Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Новиков, Павел Игоревич

  • Новиков, Павел Игоревич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.04
  • Количество страниц 113
Новиков, Павел Игоревич. Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): дис. кандидат наук: 14.01.04 - Внутренние болезни. Москва. 2015. 113 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Новиков, Павел Игоревич

Содержание

Содержание

Список сокращений

Актуальность

Цель

Задачи

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение в практику

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитов13

1.3. Критерии диагноза ГПА

1.4. Оценка активности и прогноза ГПА

1.5. Лечение ГПА

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты

3.1. Демографическая характеристика обследованных больных

3.2. Дебютные проявления болезни

3.3. Клинические проявления ГПА

3.4. Дифференциальная диагностика аутоиммунного поражения легких и

вторичных инфекционных осложнений

«

3.5. Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА

3.6. Смертность и частота рецидивов

3.7. Эффективность ритуксимаба в лечении ГПА

4. Обсуждение

Выводы

Список литературы

Список сокращений

АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АЗА- азатиоприн

АФС - антифосфолипидный синдром

БМК - базальная мембрана клубочков

БПГН - быстропрогрессирующий гломерулонефрит

ВДП - верхние дыхательные пути

ГПА - гранулематоз с полиангиитом

ГК - глюкокортикоиды

ГН - гломерулонефрит

ДН - дыхательная недостаточность

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

МПО - миелопероксидаза

МТ - метотрексат

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОПН - острая почечная недостаточность ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция ПР 3 - протеиназа 3 ПУ - протеинурия

РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции

РФ - ревматоидный фактор СКФ - скорость клубочковой фильтрации ХБП - хроническая болезнь почек ЦНС - центральная нервная система ЦФА - циклофосфамид

Актуальность

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных вариантов системных васкулитов. В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению числа больных ГПА, как выявляемых первично, так и наблюдающихся длительно. В связи с этим особую актуальность приобретает определение активности ГПА, в первую очередь для своевременной диагностики обострения заболевания и оценки прогноза, а также с точки зрения выбора иммуносупрессивной терапии, которая, несмотря на несомненную, в целом, эффективность, может быть сопряжена с высоким риском осложнений.

Поражение лёгких — типичное проявление (отмечается у 65-90% больных) и одна из основных причин смерти при ГПА. К настоящему времени достаточно хорошо известен спектр клинических вариантов этого проявления, однако его связь с общими и другими висцеральными поражениями при ГПА остаются недостаточно подробно охарактеризованными, как и критерии дифференциального диагноза аутоиммунного поражения лёгких и вторичных инфекционных осложнений, возникающих в рамках основного заболевания. Для разграничения этих вариантов поражения легких использовались различные лабораторные и инструментальные тесты (исследование прокальцитонина, пентраксина-3, матриксных металлопротеиназ, функциональной активности сосудистого эндотелия и др.), однако результаты рассматривались в отдельности и оценивались неоднозначно. Работ, в которых проводилась комплексная оценка дифференциально-диагностического и прогностического значения одновременно нескольких методов исследования, оценивающих иммуновоспалительную реакцию, в доступной литературе обнаружить не удалось. Существенно ограничены также возможности предсказания развития резистентности к стандартному лечению ГПА и рГиска его осложнений. Уточнение этих вопросов имеет существенное значение для

определения тактики ведения пациентов, особенно для выбора индивидуального подхода к иммуносупрессивной терапии, ее интенсивности и длительности.

Цель

Охарактеризовать современные варианты течения гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), определить методы оценки активности и прогноза заболевания для выбора тактики лечения.

Задачи

1. Сравнить клинические проявления, риск развития рецидивов и смертность больных ГПА в двух когортах больных: ретроспективной (1970-2004 гг.) и проспективной (2004 по 2013 гг.).

2. Уточнить спектр висцеральных поражений, влияющих на активность/тяжесть течения ГПА, частоту осложнений и прогноз заболевания.

3. Определить значение в дифференциальной диагностике и оценке активности ГПА сывороточного уровня АНЦА, С-реактивного белка, пробы с эндотелий-зависимой вазодилатацией и уровня прокальцитонина.

4. Оценить возможность использования изученных тестов активности ГПА для определения показаний и мониторирования результатов иммуносупрессивной терапии с применением моноклональны'х антител к С020-рецепторам В-лимфоцитов (ритуксимаба) при ГПА.

Научная новизна

На основании клинического изучения 242 больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) оценен спектр клинических проявлений и течение ГПА за период с 2004 по 2013 годы по сравнению с периодом до 2004 года.

Сопоставлены чувствительность и специфичность различных показателей (скорости оседания эритроцитов, концентрации С-реактивного белка, антинейтрофильных цитоплазматических антител, эндотелий-зависимой вазодилатации, концентрации прокальцитонина) в дифференциальной диагностике активности системного васкулита и инфекционных осложнений.

Проанализированы эффективность и нежелательные явления при использовании моноклональных антител к С020-рецепторам В-лимфоцитов у пациентов с рефрактерными к стандартной терапии формами ГПА.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определены особенности современного течения ГПА, которые имеют значение для диагностики заболевания и выбора оптимальных методов лечения.

Продемонстрирована важность оценки эндотелиальной функции и исследования прокальцитонина при дифференциальной диагностике активности системного васкулита и инфекционных осложнений.

Даны практические рекомендации по использованию ритуксимаба в терапии ГПА.

Основные положения, выносимые на защиту

Висцеральный вариант ГПА остается преобладающей формой болезни, однако доля локального варианта с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет.

Локальный вариант ГПА протекает более благоприятно, для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикоидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков.

Эндотелий-зависимая вазодилатация является высоко чувствительным и специфичным маркером поражения легких вследствие активности системного васкулита, она может использоваться в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике его с инфекционными осложнениями.

Количественное исследование прокальцитонина (прокальцитониновый тест) обладает умеренной чувствительностью, но высокой специфичностью в случае инфекционных осложнений ГПА, что позволяет также рекомендовать его к использованию при дифференциальной диагностике с обострением васкулита.

Моноклональные антитела к CD20-рецепторам B-лимфоцитам имеют высокую эффективность при рефрактерных к стандартной терапии формах ГПА, а также позволяют значительно снизить потребность в глюкокортикоидах, что позволяет уменьшить тяжесть побочных эффектов последних.

Внедрение в практику

Исследование было проведено на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета и Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор H.A. Мухин).

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, включены в материалы лекционных и элективных курсов для

студентов медико-профилактического и лечебного факультетов Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, слушателей кафедры нефрологии ФППО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Научно-образовательного клинического центра Здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы состоялась 28 января 2015 г. на заседании кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии МПФ, врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева). Материалы диссертации представлены на симпозиуме «Клиника и лечение системных васкулитов. Сложный пациент», XVI российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10 апреля 2009 года, симпозиуме «Системные васкулиты: диагностика, лечение», XVII российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 14 апреля 2010 года, симпозиуме «Поражение легких у нефрологических больных (легочно-почечный синдром в практике нефролога)», XIX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 12 ноября 2009 года, научной конференции «Системные васкулиты: многолетний опыт Клиники имени Е.М. Тареева в изучении проблемы», Декабрьские чтения в Клинике им. Е.М. Тареева, 17 декабря 2009 года, симпозиуме «Гранулематоз Вегенера, клинические маски. Клинический разбор», V Национальный конгресс терапевтов, Москва, 25 ноября 2010 года, научной конференции «Инновационные направления и научные интересы * молодых исследователей», Декабрьские чтения в Клинике им. Е.М. Тареева, Москва, 16 декабря 2010 года, ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, все в журналах ВАК.

