lagiou, H. B. Bueno-de-Mesquita, P. H. M. Peeters, R. Vermeulen, G. Hallmans, B. Melin, S. Borgquist, J. Carlson, E. Lund, E. Weiderpass, K. T. Khaw, N. Wareham, T. J. Key, R. C. Travis, P. Ferrari, I. Romieu, E. Riboli, G. Salles, P. Vineis, B. Nadel // J. Clin. Oncol. - 2014. - T. 32 - № 13- 1347-1355c.

160. Ryffel B. Tumor necrosis factor receptors in lymphoid tissues and lymphomas. Source and site of action of tumor necrosis factor alpha. / B. Ryffel, M. Brockhaus, U. Dürmüller, F. Gudat // Am. J. Pathol. - 1991. - T. 139 - № 1- 7-15c.

161. Salaverria I. Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults / I. Salaverria, C. Philipp, I. Oschlies, C. W. Kohler, M. Kreuz, M. Szczepanowski, B. Burkhardt, H. Trautmann, S. Gesk, M. Andrusiewicz, H. Berger, M. Fey, L. Harder, D. Hasenclever, M. Hummel, M. Loeffler, F. Mahn, I. Martin-Guerrero, S. Pellissery, C. Pott, M. Pfreundschuh, A. Reiter, J. Richter, M. Rosolowski, C. Schwaenen, H. Stein, L.

Trümper, S. Wessendorf, R. Spang, R. Küppers, W. Klapper, R. Siebert // Blood - 2011. - Т. 118 - № 1- 139-147с.

162. Salaverria I. Follicular lymphoma grade 3B / I. Salaverria, R. Siebert // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2011. - Т. 24 - № 2- 111-119с.

163. Salles G. Elevated circulating levels of TNFalpha and its p55 soluble receptor are associated with an adverse prognosis in lymphoma patients. / G. Salles, J. Bienvenu, Y. Bastion, Y. Barbier, C. Doche, K. Warzocha, M. C. Gutowski, C. Rieux, B. Coiffier // Br. J. Haematol. - 1996. - Т. 93 - № 2- 352-9с.

164. Sant M. Incidence of hematological malignancies in Europe by morphological subtype: results of the HAEMACARE project / M. Sant, C. Allemani, C. Tereanu, R. De Angelis, R. Capocaccia, O. Visser, R. Marcos-Gragera, M. Maynadie, A. Simonetti, J.-M. Lutz, F. Berrino // Blood - 2010. - Т. 116 - № 19- blood-2010-05-282632c.

165. Sarkozy C. Peripheral blood involvement in patients with follicular lymphoma: A rare disease manifestation associated with poor prognosis / C. Sarkozy, L. Baseggio, P. Feugier, E. Callet-Bauchu, L. Karlin, J. F. Seymour, L. Lebras, A. S. Michallet, F. Offner, O. Dumas, A. Traverse-Glehen, M. Ffrench, A. Lopez-Guillermo, F. Berger, B. Coiffier, P. Felman, G. Salles // Br. J. Haematol. - 2014. -Т. 164 - № 5- 659-667с.

166. Satou A. Prognostic Impact of MUM1 / IRF4 Expression in Burkitt / A. Satou, N. Asano, S. Kato, A. A. Elsayed, N. Nakamura, H. Miyoshi, K. Ohshima, S. Nakamura - 2017. - Т. 0 - № 0- 1-7с.

167. Schmidt J. Genome-wide analysis of pediatric-type follicular lymphoma reveals low genetic complexity and recurrent alterations of TNFRSF14 gene / J. Schmidt, S. Gong, T. Marafioti, B. Mankel, B. Gonzalez-Farre, O. Balague, A. Mozos, J. Cabecadas, J. van der Walt, D. Hoehn, A. Rosenwald, G. Ott, S. Dojcinov, C. Egan, F. Nadeu, J. E. Ramis-Zaldivar, G. Clot, C. Barcena, V. Perez-Alonso, V. Endris, R. Penzel, C. Lome-Maldonado, I. Bonzheim, F. Fend, E. Campo, E. S. Jaffe, I. Salaverria, L. Quintanilla-Martinez // Blood - 2016. - Т. 128 - № 8- 1101-1111с.

