Клинические проявления и показатели катехоламинового обмена в диагностике начальных стадий болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Хасанова, Диана Магомедовна

• Хасанова, Диана Магомедовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хасанова, Диана Магомедовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона

1.1.1. Дофамин центральной нервной системы в норме и при БП

1.1.2. Дофамин плазмы крови, его предшественники и метаболиты в норме и при БП

1.1.3. Норадреналин центральной нервной системы в норме и при

БП

1.1.4. Норадреналин плазмы крови в норме и при БП

1.2. Моторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной

концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе

1.3 Немоторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной

концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестический метод исследования

2.2.1. Лабораторный метод исследования

2.2.1 Метод статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БП И ГРУППЫ КОНТРОЛЯ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ КРОВИ

ПАЦИЕНТОВ С БП И ГРУППЫ КОНТРОЛЯ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЗАИМОСВЯЗИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ

КАТЕХОЛАМИНОВОГО ОБМЕНА ПАЦИЕНТОВ С БП

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 7. ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перечень условных сокращений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Приложение 1 - Унифицированная шкала оценки проявлений болезни

Паркинсона, часть 3

Приложение 2 - Шкала Гамильтона

Приложение 3 - Опросник немоторных проявлений болезни Паркинсона

дрожательной и акинетико-ригидной форм болезни Паркинсона

Приложение 5 - Алгоритм ранней клинико-лабораторной диагностики

болезни Паркинсона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические проявления и показатели катехоламинового обмена в диагностике начальных стадий болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний. Распространенность БП в мире колеблется от 65,6 до 12 500 случаев на 100 000 населения, средняя заболеваемость составляет около 17 на 100 000 населения [92,113]. По данным мета-анализа в РФ распространенность БП составляет 19,8-139,9 на 100 000 населения [15]. Заболевание имеет четкую возраст-зависимую структуру: чем старше возрастная популяция населения, тем чаще встречается заболевание. Так, в возрасте после 65 лет страдает 1% возрастной популяции, в возрасте после 80 лет заболевание встречается у 3-4% населения [113]. Экономическое бремя лечения таких больных заставляет искать пути решения вопросов диагностики и эффективной терапии БП. Так, например, по результатам фармакоэкономического исследования «Стоимость болезни» было определено, что прямые затраты на 1 пациента с БП в России составляют приблизительно 1340 евро за полгода, а по непрямым затратам - 750 евро [5]. Тогда как в Европе данный показатель равен приблизительно 4700-9500 евро и 5000-6600 евро, соответственно [5]. Специальные расчеты показали, что расходы на лечение и реабилитацию пациентов уменьшились бы вдвое, если бы стало возможным продлить преклиническую стадию на 5 лет [17].

БП является диагнозом, для установления которого требуется наличие моторных признаков: брадикинезии, ригидности, тремора покоя; и клиническая диагностика БП на продвинутых стадиях не представляет сложностей [81]. Однако на ранних стадиях заболевания, когда еще нет выраженных двигательных проявлений, постановка диагноза БП затруднительна. По данным ряда современных исследований вероятность ошибки в диагностике БП составляет до 25%, даже среди специалистов по расстройствам движении [72, 106, 123, 140]. Большое популяционное исследование показывало, что примерно 20% пациентам, первично обратившимся за медицинской помощью, не был установлен диагноз БП даже при наличии выраженных двигательных симптомов [72]. Проблема ранней,

возможно даже преклинической или премоторной, диагностики этого социально значимого заболевания является важной с учетом высокой распространенности и заболеваемости БП [99].

Согласно критериям 2016 г. одного из наиболее авторитетных сообществ по изучению расстройств движения Movement Disorders Society (MDS), кроме клинической, выделяются преклиническая и премоторная (продромальная) стадии [4, 127]. Возможность выделения этих стадий была предопределена исследованиями немецкого анатома X.Браака в начале 2000х гг., который предложил теорию последовательного восходящего поражения центральной нервной системы (ЦНС) при БП [41]. Это послужило толчком для исследований генетических, биохимических, патофизиологических маркеров БП с целью возможности выявления заболевания на более ранних стадиях и, соответственно, более раннего начала терапии еще до появления моторных признаков заболевания.