Глава 1. Обзор литературы

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера)»

1.1. Введение

Системные васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) включают в себя гранулематоз с полиангиитом (Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [2,3]. Ежегодная заболеваемость АНЦА-ассоциированными васкулитами составляет 10-20 на 1 ООО ООО в год [114, 139] и зависит от географического региона. В России, как и в странах Европы, ГПА встречается значительно чаще, чем МПА и ЭГПА, в то время как в Японии, наоборот, выше распространенность МПА [64]. Отличительный лабораторный признак всех трех системных васкулитов -наличие АНЦА в сыворотке, хотя эти антитела определяются не у всех

пациентов, не считаются обязательным критерием диагноза и могут быть

*

выявлены при других заболеваниях [107,118]. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что АНЦА играют важную роль в патогенезе системных васкулитов. Они связываются с антигенами, экспрессирующимися нейтрофилами (и моноцитами), вызывают их активацию и воспалительный ответ, который в конечном итоге приводит к некротическим изменениям стенки сосудов и окружающих тканей [89,142]

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) - подострое или хроническое заболевание неустановленной этиологии, ассоциированное с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующееся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего лёгких и почек, а также верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха), в основе которого лежит васкулит мелких сосудов с образованием гранулём[10,31,32,43,105,133].

Первые описания этого заболевания были сделаны в 1930-х годах и принадлежат немецким патоморфологам - X. Клингеру, Р. Рёссле и Ф.

Вегенеру, однако только последний в публикации 1939 года рассматривал описанную им триаду, включающую гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный характер поражения и некротизирующий гломерулонефрит, как самостоятельную нозологическую и патоморфологическую форму - «риногенную гранулему», близкую к узелковому полиартерииту [143,144].

В 1954 году Г. Годмен и Я. Черг проанализировали 7 собственных и 22 опубликованных в литературе наблюдений, что позволило им онределить характерные морфологические признаки заболевания, которое получило название гранулематоза Вегенера [66]. В нашей стране первое упоминание о гранулематозе Вегенера зафиксировано в Отчете о клинико-анатомических конференциях кафедры патологической анатомии 1 ММИ им. И.М. Сеченова за 1957 год [24].

Заболеваемость гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) в США и странах Западной Европы в последние годы возросла, составляя от 4,9 до 10,6/1млн населения в год [121, 131,140,141,148], в связи с чем этот васкулит в настоящее время уже перестали относить к числу редких болезней, как ранее. Данные, полученные в европейских странах, отчётливо показывают меньшую частоту ежегодной регистрации новых случаев на юге Европы, в Испании (4,9 случаев на 1 ООО ООО населения в год), в сравнении с аналогичными показателями в северных странах — Великобритании (10,6 случаев на 1 ООО ООО населения в год) и Норвегии (10,5 случаев на 1 ООО ООО населения в год) [1402009]. Важным подтверждением выявленной закономерности стала работа исследователей из Новой Зеландии, показавшая

наличие реципрокного (юго-северного) градиента в различных регионах

«

южного полушария [79]. Таким образом, риск развития гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) выше в регионах, расположенных на более высоких широтах.

1.2. Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных

васкулитов

Первые попытки классификации системных васкулитов предпринимались еще в 20-30-х годах прошлого века [8]. В последующем критерии классификации неоднократно пересматривались, как и названия отдельных нозологических форм. Современная номенклатура системных васкулитов была принята в 2012 году на международной конференции в Чапел-Хилле (США) [19]. В соответствии с определением, предложенным экспертами, АНЦА-ассоциированный васкулит - это некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов, ассоциированный с АНЦА к миелопероксидазе (МПО) или протеиназе-3 (ПРЗ) [19]. При МПА воспалительные изменения определяются практически исключительно в стенке сосудов, прежде всего, почек и легких, в то время как при ГПА (как и ЭГПА) наблюдаются не только признаки васкулита, но и некротизирующее гранулематозное воспаление окружающей ткани, в основном верхних и нижних дыхательных путей. При обоих заболеваниях, особенно МПА, часто встречается некротизирующий

гломерулонефрит[33,34,41,42,54].

Существующая сегодня классификация АНЦА-ассоциированных васкулитов может быть пересмотрена. 8.1лопа1а и соавт. в когортном исследовании у 502 больных гистологически подтвержденными АНЦА-ассоциированными васкулитами показали, что специфичность АНЦА, в отличие от диагноза, установленного в соответствии с принятыми критериями (т.е. ГПА или МПА), позволяла предсказать вероятность рецидива васкулита [99]. У пациентов с ПРЗ-АНЦА риск его развития был почти в 2 раза выше, чем у пациентов с МПО-АНЦА (отношение шансов 1,89; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,33-2,69). В то же время вероятность резистентности к терапии, развития терминальной "почечной недостаточности и смерти не зависела от специфичности АНЦА. По мнению

авторов, полученные данные обосновывают выделение двух типов васкулита - ассоциированного с ПРЗ-АНЦА или МПО-АНЦА. Очевидное ограничение этого исследования заключается в том, что в него включали только

пациентов, у которых были выявлены АНЦА, хотя они определяются не у

«

всех больных АНЦА-ассоциированными васкулитами.[50,65,66,68,69,145].

Возможную роль специфичности АНЦА как критерия классификации подтверждают и результаты генетических исследований. Р.Ъуош и соавт. при обследовании 2687 пациентов с ГПА и МПА и 7550 контрольных пациентов выявили тесную ассоциацию ПРЗ-АНЦА с НЬА-БР и генами, кодирующими а1-антитрипсин (8ЕЯРША1) и ПРЗ (РЯТЮ), в то время как МПО-АНЦА ассоциировались с НЬА-БС) [103]. При этом ассоциации клинических синдромов с генетическими факторами были менее значимыми.

Недавно эксперты Французской группы по изучению васкулитов (ГУ8в) и Европейского общества васкулитов (ЕиУАБ) на основании кластерного анализа 673 пациентов с ГПА (59%) и МПА (41%) выдели 5 фенотипов АНЦА-ассоциированных васкулитов, отличавшихся по течению и прогнозу: с поражением почек и ПРЗ-АНЦА (40% пациентов), с поражением почек без ПРЗ-АНЦА (32%), без поражения почек (12%), с поражением сердечно-сосудистой системы (9%) или желудочно-кишечного тракта (7%) [104]. У пациентов без поражения почек (эту группу в основном составили пациенты с ГПА с поражением верхних дыхательных путей и легких) был самым низким риск смерти и самым высоким риск рецидива. Поражение почек ассоциировалось с более низким риском рецидива васкулита (примерно в 2-4 раза), в то время как достоверное увеличение риска смерти при этом варианте АНЦА-ассоциированного васкулита было отмечено только при отсутствии ПРЗ-АНЦА. Прогноз оказался самым неблагоприятным у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы, у которых риск смерти был достоверно выше, а вероятность рецидивов оказалась сопоставимой с таковой у пациентов без поражения почек. По

мнению авторов, поражение почек и, возможно, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы и специфичность АНЦА позволят выделить более однородные группы пациентов, что может иметь значение для выбора стратегии лечения. В исследование не включали пациентов с ЭГПА, поэтому остается неясным, насколько это заболевание укладывается в описанный клинический спектр[80,91].