168. Sehn L.H. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial / L. H. Sehn, N. Chua, J. Mayer, G. Dueck, M. Trnn, K. Bouabdallah, N. Fowler, V. Delwail, O. Press, G. Salles, J. Gribben, A. Lennard, P. J. Lugtenburg, N. Dimier, E. Wassner-Fritsch, G. Fingerle-Rowson, B. D. Cheson // Lancet Oncol. - 2016. - Т. 17 - № 8- 1081-1093с.

169. Semenza G.L. Hypoxia, Clonal Selection, and the Role of HIF-1 in Tumor Progression / G. L. Semenza // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2000. - Т. 35 - № 2- 71-103с.

170. Semenza G.L. HIF-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia. / G. L. Semenza // J. Appl. Physiol. - 2000. - Т. 88 - № 4- 1474-80с.

171. Semenza G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. / G. L. Semenza, G. L. Wang // Mol. Cell. Biol. - 1992. - Т. 12 - № 12- 5447-54с.

172. Shaffer A.L. A library of gene expression signatures to illuminate normal and pathological lymphoid biology. / A. L. Shaffer, G. Wright, L. Yang, J. Powell, V. Ngo, L. Lamy, L. T. Lam, R. E. Davis, L. M. Staudt // Immunol. Rev. - 2006. - Т. 210 - № 1- 67-85с.

173. Sheiness D. Identification of nucleotide sequences which may encode the oncogenic capacity of avian retrovirus MC29. / D. Sheiness, L. Fanshier, J. M. Bishop // J. Virol. - 1978. - Т. 28 - № 2-600-10с.

174. Shiozawa E. Disappearance of CD21-positive follicular dendritic cells preceding the transformation of follicular lymphoma: immunohistological study of the transformation using CD21, p53, Ki-67, and P-glycoprotein. / E. Shiozawa, T. Yamochi-Onizuka, T. Yamochi, Y. Yamamoto, H. Naitoh, K. Kawakami, T. Nakamaki, S. Tomoyasu, M. Kushima, H. Ota // Pathol. Res. Pract. - 2003. - Т. 199 - № 5- 293-302с.

175. Shustik J. Follicular non-Hodgkin lymphoma grades 3A and 3B have a similar outcome and appear incurable with anthracycline-based therapy / J. Shustik, M. Quinn, J. M. Connors, R. D. Gascoyne, B. Skinnider, L. H. Sehn // Ann. Oncol. - 2011. - Т. 22 - № 5- 1164-1169с.

176. Solal-celigny P. Follicular Lymphoma International Prognostic Index Follicular Lymphoma International Prognostic Index / P. Solal-celigny, P. Roy, P. Colombat, J. White, J. O. Armitage, W. Y. Au, M. Bellei, P. Brice, D. Caballero, B. Coiffier, C. Doyen, M. Federico, R. I. Fisher, J. F. Garcia-conde, A. Hagenbeek, C. Haioun, M. Leblanc, A. T. Lister, P. Mclaughlin, N. Milpied, P. Morel, N. Mounier, S. J. Proctor, A. Rohatiner, P. Smith, P. Soubeyran, H. Tilly, U. Vitolo, P. Zinzani, E. Zucca, W. Dc, P. Solal-ce, R. Arranz-saez, E. Conde-garcia, C. Guglielmi, C. Hai, A. Lopez-guillermo -2004. - Т. 104 - № 5- 1258-1265с.

