Клинические особенности и прогнозирование течения семейного неполипозного рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Лозовецкая, Мария Вячеславовна

• Лозовецкая, Мария Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лозовецкая, Мария Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.!.

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА

ТОЛСТОЙ КИШКИ (обзор литературы).

1.1 Клинико-эпидемиологические аспекты рака толстой кишки. .Л

1.2. Клинико-генетические аспекты РТК.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем материала исследования.

2.2. Источники сбора материала исследования.

2.3. Принципы сбора материала исследования.

2.4. Характеристика материала исследования.

2.5. Сроки проележенности жизни больных в материале исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕМЕЙНОГО НЕПОЛИПОЗНОГО РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ С

ВАРИАНТАМИ СИНДРОМА Линча 1 и 2.

3.1. Результаты сравнительного анализа клинических проявлений семейного и спорадического неполипозного рака толстой кишки.

3.2. Особенности клинических и генотипических проявлений неполипозного рака толстой кишки у больных с вариантми синдрома Линча 1 и 2.

Глава 4. ИНДИВИДУАЛЬНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ СЕМЕЙНОГО НЕПОЛИПОЗНОГО РАКА ТОЛСТОЙ

КИШКИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и прогнозирование течения семейного неполипозного рака толстой кишки»

Актуальность проблемы

Рак толстой кишки (РТК) во всем мире представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Это обусловлено тем, что в большинстве экономически развитых стран заболеваемость раком толстой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями занимает 4-е место, а в структуре смертности от них -3-е место. Практически у 70% больных рак толстой кишки диагностируется в поздней стадии, когда лечение не оказывает желаемого эффекта и, как следствие, 5-летняя выживаемость не превышает 10-15% [19,20,22 23,25,30, 98, 103].

Сегодня научные достижения в области онкологии, генетики и молекулярной биологии заставляют пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся подходов в отношении диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований. В основу современной концепции канцерогенеза положены научные факты, доказавшие, что рак - болезнь генома [2, 15, 106, 128, 133]. В свете современных представлений канцерогенез рассматривается как многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических повреждений клетки, приводящих в конечном итоге к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина [2, 21, 105, 128, 134].

Представления о генетической природе развития онкологических заболеваний основаны на существовании рецессивных генов, нормальная функция которых связана с подавлением опухолевого роста. Такие гены были названы генами-супрессорами опухолевого роста [16, 37, 71, 74, 86,]. Именно эти семейства генов подвержены различным поломкам (мутациям), которые, в свою очередь, могут стать причиной бесконтрольного размножения клетки. К нарушению пролиферации и дифференцировки клетки приводит инактивация обоих аллелей гомологичных генов-супрессоров [86].

Мутация в гене-супрессоре может произойти как в половой, так и соматической клетке. В первом случае такая мутация будет передаваться из поколения в поколение, обусловливая наследственную предрасположенность к развитию т.н. «семейных» опухолей. Соматическая мутация не наследуется, но делает клетку чувствительной к последующим мутациям и развитию т.н. «спорадических» опухолей [86, 154, 161].

Накопленные данные эпидемиологических и генетических исследований показали, что около 20% больных раком толстой кишки страдают семейными формами этих новообразований. Установлено, что семейный рак толстой кишки является гетерогенным, как с генетической, так и клинической точек зрения [53, 69, 101, 103, 105, 106, 107, 108, 109]. С этих позиций в настоящее время выделяют два класса семейного РТК:

1) Рак толстой кишки как проявление аутосомно-доминантных наследственных синдромов: аденоматозного полипоза толстой кишки, Тюрко, Гарднера, Пейтца-Егерса и др [6, 16, 45, 51, 56, 58, 60, 65, 92, 122, 148, 152];

2) неполипозный наследственный рак толстой кишки как проявление аутосомно-доминантного синдрома Lynch [37, 48, 75, 104, 112, 113,116, 120, 133, 140, 156, 158, 163].

Общепризнано, что единственно реальным способом снижения смертности населения от рака толстой кишки является его вторичная профилактика. Важную роль в этом направлении могут сыграть скрининг на выявление лиц с наследственной предрасположенностью и проведение диагностических и превентивных мероприятий в группах риска. Исходя из этого положения, ученые ведущих молекулярно-генетических лабораторий проявляют чрезвычайный интерес к исследованиям, направленным на: поиск новых генов предрасположенности к раку толстой кишки; поиск генетических альтераций в клеточных элементах опухолей, периферической крови, лимфатических узлах и костном мозге с целью уточнения диагноза; разработку показаний для химиопрофилактики в группах риска; разработку препаратов для лечения и профилактики опухолей, имеющих мишени на молекулярном и генетическом уровне; разработку методов генной терапии, в частности, методов внедрения «суицидных» генов; разработку способов модуляции иммунного ответа.

