Клинические особенности метаболического синдрома в зависимости от носительства полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма rs1801282 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Еременко Татьяна Викторовна

• Еременко Татьяна Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Еременко Татьяна Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Определение

1.2 Распространенность метаболического синдрома в мире и в России

1.3 Патогенез

1.3.1 Инсулинорезистентность

1.3.2 Нейрогормональная активация

1.3.3 Хроническое воспаление

1.4 Лечение

1.4.1 Ограничение калоража пищи

1.4.2 Регулярная физическая активность

1.4.3 Лечение дислипидемии

1.4.4 Контроль артериального давления

1.4.5 Контроль гликемии

1.4.6 Снижение риска тромбоза

1.5 Роль РРАЯ при метаболическом синдроме и новые возможности для терапии

1.5.1 Полиморфизм га1801282

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Планирование исследования

2.2 Отбор пациентов-участников исследования

2.3 Дизайн исследования

2.4 Процедуры исследования

2.4.1 Объем обследования пациентов

2.4.2 Методика проведения обследования

2.5 Методы статистической обработки

2.6. Общая характеристика обследованных групп пациентов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Частота полиморфизма тя1801282 и распределение генотипов полиморфизма в обследованной популяции пациентов

3.2 Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма тя1801282 в сравнении с остальными

3.3 Анализ наличия различных компонентов метаболического синдрома у пациентов-носителей полиморфизма тя1801282 в сравнении с остальными

3.4 Клинические особенности у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена

3.5 Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена

3.5.1 Влияние проведенного лечения на показатели углеводного обмена

3.5.2 Влияние проведенного лечения на показатели липидного спектра крови

3.5.3 Влияние проведенного лечения на показатели артериального давления

3.5.4 Влияние проведенного лечения на массу тела

3.5.5 Безопасность проводимой терапии

Глава 4. Обсуждение

4.1 Распространенность полиморфизма га1801282 в обследованной популяции

4.2 Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов-носителей полиморфизма тя1801282 в сравнении с остальными

4.3 Анализ наличия различных компонентов метаболического синдрома у пациентов-носителей полиморфизма тя1801282 в сравнении с остальными

4.4 Клинические особенности у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена

4.5 Результаты терапии пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена

4.6 Безопасность проводимой терапии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности метаболического синдрома в зависимости от носительства полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма rs1801282»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Распространенность метаболического синдрома остается высокой в большинстве стран мира, составляя около 20-30% популяции [4; 5; 19; 62]. Урбанизация и неправильное питание создают пандемию метаболического синдрома в мире [45].

Несмотря на огромное количество исследований в области метаболического синдрома, наличие общих патогенетических механизмов между различными компонентами состояния, специальные методы лечения метаболического синдрома в настоящее время используются редко [45; 79; 145; 167; 184]. В основном, терапия метаболического синдрома сводится к лечению каждого из компонентов отдельно [79].

Возможности терапии агонистами PPARy, в том числе тиазолидиндионами, могут быть эффективным патогенетическим подходом к терапии метаболического синдрома [32; 125; 193]. Тем не менее, не у всех пациентов эта группа препаратов оказывается эффективной [126]. В связи с этим, изучение эффективности тиазолидиндионов в отдельных когортах пациентов и выделение целевой группы больных представляется важной задачей современной медицины.

Существует ряд полиморфизмов гена PPARy, которые приводят к выраженному снижению активности этого белка, в том числе полиморфизм гена PPARy тя1801282 (Рго12А1а). Учитывая его высокую встречаемость (около 9% [153]), он может оказывать существенное влияние на течение метаболического синдрома и являться одной из причин неоднородного ответа пациентов на терапию тиазолидиндионами.

Степень разработанности темы исследования Существующие научные сведения по влиянию полиморфизма тя1801282 на клиническое течение метаболического синдрома весьма противоречивы

[27; 29; 131; 132; 141; 153; 175; 185]. Одним из возможных объяснений служит то, что распространенность и эффекты полиморфизма зависят от этнической принадлежности пациентов [43; 175]. Имеется лишь небольшое количество работ, иллюстрирующих значение тя1801282 в российской популяции [1]. Исследований влияния полиморфизма на вероятность развития того или иного компонента метаболического синдрома ранее в России не проводилось.

Кроме того, возможность применения тиазолидиндионов у пациентов с нарушением толерантности к углеводам в зависимости от наличия полиморфизма ранее не изучалась.

Таким образом, влияние тя1801282 на клиническое течение метаболического синдрома и целесообразность применения тиазолидиндионов нуждается в уточнении.

Цель исследования Изучить влияние полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма тя1801282 на особенности клинического течения метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Выявить частоту носительства полиморфизма тя1801282 среди пациентов с метаболическим синдромом в популяции жителей Санкт-Петербурга.

2. Установить взаимосвязь полиморфизма тя1801282 с основными компонентами метаболического синдрома.

3. Изучить состояние углеводного и липидного обменов в группе пациентов с полиморфизмом тя1801282 и диким генотипом.

4. Оценить влияние терапии пиоглитазона на углеводный и липидный обмены в группах пациентов с наличием полиморфного аллеля тя1801282 и без него.

Научная новизна

Впервые изучено влияние полиморфизма тя1801282 на клиническое течение метаболического синдрома в популяции жителей Санкт-Петербурга.

У обследованных пациентов с метаболическим синдромом с носительством полиморфизма гена рецептора PPARy гипергликемия и артериальная гипертензия были менее выражены, а изменения липидного обмена были более значимы в сравнении с пациентами, имеющими дикий генотип. Суточное мониторирование артериального давления у носителей полиморфизма тя1801282 выявило снижение среднесуточных уровней систолического и диастолического артериального давления по сравнению с пациентами без данного полиморфизма.

В диссертационном исследовании доказано, что лечение пиоглитазоном приводит к снижению гликемии натощак и триглицеридов в крови в максимальной степени у носителей полиморфного аллеля, а также к улучшению показателей липидного обмена у всех пациентов с нарушением толерантности к глюкозе.

Теоретическая и практическая значимость

Диссертационная работа содержит сведения о роли полиморфизма тя1801282 в патогенезе метаболического синдрома. Обосновано проведение молекулярно-генетического скрининга полиморфизма в популяции пациентов с метаболическим синдромом с целью индивидуализации тактики лечения и определения риска развития у пациента того или иного компонента заболевания.

Показано, что применение пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом может служить патогенетическим методом терапии и

характеризуется улучшением клинического течения нескольких компонентов заболевания. Обнаружено, что результативность применения пиоглитазона зависит от наличия полиморфизма тя1801282. Наиболее выраженные различия в результатах терапии препаратом в подгруппах пациентов как с полиморфизмом, так и без него были среди пациентов с нарушением толерантности к углеводам.

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использовали методологию научного познания с последовательными доказательствами. Использовались аналитический (анализ литературы по исследуемому вопросу), эмпирический (анализ, сравнение и наблюдение), и прикладной метод научного познания.

Настоящее исследование по дизайну было одноцентровым открытым когортным клиническим исследованием с проспективным наблюдением. В исследование были включены 145 пациентов с впервые в жизни установленным метаболическим синдромом. Все пациенты-участников исследования были набраны из числа обратившихся больных в клинику кафедры эндокринологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сeвeрo-Западный гoсударствeнный мeдицинский университет имени И. И. Мечникова» Министeрства здравooхранeния России. Набор пациентов проводился с 01.03.2013 по 01.09.2016.

Для установления метаболического синдрома использовались объединенные критерии Международной федерации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения [79].

Всем пациентам перед включением в исследование проводились опрос, физикальное (в т.ч. измерение весо-ростовых показателей), лабораторное (в т.ч. углубленное обследование по нарушениям углеводного обмена, генотипирование полиморфизма rs1801282) и инструментальное обследование (в т.ч. суточное мониторирование артериального давления).

После этого пациентам с установленными нарушениями углеводного обмена рекомендовали диету, дозированную физическую нагрузку и назначали препарат тиазолидиндионов (пиоглитазон в дозе 30 мг в день).

Через 6 недель лечения больной приходил в центр для оценки общего состояния, оценки переносимости терапии и, при необходимости, коррекции диеты. На данном этапе пациенту проводили лабораторное и инструментальное обследование по показаниям.

Через 12 недель лечения у пациента проводили повторное физикальное, лабораторное и инструментальное обследование.

На дополнительном визите через 4 недели после визита на неделе 12 или после досрочной отмены пиоглитазона у пациентов оценивали наличие жалоб (при визите пациента или при телефонном контакте).

Статистический анализ полученных данных производился с помощью программы Statistica, версия 8.0 (StatSoft Inc., США). Тип распределения показателей определялся с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. При нормальном распределении данных для анализа планировалось использовать методы параметрической статистики (критерий Стьюдента [для несвязанных и связанных показателей], ковариационный и корреляционный анализы).

При ненормальном распределении показателей или небольшом количестве наблюдений в анализируемой группе планировалось применять методы непараметрической статистики (критерии Манна — Уитни, Вилкоксона для связанных показателей, корреляционный анализ Спирмена).

Для анализа частотных показателей применяли метод оценки отношения шансов с использованием таблиц 2 х 2.

Учитывая относительно малое количество наблюдений в подгруппах пациентов с полиморфизмом тя1801282 все количественные показатели в работе представлены в виде Ме [LQ-HQ], где Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, HQ — верхний квартиль. В тексте указаны абсолютные значения Р с точностью до тысячных. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления метаболического синдрома, такие как гипергликемия и артериальная гипертензия, были менее выражены у пациентов с носительством полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма га1801282.