177. Sugarman B.J. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha: effects on proliferation of normal and transformed cells in vitro. / B. J. Sugarman, B. B. Aggarwal, P. E. Hass, I. S. Figari, M. A. Palladino, H. M. Shepard // Science - 1985. - Т. 230 - № 4728- 943-5с.

178. Sung S.S. Production of tumor necrosis factor/cachectin by human B cell lines and tonsillar B cells. / S. S. Sung, L. K. Jung, J. A. Walters, W. Chen, C. Y. Wang, S. M. Fu // J. Exp. Med. - 1988. -T. 168 - № 5- 1539-51c.

179. Swardfager W. A Meta-Analysis of Cytokines in Alzheimer's Disease / W. Swardfager, K. Lanctot, L. Rothenburg, A. Wong, J. Cappell, N. Herrmann // Biol. Psychiatry - 2010. - T. 68 - № 10- 930-941 c.

180. Swerdlow S.H.WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris, E. S. Jaffe, S. a Pileri, H. Stein, J. Thiele, J. W. Vardiman - , 2008.

181. Swerdlow S.H. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms / S. H. Swerdlow, E. Campo, S. A. Pileri, N. L. Harris, H. Stein, R. Siebert, R. Advani, M. Ghielmini, G. A. Salles, A. D. Zelenetz, E. S. Jaffe // Blood - 2016. - T. 127 - № 20- 2375-2391c.

182. Swinson D.E.B. Hypoxia-inducible factor-1 alpha in non small cell lung cancer: relation to growth factor, protease and apoptosis pathways. / D. E. B. Swinson, J. L. Jones, G. Cox, D. Richardson, A. L. Harris, K. J. O'Byrne // Int. J. cancer - 2004. - T. 111 - № 1- 43-50c.

183. Tan D. Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. / D. Tan, S. J. Horning, R. T. Hoppe, R. Levy, S. A. Rosenberg, B. M. Sigal, R. A. Warnke, Y. Natkunam, S. S. Han, A. Yuen, S. K. Plevritis, R. H. Advani // Blood - 2013. - T. 122 - № 6- 981-7c.

184. Tanaka N. The interferon regulatory factors and oncogenesis. / N. Tanaka, T. Taniguchi // Semin. Cancer Biol. - 2000. - T. 10 - № 2- 73-81c.

185. Tapia G. Immunohistochemical detection of MYC protein correlates with MYC gene status in aggressive B cell lymphomas / G. Tapia, R. Lopez, A. M. Muñoz-Mármol, J. L. Mate, C. Sanz, R. Marginet, J. T. Navarro, J. M. Ribera, A. Ariza // Histopathology - 2011. - T. 59 - № 4- 672-678c.

186. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A Clinical Evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma / The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. // Blood - 1997. - T. 89- 3909-3918c.

187. Trotman J. Prognostic value of PET-CT after first-line therapy in patients with follicular lymphoma: a pooled analysis of central scan review in three multicentre studies / J. Trotman, S. Luminari, S. Boussetta, A. Versari, J. Dupuis, C. Tychyj, L. Marcheselli, A. Berriolo-Riedinger, A. Franceschetto, A. Julian, F. Ricard, L. Guerra, C. Haioun, I. Biasoli, H. Tilly, M. Federico, G. Salles, M. Meignan // Lancet Haematol. - 2014. - T. 1 - № 1- e17-e27c.

188. Tselepis C. Tumour necrosis factor-alpha in Barrett's oesophagus: a potential novel mechanism of action. / C. Tselepis, I. Perry, C. Dawson, R. Hardy, S. J. Darnton, C. McConkey, R. C. Stuart, N. Wright, R. Harrison, J. A. Z. Jankowski // Oncogene - 2002. - T. 21 - № 39- 6071-81 c.