«

1.3. Критерии диагноза ГПА

Общепринятые критерии диагноза АНЦА-ассоциированных васкулитов отсутствуют. Критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов (АСЯ) в 1990 году [97], и критерии, принятые на конференции в Чапел-Хилле [86,87,88], используются для классификации, а не диагностики системных васкулитов. Критерии АСЯ оказались недостаточно информативными у 198 пациентов, которых направляли к ревматологам с предположительным диагнозом системного васкулита [120]. Кроме того, они не предполагают выделение МПА. В настоящее время критерии диагностики системных васкулитов разрабатываются в исследовании ЭСУАЗ, которое проводится под эгидой АСЯ и Европейской антиревматической лиги (ЕЦЪАЯ) [49]. В это международное наблюдательное исследование планируется включить более 2000 пациентов с системными васкулитами и более 1600 пациентов с аутоиммунными и другими заболеваниями, имитирующими васкулит. Анализируется диагностическое и дифференциально-диагностическое значение различных клинических проявлений, а также лабораторых показателей (АНЦА и др.), результатов диагностических методов и гистологического исследования.

Хотя общепринятые критерии диагностики отсутствуют, заподозрить АНЦА-ассоциированный васкулит несложно при наличии типичных клинических проявлений, в том числе лихорадки, болей в суставах, поражения верхних и нижних дыхательных путей, почек и других органов

«

(табл. 1.1), а также лабораторных признаков воспаления (повышение СОЭ,

уровня С-реактивного белка) [3,16,17,18,20,23,108,113,125,135].

Таблица 1.1. Частота (%) поражения различных органов и тканей при ГПА и МПА

Органы ГПА МПА

Кожа 30-60 40-70

Почки 50-80 90-100

Легкие 60-80 20-60

ЛОР-органы 80-90 20-30

Суставы 50-80 30-70

Периферическая нервная система 10-50 20-30

Орган зрения 30-60 10-30

Желудочно-кишечный тракт <10 10-30

Сердце 5-15 10-20

Дифференциальная диагностика ГПА и МПА основывается на клинической картине заболевания и результатах гистологического исследования. Ключевое значение имеет наличие гранулематозного воспаления, которое не встречается при МПА. Однако биопсия органов и тканей при системных васкулитах проводится не всегда, а результаты гистологического исследования могут оказаться недостаточно информативными. В связи с этим необходимо учитывать клинические эквиваленты гранулематозного воспаления, к которым относят следующие [14,21,22,25,26,27,29,30,111,119,139,147]:

• поражение нижних отделов дыхательных путей и легких: длительно сохраняющиеся (более 1 мес) инфильтраты, узловые образования и полости; стеноз бронхов;

• поражение верхних дыхательных путей: язвенно-некротический ринит (более 1 мес) с носовыми кровотечениями и образованием корочек; седловидная деформация носа; деструкция костей придаточных пазух носа; хронический (более 3 мес) синусит,

средний отит или мастоидит; подскладочный стеноз гортани или трахеи;

• объемное образование орбиты или воспалительная псевдоопухоль [117].

Специфичность АНЦА не имеет решающего значения в дифференциальной диагностике, хотя ПРЗ-АНЦА более характерны для ГПА, а МПО-АНЦА - для МПА. Необходимо учитывать, что стратегия терапии, особенно в момент установления диагноза, определяется распространенностью и тяжестью органных поражения, а не конкретной нозологической формой[5,8,9,12,28,74,109,136]

Трудности в диагностике часто возникают при локальном. варианте ГПА (отмечается примерно у каждого четвертого пациента) с поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и/или слуха, особенно при наличии объемных образований с деструктивными изменениями стенок орбиты и пазух носа, которые заставляют предполагать злокачественную опухоль. В таких случаях диагноз устанавляют при гистологическом исследовании биоптата или ткани удаленной «опухоли». Важное диагностическое значение имеет выявление АНЦА с помощью иммунофлюоресцентного метода или ELISA [124]. Для подтверждения диагноза может быть выполнена биопсия слизистой оболочки нос», легкого, почек и т.д., хотя гистологическое исследование не ' считают обязательным [48,137].

1.4. Оценка активности и прогноза ГПА

Хотя диагностическое значение АНЦА не вызывает сомнения, их роль в оценке активности васкулита остается спорной. R.Birck и соавт. при мета-анализе 22 исследований у 950 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами не подтвердили целесообразность определения титров АНЦА в динамике, что в основном было связано с неоднородностью проведенных

исследований [40]. В когортном исследовании у 156 пациентов с ГПА титры ПРЗ-АНЦА не коррелировали с активностью болезни [61]. Тем не менее, результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что определение титров АНЦА в динамике позволяет предсказать развитие рецидива васкулита. У 87 больных АНЦА-ассоциированным васкулитом сохранение ПРЗ-АНЦА через 18 и 24 месяца после начала иммуносупрессивной сопровождалось увеличением риска развития рецидива в течение 5 лет в 2,7 (95% ДИ 1,1-4,3) и 4,6 (95% ДИ 1,2-6,3) раза, соответственно [123]. G.Tomasson и соавт. [134] провели мета-анализ 18 исследований, в которых оценивали значение персистирования или увеличения титра АНЦА как предиктора развития рецидива васкулита. При персистировании АНЦА вероятность рецидива составила 2,84 (95% ДИ 1,654,90), а при увеличении их титра в период ремиссии - 1,97 (95% ДИ 1,432,70). Таким образом, определение титра АНЦА нд фоне иммуносупрессивной терапии, по-видимому, имеет определенное- значение для оценки течения АНЦА-ассоциированного васкулита, хотя многие эксперты критически оценивают их роль как показателя активности или предиктора рецидивов заболевания [Millet А,2013]. По крайней мере у 25% пациентов отсутствует четкая корреляция между клиническими и иммунологическими проявлениями АНЦА-ассоциированного васкулита, что не позволяет выбирать тактику ведения только на основании титров АНЦА [132].

P.Monach и соавт. [110] у 186 больных активным* АНЦА-ассоциированным васкулитом, включенных в исследование RAVE, исходно и через 6 месяцев после лечения определяли уровни 28 сывороточных белков, в том числе цитокинов, хемокинов, растворимых рецепторов, показателей повреждения и воспаления тканей. Через 6 месяцев ремиссия васкулита была достигнута у 137 пациентов. При этом было отмечено снижение уровней 24 из 28 маркеров. По данным анализа ROC кривых, наиболее информативными

показателями, позволявшими дифференцировать пациентов с активным васкулитом от больных неактивным васкулитом (AUC>0,8) и здоровых людей (AUC>0,9), были CXCL13 (ВСА-1), матриксная металлопротеиназа-3 и тканевый ингибитор металлопротеиназы-1. Эти белки являются перспективными кандидатами для будущих исследований, направленных на разработку более надежных показателей активности АНЦА-ассоциированных васкулитов. Следует отметить, что корреляция уровней изученных маркеров с СОЭ и концентрацией С-реактивного беЛка (СРБ) была низкой, что подтверждает недостаточно высокую информативность последних. Тем не менее, повышение СОЭ и уровня СРБ и их динамику на фоне лечения следует учитывать при оценке активности васкулита у конкретных больных, особенно при наличии клинических проявлений обострения заболевания[63,90].