2. Носительство полиморфного аллеля 12А1а гена РРЛЯу ассоциировано с более низкими показателями уровня гликемии и инсулинемии натощак, а также степенью инсулинорезистентности

3. У обследованных пациентов с метаболическим синдромом, носителей полиморфного аллеля 12А1а изменения липидного обмена более выражены чем у носителей дикого генотипа.

4. Лечение пиоглитазоном способствует снижению гликемии натощак в максимальной степени у пациентов носителей полиморфизма тя1801282 с нарушенной толерантностью к глюкозе и улучшению липидного обмена у всех пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у пациентов носителей дикого генотипа с сахарным диабетом 2 типа.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования определяется современными и точными методами обследования пациентов с метаболическим синдромом,

четкой постановкой целей и задач исследования, тщательной проработкой литературы по изучаемому вопросу, репрезентативной выборкой пациентов с метаболическим синдромом, использованием общепринятых статистических методов обработки данных.

Апробация диссертации проведена кафедрой эндокринологии имени академика В. Г. Баранова Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России (протокол № 11 от 29.08.2018).

Внедрение результатов работы Результаты диссертационного исследования внедрены в работу эндокринологических отделений больницы имени Петра Великого, клиники Э.Э. Эйхвальда и городской больницы Святой Елизаветы. Основные выводы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры эндокринологии им. акад. В. Г. Баранова Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России.

Личный вклад автора в проведение исследования Автор настоящей работы принимал личное участие на этапе подготовки научного исследования, включая определение цели и задач исследования, методологического подхода к его выполнению, проведения анализа литературных данных, сбора результатов исследования, статистической их обработки и анализа результатов обследования пациентов.

Публикации

По теме диссертационного исследования сделано 9 публикаций, среди них 3 — в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки России.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 123 листах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложение. Список литературы содержит 198 источников. Текст содержит 35 таблиц и 7 рисунков.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертационного исследования соответствуют пункту 3 «Цитогенетика эндокринных заболеваний: идентификация генов гормонов, генов рецепторов гормонов и генов других молекул, идентификация генетических дефектов, обуславливающих развитие эндокринных заболеваний. Выявление молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к эндокринным болезням, разработка методов прогнозирования и ранней диагностики эндокринных заболеваний», пункту 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» и пункту 5 «Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая терапия. Разработка новых методов лечения эндокринных заболеваний (генотерапия, поиск локаторов и стимуляторов секреции гормонов и др.)» паспорта специальности 14.01.02 — «Эндокринология».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание ряда факторов, предрасполагающих к развитию сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Впервые данное состояние было описано в 1988 году Reaven, который назвал его «синдром Х» [155]. В последующие годы, вместе с увеличением числа людей, страдающих ожирением, СД и ССЗ, росло внимание мирового научного сообщества и к проблеме МС. Несмотря на огромное количество открытий в этой области и продолжающийся рост распространенности ожирения и СД 2 типа в большинстве стран мира, в настоящее время отсутствуют единые подходы к диагностике и лечению пациентов с МС. В связи с этим, исследования, направленные на изучение МС представляются безусловно актуальными.

1.1 Определение

Одним из существенных ограничений в исследованиях МС является отсутствие единых критериев диагностики этого состояния. Предложенные в 1988 году Reaven критерии установления «синдрома Х» включали инсулинорезистентность (гиперинсулинемию) и нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию (повышение уровней триглицеридов, снижение липопротеинов высокой плотности [ЛПВП]) [155] . Позже к этому списку было предложено добавить гиперурикемию, микрососудистую стенокардию, увеличение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1]) [157]. Ожирение не рассматривалось Reaven в качестве обязательного компонента в связи с тем, что автор считал, что только инсулинорезистентность независимо от массы тела играет роль в патогенезе состояния [156; 160].

В 1998 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила первое формализованное определение МС. Для установления состояния требовались наличие нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак или СД и/или инсулинорезистентность (по результатам

гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста) в сочетании с двумя или более дополнительными компонентами (артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП, центральное ожирение) и микроальбуминурия [13]. Данное определение подвергалось существенной критике, в частности по причине необходимости проведения клэмп-теста, спорных критериев диагностики центрального ожирения, в связи с чем в 1999 году появилось определение Европейской группы для изучения инсулинорезистентности (Еигореап Group for Ше Study of Insulin Resistance [EGIR]). Дополнительные критерии (по состояниям, ассоциированным с увеличением риска ИБС) были добавлены Второй совместной целевой группой европейских и других обществ по профилактике коронарных заболеваний (Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention) [30].

Панель по лечению взрослых в рамках национальной образовательной программы по холестерину III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) впервые использовала термин «метаболический синдром». Критериями установления состояния было одновременное наличие трех признаков из нижеследующих:

• ожирение (окружность талии > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин),

• артериальная гипертензия (артериальное давление > 130/85 мм Hg),

• гликемия натощак > 6,1 ммоль/л,

• триглицериды > 150 мг/дл,

• ЛПВП < 40 мг/дл [65].

В 2003 году Американская ассоциация клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists [AACE]) предложила использовать термин «синдром инсулинорезистентности» [15]. Определение этого состояния не опиралось на четкие диагностические критерии.

Международная федерация диабета (International Diabetes Federation [IDF]) в 2005 году указала на необходимость использования термина

«метаболический синдром», обозначающего предрасположенность к ССЗ и СД 2 типа [184]. Обязательным компонентом МС считалось ожирение,

Л

определяемое как ИМТ > 30 кг/м или превышение окружности талии в

Л

соответствии с национальностью пациента при ИМТ < 30 кг/м . Дополнительно должны были наблюдаться два из четырех элементов:

• уровень триглицеридов > 150 мг/дл,

• уровень ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин или < 50 мг/дл у женщин,

• систолическое артериальное давление (САД) > 130 мм Hg или диастолическое артериальное давление (САД) > 85 мм Hg,

• гликемия натощак > 5,6 ммоль/л, включая диабет [64].

При установлении МС могло учитываться также наличие перечисленных признаков в анамнезе [184]

В 2005 году Американская ассоциация по изучению сердца (American Heart Association [AHA]) и Национальный институт по изучению сердца, лёгких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute [NHLBI]) также предложили свое определение МС. Оно основывалось на критериях ATP III. МС устанавливался при наличии трех из пяти критериев:

• увеличение окружности талии ( > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин),

• уровень триглицеридов > 150 мг/дл,

• уровень ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин,

• повышение АД > 130/85 мм Hg,

• повышение гликемии натощак > 5,6 ммоль/л [45].

Несмотря на попытки IDF и AHA/NHBLI унифицировать определение МС для исследователей и врачей, в мире стали использоваться все указанные определения, делая в большинстве случаев невозможным сопоставление данных, полученных в разных исследованиях.

В целях обеспечения стандартного подхода к установлению МС организации IDF, NHBLI, AHA, ВОЗ и Международная ассоциация по

изучению ожирения (International Association for the Study of Obesity) опубликовали совместное положение в 2009 году, которое обеспечивало "гармонизированное" определение МС. В соответствии с ним МС устанавливался при наличии 3 из 5 факторов риска:

• увеличение окружности талии (в соответствии со страной и национальностью),

• повышение уровня триглицеридов > 150 мг/дл,

• уменьшение уровня ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин,

• увеличение АД, определяемое как САД > 130 мм Hg или ДАД > 85 мм

Hg,

• увеличение гликемии, определяемое как уровень глюкозы крови > 5,6 ммоль/л [79].

В качестве наличия фактора риска рассматривается прием препаратов для коррекции гипертриглицеридемии, низкого уровень ЛПВП, АГ, и гипергликемии. Данное определение МС в литературе часто называют «гармонизированным определением».

Важно заметить, что в последнем, гармонизированном определении МС ожирение устанавливается на основании окружности талии, а не ИМТ, так как было показано, что первый показатель лучше коррелирует с висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, так же как и риском развития СД 2 типа и ССЗ [117; 179; 184].

Также одним из достоинств гармонизированного определения является использование разных пороговых уровней окружности талии в зависимости от страны и национальности [88]. Было показано, что определенные этносы, например, популяции из Южной Азии имеют больший уровень висцерального ожирения при заданной окружности талии в сравнении с европеоидами [79; 184; 189].

Были опубликованы результаты метаанализа, показывающие преимущество показателя отношения окружности талии к росту пациента в сравнении и с ИМТ, и с окружностью талии [20]. Результаты данной работы несомненно интересны, однако нуждаются в подтверждении другими данными. При подтверждении результатов метаанализа, вероятно, определение МС будет вновь скорректировано.

Результаты исследования Pajunen и соавт. указывают на то, что любые из критериев установления МС (ВОЗ, ATP III, IDF и гармонизированное определение) были предикторами СД 2 типа и ССЗ [183]. Согласно данным крупных метаанализов с использованием различных определений МС состояние повышало риск развития СД в 2,35-2,99 раза, ССЗ — в 1,54-1,65 раза [70; 182].