Современные инструментальные методы для преклинической постановки диагноза БП (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная электронная компьютерная томография (ОФЭКТ) и функциональная магнитно-резонасная томография (МРТ) со спектроскопией) позволяют выявить и визуализировать функциональную недостаточность специфических нейронов черной субстанции головного мозга [135, 151]. Однако, данные методы преклинической диагностики требуют дорогой эксплуатации и особых технических условий, что значительно ограничивает возможность их использования для выявления групп риска среди здоровой популяции даже в развитых странах.

По этой причине поиск специфичных, высоко чувствительных, экономически выгодных и легкодоступных биомаркеров БП, как объективно измеряемых индикаторов патологического процесса, является перспективной задачей для ранней диагностики и раннего лечения данного заболевания [24].

В мире проводится множество исследований, направленных на поиск биомаркеров в крови и ликворе пациентов с БП [19, 24, 49, 86, 169]. Считается, что, изменение уровня периферических эндогенных маркеров, а также ранние

неспецифические клинические признаки могут быть характерны и для преклинических и/или продромальных стадий заболевания [17]. Однако, результаты этих работ противоречивы.

Между тем, поиск и выявление лабораторных маркеров ранней стадии БП и сопоставление с клиническими моторными и немоторными проявлениями позволит внести новые данные в формирование представлений о патогенезе развития заболевания и его форм, приблизить возможность диагностики начальных стадий болезни и, в конечном итоге, разработать методы ранней модифицирующей терапии.

Цель исследования:

определить алгоритм ранней диагностики БП на основании изучения и сопоставления клинических проявлений и показателей катехоламинового обмена у пациентов с начальными стадиями заболевания, не получавших специфического лечения.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости и характер моторных и немоторных проявлений у пациентов с ранними стадиями БП, не получавших специфическое лечение, и их зависимость от стадии и формы заболевания.

2. Определить уровень основных катехоламинов (дофамина, норадреналина, их предшественников и метаболитов) в крови пациентов с БП при акинетико-ригидной и дрожательной формах в зависимости от стадии, и сопоставить с уровнями катехоламинов здоровых лиц того же возраста и пола.

3. Установить зависимость клинических моторных и немоторных проявлений от плазменного уровня основных катехоламинов (дофамина, норадреналина, их предшественников и метаболитов) у пациентов с начальными стадиями БП.

4. Разработать комплексный клинико-лабораторный алгоритм диагностики ранних стадий БП.

Научная новизна полученных результатов:

Впервые определены значимые немоторные проявления, позволяющие с высокой степенью чувствительности и специфичности установить диагноз болезни Паркинсона на ранних нелеченных стадиях с невыраженными двигательными проявлениями.

Впервые выявлены, прогрессирующие в зависимости от стадии, изменения соотношения основных катехоламинов плазмы крови к дофамину, степень и направленность которых отличны при акинетико-ригидной и дрожательной формах.

Впервые предложен алгоритм ранней клинико-лабораторной диагностики премоторной и/или ранней моторной стадии БП, в период неполного соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений, на основании специфических «больших» немоторных симптомов и показателей катехоламинового обмена.

Теоретическая и практическая значимость.

1. Выявление специфических значимых немоторных симптомов у пациентов с различными формами БП позволит с высокой чувствительностью и специфичностью установить диагноз болезни Паркинсона в период неполного соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений и разработать методы ранней модифицирующей терапии.

2. Снижение абсолютных значений катехоламинов плазмы, динамика изменений их отношения к дофамину имеют прогностическое значение для определения скорости прогрессирования заболевания и открывают перспективы заместительной «катехоламиновой» терапии.

3. Разработанный алгоритм диагностики с учетом специфических клинических проявлений и показателей катехоламинового обмена позволяет установить диагноз болезни Паркинсона на ранних стадиях в период неполного соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Акинетико-ригидная и дрожательная формы БП характеризуются одинаковой частотой встречаемости, наличием предшествующих факторов риска/антириска, балльной выраженностью моторных проявлений, но отличаются спектром немоторных симптомов и изменением обмена катехоламинов.

2. Среди немоторных симптомов ранних стадий БП существуют наиболее значимые или «большие» симптомы, наличие которых в отсутствие определенных двигательных нарушений, повышает возможность диагностики БП.