В 1994 году R.Luqmani и соавт. [102] при обследовании 213 пациентов с различными системными васкулитами разработали клинический индекс активности BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), который широко используют в клинических исследованиях у пациентов с. АНЦА-ассоциированными васкулитами [106]. BVAS 3.0 включает в себя 56 клинических проявлений системных васкулитов, распределенных по 9 системам (например, поражение почек: артериальная гипертония, протеинурия >1+, гематурия, повышение уровня креатинина >125 ммоль/л, повышение уровня креатинина >30% или снижение скорости клубочковой фильтрации >25% по сравнению с исходными) [112]. Каждому признаку присваивается определенный балл в зависимости от его клинического значения, а затем рассчитывается суммарный индекс (максимальное значение 63). Симптом учитывается только в том случае, если он связан с васкулитом (по мнению врача) и появился или ухудшился в течение последних 3 месяцев. Соответственно, у пациентов с ремиссией АНЦА-ассоциированного васкулита значение BVAS равно 0, а у пациентов с активным васкулитом

составляет по крайней мере 1 (обычно 3 и выше). BVAS 3.0 был недавно валндирован у 238 пациентов с системными васкулитами из 7 европейских стран [130]. Величина этого индекса не только позволяет оценить активность и тяжесть системного васкулита, но и имеет неблагоприятное прогностическое значение [62].

Для оценки тяжести необратимых последствий системного васкулита используют индекс VDI (Vasculitis Damage Index), который включает в себя 64 признака, распределенных по 11 системам (например, поражение почек: скорость клубочковой фильтрации <50%, протеинурия >0,5 г/сут или терминальная почечная недостаточность) [57]. Критерием необратимости симптома считают его сохранение в течение более 3 месяцев. В этом случае ему присваивается 1 балл. VDI не может уменьшиться. Например, если протеинурия 1 г/сут определялась в течение 4 месяцев, а затем исчезла, то значение индекса по этому разделу VDI остается равным 1. В отличие от BVAS, при расчете VDI учитывают не только проявления системного васкулита, но и различные состояния, которые могут быть осложнением иммунодепрессивной терапии (остеопороз, сахарный диабет, артериальная гипертония и др.) или проявлением атеросклероза (инфаркт миокарда). У пациентов с VDI>5 риск смерти в 7-11 раз выше, чем у пациентов с менее выраженными необратимыми изменениями со стороны внутренних органов [39]. Необратимые изменения развиваются у 80-90% пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами и постепенно нарастают. По данным длительного наблюдения 535 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, в среднем через 7 лет основными последствиями васкулита были стойкие протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации, артериальная гипертония, выделение корок из носа, снижение слуха и периферическая нейропатия, а наиболее распространенными осложнениями терапии - артериальная гипертония (41,5%), остеопороз * (14,1%), злокачественные опухоли (12,6%) и сахарный диабет (10,4%) [122].

Для оценки прогноза у больных системными некротизирующими васкулитами рассчитывают индекс FFS (Five-Factor Score), который был предложен в 1996 году [70] и пересмотрен в 2009 году на основании когортного исследования у 1108 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами и узелковым полиартериитом [72]. FFS включают в себя 5 факторов, которые ассоциировались с более высокой 5-летней смертностью: возраст старше 65 лет, поражение сердца и желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность и отсутствие поражения JIOP-органов (ГПА и ЭГПА). Каждому признаку присваивается 1 балл, т.е. максимальное значение FFS составляет 5. При величине FFS 0, 1 и >2 смертность больных системными васкулитами в течение 5 лет составила 9%, 21% и 40%, соответственно.

*

1.5. Лечение ГПА

В прошлом без лечения большинство пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом умирали в течение первых 2 лет после установления диагноза, однако применение кортикостероидов и позднее циклофосфамида привело к значительному увеличению выживаемости больных, а также изменению структуры их смертности, в частности повышению доли сердечно-сосудистых исходов и осложнений

иммуносупрессии. По данным наблюдения 535 пациентов АНЦА-

ассоциированными васкулитами, включенных в рандомизированные контролируемые исследования в 1995-2002 гг., выживаемость в течение около 5 лет составила 75% [62]. Смертность в 2,6 раза превышала таковую в общей популяции у людей сопоставимого возраста и пола. Причины смерти зависели от срока наблюдения. Если в течение первого года основными причинами смерти были инфекции (48%) и активный васкулит (19%), то после первого года возрастала доля сердечно-сосудистых заболеваний (26%) и злокачественных опухолей (22%), а доля инфекций, наоборот, снижалась (20%). Основными предикторами неблагоприятного исхода были

терминальная почечная недостаточность, пожилой возраст и более высокое значение В VAS. Несмотря на увеличение выживаемости, прогноз у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами остается серьезным, так как более чем у половины пациентов развиваются рецидивы заболевания, требующие усиления иммуносупрессивной терапии (при ГПА чаще, чем при МПА), а более чем у 90% пациентов отмечаются необратимые последствия васкулита или осложнения иммуносупрессивной терапии [125].

Выделяют две фазы лечения АНЦА-ассоциированного васкулита -индукцию ремиссии (обычно в течение 3-6 месяцев) и поддерживающую терапию, которую продолжают в течение по крайней мере 2 лет, а нередко -пожизненно. Выбор схемы иммуносупрессивной терапии зависит от активности, распространенности и тяжести васкулита, в частности наличия поражения внутренних органов (прежде всего почек), которое может привести к смерти или утрате их функции. Следует учитывать, что при локальном варианте ГПА с поражением только верхних дыхательнкх путей, органов зрения и/или слуха также может потребоваться интенсивная иммуносупрессивная терапия, учитывая риск развития серьезных последствий (потеря зрения или слуха, деструктивные изменения тканей) и/или генерализации васкулита. Стандартная схема индукционной терапии предполагает применение циклофосфамида внутрь (2 мг/кг/сут) или внутривенно (15 мг/кг с интервалом 2 недели первые 3 инфузии, а затем каждые 3 недели) в сочетании с кортикостероидами в высоких дозах (0,5-1 мг/кг внутрь ± пульс-терапия в дозе до 1000 мг в течение 1-3 дней)[94,95,116,146]. У пациентов в возрасте старше 60 лет, а* также с нарушением функции почек дозу циклофосфамида следует снизить (на 25%). После достижения ремиссии дозу кортикостероидов постепенно снижают (в идеале до 7,5 мг или полной отмены), циклофосфамид отменяют и назначают поддерживающую терапию (чаще всего применяют азатиоприн, реже -метотрексат, а при их непереносимости - лефлуномид или микофенолат

мофетил)[83,96]. Для профилактики инфекций, которые могут быть причиной рецидивов, часто назначают ко-тримоксазол в дозе 960 мг 3 раза в неделю[98]. Эффективность последовательной терапии циклофосфамидом и ататиоприном 2 мг/кг/сут как альтернативы продолжению приема циклофосфамида была установлена в исследовании CYCAZAREM, в котором частота рецидивов или других неблагоприятных исходов через 18 месяцев достоверно не отличалась между группами сравнения [84,85]. В исследовании CYCLOPS у 149 больных генерализованным АНЦА-ассоциированным васкулитом эффективность внутривенного и перорального применения циклофосфамида была сопоставимой (сроки достижения ремиссии или ее частота через 9 месяцев), хотя в отдаленном периоде (медиана 4,3 года) частота рецидивов была выше после пульс-терапии препаратом [51, 73]. Тем не менее, при внутривенном введении циклофосфамида были ниже кумулятивная доза препарата (8,2 против 15,9 г) и частота эпизодов лейкопении, хотя риск инфекционных осложнений не изменился.