189. Valsami S. A clinicopathological study of B-cell differentiation markers and transcription factors in classical Hodgkin's lymphoma: A potential prognostic role of MUM1/IRF4 / S. Valsami, V. Pappa, D. Rontogianni, F. Kontsioti, E. Papageorgiou, J. Dervenoulas, T. Karmiris, S. Papageorgiou, N. Harhalakis, N. Xiros, E. Nikiforakis, T. Economopoulos // Haematologica - 2007. - T. 92 - № 10-1343-1350c.

190. Viardot A. Clinicopathologic correlations of genomic gains and losses in follicular lymphoma / A. Viardot, P. Möller, J. Högel, K. Werner, G. Mechtersheimer, A. D. Ho, G. Ott, T. F. E. Barth, R. Siebert, S. Gesk, B. Schlegelberger, H. Döhner, M. Bentz // J. Clin. Oncol. - 2002. - T. 20 - № 23-4523-4530c.

191. Villa D. Outcome of patients with transformed indolentnon-Hodgkin lymphoma referred for autologousstem-cell transplantation / D. Villa, M. Crump, A. Keating, T. Panzarella, B. Feng, J. Kuruvilla // Ann. Oncol. - 2013. - T. 24 - № 6- 1603-1609c.

192. Vinay D.S. The tumour necrosis factor/TNF receptor superfamily: therapeutic targets in autoimmune diseases / D. S. Vinay, B. S. Kwon // Clin. Exp. Immunol. - 2011. - T. 164 - № 2- 145-157c.

193. Vitolo U. Follicular lymphomas / U. Vitolo, A. J. M. Ferreri, S. Montoto // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - T. 66 - № 3- 248-261 c.

194. Voorhees P.M. Follicular lymphoma with a burkitt translocation--predictor of an aggressive clinical course: a case report and review of the literature. / P. M. Voorhees, K. A. Carder, S. V Smith, L. H. Ayscue, K. W. Rao, C. H. Dunphy // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. - T. 128 - № 2- 210-3c.

195. Vujanovic N.L. Role of TNF family ligands in antitumor activity of natural killer cells. / N. L. Vujanovic // Int. Rev. Immunol. - 2001. - T. 20 - № 3-4- 415-37c.

196. Wagner-Johnston N.D. Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: A report from the National LymphoCare Study (NLCS) / N. D. Wagner-Johnston, B. K. Link, M. Byrtek, K. L. Dawson, J. Hainsworth, C. R. Flowers, J. W. Friedberg, N. L. Bartlett // Blood - 2015. - T. 126 - № 7- 851-857c.

197. Wahlin B. Higher World Health Organization grades of follicular lymphoma correlate with better outcome in two Nordic Lymphoma Group trials of rituximab without chemotherapy. / B. Wahlin, C.

Sundstrom, B. Sander, B. Christensson, Â. Jeppsson-Ahlberg, E. Hjalmarsson, H. Holte, B. 0stenstad, P. Brown, E. Smeland, E. Kimby // Leuk. Lymphoma - 2014. - T. 55 - № 2- 288-95c.

198. Wahlin B.E. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times / B. E. Wahlin, O. E. Yri, E. Kimby, H. Holte, J. Delabie, E. B. Smeland, C. Sundstrom, B. Christensson, B. Sander // Br. J. Haematol. - 2012. - T. 156 - № 2- 225-233c.

199. Wang S. Clinical implications of tumor necrosis factor-a in lymphomas. / S. Wang, Z. Fang, Y. Huang, Z. Lin, R. Su // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi - 2014. - T. 35 - № 12- 1107-10c.

200. Wang Y. Targeting HIF1a eliminates cancer stem cells in hematological malignancies. / Y. Wang, Y. Liu, S. N. Malek, P. Zheng, Y. Liu // Cell Stem Cell - 2011. - T. 8 - № 4- 399-411c.

201. Warzocha K. Plasma levels of tumour necrosis factor and its soluble receptors correlate with clinical features and outcome of Hodgkin's disease patients. / K. Warzocha, J. Bienvenu, P. Ribeiro, I. Moullet, C. Dumontet, E. M. Neidhardt-Berard, B. Coiffier, G. Salles // Br. J. Cancer - 1998. - T. 77 -№ 12- 2357-62c.