Несомненно, в случае успеха научных исследований в этих направлениях, в будущем будет обеспечено решение многих проблем, связанных с ранней диагностикой, профилактикой и лечением семейного рака толстой кишки.

В отношении же лиц с реализованной наследственной предрасположенностью наиболее актуальными являются исследования, направленные на разработку адекватных методов третичной его профилактики. Однако клинические аспекты семейного рака толстой кишки, в частности, его неполипозных вариантов еще мало изучены и это обстоятельство затрудняет разработку дифференцированных подходов к эффективному лечению и медицинской реабилитации этой категории больных.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей семейного неполипозного рака толстой кишки и разработка подходов к прогнозированию его течения.

Задачи исследования

1. Изучить доклинические особенности семейного неполипозного рака толстой кишки.

2. Провести комплексный анализ изученных клинических показателей и на этой основе выявить факторы, влияющие на выживаемость больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

3. Провести анализ выживаемости больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

4. Определить клинико-морфологические характеристики семейного неполипозного рака толстой кишки при вариантах синдрома Линча 1 и 2.

5. На основе полученных результатов разработать способы прогнозирования выживаемости больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

Научная новизна исследования

Впервые в сравнительном аспекте изучены клинические проявления семейного неполипозного и спорадического рака толстой кишки и выявлены их особенности. Это позволило получить новые и систематизировать уже известные сведения об этиологически гетерогенных формах этого вида опухоли.

Впервые выявлены клинические особенности семейного рака толстой кишки у больных с вариантами синдрома Лиича 1 и 2.

Впервые на основе анализа отдаленных результатов лечения семейного неполипозного и спорадического РТК выявлены факторы, влияющие на течение заболевания.

Впервые выделены показатели, позволяющие прогнозировать выживаемость больных с семейным неполипозным и спорадическим РТК на основе клинико-генеалогических, анамнестических и клинических данных.

Разработаны высокочувствительные, специфичные и точные прогностические тесты, позволяющие достоверно определять индивидуальный прогноз выживания больных с семейными и спорадическими формами РТК до 10 лет и более после проведенного лечения.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования доказали необходимость генетической верификации этиологически гетерогенных форм рака толстой кишки для индивидуального прогнозирования течения заболевания и целесообразности проведения мер по его третичной профилактике.

Предложены прогностические тесты для оценки шансов прожить 10 лет и более после проведенного лечения для больных с семейным неполипозным и спорадическим РТК, что является важным этапом в планировании мероприятий по медицинской, психологической и социальной реабилитации этих категорий онкологических больных.

Апробация работы и публикации

Результаты проведенного исследования были доложены на межотделенческой конференции Онкологического центра ЦКБ МПС РФ и кафедр онкологии МГМСУ и клинической биохимии МГМСУ, Москва, 2006г., а также представлены в виде доклада межвузовской научной конференции «Актуальные проблемы охраны здоровья населения в современных условиях», Москва, 2004г. По теме диссертации опубликовано и принято к печати 7 работ в отечественных и зарубежных медицинских журналах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками. Библиография представлена 171 источниками, в т.ч. 39 отечественных и 132 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лозовецкая, Мария Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Различия в этиологии и патогенезе семейных и спорадических форм рака толстой кишки обусловливают особенности их клинических проявлений и прогностических факторов. Наибольшей значимостью для определения риска развития семейного неполипозного рака толстой кишки является характерная клинико-генеалогическая ситуация и наличие злокачественных новообразований в личном анамнезе.

2. Были выявлены достоверные клинические особенности отличающие семейный неполипозный рак толстой кишки от спорадического: более ранняя клиническая манифестация, локализация, высокая степень дифференцировки клеточных элементов опухоли, редкое рецидивирование.

3. Общая 10-ти летняя выживаемость больных семейным неполипозным раком толстой кишки превышает таковую у больных со спорадическим раком толстой кишки практически в 2 раза, и имеет видимую связь с клиническими особенностями его течения.

4. Течение семейного неполипозного рака толстой кишки у больных с вариантом синдромома Линча 1 отличается от такового у больных с вариантом синдромома Линча 2 определенными проявлениями, в том числе и лучшей 5-10 летней выживаемостью.