3. У пациентов с акинетико-ригидной и дрожательной формами БП, не получавших специфическую терапию, имеют значение как абсолютные показатели дофамина, норадреналина, ДОФА и ДОФУК в плазме, так и изменяющееся во времени соотношения основных катехоламинов и их метаболитов.

4. Существует корреляционная связь между клиническими проявлениями и показателями катехоламинового обмена пациентов с различными формами БП, что может служить основой диагностики ранних субклинических стадий болезни.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на Всероссийской конференции «Бехтеревские чтения» (С.Петербург, 2012 г.), III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (Москва, 2014 г.), Конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2017 г.), Всероссийской научно-практической конференции 10 лет организации службы оказания помощи пациентам с болезнью Паркинсона и другими расстройствами движения в республике Татарстан «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 21 ноября 2014 г.), на Международном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Ванкувер, Канада, 2017, постерный доклад).

Апробация работы была проведена на заседании научно-проблемной комиссии «Неврология, нейрохирургия, психиатрия и реабилитация» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.06.2017 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работы, из них 3 - в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Данная работа является частью научно-исследовательской инициативы «Способ диагностики преклинической стадии болезни Паркинсона», являющейся способом реализации проекта, победившего на конкурсе «Выполнение научно -исследовательских и опытно-конструкторских работ по приоритетным направлениям развития науки и техники» в рамках реализации программы «СТАРТ-2011» под руководством проф., академика РАМН Угрюмова Михаила Вениаминовича. Весь объем клинических наблюдений осуществлен при участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел статистическую обработку полученных данных, сформулировал основные научные положения работы, выводы и представил практические рекомендации. Лабораторные исследования пациентов проводились на базе научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва (к.б.н. В.С. Кудрин).

Данная исследовательская инициатива финансировалась инвестиционное венчурным Фондом республики Татарстан (ИВФ РТ) и Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (ФСРМФП) (Договор о научном сотрудничестве, п.1, от 21.03.2011)

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского Консультативно-диагностического центра Экстрапирамидной патологии и Ботулинотерапии (РКДЦЭПиБТ), г. Казань; ГАУЗ «Госпиталь ветеранов войн»,

консультативная поликлиника, г. Казань; НУЗ "Отделенческая клиническая больница на станции Казань ОАО "РЖД", поликлиническое отделение. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре неврологии и реабилитации ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 191 источника, в том числе 21 отечественных и 170 зарубежных авторов. Все разделы диссертации выполнены лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе болезни

Паркинсона

Исторически сложилось, что до начала 21 века болезнь Паркинсона (БП) понималась, в первую очередь, как «двигательное» расстройство. Доказанная в 1950х годах теория центральной роли дофаминовой недостаточности в патофизиологии БП до сих пор позволяет успешно применять заместительную терапию в лечении моторных симптомов пациентов [96].

Сейчас известно, что БП - это полисимптомное мультисистемное нейродегенеративное заболевание, возникающее вследствие многоцентровой дегенерации нейронов в самых разных областях мозга и проявляющееся наряду с двигательными нарушениями, целым спектром, так называемых, неспецифических «немоторных» симптомов [82]. При этом, немоторные симптомы для некоторых пациентов представляют больший дискомфорт, чем двигательные проявления БП (Таблица 1).

Характерной особенностью БП является то, что типичные двигательные симптомы (ригидность, брадикинезия, тремор покоя) дебютируют после 2-3 десятков лет латентного течения заболевания. Считается, что моторная манифестация возникает после гибели некоторого «порогового» количества дофаминергических нейронов черного вещества. Однако есть данные, что проявления БП могут быть выявлены раньше, за 5-10 лет, в виде разнообразных «недвигательных» симптомов, которые являются неспецифичными [165, 185]. Каждый пациент имеет уникальную комбинацию «немоторных» нарушений, которые могут быть объяснены нейротрансмиттерным дисбалансом, возникающим вследствие уже начавшейся дегенерации недофаминергических и, вероятно, дофаминергических нейронов [7].