В исследовании NORAM у 100 пациентов ранним системным^ГПА (т.е. без тяжелых висцеральных проявлений) метотрексат в дозе до 25 мг/нед не уступал циклофосфамиду по частоте достижения ремиссии, но давал более медленный эффект при наличии поражения легких[52]. Лечение метотрексатом реже вызывало лейкопению, но чаще сопровождалось дисфункцией печени и рецидивами ГПА. В то же время в исследовании WEGENT у 126 пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом метотрексат не уступал азатиоприну по эффективности в поддержании ремиссии, вызванной циклофосфамидом [115], и, соответственно, может применяться как альтернатива последнему (при нормальной функции почек), например, в случае плохой переносимости. В исследовании IMPROVE при поддерживающей терапии микофенолатом мофетилом 2 г/сут рецидивы васкулита возникали чаще и быстрее, чем при применении азатиоприна [77],

а опыт применения лефлуномида пока небольшой, что не позволяет считать эти два препарата средствами первой линии.

«

В последние годы наибольший интерес у исследователей вызывают генно-инженерные биологические препараты, в частности ритуксимаб (МабТера)[37], эффективность которого у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами (ГПА и МПА) была установлена в двух регистрационных исследованиях RITUXVAS и RAVE [1,4,6,35,93, Stone JH,2010] и подтверждается неконтролируемыми исследованиями [15, 38, 44,46]. В рандомизированное контролируемое исследование RITUXVAS были включены 44 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, которым с целью индукции ремиссии назначали кортикостароиды в сочетании с ритуксимабом (4 инфузии по 375 мг/м в неделю + две инфузии циклофосфамида) или циклофосфамид внутривенно в дозе 15 мг/кг [93]. После индукции ремиссии пациентов контрольной группы через 3-6 месяцев переводили на поддерживающую терапию азатиоприном, в то время как пациенты группы ритуксимаба продолжали только прием кортикостероидов. Частота стойкой ремиссии через 12 месяцев составила 76% и 82% в основной и контрольной группах, соответственно. По безопасности две схемы терапии также не отличались. Таким образом, в этом исследовании ритуксимаб не уступал по эффективности и безопасности стандартной индукционной терапии. Введение ритуксимаба позволило избежать длительного приема циклофосфамида/азатиоприна, хотя это не привело к снижению частоты инфекционных осложнений.

В рандомизированное двойное слепое исследование RAVE-ITN были включены 197 пациентов тяжелым АНЦА-ассоциированным васкулитом, которым проводили терапию кортикостероидами в комбинации с ритуксимабом (4 инфузии по 375 мг/м в неделю) или циклофосфамидом внутрь (2 мг/кг) [129]. В случае достижения ремиссии пациенты группы ритуксимаба получали плацебо, а пациенты группы циклофосфамида -

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Новиков, Павел Игоревич

Выводы

1. В ретроспективной и проспективной группах преобладали пациенты с

«

генерализованным вариантом ГПА (75,4% и 67,9%, соответственно), хотя доля локального варианта заболевания с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет (с 24,6% до 32,1%).

2. Локальный вариант ГПА характеризуется более благоприятным течением, а для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикостероидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков.

3. Среди проявлений висцерального варианта ГПА центральное*место по частоте занимает поражение легких (52,3%) и почек (50,8%), в то время как поражение желудочно-кишечного тракта (29,7%) и нервной системы (32,0%) встречается значительно реже.

4. Поражение легких возникает рано (через 2,5 ± 2,3 месяца от начала общих и/или локальных симптомов), проявляется инфильтратами со склонностью к быстрому распаду и альвеолярному кровотечению, но может иметь бессимптомное течение.

5. Для диагностики обострения (активности) ГПА имеют значение

повышение уровня АНЦА в сыворотке крови и снижение показателя

«

эндотелий-зависимой вазодилатации (чувствительность - 71,4% и 85,7%, соответственно; специфичность - 85,7% и 78,6%), а для дифференциальной диагностики обострения ГПА от инфекционных осложнений может быть использован прокальцитониновый тест (чувствительность - 57,1%; специфичности - 71,4%).

6. При рефрактерном к стандартной терапии ГПА возможно применение ритуксимаба, который позволяет добиться полной или частичной ремиссии заболевания и уменьшить потребность в глюкокортикостероидах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новиков, Павел Игоревич, 2015 год

Список литературы

1. Бекетова Т.В. Перспективы применения ритуксимаба при васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Обзор литературы. // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 4. - с. 80-89.

2. Бекетова ТВ, Насонов EJI. Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г. Терапевтический архив 2012;5: 68-74.

3. Бекетова ТВ. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности

клинического течения. Научно-практическая ревматолология 2012;50(6):19-

«

28.

4. Захарова Е.В. Применение ритуксимаба при идиопатическом гломерулонефрите и системных заболеваниях с поражением почек. Обзор литературы. // Нефрология и диализ. - 2010. - № 3. - с. 174-178.

5. Клименко C.B., Кривошеев О.Г. Клинические особенности современного гранулематоза Вегенера: варианты течения, прогноз. // Врач. - 2005. - № 12. -с. 39-41.

6. Клименко C.B., Кривошеев О.Г. Роль инфекции при гранулематозе Вегенера. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППОВ. - Москва. - 2004. - с. 200-203.

7. Клименко C.B., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г. Применение человеческого иммуноглобулина в комплексном лечении гранулематоза Вегенера. // Лечащий врач. - 2005. - № 4. - с. 50-52.

8. Коган Е.А., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г. и соавт. Аортальная регургитация и атриовентрикулярная блокада III степени при гранулематозе Вегенера. // Клиническая медицина. - 2007. - № 12. - с. 68-71.

9. Коган Е.А., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г. и соавт. Миокардит и фибропластический эндокардит при гранулематозе Вегенера. // Архив патологии. - 2010. - № 1.-е. 42-44.

10. Кривошеев О.Г., Стрижаков JI.A., Паша С.П., Клименко C.B. Поражение сердца при гранулематозе Вегенера. // Врач. - 2006. - № 10. - с. 13-16.

11. Кузнецова ЕИ, Моисеев СВ, Новиков ПИ, Стрижаков JIA, Макаров ЕА, Троицкая ЕА, Щербакова ВД. Субклинический атеросклероз периферических артерий у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера). Клин фармакол тер 2013;22(4):36-41.

12. Мазуров В.И., Долгих C.B. Дифференциальная диагностика и принципы лечения первичных системных некротизирющих васкулитов. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2010. - № 3. - с. 13-19.

13. Моисеев СВ, Новиков ПИ, Семенкова ЕН, Стрижаков JIA, Гуляев СВ, Янушкевич ТН и др. Тяжелые нежелательные реакции при лечении генно-инженерными биологическими препаратами у больных ревматическими болезнями. Терапевтический архив, 2013;5:37-43.

14. Мухин H.A., Семенкова E.H., Макарьянц M.JI. Быстропрогрессирующий нефрит при гранулематозе Вегенера. / Тезисы 1 съезда нефрологов России. -Казань. - 1994.-е. 85.