5. Разработанны прогностические тесты (Байесовские «решающие правила»), которые позволяют по совокупности клинико-генеалогических, молекулярно-генетических, анамнестических и клинических данных определить с высокой чувствительностью, специфичностью и точностью индивидуальные шансы прожить, после проведенного лечения, 10 лет и более для больных, страдающих семейным неполипозным и спорадическим раком толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Важным этапом в постановке диагноза наследственного неполипозного РТК является специализированное медико-генетическое консультирование. При этом должны быть уточнены и идентифицированы все случаи заболевания у родственников, возраст начала болезни, наличие первично-множественных опухолей, фенотипические признаки (например, наличие или отсутствие аденом толстой кишки), специфические признаки синдрома Линча (Амстердамские критерии):

- наличие в семейном анамнезе не менее трех родственников в двух поколениях, страдающих раком толстой кишки;

- непременным условием является молодой (до 50 лет) возраст развития болезни у одного из родственников;

- наличие больных I степени родства;

- отсутствие полипоза желудочно-кишечного тракта.

2) Подтверждение генетического заключения требует высокоспециализированного молекулярно-генетического исследования с целью выявления терминальных мутаций генов предрасположенности и других значимых молекулярных маркеров (терминальные гетерозиготные мутации генов, ответственных за ошибки репарации ДНК (mismatch repair 2- MMR), - MSH2, MLH1, MSH3, MSH6 (GTBP), PMS1, PMS2 в сочетании с микросателлитной нестабильностью).

3) Полученные характеристики прогностических тестов позволяют рекомендовать их использование в клинической практике на этапе планирования специфических мероприятий для медицинской, психологической и социальной реабилитации, а так же для определения индивидуального прогноза выживаемости больных, как семейным неполипозным, так и спорадическим раком толстой кишки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лозовецкая, Мария Вячеславовна, 2006 год

1. Акуленко Л.В., Вельшер Л.З., Лильин Е.Т., Чудина А.П. Введение в клиническую онкогенетику. М., 2001. 84 стр.

2. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред, В,Н,Вапника М,: Наука, 1984, 399 стр.

3. Александров H.H., Лыткин М.И., Петров В.И., и др. Неотложная хирургия при раке толстой кишки. Минск: Беларусь, 1980, 300с.

4. Аминьев A.M., Блинничев Н.М., Федотов И.Л. и др. Выбор рационального хирургического лечения рака прямой кишки // Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки: Тез. Докл. Всесоюз. Симпозиума 5-6 июля 1984, Калинин, 48с.

5. Белев Н.Ф. Генетический анализ предрасположенности к аденомам и раку толстой кишки. Дис. д.м.н. Кишенев, 1996, с.258.

6. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Пихут П.М и др. Генетико-эпидемиологическое исследование аденом и рака толстой кишки // Генетика, 1999, т.35, №4, с. 516-523.

7. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Пихут П.М. и др. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ предрасположенности к аденомам и раку толстой кишки // Генетика, 1999, т.35, №4, с.524-529.

8. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). М.: Медицина, 1978, с.382.

9. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. (Руководство для врачей). М.: Медицина, 1984, с.368.

10. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. Наука, 1974, стр,64,126,347-348,

11. Вергасова Е.В., Лунд Н.Г., Костюченко В.А. и др. Технология организации скрининговой диагностики рака ободочной кишки. Качество и эффективность применяемых мед. технологий. Сб. науч. тр.: Матер. Юбил. Конф. Витебск. 1999, с.31-35.

12. Волков С.М., Арион А.И., Ахметов М.Ш. и др. Оценка надежности расчетов выживаемости по таблицам дожития (сравнение актуриальных и фактических показателей). Росс. Онкол. Журн. 2000, №!, с.35-37.

13. Ганичкин А.М. Рак толстой кишки. Л.: Медицина, 1970, с.416.

14. Гарькавцева Р.Ф. Проблемы и перспективы развития клинической онкогенетики. В кн.: Вопросы онкогенетики. Тез. докл. 2-й Республ. науч. конф. Киев, 1983, с.9-11.

15. Гарькавцева Р.Ф., Белев Н.Ф. Генетические аспекты рака толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака. Сб. М., 2001. -С.10-16.

16. Горожанская Э.Г., Громова Е.Г., Свиридова С.П. Роль аскорбиновой кислоты в комплексе предоперационной подготовки онкологических больных. Вопр. Онкол. 1989, т.35, №4, с.436-441.

17. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М. Медицина, 1978, стр. 80-84

18. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. М., 2004. - С. 101.

19. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995г. Москва: РАМН ОНЦ им. H.H. Блохина, 1996, с.286.

20. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака. Сб. М., 2001.-С.10-16.

21. Злокачественные новообразования в России в 2001 г. (ред. В.И.Чиссов и др.).-М.: 2003.

22. Ивашкин В.Т. Колоректальный рак. Российский жур. гастроэнт., гепат., колопрокт. М. 1999, с.88-95.

23. Имянитов E.H. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения//Практическая онкология 2005, Т.6, № 2, с.65-70

24. Кныш В.И., Пророков В.В., Ожиганов E.JI. Заболеваемость и диагностика рака толстой кишки. Сов.медицина, 1984, № 2, с.73-76.