Таблица 1 - Моторные и немоторные симптомы при болезни Паркинсона

«Моторные» симптомы «Немоторные» симптомы

Брадикинезия/акинезия Нарушения сна:

Ригидность • Синдром беспокойных ног

Тремор покоя • Нарушения движения глаз в период быстрого

Постуральная неустойчивость сна

• Избыточная дневная сонливость

• Инсомния

Нейропсихические симптомы:

• Депрессия

• Тревожность

• Апатия

• Ангедония

• Дефицит внимания

• Галлюцинации, иллюзии (могут быть ЛС-

обусловленные)

• Деменция

• Обсессии (могут быть ЛС-обусловленные)

• Спутанность (может быть ЛС-обусловленные)

Вегетативные симптомы:

• Нарушения мочеиспускания

• Потение

• Ортостатическая гипотензия

Сексуальная дисфункция

Гастроинтестинальные симптомы:

• Дисфагия

• Тошнота

• Запоры

• Слюнотечение

Чувствительные симптомы:

• Боли

• Парестезии

• Нарушения обоняния

Другие симптомы:

• Утомляемость

• Диплопия

• Нарушение зрения

• Себорея

В патологический процесс вовлекаются различные нейротрансмиттерные системы, расположенные в разных структурах мозга, однако повреждению подвергаются преимущественно моноаминовые системы: дофаминергическая, адренергическая, серотонинергическая и другие функциональные системы [86].

Предложенная Х.Брааком схема развития заболевания объясняет последовательность вовлечения различных отделов центральной нервной системы (ЦНС) в патологический процесс и вероятность возникновения того и или иного

симптома БП [41, 155]. Суть данной теории заключается в последовательном восходящем процессе патологического избыточного накопления белка альфа-синуклеина. Согласно гипотезе «двойного удара» Браака, основанной на первично инфекционном генезе БП, предполагается проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями: назальным - с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами и гастроинтестинальным, с пенетрацией в мейснеровское сплетение и структуры n.vagus и дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга [40]. Однако, на сегодняшний день некоторые постулаты этой теории подвергаются серьезной критике. Так, существуют установленные случаи непоследовательного вовлечения отделов ЦНС в патологический процесс у пациентов с БП: вовлечение среднего мозга без предшествующего вовлечения продолговатого мозга или обонятельных луковиц, вовлечение только обонятельных луковиц без патологии в нервной регуляции кишечника) [102]. Другие исследователи отмечают неабсолютную взаимосвязь структурных нарушений с клиническими симптомами БП, а также дегенерацию черной субстанции без обнаружения там патологических включений [130, 143]. По мнению ряда авторов, значительная часть пациентов (кроме тех, у которых БП начала развиваться в раннем возрасте и течение ее длительное) не соответствует теории Браака [102, 130, 143,155].

В последние годы появляются новые теории возникновения и прогрессирования БП: от «ненейронной» теории возникновения исходной мутации в стволовых клетках крови с их последующим межклеточным распространением до критического значения влияния средовых факторов на возникновения БП [132, 183]. Однако центральная роль недостаточности ДА остается признанным ключевым фактором диагностики БП.

1.1.1. Дофамин центральной нервной системы в норме и при БП

Дофамин (ДА) является моноаминовым нейротрансмиттером, производным пирокахетина (катехола). Группа моноаминовых нейротрансмиттеров представляет собой сходные по строению молекулы, в которых аминогруппа соединена с ароматическим кольцом. Помимо катехоламинов (адреналин, норадреналин (НА) и дофамин (ДА)) к классическим моноаминам относят гистамин и группу триптаминов (серотонин, мелатонин).

В центральной нервной системе дофамин продуцируется в двух основных группах ДА-ергических нейронов: аркуатном ядре гипоталамуса, которое вовлечено в нейроэндокринную регуляцию, и в нейронах вентральной части среднего мозга, включающей черную субстанцию, аксоны которых распространяются к кортикальным и субкортикальным областям головного мозга [79] (Рисунок 1).