Также необходимо отметить, что в РФ существуют рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (второй пересмотр опубликован в 2010 г.) Основным (обязательным) критерием диагностики является центральное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин). МС устанавливается при наличии основного критерия и двух дополнительных:

• артериальная гипертензия (АД 130/85 мм Hg или выше),

• гипертриглицеридемия (1,7 ммоль/л или выше),

• снижение уровня ЛПВП (менее 1,0 у мужчин и менее 1,2 у женщин),

• повышение уровня ЛПНП (более 3,0 ммоль/л),

• гипергликемия натощак (глюкоза 6,1 ммоль/л и выше),

• нарушение толерантности к глюкозе.

1.2 Распространенность метаболического синдрома в мире и в России

Точных сведений о распространенности МС в мире нет. Это связано, в первую очередь, с тем, что в различных исследованиях применяются разные критерии диагностики. Зависимость распространенности МС от

применяемых критериев наглядно иллюстрируется, например, иранским исследованием: состояние выявлено у 34,7% людей согласно критериям ATP III, у 37,4% согласно критериям IDF, и у 41,6% согласно гармонизированному определению [19]. Распространенность МС в Тунисе согласно другому исследованию составила 45,5% согласно критериям IDF и 24,3% согласно критериям ATP III [195].

Тем не менее, полученные данные свидетельствуют о том, что распространенность МС существенно зависит от этнической принадлежности обследуемых, их возраста и пола [181]. Вне зависимости от используемых критериев диагностики распространенность МС, как правило, оказывается высокой (20-30% популяции). Так, например, согласно данным опроса NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) распространенность МС в США в 2009-2010 гг. составляла 22,9% [149]. Необходимо отметить, что показан рост показателей распространенности МС во многих странах [107].

Данные о распространенности МС в РФ достаточно разнородны. Так, распространенность МС в популяции жителей Новосибирска в возрасте 4569 лет составила 25,7% согласно критериям NCEP ATP III (2001) (18,0% и 32,0% у мужчин и женщин соответственно), 38,5% — согласно критериям IDF (2005) (28,5% и 48,5% у мужчин и женщин соответственно), 45,1% — согласно критериям ВНОК (2009) (34,0% и 56,0% у мужчин и женщин соответственно) [4]. В популяции г. Чебоксары среди жителей 30-69 лет частота выявления МС по критериям NCEP ATP III составила 20,6% [5]. Ротарь О.П. и соавт. указывают, что распространенность составляет в зависимости от используемых критериев 35-53% [3]. Согласно данным Каюмова Р.Х. и соавт. в мужской популяции 25-64 лет г. Тюмени распространенность МС по критериям NCEP ATP III составила 9,5%, IDF — 14,2%, ВНОК — 24,3% [2].

1.3 Патогенез

Патогенетические механизмы МС сложны и не до конца изучены. Висцеральное ожирение является главным триггером для большинства компонентов. Таким образом, главной причиной МС, по-видимому, является повышение калоража рациона [103]. Все предполагаемые механизмы (инсулинорезистентность, нейрогормональная активация, хроническое воспаление) являются основными патогенетическими звеньями МС и ССЗ (рисунок 1).

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы развития метаболического синдрома

1.3.1 Инсулинорезистентность

Считается, что повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), вызываемое инсулинорезистентностью, играет важную роль в патогенезе МС. Инсулин увеличивает захват глюкозы в мышцах и печени, угнетает липолиз и печеночный глюконеогенез. Резистентность к инсулину жировой

ткани приводит к ослаблению угнетения липолиза инсулином, приводя к повышению уровня СЖК. Последний эффект усугубляет нарушение антилиполитического действия инсулина [35]. СЖК угнетают протеинкиназы в мышечной ткани, приводя к ухудшению захвата глюкозы. Также они активируют протеинкиназу в печени, что приводит к увеличению глюконеогенеза и липогенеза. В результате описанных реакций возникает гиперинсулинемия для того, чтобы сохранялась эугликемия. У ряда пациентов, на определенном этапе развития заболевания происходит снижение уровня инсулина в крови, которое приводит к гипергликемии. Кроме того, СЖК обладают липотоксическим эффектом по отношению к Р-клеткам поджелудочной железы, усугубляя дефицит инсулина при его возникновении [190].

Инсулинорезистентность также вносит вклад в развитие АГ, так как при этом происходит угнетение вазодилататорного действия инсулина, в то время как СЖК обуславливают вазоконстрикцию [63]. Дополнительные механизмы включают активацию симпатической нервной системы и увеличение реабсорбции натрия в почках.

Инсулинорезистентность также вызывает увеличение вязкости сыворотки крови, способствует образованию тромбов, увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов из жировой ткани [129].

Отложение висцерального жира способствует появлению инсулинорезистентности в значительно большей степени, нежели подкожный жир. Вероятно, это связано с тем, что при активации липолиза висцеральный жир высвобождает значительные количества СЖК, которые поступают непосредственно в печень. Повышение уровня СЖК приводит к увеличению синтеза триглицеридов и продукции аполипопротеина В, образующего липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) с высоким содержанием триглицеридов [96]. В результате изменения липидного метаболизма в печени происходит повышение уровня ЛПНП и уменьшение ЛПВП в крови пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еременко Татьяна Викторовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация полиморфного маркера rs1801282 гена PPARG Pro12Ala с сахарным диабетом 2-го типа в Новосибирской области и других популяциях / И.А. Бондарь, М.Л. Филипенко, О.Ю. Шабельникова [и др.]. // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2014. - Т. 29. - № 2. - С. 75-78.

2. Каюмов, Р.Х. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в открытой мужской популяции Тюмени: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Р.Х. Каюмов. - Томск, 2012. - 24 с.

3. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ / О.П. Ротарь, Р.А. Либис, E.H. Исаева [и др.]. // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 55-62.

4. Симонова, Г.И. Распространенность метаболического синдрома в Сибири: популяционное исследование в г. Новосибирске / Г.И. Симонова, С.В. Мустафина, Е.А. Печенкина. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2011. - Т. 31. - № 5. - С. 100-106.

5. Токарева, З.Н. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой популяции города Чебоксары: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / З.Н. Токарева. - Москва, 2010. - 26 с.

6. Effect of Renin-Angiotensin System Inhibition оп Cardiovascular Events in Older Hypertensive Patens with Metabolic Syndrome / H.H. Zreikat, S. E. Нагре, P. W. Slattum [et al.] // Metabolism: clinical and experimental. - 2014. - Уо1. 63. - N 3. - P. 392-399.

7. Influence of Sing1e-Nuc1eotide Po1ymorphisms in PPAR-5, PPAR-y, and PRKAA2 on the Changes in Anthropometric Indices and Blood Measurements through Exercise-Centered Lifestyle Intervention in Japanese Middle-Aged Men /

Y. Nishida, M. Iyadomi, H. Tominaga [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - N 3. - P. E703.

8. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study / Diabetes Prevention Program Research Group, W.C. Knowler, S.E. Fowler [et al.] // Lancet (London, England). - 2009. -Vol. 374. - N 9702. - P. 1677-1686.

9. A functional variant in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 promoter is associated with predictors of obesity and type 2 diabetes in Pima Indians / Y.L. Muller, C. Bogardus, B. A. Beamer [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - N 7. - P. 1864-1871.

10. A Mediterranean-style, low-glycemic-load diet decreases atherogenic lipoproteins and reduces lipoprotein (a) and oxidized low-density lipoprotein in women with metabolic syndrome / J.L. Jones, M. Comperatore, J. Barona [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2012. - Vol. 61. - N 3. - P. 366-372.

11. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor 5 promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men / U. Riserus, D. Sprecher, T. Johnson [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - N 2. - P. 332-339.

12. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population / R.S. Lindsay, T. Funahashi, R.L. Hanson [et al.] // Lancet (London, England). - 2002. - Vol. 360. - N 9326. - P. 57-58.

13. Alberti, K.G. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a World Health Organization consultation / K.G. Alberti, P.Z. Zimmet // Diabetic Medicine: A Journal of the British Diabetic Association. -1998. - Vol. 15. - N 7. - P. 539-553.

14. Al-Naemi, A.H. Is the rs1801282 (G/C) Polymorphism of PPAR - Gamma Gene Associated with T2DM in Iraqi People? / A.H. Al-Naemi, A.J. Ahmad // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2018. - Vol. 6. - N 3. -P. 447-455.

15. American College of Endocrinology (ACE) position statement on the insulin resistance syndrome / D. Einhorn, G.M. Reaven, R.H. Cobin [et al.] // Endocrine Practice. - 2003. - Vol. 9. - N 3. - P. 237-252.

16. American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes--2014 / ADA // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37 Suppl 1. - P. S14-80.

17. AMPK activation increases fatty acid oxidation in skeletal muscle by activating PPARalpha and PGC-1 / W.J. Lee, M. Kim, H.S. Park [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2006. - Vol. 340. -N 1. - P. 291-295.

18. An age-dependent diet-modified effect of the PPARy Pro12Ala polymorphism in children / G.V. Dedoussis, Y. Manios, G. Kourlaba [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2011. - Vol. 60. - N 4. - P. 467-473.

19. Appropriate definition of metabolic syndrome among Iranian adults: report of the Iranian National Committee of Obesity / F. Azizi, F. Hadaegh, D. Khalili [et al.] // Archives of Iranian Medicine. - 2010. - Vol. 13.- N 5. - P. 426-428.

20. Ashwell, M. Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: systematic review and meta-analysis / M. Ashwell, P. Gunn, S. Gibson // Obesity Reviews. - 2012. -Vol. 13. - N 3. - P. 275-286.

21. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association (ADA), a scientific statement of the American Heart Association (AHA), and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation / M. Pignone, M.J. Alberts, J.A. Colwell [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. -N 24. - P. 2694-2701.

22. Association between PPARy Gene Polymorphisms and Atherosclerotic Diseases: A Meta-analysis of Case-control Studies / P. Wang, Q. Wang, Y. Yin [et al.] // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2015. - Vol. 22. - N 9. -P. 912-925.

23. Association between PPAR-y 2 Pro12Ala genotype and insulin resistance is modified by circulating lipids in Mexican children / C. Stryjecki, J. Peralta-Romero, A. Alyass [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 24472.

24. Association of FTO and PPARG polymorphisms with obesity in Portuguese women / F.F. Carlos, J. Silva-Nunes, O. Flores [et al.] // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2013. - Vol. 6. - P. 241-245.

25. Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity / N. Ouchi, M. Ohishi, S. Kihara [et al.] // Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). - 2003. -Vol. 42. - N 3. - P. 231-234.

26. Association of PPAR-y gene polymorphisms with obesity and obesity-associated phenotypes in North Indian population / J. Prakash, N. Srivastava, S. Awasthi [et al.] // American Journal of Human Biology. - 2012. - Vol. 24. - N 4. -P. 454-459.

27. Association of the PPARy Pro12Ala polymorphism with type 2 diabetes and incident coronary heart disease in a Hong Kong Chinese population / J.S.K. Ho, S. Germer, C.H. Tam [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2012. -Vol. 97. - N 3. - P. 483-491.

28. Association study of candidate gene polymorphisms and obesity in a young Mexican-American population from South Texas / J. Duran-Gonzalez, I. Ortiz, E. Gonzales [et al.] // Archives of Medical Research. - 2011. - Vol. 42. - N 6. -P. 523-531.

29. Associations between the components of metabolic syndrome and the polymorphisms in the PPAR-y, the FTO, and the MC4R genes / M. Szkup, A. J. Owczarek, D. Schneider-Matyka [et al.] // Aging. - 2018. - Vol. 10. - N 1. -P. 72-82.

30. Balkau, B. Comment on the provisional report from the World Health Organization consultation. EGIR / B. Balkau, M.A. Charles // Diabetic Medicine. -1999. - Vol. 16. - N 5. - P. 442-443.

31. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis / H. Buchwald, Y. Avidor, E. Braunwald [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - Bariatric surgery. -N 14. - P. 1724-1737.

32. Betteridge, D.J. CHICAGO, PERISCOPE and PROactive: CV risk modification in diabetes with pioglitazone / D.J. Betteridge // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 2009. - Vol. 23. - CHICAGO, PERISCOPE and PROactive. - N 6. - P. 675-679.

33. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome / A. Tenenbaum, M. Motro, E. Z. Fisman [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2005. - Vol. 165. - N 10. - P. 1154-1160.

34. Bluher, M. Analysis of the relationship between the Pro12Ala variant in the PPARy2 gene and the response rate to therapy with pioglitazone in patients with type 2 diabetes / M. Bluher, G. Lubben, R. Paschke // Diabetes Care. - 2003. -Vol. 26. - N 3. - P. 825-831.

35. Boden, G. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction / G. Boden, G.I. Shulman // European Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 32 Suppl 3. - Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes. - P. 14-23.

36. Canner, P.L. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction / P.L. Canner, C.D. Furberg, M.E. McGovern // The American Journal of Cardiology. - 2006. - Vol. 97. - N 4. -P. 477-479.

37. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats / T. Fujiwara, S. Yoshioka, T. Yoshioka [et al.] // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - N 11. - P. 1549-1558.

38. Chatterjee, S. Observational study of effects of Saroglitazar on glycaemic and lipid parameters on Indian patients with type 2 diabetes / S. Chatterjee, A. Majumder, S. Ray // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 7706.

39. Chen, L. PPARs Integrate the Mammalian Clock and Energy Metabolism / L. Chen, G. Yang // PPAR research. - 2014. - Vol. 2014. - P. 653017.

40. Circulating tumor necrosis factor alpha concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity / C. Tsigos, Y. Kirou, E. Chala [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 1999. - Vol. 48. - N 10. - P. 13321335.

41. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults — The Evidence Report. National Institutes of Health // Obesity Research. - 1998. - Vol. 6 Suppl 2. - P. 51S-209S.

42. Common polymorphisms of the PPARy (Pro12Ala) and PPARy coactivator-1 (Gly482Ser) and the response to pioglitazone in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus / M.-C. Hsieh, K.D. Lin, K.J. Tien [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2010. - Vol. 59. - N 8. - P. 1139-1144.

43. Contribution of common variants of ENPP1, IGF2BP2, KCNJ11, MLXIPL, PPARy, SLC30A8 and TCF7L2 to the risk of type 2 diabetes in Lebanese and Tunisian Arabs / N. Mtiraoui, A. Turki, R. Nemr [et al.] // Diabetes & Metabolism.

- 2012. - Vol. 38. - № 5. - P. 444-449.

44. Correlation of non-high-density lipoprotein cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B during simvastatin + fenofibrate therapy in patients with combined hyperlipidemia (a subanalysis of the SAFARI trial) / S.M. Grundy, G. L. Vega, J. E. Tomassini [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2009. - Vol. 104. - N 4. - P. 548-553.

45. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an AHA/NHLBI Scientific Statement / S.M. Grundy, J.I. Cleeman, S.R. Daniels [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - Diagnosis and management of the metabolic syndrome. - N 17. - P. 2735-2752.

46. Distinct but complementary contributions of PPAR isotypes to energy homeostasis / V. Dubois, J. Eeckhoute, P. Lefebvre [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2017. - Vol. 127. - N 4. - P. 1202-1214.

47. Dronavalli, S. Mechanistic insights into diuretic-induced insulin resistance / S. Dronavalli, G.L. Bakris // Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). - 2008. - Vol. 52.

- N 6. - P. 1009-1011.

48. Early impact of bariatric surgery on type II diabetes, hypertension, and hyperlipidemia: a systematic review, meta-analysis and meta-regression on 6,587 patients / C. Ricci, M. Gaeta, E. Rausa [et al.] // Obesity Surgery. - 2014. -Vol. 24. - N 4. - P. 522-528.

49. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial / K. Rajamani, P.G. Colman, L.P. Li [et al.] // Lancet (London, England). - 2009. -Vol. 373. - N 9677. - P. 1780-1788.

50. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial / A.C. Keech, P. Mitchell, P.A. Summanen [et al.] // Lancet (London, England). - 2007. - Vol. 370. - N 9600. -P. 1687-1697.

51. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma 2 gene on response to pioglitazone treatment in menopausal women / M. Ramirez-Salazar, E. Perez-Luque, M. Fajardo-Araujo [et al.] // Menopause (New York, N.Y.). - 2008.

- Vol. 15. - N 6. - P. 1151-1156.

52. Effect of weight loss without salt restriction on the reduction of blood pressure in overweight hypertensive patients / E. Reisin, R. Abel, M. Modan [et al.] // NEJM. - 1978. - Vol. 298. - N 1. - P. 1-6.

53. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus / ACCORD Study Group, H.N. Ginsberg, M.B. Elam [et al.] // NEJM. - 2010. - Vol. 362. -N 17. - P. 1563-1574.

54. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients / HPS2-THRIVE Collaborative Group, M.J. Landray, R. Haynes [et al.] // NEJM. -2014. - Vol. 371. - N 3. - P. 203-212.

55. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: FIELD study / R. Scott, R. O'Brien, G. Fulcher [et al.] // Diabetes Care.

- 2009. - Vol. 32.- N 3. - P. 493-498.

56. Effects of Pro12Ala polymorphism of PPARy2 gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes / E.S. Kang, S.Y. Park, H.J. Kim [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - Vol. 78. - N 2. - P. 202-208.

57. Effects of the new dual PPAR alpha/delta agonist GFT505 on lipid and glucose homeostasis in abdominally obese patients with combined dyslipidemia or impaired glucose metabolism / B. Cariou, Y. Zair, B. Staels [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - N 9. - P. 2008-2014.

58. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events / J.G. Robinson, M. Farnier, M. Krempf [et al.] // NEJM. - 2015. -Vol. 372. - N 16. - P. 1489-1499.

59. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events / M.S. Sabatine, R.P. Giugliano [et al.] // NEJM. - 2015. - Vol. 372. -N 16. - P. 1500-1509.

60. Elafibranor, an Agonist of the PPAR-alpha and -delta, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening / V. Ratziu, S.A. Harrison, S. Francque [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150. - N 5. -P. 1147-1159.e5.

61. Elam, M. The ACCORD-Lipid study: implications for treatment of dyslipidemia in Type 2 diabetes mellitus / M. Elam, L. Lovato, H. Ginsberg // Clinical Lipidology. - 2011. - Vol. 6. - N 1. - P. 9-20.

62. Elevated levels of IL-6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss / J.P. Bastard, C. Jardel, E. Bruckert [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. -N 9. - P. 3338-3342.

63. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects / D. Tripathy, P. Mohanty, S. Dhindsa [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - N 12. - P. 2882-2887.

64. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26 Suppl 1. - P. S5-20.

65. Executive Summary of The Third Report of NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (ATP III) / Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - N 19. - P. 2486-2497.

66. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes / C.P. Cannon, M.A. Blazing, R.P. Giugliano [et al.] // NEJM. - 2015. - Vol. 372. -N 25. - P. 2387-2397.