25. Любченко Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака толстой кишки // Практическая онкология.- 2005- Т.6, №2ст. 123-136

26. Муззафарова Т., Поспехова Н.И., Сачков И.Ю. и др. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ // Бюл. экспер. биол. 2005. - Т.139. - С.334-336.

27. Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака. Русский мед. журнал.-2001.-Т.9, № 12.-С.968-973.

28. Потемкин В.А. Клиническое значение рецепторов стероидных гормонов в опухолях толстой кишки (отдаленные сроки наблюдения -Юлет): Дис. к.м.н. /ОНЦРАМНУ 1998, с. 100.

29. Рак ободочной и прямой кишки. Под ред. В.И. Кныша. М.: Медицина, 1997, с.304.

30. Рыбин Е.П. Синдромы гормонозависимых, вирусзависимых и радиоиндуцированных полинеоплпзий (патогенез, активное выявление и лечение): Дис. к.м.н. /НИИО им. проф. И.И.Петрова. 1996, с.274.

31. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях . М: Медицина, 1975, стр. 163-165

32. Федоров В.Д. Рак прямой кишки. М.: Медицина, 1987, 319с.

33. Хансон К.П., Афанасьев Б.В., Берштейн Л.М. и др. Вопросы онкологии. 1996, т.42, с.7-12.

34. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб, 1999, 287с.

35. Чудина А.П. Заполнение генетической анкеты онкологическими больными как метод выявления наследственной предрасположенности к раку. Рос. Онкол. Журн. 1998, (1), с.55-57.

36. Чудина А.П., Маляка Ю.К., Колесникова Т.Н. Наследственный и семейный неполипозный рак толстой кишки (клинико генеалогическое исследование). Экпер. 0нкол.2000, с.200-206.

37. Шалимов А.А., Саенко В.Ф. Хирургия пищеварительного тракта. Киев: Здоровья, 1987, 567с.

38. Яковлева Н.И. Аденомы и рак толстой и прямой кишок. -Архив патологии. 1983, №2, с.13-17.

39. Abulafi AM, Willams NS. Local recurrence of colorectal cancer: the problem, mechanisms, management and adjuvant therapy. Br J Surg. 1994; 81: 7-19.

40. Aktan-Collan K., Mecklin J., Jarvinen. et al. Predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer: uptake and long-term satisfaction // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.89. - P.44-50.

41. Alberta D.S., Martinez М.Е.Дое D.J., et al. Lack of effect of a high- fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. N Engl J Med 2000, 342, p. 1156-62.

42. Allen-Mersh TJ, Earlam S., Fordy С et al. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery fluxuridene infusion for colorectal liver metastases. Lancet 1994; 344: 1255-1260.

43. Anderson JH, Hole D, McArdle CS. Elective versus emergency surgery for patients wuth colorectal cancer Br J Surg. 1992; 79: 706-709.

44. Aretz S., Uhlhas S., Caspariet et al. Frequency and parental origin of de novo mutations in familial adenomatous polyposis // Europ. J. Hum. Gen. -2003.-Vol.12.-P.52-58.

45. Armitage P., Berry C. Statistical methods in medical research, Oxford etc, 1988.

46. Asano T, McLeod RS. Dietary fibre for the prevention of colorectal adenomas and carcinomas.The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD003430. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.

47. Baglioni S., Genuardi M. Simple and complex genetics of colorectal cancer susceptibility // Amer. J. Med. Genet. 2004. - Vol.l29C. -P.35-43.

48. Barillari P, Ramacciato G, De Angelis R. et al. Effect of preoperative colonoscopy on the incidence of synchronous andmetachronous neoplasm. Acta Chir. Scand. 1990; 156: 163-166.

49. Berends M.J., Kleibeuker J.H., de Vries E.G., Mourits M.J., Hollema H., Pras E., van der Zee A.G. The importance of family history in young patients with endometrial cancer. Eur J obstet Gynecol Reporod Biol. 1999, v.82, p.139-41.

50. Bertario L., Russo A., Sala P. et al. Multiple approach to the exploration of genotype-phenotype correlations in familial adenomatous polyposis // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol.21. - P. 1698-1707.

51. Bickersteth R. Multiple polyps of the rectum occurring in the rectum occurring in a mother and child // St. Bartholomew'^ Hosp Rep. 1890. -Vol.29. -P.299-301.

52. Bishop DT, Hall NR. The genetics of colorectal cancer. Eur. J. Cancer 1994; 30A: 1946-1956.

53. Black RJ, Sharp L., Kendruck S.W. Trends in Cancer Survival in Scotland 1968-1990. Edinbourgh: National Health Service in Scotland, Information & Statistics Division; 1993.