202. Warzocha K. Tumor necrosis factor ligand-receptor system can predict treatment outcome in lymphoma patients. / K. Warzocha, G. Salles, J. Bienvenu, Y. Bastion, C. Dumontet, N. Renard, E. M. Neidhardt-Berard, B. Coiffier // J. Clin. Oncol. - 1997. - T. 15 - № 2- 499-508c.

203. Witzig T.E. Randomized Controlled Trial of Yttrium-90-Labeled Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy Versus Rituximab Immunotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Low-Grade, Follicular, or Transformed B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma / T. E. Witzig, L. I. Gordon, F. Cabanillas, M. S. Czuczman, C. Emmanouilides, R. Joyce, B. L. Pohlman, N. L. Bartlett, G. A. Wiseman, N. Padre, A. J. Grillo-Lopez, P. Multani, C. A. White // J. Clin. Oncol. - 2002. - T. 20 - № 10- 2453-2463c.

204. Xerri L. Identification of MUM1 as a prognostic immunohistochemical marker in follicular lymphoma using computerized image analysis / L. Xerri, E. Bachy, B. Fabiani, D. Canioni, C. Chassagne-Cl??ment, P. Dartigues-Cuill??res, F. Charlotte, N. Brousse, M. C. Rousselet, C. Foussard, P. Brice, P. Feugier, F. Morschhauser, A. Sonet, D. Olive, G. Salles // Hum. Pathol. - 2014. - T. 45 -№ 10- 2085-2093c.

205. Yano T. MYC rearrangements in histologically progressed follicular lymphomas. / T. Yano, E. S. Jaffe, D. L. Longo, M. Raffeld // Blood - 1992. - T. 80 - № 3- 758-67c.

206. Yee Koh M. HIF-1 regulation: not so easy come, easy go. / M. Yee Koh, T. R. Spivak-Kroizman,

G. Powis // Trends Biochem. Sci. - 2008. - T. 33 - № 11- 526-34c.

207. Yoon S.-O. Down-regulation of CD9 expression and its correlation to tumor progression in B lymphomas. / S.-O. Yoon, X. Zhang, A. S. Freedman, D. Zahrieh, I. S. Lossos, L. Li, Y. S. Choi // Am. J. Pathol. - 2010. - T. 177 - № 1- 377-86c.

208. Yuen A.R. Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. / A. R. Yuen, O. W. Kamel, J. Halpern, S. J. Horning // J. Clin. Oncol. - 1995. - T. 13 - № 7- 1726-1733c.

209. Zhong H. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1alpha in common human cancers and their metastases. / H. Zhong, A. M. De Marzo, E. Laughner, M. Lim, D. A. Hilton, D. Zagzag, P. Buechler, W. B. Isaacs, G. L. Semenza, J. W. Simons // Cancer Res. - 1999. - T. 59 - № 22- 5830-5c.

210. Zhong H. Up-regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha is an early event in prostate carcinogenesis. / H. Zhong, G. L. Semenza, J. W. Simons, A. M. De Marzo // Cancer Detect. Prev. -2004. - T. 28 - № 2- 88-93c.

211. Zhong H. NS398 reduces hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-1 activity: multiple-level effects involving cyclooxygenase-2 dependent and independent mechanisms. / H. Zhong, M. Willard, J. Simons // Int. J. cancer - 2004. - T. 112 - № 4- 585-95c.

212. Zhu D. Acquisition of potential N-glycosylation sites in the immunoglobulin variable region by somatic mutation is a distinctive feature of follicular lymphoma / D. Zhu, H. McCarthy, C. H. Ottensmeier, P. Johnson, T. J. Hamblin, F. K. Stevenson // Blood - 2002. - T. 99 - № 7- 2562-2568c.