67. Farah, R. Calcium channel blocker effect on insulin resistance and inflammatory markers in essential hypertension patients / R. Farah, R. Khamisy-Farah, R. Shurtz-Swirski // International Angiology: A Journal of the International Union of Angiology. - 2013. - Vol. 32. - N 1. - P. 85-93.

68. Farrell, S.W. Cardiorespiratory fitness, LDL cholesterol, and CHD mortality in men / S.W. Farrell, C.E. Finley, S.M. Grundy // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2012. - Vol. 44. - N 11. - P. 2132-2137.

69. Fitchett, D. Results of the ONTARGET and TRANSCEND studies: an update and discussion / D. Fitchett // Vascular Health and Risk Management. -2009. - Vol. 5. - N 1. - P. 21-29.

70. Ford, E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence / E.S. Ford // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28.- N 7. - P. 1769-1778.

71. Fried, S.K. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid / S.K. Fried, D.A. Bunkin, A.S. Greenberg // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. - Vol. 83. - N 3. - P. 847-850.

72. Gemfibrozil in the treatment of dyslipidemia: an 18-year mortality follow-up of the Helsinki Heart Study / L. Tenkanen, M. Manttari, P. T. Kovanen [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2006. - Vol. 166.- N 7. - P. 743-748.

73. Gender-specific effect of Pro12Ala polymorphism in PPARy2 gene on obesity risk and leptin levels in a Tunisian population / S. Ben Ali, F. Ben Yahia,

Y. Sediri [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2009. - Vol. 42. - N 16-17. - P. 16421647.

74. Genotype Phenotype Correlation of Genetic Polymorphism of PPAR Gamma Gene and Therapeutic Response to Pioglitazone in Type 2 Diabetes Mellitus- A Pilot Study / S.S. Priya, R. Sankaran, S. Ramalingam [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2016. - Vol. 10. - N 2. - P. FC11-14.

75. Grundy, S.M. Diet composition and the metabolic syndrome: what is the optimal fat intake? / S.M. Grundy, N. Abate, M. Chandalia // The American Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 113 Suppl 9B. - P. 25S-29S.

76. Grundy, S.M. Adipose tissue and metabolic syndrome: too much, too little or neither / S.M. Grundy // European Journal of Clinical Investigation. - 2015. -Vol. 45. - N 11. - P. 1209-1217.

77. Grundy, S.M. Metabolic syndrome pandemic / S.M. Grundy // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. - Vol. 28. - N 4. -P. 629-636.

78. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / L.B. Goldstein, C.D. Bushnell, R.J. Adams [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42. -N 2. - P. 517-584.

79. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the IDF Task Force on Epidemiology and Prevention; NHLBI; AHA; WHF; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K.G.M.M. Alberti, R.H. Eckel, S.M.Grundy [et al.] // Circulation. - 2009. -Vol. 120. - N 16. - P. 1640-1645.

80. Hepatoprotective effects of the dual PPAR alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis / B. Staels, J. Dallongeville, J. Auwerx [et al.] // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2013. - Vol. 58. - N 6. - P. 1941-1952.

81. Hikmat, F. Effects of the DASH diet on blood pressure in patients with and without metabolic syndrome: results from the DASH trial / F. Hikmat, L.J. Appel // Journal of Human Hypertension. - 2014. - Vol. 28. - N 3. - P. 170-175.

82. Hsiao, T.-J. The Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) gene in relation to obesity and metabolic phenotypes in a Taiwanese population / T.-J. Hsiao, E. Lin // Endocrine. - 2015. -Vol. 48. - N 3. - P. 786-793.

83. Hypertension remission 1 year after bariatric surgery: predictive factors / L. Flores, J. Vidal, S. Canivell [et al.] // Surgery for Obesity and Related Diseases. -2014. - Vol. 10. - Hypertension remission 1 year after bariatric surgery. - N 4. -P. 661-665.

84. Improved insulin-sensitivity in mice heterozygous for PPAR-gamma deficiency / P.D. Miles, Y. Barak, W. He [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 105. - N 3. - P. 287-292.

85. Improvements in glucose homeostasis in response to regular exercise are influenced by the PPARG Pro12Ala variant: results from the HERITAGE Family Study / S.-M. Ruchat, T. Rankinen, S.J. Weisnagel [et al.] // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53.- N 4. - P. 679-689.

86. Inflammation and atherosclerosis--revisited / S. Pant, A. Deshmukh, G.S. Gurumurthy [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. -2014. - Vol. 19. - N 2. - P. 170-178.

87. Insulin resistance and cardiovascular events with low high density lipoprotein cholesterol: VA-HIT / S.J. Robins, H.B. Rubins, F.H. Faas [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - N 5. - P. 1513-1517.

88. Is metabolic syndrome predictive of prevalence, extent, and risk of coronary artery disease beyond its components? Results from the multinational coronary CT angiography evaluation for clinical outcome: an international multicenter registry (CONFIRM) / A. Ahmadi, J. Leipsic, G. Feuchtner [et al.] // PloS One. - 2015. -Vol. 10. - N 3. - P. e0118998.

89. Janani, C. PPAR gamma gene--a review / C. Janani, B.D. Ranjitha Kumari // Diabetes & Metabolic Syndrome. - 2015. - Vol. 9. - N 1. - P. 46-50.

90. Jarcho, J.A. Proof That Lower Is Better--LDL Cholesterol and IMPROVE-IT / J.A. Jarcho, J.F. Keaney // NEJM. - 2015. - Vol. 372. - N 25. - P. 2448-2450.

91. Kamide, K. Role of Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Metabolic Syndrome and Obesity-related Hypertension / K. Kamide // Current Hypertension Reviews. - 2014.

92. Kersten, S. Peroxisome proliferator activated receptors and lipoprotein metabolism / S. Kersten // PPAR research. - 2008. - Vol. 2008. - P. 132960.

93. Lack of sterol regulatory element binding factor-1c imposes glial Fatty Acid utilization leading to peripheral neuropathy / G. Cermenati, M. Audano, S. Giatti [et al.] // Cell Metabolism. - 2015. - Vol. 21. - N 4. - P. 571-583.

94. Lakka, T.A. Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome / T.A. Lakka, D.E. Laaksonen // Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism = Physiologie Appliquee, Nutrition Et Metabolisme. - 2007. -Vol. 32. - N 1. - P. 76-88.

95. Lehrke, M. The many faces of PPARgamma / M. Lehrke, M.A. Lazar // Cell. - 2005. - Vol. 123. - N 6. - P. 993-999.

96. Lewis, G.F. Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans. Implications for the insulin-resistant state / G.F. Lewis, G. Steiner // Diabetes Care. - 1996. - Vol. 19. - N 4. - P. 390-393.

97. Li, Y. Association of the PPARy2 Pro12Ala polymorphism with increased risk of cardiovascular diseases / Y. Li, J. Zhu, J.Q. Ding // Genetics and molecular research: GMR. - 2015. - Vol. 14. - N 4. - P. 18662-18674.

98. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment / J.J.P. Kastelein, W.A. van der Steeg, I. Holme [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - N 23. - P. 3002-3009.

99. Lithell, H.O. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and the treatment of hypertension / H.O. Lithell // American Journal of Hypertension. - 1996. - Vol. 9. - N 11. - P. 150S-154S.

100. LOX-1, a bridge between GLP-1R and mitochondrial ROS generation in human vascular smooth muscle cells / Y. Dai, F. Mercanti, D. Dai [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2013. - Vol. 437. -N 1. - P. 62-66.

101. Macrophage-specific PPARgamma controls alternative activation and improves insulin resistance / J.I. Odegaard, R.R. Ricardo-Gonzales, M.H. Goforth [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447. - N 7148. - P. 1116-1120.

102. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the ADA and the EASD / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - N 6. - P. 13641379.

103. Matsuzawa, Y. The concept of metabolic syndrome: contribution of visceral fat accumulation and its molecular mechanism / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, T. Nakamura // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2011. - Vol. 18. - N 8.

- P. 629-639.

104. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism / B. Staels, J. Dallongeville, J. Auwerx [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - N 19.

- P. 2088-2093.

105. Mehta, P.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system / P.K. Mehta, K.K. Griendling // American Journal of Physiology. Cell Physiology. - 2007. - Vol. 292. - N 1. - P. C82-97.

106. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial / G.L. Bakris, V. Fonseca, R.E. Katholi [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - N 18. - P. 2227-2236.

107. Metabolic syndrome: definitions and controversies / E. Kassi, P. Pervanidou, G. Kaltsas [et al.] // BMC medicine. - 2011. - Vol. 9. - P. 48.

108. Molecular Mechanisms of PPAR-y Governing MSC Osteogenic and Adipogenic Differentiation / H. Zhuang, X. Zhang, C. Zhu [et al.] // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2016. - Vol. 11. - N 3. - P. 255-264.

109. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III). Third Report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III) final report / NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III) // Circulation. - 2002. - Vol. 106. -N 25. - P. 3143-3421.

110. National lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1 — full report / T.A. Jacobson, M.K. Ito, K.C. Maki [et al.] // Journal of Clinical Lipidology. - 2015. - Vol. 9. - N 2. - P. 129169.

111. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy / AIM-HIGH Investigators, W.E. Boden, J.L. Probstfield [et al.] // NEJM.

- 2011. - Vol. 365. - N 24. - P. 2255-2267.