54. Brierley JD, Cummings BJ, Wong CS et al. Adenocarcinoma of the rectum treated by radical external beam radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 255-259.

55. Brini C., Bogliolo G., Pontone S. et al. Adenomas with severe dysplasia and early carcinoma of the colon-rectum: our experience of 27 patients. Giorn. chir. 2001, V.22, N 1-2, p.26-28.

56. Burkitt D.P. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. Cancer (Philand.), 1971, v.28, p.3-13.

57. Bussey H. Historical developments in familial adenomatous polyposis // Familial adenomatous polyposis / Herrera L, ed. New York, 1990. - P.l-7.

58. Cali RI, Pitsch RM, Thorson AG et al. Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer. Dis Colon Rectuml993; 36: 388-393.

59. Cannon-Albright L.A., Skolnik M.N., Bishop D.T. et al. Common inheritance of susceptibility to colonic adenomatous polyps and associated colorectal cancer //N. Engl. J. Med. 1988, v.319, N9, p.533-537.

60. Chapius PH, Dent OF, Fisher R. A multivariate analysis of clinical and pathological variables in prognosis after resection of large bowel cancer. Br J Surg 1985; 72: 698-702.

61. Cohen A.M., Tremittera S., Candela F. et al. Prognosis of node-positive colon cancer// Cancer.-199l.-Vol.67.-P. 1859-1861.

62. Cox D.R., Shell E. Applied statistics: Principles & examples, London, New York: Chapman and Hall, 1981, p. 26

63. Crabtree M., Tomlinson I., Ntale K. et al. Explaining variation in familial adenomatous polyposis: relationship between genotype and phenotype and evidence for modifier genes // Gut. 2002. - Vol.51. - P.420-423.

64. Cripps W. Two cases of disseminated polyps of the rectum // Trans Pathol. Soc. (London). 1882. - Vol.33. - P. 165-168.

65. Dixon AR, Thornton-Holmes J, Cheetham NM. General practitioners awareness of colorectal cancer: a ten years review. BMJ 1990; 301: 152-153.

66. Dobrowsky W, Schmid A. Radiotherapy of presacral recurrence folowing radical surgery for rectal cancer. Dis. Colon Rectum 1985; 28: 917919.

67. Dukes C.E. The relation of gistology to intestinal cancer. Brit. J. Canser. 1950, v.4, N 1, p.59-62.

68. Eddy D.M., Nugent F.W., Eddy J.F. et al. Screening for colorectal cancer in a high-risk population. Results of a mathematical model // Gastroenterology. 1987, v.92, N3, p.682-692.

69. Eisenberg B., DeCosse J.J., Harford F. Et al. Carcinoma of colon and rectum: the natural histoiy reviewed in 1704 patients// Cancer.-1982.-Vol.49.-P-l 131-1134.

70. Eng C., de la Chapelle A. Genetic testing for cancer predisposition // Ann. Rev. Med. 2001. - Vol.52. - P.371-400.

71. European Consensus Statement. Prevention of venous thromboembolism. Int. Angiol 1992; 11: 151-159.

72. Faivere J., Milan C., Hillon P., Klepping C. Alimentation et ancers du colon et du rectum. "Gastroent. Clin.et biol." 1983, 7, N3, p.269-271.

73. Fearon E.R. Human cancer syndromes: cues the origin and nature of cancer. Scienece. 1997, v.278, p. 1043-50.

74. Fusaro R., Lemon S., Lynch H. the Moir-Torre syndrome: a variant of the hereditaiy nonpolyposis colorectal cancer syndrome // J. Tumor Marker Oncol. 1996.-Vol. 11.-P. 19-31.

75. Giovanucci E., Colditz GA, Stampfer MJ et al. A prospective study of sigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal cancer in US women. J. Natl Cancer Inst. 1994; 86: 192-199.

76. Glimelius B., Graf W, Hoffman K et al. General condition of asymptomatic patients with advanced colorectal cancer receiving palliative chemotherapy: a randomised longitudinal study. Acta Oncologica 1992; 31: 645-651.

77. Goldman S., Arvidsson H., Norving U. Et al. Transrectal ultrasound and computed tomography in preoperative staging of low rectal adenocarcinoma. Gastroent. Radiol. 1991; 16: 259-263.

78. Goodman D, Irvin TT. Delay in diagnosis and prognosis of carcinoma of the right colon. Br J Surg. 1993; 80:1327-1329.

79. Gordon NL, Dowson AA, Bennett B. et al. Outcome in colorectal adenocarcinoma : two seven-year studies of a population BMJ 1993; 307: 707710.