15. Мухин НА, Новиков ПИ, Моисеев СВ, Семенкова ЕН, Козловская JIB, Фомин ВВ, и др. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование). Клин фармакол тер 2012;21(5):25-32.

16. Насонов E.JI., Александрова E.H. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний. // Терапевтический архив. - 2010. - № 5. - с. 5-9.

17. Насонов E.JL, Александрова E.H., Баранов A.A. и соавт. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов

(гранулематоза Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек. // Терапевтический архив. - 1996. - № 6. - с. 50-52.

18. Насонов E.JI., Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. / Ярославль. - Новая Волна. - 1999.

19. Новиков ПИ, Семенкова ЕН, Моисеев СВ. Современная номенклатура системных васкулитов. Клин фармакол тер 2013;22(1):70-4.

20. Семенкова E.H. Диагностика и клинические варианты гранулематоза Вегенера. // Ревматология. - 1984. - № 3. - с. 24-28.

21. Семенкова E.H. Поражение легких при узелковом периартериите и гранулематозе Вегенера. // Терапевтический архив. - 1979. - № 10. - с. 46-49.

22. Семенкова E.H. Системные некротизирующие васкулиты. / Москва. -Русский врач. - 2001.

23. Семенкова ЕН. Системные васкулиты. Медицина, 1998, 129 с.

24. Струков А.И., Бадмаева В.В. Отчет о 70 общеинститутских клинико-анатомических конференциях патологоанатомического отделения I Московского ордена Ленина медицинского института им.И.М.Сеченова за 1948-1955 гг. // Архив патологии. - 1957. - № 19. - с. 77-93.

25. Тареев Е.М. Висцеральные поражения при системных васкулитах и ревматоидном артрите. // Советская медицина. - 1956. - № 5. - с. ЮЛ 8

26. Тареев Е.М. Системные васкулиты. // Терапевтический архив, - 1974. -№6.-с. 118-127.

27. Тареев Е.М., Насонова В.А. Поражение легких при системных васкулитах. // Советская медицина. - 1957. - № 8. - с. 3-12.

28. Томилина H.A., Бикбов Б.Т. Факторы риска смерти больных, впервые начинающих лечение гемодиализом (по данным Регистра Российского диализного общества). // Нефрология и диализ. - 2008. - № 1.-е. 35-43.

29. Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты. // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 21. - с. 912-918.

30. Шилкина Н.П., Молодкина О.А., Виноградов А.А. Изменения сосудистого русла и функционального состояния эндотелия при системных васкулитах. // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 2. - с. 19-23.

31. Ярыгин Н.Е., Горнак К.А. Узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, сочетанные формы системных васкулитов. / Москва. - Медицина. - 1970.- 183 с.

32. Ярыгин Н.Е., Насонова В.А., Потехина Р.Н. Системные аллергические васкулиты. / Москва. - Медицина. - 1980. - 328 с.

33. A1 bshabshe А.А., Al-Khalidy Н., Omer Hyder A. et al. Pulmonary renal syndrome associated with Wegener's granulomatosis: a case report and review of literature. // Clin Exp Nephrol. - 2009. - Epub.

34. Ananthakrishnan L., Sharma N., Kanne J.P. Wegener's granulomatosis in the chest: High-resolution CT findings. // Am J Roentgen. - 2009. - Vol. 192. - p. 676-682.

35. Aouba A., Pagnoux C., Bienvenu B. et al. Analysis of Wegener's granulomatosis responses to rituximab: current evidence and therapeutic prospects. // Clin Rev Allergy Immunol. - 2008. - Vol. 34. - P. 65-73.

36. Aries P.M., Hellmich В., Voswinkel J. et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener's granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. // Ann Rheum Dis. - 2006. - Vol. 65. - p. 853-858.

37. Arzoo K., Sadeghi S., Liebman H.A. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). // Ann Rheum Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 922-924.

38. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Long-term efficacy and safety of preemptive maintenance therapy with rituximab in granulomatosis with polyangiitis: results from a single centre. Rheumatology (Oxford). 2013;52(11):2041-7.

39. Bhamra K, Luqmani R. Damage assessment in ANCA-associated vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2012;14(6):494-500.

40. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, et al. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review. AmJ Kidney Dis 2006;47:15-23.

41. Bosch X., Font L., Mirapeix E. et al. Antimyeloperoxidase autoantibody-associated necrotizing alveolar capillaritis. // Am Rev Respir Dis. - 1992. - Vol. 146.-p. 1326-1329.

42. Bouros D., Pneumatikos I., Tzouvelekis A. Pleural involvement in systemic autoimmune disorders. // Respiration. - 2008. - Vol. 75. - p. 361-371.

43. Cannady S.B., Batra P.S., Koening C. et al. Sinonasal Wegener granulomatosis: A single-institution experience with 120 cases. // Laryngoscope. -2009.-Vol. 119.-p. 757-761.

44. Cartin-Ceba R, Golbin JM, Keogh KA, Peikert T, Sänchez-Menendez M, Ytterberg SR, et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center. Arthritis Rheum 2012;64(ll):3770-8.

«

45. Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, Gobert P, Godmer P, Hachulla E, et al.; FVSG. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides. Presse Med 2013;42(10): 1317-30.

46. Charles P, Neel A, Tieulie N, Hot A, Pugnet G, Decaux O, et al.; French Vasculitis Study Group. Rituximab for induction and maintenance treatment of ANCA-associated vasculitides: a multicentre retrospective study on 80 patients. Rheumatology (Oxford) 2013;26. [Epub ahead of print],

47. Chung S.A., Seo P. Advances in the use of biologic agents for the treatment of systemic vasculitis. // Curr Opin Rheumatol. - 2009. - Vol. 21. - p. 3-9.

48. Cordier J.F., Valeyre D., Guillevin L. et al. Pulmonary Wegener's granulomatosis. A clinical and imaging study of 77 cases. // Chest. - 1990. - Vol. 97.-p. 906-912.

«

49. Craven A, Robson J, Ponte C, Grayson PC, Suppiah R, Judge A, et al. ACR/EULAR-endorsed study to develop Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS). Clin Exp Nephrol 2013;17(5):619-21.

50. Danila M.I., Bridges S.L. Update on pathogenic mechanisms of systemic necrotizing vasculitis. // Curr Rheum Rep. - 2008. Vol. 10. - p. 430-435.

51. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, et al. ; EUVAS (European Vasculitis Study Group): Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:670-80.

52. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al.: Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005,52:2461-9.

53. Dorner T., Burmester G.R. New approaches of B-cell-directed therapy: beyond rituximab. // Curr Opin Rheumatol. - 2008. - Vol. 20. - p. 263-268.

54. Dreyer G., Fan S. Therapeutic implications of coexisting severe pulmonary hemorrhage and pulmonary emboli in a case of Wegener granulomatosis. // Am J Kidney Dis. - 2009. - Epub.

55. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. // J Int Med. - 2005. - Vol. 257. - p. 540-548.

56. Eriksson P. Short-term outcome and safety in 5 patients with ANCA-positive vasculitis treated with rituximab. // Kidney Blood Press Res. - 2003. - Vol. 26. -P. 294 [abstract],

57. European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis: disease scoring, consensus regimens and proposed clinical trials. European Community Study Group on Clinical Trials in Systemic Vasculitis ECSYSVASTRIAL. Clin Exp Immunol 1995;101(Suppl l):29-34.

58. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA, Kitas GD, Gordon C, Savage CO, Adu D. Development and initial validation of the VDI. Arthritis Rheum 1997; 40:37180.