112. NIH conference. Gastrointestinal surgery for severe obesity. Consensus Development Conference Panel // Annals of Internal Medicine. - 1991. - Vol. 115.

- N 12. - P. 956-961.

113. Nissen, S.E. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes / S.E. Nissen, K. Wolski // NEJM. - 2007. -Vol. 356. - N 24. - P. 2457-2471.

114. Nissen, S.E. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality / S.E. Nissen, K. Wolski // Archives of Internal Medicine. - 2010. - Vol. 170. - Rosiglitazone revisited. -N 14. - P. 1191-1201.

115. Non-insulin anti-diabetic drugs: An update on pharmacological interactions / M. Ruscica, L. Baldessin, D. Boccia [et al.] // Pharmacological Research. - 2017. -Vol. 115. - P. 14-24.

116. Nutrigenetic variants and cardio-metabolic risk in women with or without gestational diabetes / M. Franzago, F. Fraticelli, D. Marchetti [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2018. - Vol. 137. - P. 64-71.

117. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study / S. Yusuf, S. Hauken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet (London, England). - 2005. - Vol. 366. - N 9497. - P. 1640-1649.

118. Obesity-related hypertension: possible pathophysiological mechanisms / I. Vaneckova, L. Maletinska, M. Behuliak [et al.] // The Journal of Endocrinology. -2014. - Vol. 223. - N 3. - P. R63-78.

119. Olefsky, J.M. Treatment of insulin resistance with PPARy agonists / J.M. Olefsky // The Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 106. - N 4. -P. 467-472.

120. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) y: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation / A. Chawla, E. J. Schwarz, D. D. Dimaculangan [et al.] // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135.- N 2. - P. 798-800.

121. Peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPARy) Pro12Ala polymorphism and risk for pediatric obesity / G.V. Dedoussis, N. Vidra, J. Butler [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2009. - Vol. 47. - N 9. -P. 1047-1050.

122. Peroxisome proliferator-activated receptor-y Pro12Ala polymorphism and the association with blood pressure in type 2 diabetes: skaraborg hypertension and diabetes project / C.J. Ostgren, U. Lindblad, O. Melander [et al.] // Journal of Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - N 9. - P. 1657-1662.

123. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack / W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie [et al.] // NEJM. - 2016. - Vol. 374. - N 14. -P. 1321-1331.

124. Pioglitazone and Risk for Bone Fracture: Safety Data From a Randomized Clinical Trial / C.M. Viscoli, S.E. Inzucchi, L.H. Young [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 102. - N 3. - P. 914-922.

125. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials / A.M. Lincoff, K. Wolski, S. J. Nicholls [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 298. - N 10. - P. 1180-1188.

126. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease / S.E. Inzucchi, C.M. Viscoli, L.H. Young [et al.] // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - N 10. - P. 1684-1692.

127. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men / T. Pischon, C. J. Girman, G. S. Hotamisligil [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291. -N 14. - P. 1730-1737.

128. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) / A.M. Wallace, A.D. McMahon, C.J. Packard [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - N 25. - P. 3052-3056.

129. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk / I. Juhan-Vague, M.-C. Alessi, A. Mavri [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2003. - Vol. 1. - N 7. - P. 1575-1579.

130. Polymorphism of PPARy Pro12Ala in the Iranian population: relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in type 2 diabetes / F. Namvaran, N. Azarpira, P. Rahimi-Moghaddam [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2011. - Vol. 671. - N 1-3. - P. 1-6.

131. Polymorphisms FTO rs9939609, PPARG rs1801282 and ADIPOQ rs4632532 and rs182052 but not lifestyle are associated with obesity related-traits in Mexican children / C. Muñoz-Yáñez, R. Perez-Morales, H. Moreno-Macias [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2016. - Vol. 39. - N 4. - P. 547-553.

132. Polymorphisms of the peroxisome proliferator-activated receptor-y (rs1801282) and its coactivator-1 (rs8192673) are associated with obesity indexes in subjects with type 2 diabetes mellitus / P. Kruzliak, A. P. Haley, J. N. Starcevic [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2015. - Vol. 14. - P. 42.

133. Polymorphisms of the PPAR-y (rs1801282) and Its Coactivator (rs8192673) Have a Minor Effect on Markers of Carotid Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / A. Pleskovic, M. Santl Letonja, A. Cokan Vujkovac [et al.] // PPAR research. - 2016. - Vol. 2016. - P. 4934251.

134. Postprandial coagulation activation in overweight individuals after weight loss: acute and long-term effects of a high-monounsaturated fat diet and a low-fat

diet / E.-M. Bladbjerg, T. M. Larsen, A. Due [et al.] // Thrombosis Research. -2014. - Vol. 133. - N 3. - P. 327-333.

135. PPAR dual agonists: are they opening Pandora's Box? / P. Balakumar, M. Rose, S. S. Ganti [et al.] // Pharmacological Research. - 2007. - Vol. 56. - PPAR dual agonists. - N 2. - P. 91-98.

136. PPAR y2 prevents lipotoxicity by controlling adipose tissue expandability and peripheral lipid metabolism / G. Medina-Gomez, S.L. Gray, L. Yetukuri [et al.] // PLoS genetics. - 2007. - Vol. 3. - N 4. - P. e64.

137. PPAR y is required for placental, cardiac, and adipose tissue development / Y. Barak, M.C. Nelson, E.S. Ong [et al.] // Molecular Cell. - 1999. - Vol. 4. - N 4.

- P. 585-595.

138. PPAR y mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance / N. Kubota, Y. Terauchi, H. Miki [et al.] // Molecular Cell. - 1999. -Vol. 4. - N 4. - P. 597-609.

139. PPAR y variant influences angiographic outcome and 10-year cardiovascular risk in male symptomatic coronary artery disease patients / J.J. Regieli, J.W. Jukema, P.A. Doevendans [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - N 5. -P. 839-844.

140. PPAR-a and -y activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a peroxisome proliferator response elements in the lipoprotein lipase gene / K. Schoonjans, J. Peinado-Onsurbe, A.M. Lefebvre [et al.] // The EMBO journal. - 1996. - Vol. 15. - N 19. - P. 5336-5348.

141. PPARy and ADIPOQ gene polymorphisms increase type 2 diabetes mellitus risk in Asian Indian Sikhs: Pro12Ala still remains as the strongest predictor / D.K. Sanghera, F.Y. Demirci, L. Been [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental.

- 2010. - Vol. 59. - N 4. - P. 492-501.

142. PPARy genotype accounts for part of individual variation in body weight reduction in response to calorie restriction / T. Matsuo, Y. Nakata, M. Iemitsu [et al.] // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2009. - Vol. 17. - N 10. - P. 1924-1931.

143. PPARy activation attenuates T-lymphocyte-dependent inflammation of adipose tissue and development of insulin resistance in obese mice / A. Foryst-Ludwig, M. Hartge, M. Clemenz [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2010. -Vol. 9. - P. 64.

144. PPARy and C/EBP factors orchestrate adipocyte biology via adjacent binding on a genome-wide scale / M.I. Lefterova, Y. Zhang, D.J. Steger [et al.] // Genes & Development. - 2008. - Vol. 22. - N 21. - P. 2941-2952.

145. PPARp/5: A Key Therapeutic Target in Metabolic Disorders / X. Palomer, E. Barroso, J. Pizarro-Delgado [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - PPARp/5. - N 3.

146. PPAR-y agonist attenuates inflammation in aortic aneurysm patients / T. Motoki, H. Kurobe, Y. Hirata [et al.] // General Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2015. - Vol. 63. - N 10. - P. 565-571.

147. PPAR-y2 and PTPRD gene polymorphisms influence type 2 diabetes patients' response to pioglitazone in China / Q. Pei, Q. Huang, G.P. Yang [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2013. - Vol. 34. - N 2. - P. 255-261.

148. PPARy2 gene Pro12Ala and PPARa gene Leu162Val single nucleotide polymorphisms interact with dietary intake of fat in determination of plasma lipid concentrations / A. Alsaleh, J.S. Frost, B.A. Griffin [et al.] // Journal of Nutrigenetics and Nutrigenomics. - 2011. - Vol. 4. - N 6. - P. 354-366.

149. Prevalence and trends of metabolic syndrome in the adult U.S. population, 1999-2010 / H. Beltran-Sanchez, M. O. Harhay, M. M. Harhay [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62. - N 8. - P. 697-703.

150. Prevalence of the rs1801282 single nucleotide polymorphism of the PPARy gene in patients with metabolic syndrome / R.M. Rocha, G. B. Barra, E. C. C. C. Rosa [et al.] // Archives of Endocrinology and Metabolism. - 2015. - Vol. 59. -N 4. - P. 297-302.

151. Previously associated type 2 diabetes variants may interact with physical activity to modify the risk of impaired glucose regulation and type 2 diabetes: a

study of 16,003 Swedish adults / E.C. Brito, V. Lyssenko, F. Renstrom [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - N 6. - P. 1411-1418.

152. Pro12Ala polymorphism of the PPARy gene is associated with metabolic syndrome and surrogate measures of insulin resistance in healthy men: interaction with smoking status / M.L. Tellechea, F. Aranguren, M. S. Pérez [et al.] // Circulation Journal. - 2009. - Vol. 73. - N 11. - P. 2118-2124.

153. Pro12Ala variant of the PPARG2 gene increases body mass index: An updated meta-analysis encompassing 49,092 subjects / C. Galbete, E. Toledo, M. A. Martínez-González [et al.] // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2013. - Vol. 21. -N 7. - P. 1486-1495.