80. Gray R, James R, Mossman J et al. Axis a suitable case for treatment. Br J Cancer 1991; 63: 841-845.

81. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray T., Thun M. Cancer Statistics.- 2001.-Ca: Cancer J Clin.-2001.-51, № l.-P. 15-36.

82. Hardcastle JD, Chamberlai JO, Robinson MH et al. Randomized controlled trial of fecal-occult-blood screening. Lancet 1996; 348: 1472-1477.

83. Heinemann EF., Zahn S.H., McLaughlin JK, Vaught JB. Increased risk of colorectal cancer among smokers. Int. J. Cancer 1995; 59: 728-738.

84. Helm J. F., Sandler R.S. Colorectal cancer screeningW Med. Clin. North Am.- 1999.- Vol. 83. 1403-1422.

85. Hesketh R. The oncogene and tumor suppressor gene facts book. San Diego, Academic Press, 1997, 304c.

86. International multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345: 939-944.

87. International multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345: 939-944.

88. Jarvinen H., Aarnio M., Mustonen H. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Gastroenterology. 2000. - Vol.118 - P.829-834.

89. Karanjia ND, Schache DJ, North WR, Heald RJ. "Close shave" in anterior resection. Br J Surg. 1990; 77: 510-512.

90. Kashida H., Nishima S., Tei H., et al. Depressed type early colorectal cancer. Gastrointest. Endosc. 2000, v.51, AB155.

91. Kinzler K., Nilbert M., Su L. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21 // Science. 1991. - Vol.253. - P.661-665.

92. Kronborg O, Fenger C, Olsen J. et al. Randomized study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348:14671471.

93. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL et al Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal cancer. N Engl J.Med. 1991; 324: 709-715.

94. Lee G., Chun H.J., Kim D., et al. Cclooxygenase-2 expression in colorectal polyp. Gastrointest. Endosc. 2000, v.51, AB151.

95. Leichman CG, Fleming TR, Muggia FM. et al. Phase Iistudy of 5-fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1303-1311.

96. Levi F., Lucchini F., Negri E et al. Cancer mortality in the European Union, 1988-1997 : The fall may approach 80000 deaths a year. Int. J. Cancer. 98 (4) 2002:P.636-637.

97. Levin B., Murphy GP Revision in American Cancer Society recommendation for early detection of colorectal cancer. Am Cancer J Clin. 1992; 42: 5.

98. Linsay DC, Freeman JG, Cobden I., Record CO. Should colonoscopy be the first investigation for colonic disease? BMJ 1988; 296: 167169.

99. Lipkin M., Scherf S., Lucille S., Braun D. Memorial Hospital Registry of population Groups at high risk for cancer of the large intestine: Age of onset of Neoplasms. "Prev. Med.". 1980, v.9, N3, p.335-345.

100. Lokich J., Moore CL, Anderson NR. Comparison of costs for infusion versus bolus chemotherapy administration. Cancer 1996; 78: 294-299.

101. Lovett E. Family studies in cancer of the colon and rectum. "Brit.J.Surg.", 1976, 63, N 1, p.13-18.

102. Lynch H., de la Chapelle A. Genetics susceptibility to non-polyposis colorectal cancer // J. Med. Gen. 1999. - Vol.36. - P.801-818.

103. Lynch H., Shaw M., Magnuson C. et al. Hereditary factors in cancer: study of two large Midwestern kindreds // Arch. Int. Med. 1966. -Vol.117. -P.206-212.

104. Lynch H.T., Lynch P.M., Lynch J.T. Analisis of Genetics of Inherited Colon Cancer. Colorectal cancer: Prevention, Epidemiology and Screening, edited by S.Winawer, D.Schottenfeid, and P.Sherlock. Eaven Press, New York, 1980, p. 117-131.

105. Lynch H.T., Schuelke G.S., Lynch J.F. Genetics of Rectal Canser. Bull. Cancer, 1985, v.71, N 1, p.1-15.

106. Lynch H.T., Smyrk T.C., Cavalieri J., Lynch J.F. Identification of HNPCC family. Amer. J. Gastroenterol. 1994, v.89, N 4, p.605-609.

107. Lynch HT, Lynch J, Coneay T. Severin M. Psychological aspects of monitoring high risk women for breast cancer/ Cancer (Suppl.) 1994 ; 74 : 11841192.

108. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RL. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457-460.

109. Macklin M.T. Inheritanse of cancer of the stomach and large intestine in man. J.Natl. Cancer Inst. 1960, v.24, p.551-571.

110. Maliaka Y.K., Chudina A.P., Belev N.F., Alday P., Bochkov N.P., Buerstedde J-M. CpG dinucleotides in the hMSH2 and hMLHl genes are hospots for HNPCC mutations. Hum Genet. 1996, v.91, p.251-5.

111. Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni JFJr. et al. Germ line p53 mutatisons in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasmas. Science 1990, 250, 1233-8.

112. Matthews D.E., Farewell M.T. Using and understanding medical statistics, KARGER, 1988.

113. McArdle CS, Morran CG, Pettit L. et al.Value of oral antibiotic prophylaxis in colorectal surgery. Br J Surg 13995; 82: 1046-1048.

114. Mecklin J, Svendsen LB, Pettomaki P, Vasen HF. Hereditary non-poliposis colorectal cancer Scand. J. Gastroenterol. 1994; 29: 673-677.

115. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Lancet 1996; 348: 16051610.

116. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Randomised trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of rectum. Lancet 1996; 348: 1610-1614.

117. Meijers-Heijboer H., Wijnen J., Vasen H. et al. The CI4EK llOOdelC mutation identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer phenotype // Amer. J. Hum. Genet. 2003. - Vol.72. - P.1308-1314.

118. Menco F.H. Familial and hereditary non-polyposis colorectal cancer: issues relevant for surgical oractice. Recent Cancer Res 1998, v. 146, p.20-31.

119. Menzelio D. De excrescentals verrycoza cristosis in intestines crassis dysenteriam passi observatis // Ast. Med. Berolinensium. 1721. - Vol.4. - P.68-71.

120. Merg A., Howe J. Genetic conditions associated with juvenile polyps // Amer. J. Med. Genet. 2004. - Vol.l29C. - P. 123.

121. Miller R.G,Jr. Simultaneous statistical inference, New York: McGraw Hill, 1981.

122. Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Int Med. 1995; 122: 321-326.

123. National Health Service in Scotland, Information & Statistics Division. Scottish Health Statistics 1996, Edinburgh; The Division; 1996.

124. Nicholls RJ, Hall C. Treatment of non-disseminated cancer of lower rectum. Br J Surg. 1996: 83: 15-18.

125. Nordic Gastrointestinal Tumor therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomised trial. J Clin Oncol. 1992; 7: 425-432.

126. Offit K., Brown K. Quantitating familial cancer risk : a resource for clinical oncologists. J Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1724-1736.

127. Pacini p, Cionini L, Pirtoli 1. Symptomatic recurrences of carcinoma of the rectum and sigmoid. Dis Colon Rectum 1986; 29: 865-858.

128. Paganini-Hill A. Estogen replacement therapy and colorectal cancer risk in eldery womenW dis. Colon Rectum. 1999. - Vol. 42. - P. 1300-1305.

129. Panettiere F.J., Chen T.T. The SWOG large bowel study benefits from therapy//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Abstract.-1985.-Vol.4.-P.76.

130. Papadopolous N., Nicolaides N.C., Wei Y.F. et al. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science 1994, 263, p. 1625-9.

131. Ponz L.M., Benatti P., Pedroni M., et al. Risk of cancer revealed by follow-up of families with hereditary non-poliposis carcinoma. Science 2000, v.25, p. 1764-79.

132. Potter JD, Slattery ML, Bostick R.M., Gapstur SM Colon cancer: A review of the epidemiology. Epidemiol Rev. 1993; 15; 499-545.

133. Rebbeck T.R. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997, v.6, p.733-743.

134. Rembacken B.J., Caims A., Dixon M.F., et al. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in thwe UK. Lancet. 2000, v.255, p. 1211-55.

135. Rex D.K. Colon Tumors and Colonoscopy. Endoscopy. 2001, v.32, N11, p.874-883.

136. Rhodes M, Bradburn DM. Overview of screening and management of familial adenomatous poliposis. Gut 1992; 33: 125-131.

137. Rhodes M, Bradburn DM. Overview of screening and management of familial adenomatous poliposis. Gut 1992; 33: 125-131.

138. Rodriguez-Bigas M., Boland C., Hamilton S. et al. National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrom: meeting highlights and Bethesda Guidelines // J. Natl. Cancer Inst. 1997. -Vol.89.-P.1758- 1762.

139. Sampson J., Dolwani S., Jones S. et al. Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. 2003. -Vol.362.-P.39-41.

140. Santos JC, Batista J, Siramarco MT. et al.Prospective randomized trial of mechanical bowel preparation in patients undergoing elective colorectal surgery. Br J Surg. 1994; 81: 1673-1676.

141. Schmoll H.J., Kohne C.H., Lorenz M. Et al. Weekly 24 h infusion of high-dose 5-fluorouracil with and without folinic acid in advanced colorectal cancer: A randomized phase III study of EORTC GITC-CG and the AIO. Proc. ASCO, 2000, 19, 241a, abstr. 935.