59. Faurschou M., Mellemkjaer L., Sorensen I.L. et al. Increased morbidity from ischemic heart disease in patients with Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - p. 1187-1192.

60. Ferraro A.J., Smith S.W., Neil D., Savage C.O.S. Relapsed Wegener's granulomatosis after rituximab therapy. B cells are present in new pathological lesions despite persistent 'depletion' of peripheral blood. // Nephrol Dial Transplant. - 2008. - Vol. 23. - p. 3030-3032.

61. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3

*

antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-9.

62. Flossmann O, Berden A, de Groot K, Hagen C, Harper L, Heijl C, et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70(3):488-94.

63. Frankel S.K., Cosgrove G.P., Fischer A. et al. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis. // Chest. - 2006. - Vol. 129. - p. 452-465.

64. Fujimoto S, Watts RA, Kobayashi S, Suzuki K, Jayne DR, Scott DG, et al. Comparison of the epidemiology of anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis between Japan and the U.K. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1916-20.

65. Gaudin P.B., Askin F.B., Falk R.J., Jennette J.C.The pathologic spectrum of pulmonary lesions of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies specific for anti-proteinase-3 and anti-myeloperoxidase. // Am J Clin Pathol. - 1995- Vol. 104. - p. 7-16.

66. Godman G.C., Churg J. Wegener's granulomatosis; pathology and review of the literature. // Arch Path. - 1954. - Vol. 58. - p. 533-553.

67. Golbin J.M., Specks U. Targeting B lymphocytes as therapy for ANCA-

associated vasculitis. // Rheum Dis Clin N Am. - 2007. - Vol. 33. - p. 741-754.

68. Gómez-Puerta J.A., Bosch X. Antineutrophil cytoplasmic antibody pathogenesis in small-vessel vasculitis. An update. // Am J Pathol. - 2009. - Vol. 175.-p. 1-9.

69. Gómez-Puerta J.A., Hernández-Rodríguez J„ López-Soto A., Bosch X. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and respiratory disease. // Chest. - 2009. - Vol. 136.-p. 1101-1111.

70. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: a prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996;75:17-28.

71. Guillevin L, Pagnoux C, KarrasA, Khouatra C, Aumaitre O, Cohen P et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance inANCA-associated vasculitis. A prospective study in 117 patients. Presse Med 2013;42:679.

72. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P; French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score. revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis StudyGroup (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore) 2011;90:19-27.

73. Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, et al.; EUVAS investigators: Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2012;71(6):955-60.

74. Heeringa P., Tervaert J.W. Pathophysiology of ANCA-associated vasculitides: are ANCA really pathogenic? // Kidney Int. - 2004. - Vol. 65. - P. 1564-1567.

75. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, Bacon P, Cohen-Tervaert JW, Guillevin L, et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2007;66:605-17.

76. Hermle T., Goestemeyer A.-K., Sweny P., Burns A. Successful therapeutic use of rituximab in refractory Wegener's granulomatosis after renal transplantation. // Clin Nephrol. - 2007. - Vol. 68. - p. 322-326.

77. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al.; European Vasculitis Study Group (EUVAS): Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010,304:2381-8.

78. Hinze C.H., Colbert R.A. B-Cell depletion in Wegener's granulomatosis. // Clinic Rev Allerg Immunol. - 2008. - Epub.

79. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y. et al. Wegener's granulomatosis: an analysis of 158 patients. // Ann Intern Med. - 1992 - Vol. 116. - p. 488. *

80. Holguin F., Ramadan B., Gal A.A., Roman J. Prognostic factors for hospital mortality and ICU admission in patients with ANCA-related pulmonary vasculitis. // Am J Med Sei. - 2008. - Vol. 336. - p. 321-326.

81. Holle JU, Dubrau C, Herlyn K, Heller M, Ambrosch P, Noelle B, et al. Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations. Ann Rheum Dis 2012;71(3):327-33.

82. Holle JU, Gross WL, Latza U, Nolle B, Ambrosch P, Heller M, et al. Improved outcome in 445 patients with Wegener's granulomatosis in a German vasculitis center over four decades. Arthritis Rheum 2011;63:257-66.

83. Iatrou C., Zerbala S., Revela I. et al. Mycophenolate mofetil as maintenance therapy in patients with vasculitis and renal involvement. // Clin Nephrol. - 2009. -Vol. 72-p. 31-37.

84. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al; European Vasculitis Study Group: A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003, 349:36-44.

85. Jayne D.R., Burns S., Smith K. B-cell depletion with rituximab for refractory vasculitis. // Kidney Blood Press Res. - 2003. - Vol. 26. - P. 294 [abstract],

86. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of international consensus conference. // Arthritis Rheum. -1994.-Vol. 37.-p. 187-192.

87. Jennette J.C., Wilkman A.S., Falk R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis. // Am J Pathol. - 1989. -Vol. 135.-p. 921-930.

88. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

89. Jennette JC, Falk RJ, Hu P, Xiao H. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Annu Rev Pathol. 2013;8:139-60.

90. Jennings C.A., King T.E., Tuder R. et al. Diffuse alveolar hemorrhage with underlying isolated pauciimmune pulmonary capillaritis. // Am J Respir Crit Care Med.- 1997.-Vol. 155.-p. 1101-1109.

91. Joh K., Muso E., Shigematsu H. et al. Renal pathology of ANCA-related vasculitis: proposal for standardization of pathological diagnosis in Japan. // Clin Exp Nephrol. - 2008. - Epub.

92. Jones R.B., Ferraro A.J., Chaudhry A.N. et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 2156-2168.

93. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al.; European Vasculitis Study Group: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010,363:211-220.

94. Joshi L., Hamour S., Salama A.D. et al. Renal and ocular targets for therapy in Wegener's granulomatosis. // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2009. - Vol. 8. - p. 70-79.

95. Knight A., Ekbom A., Brandt L., Askling J. What is the significance in routine care of C-ANCA/PR3-ANCA in the absence of systemic vasculitis? A case series. // Clin Exp Rheumatol. - 2008. - Vol. 26 (Suppl. 49). - S53-S56.

96. Lamprecht P., Gross W.L. Antineutrophil cytoplasmic antibody-'associated vasculitis: autoinflammation, autodestruction and autoimmunity - key to new therapies. // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 29. - p. 587-588.

97. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33(8):1101-7.

98. Lee R.W., D'Cruz D.P. Novel therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Drugs. - 2008. - Vol. 68. - p. 747-770.

99. Lionaki S, Blyth ER, Hogan SL, Hu Y, Senior JB, Jennette CE. Classification of ANCA vasculitides: The role of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for MPO or PR3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012;64(10):3452-62.

100. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, et al. Mortality in Wegener's granulomatosis: a bimodal pattern. Rheumatology 2011;50:697-702

101. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, Phillip R, Maskell J, Culliford D, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associatedrenal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-20.

102. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). QJM. 1994;87(ll):671-8.

103. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU., Watts RA, Jayne DR, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23.

104. Mahr A, Katsahian S, Varet H, Guillevin L, Hägen EC, Höglund P, et al; French Vasculitis Study Group (FVSG) and the European Vasculitis Society (EUVAS). Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a cluster analysis. Ann Rheum Dis 2013;72(6):1003-10.

105. Martinez Del Pero M., Sivasothy P. Vasculitis of the upper and lower airway. // Best Pract Res Clin Rheum. - 2009. - Vol. 23. - p. 403-417.