154. Rationale and design of the Optimal Macro-Nutrient Intake Heart Trial to Prevent Heart Disease (OMNI-Heart) / V.J. Carey, L. Bishop, J. Charleston [et al.] // Clinical Trials (London, England). - 2005. - Vol. 2. - N 6. - P. 529-537.

155. Reaven, G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - N 12. - P. 1595-1607.

156. Reaven, G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. 1988 / G.M. Reaven // Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.). -1997. - Vol. 13. - N 1. - P. 65; discussion 64, 66.

157. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition / G.M. Reaven // Annual Review of Medicine. - 1993. -Vol. 44. - P. 121-131.

158. Reduction of cardiovascular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome: subgroup analyses of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) / K. Pyörälä, C.M. Ballantyne, B. Gumbiner [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - N 7. -P. 1735-1740.

159. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study / P. Deedwania, P. Barter, R. Carmena [et al.] // Lancet (London, England). -2006. - Vol. 368. - N 9539. - P. 919-928.

160. Relationship between degree of obesity and in vivo insulin action in man / C. Bogardus, S. Lillioja, D. M. Mott [et al.] // The American Journal of Physiology. - 1985. - Vol. 248. - N 3 Pt 1. - P. E286-291.

161. Relationships between FTO rs9939609, MC4R rs17782313, and PPARy rs1801282 polymorphisms and the occurrence of selected metabolic and hormonal disorders in middle-aged and elderly men - a preliminary study / I. Rotter, K. Skonieczna-Zydecka, D. Kosik-Bogacka [et al.] // Clinical Interventions in Aging.

- 2016. - Vol. 11. - P. 1723-1732.

162. Role of PPARy gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus patients of West Bengal, India / A.K. Pattanayak, B. Bankura, N. Balmiki [et al.] // Journal of Diabetes Investigation. - 2014. - Vol. 5. - N 2. - P. 188-191.

163. Root, M.M. DASH-like diets high in protein or monounsaturated fats improve metabolic syndrome and calculated vascular risk / M.M. Root, H.R. Dawson // International Journal for Vitamin and Nutrition Research. Internationale Zeitschrift Fur Vitamin- Und Ernahrungsforschung. Journal International De Vitaminologie Et De Nutrition. - 2013. - Vol. 83. - N 4. - P. 224-231.

164. Rotman, Y. Current and upcoming pharmacotherapy for non-alcoholic fatty liver disease / Y. Rotman, A.J. Sanyal // Gut. - 2017. - Vol. 66. - N 1. - P. 180190.

165. Sacks, F.M. Randomized clinical trials on the effects of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoproteins and cardiovascular disease / F.M. Sacks, M. Katan // The American Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 113 Suppl 9B. -P. 13S-24S.

166. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease / C.P. Cannon, S. Shah, H.M. Dansky [et al.] // NEJM. - 2010. - Vol. 363.

- N 25. - P. 2406-2415.

167. Sahebkar, A. New PPAR agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease / A. Sahebkar, G.T. Chew, G.F. Watts // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2014. - Vol. 15. - N 4. - P. 493503.

168. Saluja, I. PPAR delta agonists stimulate oligodendrocyte differentiation in tissue culture / I. Saluja, J.G. Granneman, R.P. Skoff // Glia. - 2001. - Vol. 33. -N 3. - P. 191-204.

169. Schoonjans, K. The PPARs and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation / K. Schoonjans, B. Staels, J. Auwerx // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1996. - Vol. 1302. - N 2. - P. 93-109.

170. Siersbaek, R. PPARgamma in adipocyte differentiation and metabolism-novel insights from genome-wide studies / R. Siersbaek, R. Nielsen, S. Mandrup // FEBS letters. - 2010. - Vol. 584. - N 15. - P. 3242-3249.

171. SNPs in PPARy associate with type 2 diabetes and interact with physical activity / T.O. Kilpelainen, T.A. Lakka, D.E. Laaksonen [et al.] // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2008. - Vol. 40. - N 1. - P. 25-33.

172. Standl, E. What should be the antihypertensive drug of choice in diabetic patients and should we avoid drugs that increase glucose levels? Pro and Cons / E. Standl, M. Erbach, O. Schnell // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. -2012. - Vol. 28 Suppl 2. - P. 60-66.

173. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome / H. Takagi, M. Niwa, Y. Mizuno [et al.] // Journal of the American Society of Hypertension: JASH. - 2013. - Vol. 7. - N 3. -P. 229-235.

174. The association between PPARy2 Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis / H.N. Gouda, G. S. Sagoo, A.-H. Harding [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2010. - Vol. 171. - N 6. -P. 645-655.

175. The association between the Pro12Ala variant in the PPARy2 gene and type 2 diabetes mellitus and obesity in a Chinese population / X. Wang, J. Liu, Y. Ouyang [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8. - N 8. - P. e71985.

176. The effect of low-dose pravastatin in metabolic syndrome for primary prevention of cardiovascular disease in Japan: a post hoc analysis of the MEGA

study / T. Matsushima, N. Nakaya, K. Mizuno [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2012. - Vol. 17. - N 2. - P. 153-158.

177. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients / M.L. Tuck, J. Sowers, L. Dornfeld [et al.] // NEJM. - 1981. - Vol. 304. - N 16. - P. 930-933.

178. The effects of carbohydrate, unsaturated fat, and protein intake on measures of insulin sensitivity: results from the OmniHeart trial / M.D. Gadgil, L. J. Appel, E. Yeung [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - N 5. - P. 1132-1137.

179. The influence of body fat distribution on the incidence of diabetes mellitus. 13.5 years of follow-up of the participants in the study of men born in 1913 / L.O. Ohlson, Larsson B., K. Svarsudd [et al.] // Diabetes. - 1985. - Vol. 34. - N 10. -P. 1055-1058.

180. The meta-analysis of the association of PPARG P12A, C161T polymorphism and coronary heart disease / S. Ding, L. Liu, Q.C. Zhuge [et al.] // Wiener Klinische Wochenschrift. - 2012. - Vol. 124. - N 19-20. - P. 671-677.

181. The metabolic syndrome / M.-A. Cornier, D. Dabelea, T.L. Hernandez [et al.] // Endocrine Reviews. - 2008. - Vol. 29. - N 7. - P. 777-822.

182. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis / S. Mottillo, K.B. Filion, J. Genest [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 56. - N 14. - P. 1113-1132.

183. The metabolic syndrome as a predictor of incident diabetes and cardiovascular events in the Health 2000 Study / P. Pajunen, H. Rissanen, T. Härkänen [et al.] // Diabetes & Metabolism. - 2010. - Vol. 36. - N 5. - P. 395401.

184. The metabolic syndrome — a new worldwide definition / K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw [et al.] // Lancet (London, England). - 2005. - Vol. 366. -N 9491. - P. 1059-1062.

185. The PPARy P12A polymorphism modulates the relationship between dietary fat intake and components of the metabolic syndrome: results from the Québec

Family Study / J. Robitaille, J.-P. Després, L. Pérusse [et al.] // Clinical Genetics. -2003. - Vol. 63. - N 2. - P. 109-116.

186. The PPARy2 P12A polymorphism is not associated with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus / A. Pacilli, Prudente S., Copetti M. [et al.] // Endocrine. - 2016. - Vol. 54. - N 1. - P. 38-46.

187. The Pro12Ala polymorphism of the PPARy gene is not associated with the metabolic syndrome in an urban population of middle-aged Swedish individuals / M. Montagnana, C. Fava, Nilsson P.M. [et al.] // Diabetic Medicine. - 2008. -Vol. 25. - N 8. - P. 902-908.

188. The role of PPAR-y in macrophage differentiation and cholesterol uptake / K.J. Moore, E.D. Rosen, M.L. Fitzgerald [et al.] // Nature Medicine. - 2001. -Vol. 7. - N 1. - P. 41-47.

189. The use of BMI and waist circumference as surrogates of body fat differs by ethnicity / S.A. Lear, K. H. Humphries, S. Kohli [et al.] // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2007. - Vol. 15. - N 11. - P. 2817-2824.

190. Tooke, J.E. Adverse endothelial function and the insulin resistance syndrome / J.E. Tooke, M.M. Hannemann // Journal of Internal Medicine. - 2000. - Vol. 247. - N 4. - P. 425-431.

191. Triad of metabolic syndrome, chronic kidney disease, and coronary heart disease with a focus on microalbuminuria death by overeating / F. Gobal, A. Deshmukh, S. Shah [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2011. - Vol. 57. - N 23. - P. 2303-2308.

192. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor / G.S. Hotamisligil, D. L. Murray, L. N. Choy [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1994. - Vol. 91. - N 11. -P. 4854-4858.

193. Umpierrez, G. Role of thiazolidinediones in the management of type 2 diabetes: focus on ethnic minority populations / G. Umpierrez, S. Dagogo-Jack // Ethnicity & Disease. - 2006. - Vol. 16. - N 1. - P. 51-57.

194. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement / US Preventive Services Task Force // Annals of Internal Medicine. -2009. - Vol. 150. - N 6. - P. 396-404.

195. Waist circumference cut-off points for identification of abdominal obesity among the tunisian adult population / R. Bouguerra, H. Alberti, H. Smida [et al.] // Diabetes, Obesity & Metabolism. - 2007. - Vol. 9. - N 6. - P. 859-868.