142. Scott NA, Jeacock J, Kingston RD. Risk factors in patients presenting as an emergency with colorectal surgery. Br J Surg. 1995; 82: 321323.

143. Scottish Cancer Coordinating and advisory committee. Commissioning. Cancer Service in ScotlandPrimary and palliative Care Services. Edinburgh: Nat. Health service in Scotland, Information & Statistics Division; 1997.

144. Scottish Intercollegiate Guodlines Network. Prophylaxis of Venous Thromboembolism. Edinburgh: SIGN, 1995 (SIGN publication no.2).

145. Shimoyama Masaaki, Kanda Tatsuo, Liu Lili et al. Expression of Fas ligang is an eariy event in colorectal carcinogenesis. J. Surg. Oncol. 2001 -76, N1, p.63-68.

146. Sieber O., Lipton L., Heinimann K. et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH // New Engl. J. Med. 2003. - Vol.27. - P.791-799.

147. Smith T. Three cases of multiple polyps of lower bowel occurring in one family // St. Bartholomew'^ Hosp. Rep. 1887. - Vol.23. - P.225-229.

148. Sobin L.H., Wittekind C.H. In: "UICC TNM Classification of Malignant tumor, 5th ed.", Berlin: Springer-Verlag, 1997.

149. Sprangers MA, Taal BG, Aaronson NK et al. Quality of life in colorectal cancer: stoma versus nonstoma patients. Dis Colon Rectum 1995; 38: 361-369.

150. Steinbach G., Lynch P., Phillips R. et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis // New Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. - P.1946-1952.

151. Swiss Group for clinical Cancer Research. Long term results of single course of adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer. Lancet. 1995; 345: 349-353.

152. Szabo C.I., King M.C. Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet. 1997, 60, p.1013-20.

153. Tonelli F., Valansano R., Messerini L. et al. Long-term treatment with sulindac in familial adenomatous polyposis: is there an actual efficacy in prevention of rectal cancer? // J. Surg. Oncol. 2000. - Vol.74. - P. 15-20.

154. Vasen H., Mecklin J., Khan P., Lynch H. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer // Dis Colon. Rectum. 1991. - Vol.34. - P.424-425.

155. Vasen HF, van der Luijt RB, Slors JF et al. Moleculargenetic tests as a guide to surgical management of familial adenomatous poliposis. Lancet 1996; 348 :433-435.

156. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary non-poliposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996; 110: 1020-1027.

157. Vazquez-sequeirios E., Geller A., Geller N., Gostout C.J., Polypectomy of large polyps (>2cm): efficacy and safety. Gastrointest. Endosc.2000, v53, p. 1067-89.

158. Verdechia A., Capocaccia R., Hakulinen T. Methods of data analysis. Survuval of cancer patients in Europe: Eurocare study. Lyon: IARC Scientific Publications. 1995, p.32-7.

159. Vogelstein B., Kinzler R. The genetics basis of human cancer. -New-York: McGraw-Hill, 1998.

160. Warthin A. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan 1895-1913 // Arch. Int. Med. 1913. - Vol.12. - P.546-555.

161. Waston P., Lin K.M., Rodriguez-Bigas M.A., Smyrk T., Lemon S., Shashidharan M., Franklin B., Thomson A., Lynch H.T. Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal family membera. Cancer 1998, v.83, p.259-66.

162. Watson P., Lynch H. The tumor spectrum in HNPCC // Anticancer Res. 1994. - Vol.14. - P.1635-1639.

163. West of Scotland and Highland Anastomosis Study Group. Suturing or stapling in gastrointestinal surgery: a prospective randomized study. Br J Surg. 1991;78:337-341.

164. Willett C.G., Tepper J.E., Cohen A.M. et al. Failure patterns following curative resections of colonic carcinoma// Ann. Surg.-1984 Vol. 200.-P.685-690.

165. Winaver S.J., Zauber A.G., Gerdes H. et al. Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. National polyp study workgroup. N. Engl, J. Med. 1996, v.334, N2, p.82-87.

166. Winaver SL., Fletcher RH, Miller L. et al. Suggested screening guidelines for familial colorectal cancer. J. Med. Screen 1995; 2: 45-51.

167. Winawer SJ, Zauber AG, O'Brian MJ et al. Randomized comparison of surveillance interval after colonoscopic removal of newly diagnosed adenomatous polips. N Engl. J. Med. 1993; 328: 901-906.

168. Woodward J. Pseudo-polypi of the colon: an anomalous result of follicular ulceration // Amer. J. Med. 1881. - Vol.81. - P. 142-155.

169. Yan H., Papadopoulos N., Marra G. et al. Conversion of diploidy to haploidy: individuals susceptible to multigene disorders may now be spotted more easily // Nature. 2000. - Vol.403. - P.723-724.112