106. Merkel PA, Ay din SZ, Boers M, Direskeneli H, Herlyn K, Seo P, et al. The OMERACT core set of outcome measures for use in clinical trials of ANCA-associated vasculitis. J Rheumatol 2011;38(7):1480-6.

107. Millet A, Pederzoli-Ribeil M, Guillevin L, Witko-Sarsat V, Mouthon L. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Is it time to split up the group? Ann Rheum Dis 2013;72(8): 1273-79.

108. Millet EH, Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23.

109. Mohammad A.J., Jacobsson L.T.H., Westman K.W.A. et al. Incidence and survival rates in Wegener's granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg-Strauss syndrome and polyarteritis nodosa. // Rheumatology. - 2009. - Epub.

110.Monach PA, Warner RL, Tomasson G, Specks U, Stone JH, Ding L, et al. Serum proteins reflecting inflammation, injury and repair as biomarkers of disease activity in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2013;72(8): 1342-50.

111. Mueller A, Holl-Ulrich K, Gross WL. Granuloma in ANCA-associated vasculitides: another reason to distinguish between syndromes? Curr Rheumatol Rep 2013;15(11):376.

112.Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis 2009;68(12):1827-32.

113. Myers J.L., Katzenstein A.-L. A. Wegener's granulomatosis presenting with pulmonary hemorrhage and capillaritis. // Am J Surg Pathol. - 1987. - Vol. 11. -p. 895-898.

114. Ntatsaki E, Watts RA, Scott DG. Epidemiology of ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin North Am 2010;36(3):447-61.

115. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boff JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al.; French Vasculitis Study Group: Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008,359:2790-2803.

llö.Pallan L., Savage C.O., Harper L. ANCA-associated vasculitis: from bench research to novel treatments. // Nat Rev Nephrol. - 2009. - Vol. 5. - p. 278-286. 117.Pesci A., Manganelli P. Respiratory system involvement in antineutrophil cytoplasmic-associated systemic vasculitides. Clinical, pathological, radiological and therapeutic considerations. // Drugs R D. - 2007. - Vol. 8. - p. 25-42.

118. Phillip R., Luqmani R. Mortality in systemic vasculitis: a systematic review. // Clin Exp Rheumatol. - 2008. - Vol. 26 (Suppl. 51). - S94-S104.

119. Polychronopoulos V.S., Prakash U.B.S., Golbin J.M. et al. Airway involvement in Wegener's granulomatosis. // Rheum Dis Clin N Am. - 2005. -Vol. 33.-p. 755-775.

120. Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the 1990 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med 1998;129(5):345-52..

121. Reinhold-Keller E., Beuge N., Latza U. et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis. Long-term outcome in 155 patients. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - p. 1021.

122. Robson J, Doll H, Suppiah R, Flossmann O, Harper L, Höglund P, et al. Damage in the anca-associated vasculitides: long-term data from the European Vasculitis Study group (EUVAS) therapeutic trials. Ann Rheum Dis. 2013 Nov 15. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203927. [Epub ahead of print],

123. Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Prediction of

relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA

titres to treatment. Rheumatology (Oxford) 2006;45(6):724-9.

124. Schmitt WH, van der Woude FJ. Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. Curr Opin Rheumatol 2004;16:9-17.

125. Seror R., Mahr A., Ramanoelina J. et al. Central nervous system involvement in Wegener granulomatosis. // Medicine. - 2006. - Vol. 85. - p. 54-65.

126. Smith RM, Jones RB, Jayne DRW. Progress in treatment of ANCA-associated vasculitis. Arthritis Res Ther 2012,14:210.

127. Sneller M.C. Rituximab and Wegener's granulomatosis: Are B cells a target in vasculitis treatment? // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52. - p. 1-5.

128. Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman .GS, et al.; RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2013;369(5):417-27..

129. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al.;

RAVE-ITN Research Group: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA»

associated vasculitis. N Engl J Med 2010,363:221-232.

130. Suppiah R, Mukhtyar C, Flossmann O, Alberici F, Baslund B, Batra R, et al. A cross-sectional study of the Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 in systemic vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2011;50(5):899-905.

131.Takala J.H., Kautiainen H., Malmberg H., Leirisalo-Repo M. Incidence of Wegener's granulomatosis in Finland 1981-2000. // Clin Exp Rheumatol. - 2008. -Vol. 26 (Suppl. 49). - S82-S86.

132. Thai LH, Charles P, Resche-Rigon M, Desseaux K, Guillevin L. Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients. Autoimmun Rev 2013 Nov 10. pii: S1568-9972(13)00212-7. [Epub ahead of print],

133.Thickett D.R., Richter A.G., Nathani N. et al. Pulmonary manifestations of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis. // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45. - p. 261-268.

134. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, Lavalley M, Merkel PA. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis - a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:100-9.

135. Travis W.D., Carpenter H.A., Lie J.T. Diffuse pulmonary hemoiThage. An uncommon manifestation of Wegener's granulomatosis. // Am J Surg Pathol. -1987,-Vol. 11.-p. 702-708.

136. van Timmeren M.M., Chen M., Heeringa P. Pathogenic role of complement activation in anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis. // Nephrology. - 2009. - Vol. 14. - p. 16-25.

137. Vischio J.A., McCrary C.T. Orbital Wegener's granulomatosis: a case report and review of the literature. // Clin Rheumatol. - 2008. - Epub.

138. Walsh M., Jayne D. Targeting the B cell in vasculitis. // Pediatr Nephrol. -2008.-Epub.

139. Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich BfKoldingsnes W, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7.

140. Watts R.A., Al-Taiar A., Scott D.G.I., Macgregor A.J. Prevalence and incidence of Wegener's granulomatosis in the UK general practice research database. // Arthritis Care Res. - 2009. - Vol. 61. - p. 1412-1416.

141. Watts RA, Mooney J, Skinner J, Scott DG, Macgregor AJ.The contrasting epidemiology of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic poly angiitis. Rheumatology (Oxford) 2012;51(5):926-31.

142.Weeda L.W., Coffey S.A. Wegener's granulomatosis. // Oral Maxillofacial Surg Clin N Am. - 2008. - Vol. 20. - p. 643-649.

143. Wegener F. Uber eine eigenartige rhinogene granulomatose mit besonderer beteiligung des arteriensysytems und der nieren. // Beitr Pathol. - 1939. - Vol. 102.-s. 36-68.

144. Wegener F. Wegener's granulomatosis. Thoughts and observations of a pathologist. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 1990. - Vol. 247. - p. 133-142.

145.Wiik A. Clinical and pathophysiological significance of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in vasculitis syndromes. // Mod Rheumatol. - 2009. -Epub.

146. Yazici Y. Systemic vasculitis treatment and monitoring update, 2008. // Bull NYU Hosp Joint Dis. - 2008. - Vol. 66. - p. 228-230.

147. Ytterberg S.R., Warrington K.J., Aletaha D., Bush T. Vasculitis working group: Selected unanswered questions related to giant cell arteritis and anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Joint Bone Spine. - 2009. - Epub.

148 Zycinska K., Wardyn K.A., Tyszko P., Otto M. Analysis of early death based on prediction model in Wegener's granulomatosis with pulmonary and renal involvement.. // J Physiol Pharmacol. - 2007. - Vol. 58 (Suppl. 5). - p. 829-837.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.