196. Wang, Y. Quantitative evaluation of common polymorphism (rs1801282) in the PPARy2 gene and hypertension susceptibility / Y. Wang, C. Liu // Gene. -2012. - Vol. 502. - N 2. - P. 159-162.

197. Wilhelm, S.M. Effect of bariatric surgery on hypertension: a meta-analysis / S.M. Wilhelm, J. Young, P.B. Kale-Pradhan // The Annals of Pharmacotherapy. -2014. - Vol. 48. - N 6. - P. 674-682.

198. Wisse, B.E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity / B.E. Wisse // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. - 2004. - Vol. 15. - N 11. - P. 27922800.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Результаты работ, посвященных изучению ассоциации полиморфизма га1801282 на метаболический синдром или его компоненты

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

А1а

А1-Ыаеш1 АН Ирак п = 192, пациенты с СД 5,7-9,5% Усиление окислительного стресса

е1 а1, 2018 2 типа и группа

[14] контроля

МБЫёа У Япония п = 109, мужчины 5% Нет значимого эффекта на основные

2018 [7] среднего возраста показатели.

ЯоЬйаШе Канада п = 720 9,2% Увеличение ИМТ, окружности талии,

2003 [185] массы жира по КТ, уменьшение эффекта приема жирной пищи на окружность талии

ТеПсИеа 2009 Аргентина п = 572, здоровые НД Увеличение окружности талии,

[152] доноры повышение риска МС, инсулинорезистентности,

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

Galbete 2013 НД (метаанализ) п = 49092 9% Увеличение ИМТ

[153]

Wang 2013 Китай п = 3146 3,9-5,6% Улучшение секреции инсулина,

[175] уменьшение риска СД 2 типа

Franzago Италия п = 228, европеоиды, 9,3-12,0% Увеличение ЛПНП, общего холестерина в

2018 [116] женщины, в основном с гестационным СД третьем триместре беременности

Szkup 2018 Польша, п = 423, женщины 18,2% Тенденция к гипертриглицеридемии

[29] Германия среднего возраста

Rotter 2016 Польша п = 272, мужчины 16,54% Нет значимого эффекта.

[161]

Pacilli et al., Италия п = 1672 6,9-8,1% Не влияет на смертность пациентов с СД 2

2016 [186] типа

Munoz-Yanez Мексика п = 215 22% Полифорфизм ассоциирован с

et al., 2016 уменьшением триглицеридов. Не отмечено

[131] влияния на ИМТ, окружность талии.

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

Stryjecki C. et Мексика п = 1457, дети 13,7% Полиморфизм ассоциирован с

al., 2016 [23] уменьшением риска

инсулинорезистентности, увеличение

уровней ЛПНП, уменьшение соотношения

окружности талии и бедер.

Pleskovic A. Словения п = 795, пациенты с СД 16,1% Полиморфизм обладает небольшим

et al. [133] 2 типа и группа (пациенты с протективным эффектом в отношении

контроля СД), 18,5% атеросклероза сонных артерий.

(контрольная

группа)

Li et al. 2015 НД (метаанализ) п = 10189 (пациенты с НД Полиморфизм, вероятно, ассоциирован с

[97] ССЗ), увеличением риска ССЗ, особенно ИМ

п = 17899 (группа

контроля

Rocha R.M. Бразилия п = 179 (доноры- 5,2% Полиморфизм не увеличивает риск

2015 [150] добровольцы), развития МС.

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

п = 154 (пациенты с

МС)

Kruzliak P et Словения п = 881 (пациенты с СД 15,4% Полиморфизм ассоциирован со снижением

al. 2015 [132] 2 типа), п = 348 (группа контроля (пациенты с СД), 15,9% (контрольная группа) окружности талии.

Muller Y.L., США (Аризона) п = 985 (индейцы 7-9% Полиморфизм ассоциирован с

2003 [9] Пима) уменьшением ИМТ, увеличением чувствительности к инсулину при высоких концентрациях инсулина (сверхфизиологических), увеличением чувствительности к инсулину печени.

Wang P. et al. НД (метаанализ) п = 10178 (пациенты с НД Полиморфизм не ассоциирован с

2015 [22] ССЗ), п = 18301 (группа увеличением риска ССЗ.

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

контроля)

Hsiao T.J. et al., 2015 [82] Тайвань п=663 4,6% Полиморфизм ассоциирован с ожирением, ИМТ, уровнем общего холестерина, но только у женщин.

Pattanayak AK et al., 2014 [162] Индия (западная Бенгалия) п = 200 (пациенты с СД 2 типа), п = 200 (группа контроля) 11,8% (пациенты с СД), 9,0% (группа контроля) Полиморфизм не ассоциирован с увеличением риска СД 2 типа.

Carlos FF et Португалия п = 194, женщины 10,1% Полиморфизм не ассоциирован с

al., 2013 [24] пременопаузального возраста увеличением риска ожирения.

Ding S et al., 2012 [180] НД (метаанализ) п = 9069 (пациенты с ИБС), п = 5795 (группа контроля) НД Полиморфизм не ассоциирован с увеличением риска ИБС.

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

Mtiraoui N, 2012 [43] Ливан и Тунис п = 1669 (Ливан), п = 2308 (Тунис) 10,2% (Ливан), 8,4% (Тунис) Полиморфизм ассоциирован с СД 2 типа у ливанцев, но не у Тунисцев

Wang Y. et al., 2012 [196] НД (метаанализ) п = 1865 (пациенты с АГ), п = 1416 (группа контроля) НД Полиморфизм ассоциирован с увеличением риска АГ у восточных азиатов, но не у белых.

Ho JS et al, 2012 [27] НД (метаанализ) п = 1462 (пациенты с СД 2 типа), п = 600 (группа контроля) НД Полиморфизм ассоциирован с увеличением риска СД 2 типа и ИБС.

Prakash J et al., 2012 [26] Индия (север) п = 309 (пациенты с ожирением), п = 333 (группа контроля) НД Полиморфизм увеличивает риск ожирения

Alsaleh A. et al. 2011 [148] Великобритания п = 466 НД Полиморфизм не влиял на липиды крови. После жирной диеты был ассоциирован с

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

увеличением общего холестерина, ЛПНП,

АроВ.

Duran- США (Техас) п = 448, мексиканские 13,7% Полиморфизм не ассоциирован с

Gonzalez J. et дети ожирением или метаболическими

al. 2011 [28] факторами риска.

Ruchat SM et Канада п = 481, люди без СД 2 12% Полиморфизм ассоциирован с большим

al. 2010 [85] типа, ведущие сидячий эффектом на метаболические показателей

образ жизни в ответ на тренировки на выносливость.

Sanghera DK Индия п = 554 (пациенты с СД 13,1% Полиморфизм ассоциирован с риском СД

et al., 2010 2 типа), (пациенты с СД 2 типа.

[141] п = 527 (группа 2 типа)

контроля) 10,2% (группа

Индийские сикхи контроля)

Gouda HN et НД (метаанализ) п = 32849 (пациенты с 9,5% Полиморфизм ассоциирован с

al., 2010 СД 2 типа), уменьшением риска СД 2 типа.

[174] п = 47456 (группа

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

контроля)

Ben Ali S, Тунис п = 387 (пациенты с НД Полиморфизм ассоциирован с ожирением

2009 [73] ожирением без СД 2 типа), п = 288 (группа контроля) у тунисцев.

Dedoussis Греция п = 794, дети 10-12 лет НД Полиморфизм был ассоциирован с

GV, 2009 ожирением у мальчиков.

[121]

Matsuo T. et Япония п = 95, женщины 2% Не обнаружено связи полиморфизма и

al., 2009 ответа на гипокалорийную диету,

[142] возможно, вследствие малого числа наблюдений.

Brito EC et Швейцария п = 16003, шведы 14% Полиморфизм ассоциирован с изменением

al., 2009 (изначально без СД 2 чувствительности к физической нагрузке

[151] типа) (у лиц с физической нагрузкой отмечено

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

Ala

увеличение риска нарушения гликемии).

Возможно, эффект обусловлен различиями

в диете у обследованных лиц.

Regieli JJ et Нидерланды n = 679 11,2% Полиморфизм ассоциирован с

al, 2009 [139] уменьшением выраженности ИБС и

улучшении долгосрочного прогноза.

Montagnana Швейцария n ~ 5000 НД Полиморфизм не ассоциирован с МС или

M et al, 2008 его компонентами. У носителей аллеля Ala

[187] с АГ и ожирением отмечено снижение

гликемии натощак, у носителей с АГ

отмечено снижение уровня триглицеридов.

Dedoussis Греция n = 794, дети 10-12 лет, НД Полиморфизм в целом не был

GV et al, n = 2102, дети 1-6 лет ассоциирован с ожирением. Отмечены

2011 [18] различные ассоциации полиморфизма в

зависимости от возраста и пола. В

частности, при генотипе ProPro прием

Автор, год Страна Обследованная Выявленная Эффекты полиморфизма

публикации популяция частота аллеля

А1а

ненасыщенных жиров обратно

коррелировал с ИМТ у девочек 1-6 лет, с

ИМТ, окружностью талии у мальчиков 10-

12 лет.

Кйре1атеп Финляндия п = 479, пациенты с 17% Полиморфизм был ассоциирован с

ТО е! а1., избытком веса и НТГ увеличением риска СД 2 типа, однако

2008 [171] физическая нагрузка этот эффект устраняла.