Черная субстанция I

Meso limb i

Фронтальная кора Цингулярная борозда

Прилежащее ядро Обонятельный бугорок

Вентральная

покрышечная

область

Rypbthalamic

Гипофиз Гипоталамус

Эмоциональная кора

Ядро шва и голубое пятно

Рисунок 1 - Дофаминергические проекции в центральной нервной системе

(http://apsnice.us/striatum/striatum-substantia-nigra-image-connection)

Примечание:mesolimbic - мезолимбический путь, nigrostrial - нигростриальный путь, hypothalamic infundibular - тубероинфундибулярный путь

Помимо черной субстанции (ЧС), вентральной покрышечной области (ВПО) и гипоталамуса дофамин обнаруживается в обонятельных луковицах, сером веществе околоводопроводной области и сетчатке, являясь наиболее распространенным моноаминным медиатором ЦНС [26].

Биосинтез ДА известен хорошо. ДА синтезируется из условно заменимой аминоксилоты тирозина, которая попадает в дофаминсодержащие нейроны активно с помощью транспортера больших нейтральных аминоксилот [11, 176]. Механизм преобразования тирозина в ДА следующий (Рисунок 2): тирозингидроксилаза (ТГ) катализирует гидроксилирование тирозина с формированием левовращающегося дигидроксифенилаланина (леводопы). Этот ограниченный по скорости шаг в синтезе катехоламинов регулируется высокими уровнями самих катехоламинов по принципу отрицательной обратной связи. Поскольку ТГ обычно насыщена субстратом реакции, манипуляции с уровнем тирозина не увеличивают скорость синтеза катехоламинов. Однажды образованная леводопа, являясь единственным метаболитом, способным пройти гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), быстро превращается в ДА посредством допадекарбоксилазы (ДДК)/декарбокилазы ароматических аминокислот (ДААК), локализованной в цитоплазме нейронов [131].

эсгроциты,

ГВК ДОФУК

Рисунок 2 - Упрощенная схема метаболизма дофамина

Образованный ДА упаковывается в везикулы и выделяется в синаптическую щель как спонтанно (в качестве нейромодулятора), так и в ответ на стимул (в качестве нейромедиатора) [11].

После высвобождения ДА и взаимодействия с рецепторами, с помощью высокоаффинного мембранного транспортера ДА (ДАТ) происходит обратный захват нейромедиатора в аксон, где он вновь поступает в везикулы. При избыточном накоплении ДА в цитозоле может происходить его деградация под воздействием фермента моноаминооксидазы (МАО) с превращением в неактивный метаболит 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (ДОФУК). Альтернативный путь элиминирования избыточного ДА происходит в астроцитах с превращением ДА сначала в ДОФУК, а затем в гомованилиновую кислоту (ГВК) с помощью МАО и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Как и любой нейротрансмиттер, ДА воздействует на клетку посредством специфических рецепторов. Существует 5 подтипов дофаминовых рецепторов (Э1, Б2, Б3, Б4 и Б5), которые связаны с G-белками [158]. Все дофаминовые рецепторы делятся на 2 большие подгруппы: Э1-рецепторы (1 и 5 подтипы рецепторов) и Э2-рецепторы (подтипы 2, 3, 4). Основной эффект активации D1 рецепторов - это возбуждение (путем открытия натриевых каналов) или ингибирование (путем открытия калиевых каналов); основной эффект D2 рецепторов ф2, Э3 и D4) - это обычно ингибирование целевых нейронов [158]. Все многообразие дофаминовых рецепторов и воздействие на них ДА [116] представлено в Таблице 2.

ДА - не простой возбуждающий или ингибирующий нейротрансмиттер, а также нейромодулятор, который изменяет ответ целевых нейронов на воздействие других нейромедиаторов в зависимости от функционального состояния этих нейронов. Из-за этой сложной модуляторной роли выяснить физиологический механизм действия ДА непросто [69, 79].

В ЦНС существует 4 основных функциональных круга, в которые вовлечена дофаминергическая система [23].

Нигростриарный путь представляет собой функциональный круг, нейроны которого располагаются в компактной части черной субстанции (ЧСкч). Этот путь играет значительную роль в движении (контроль моторных функций и обучение новым моторным навыкам) [38].

Таблица 2 - Общая характеристика дофаминовых рецепторов, их локализация и _функции_

Вид рецептора Локализация Функция

D1 Обнаружены в высоких концентрациях в мезолимбической, нигростриарной и мезокортикальной областях, таких как ЧС, обонятельных луковицах, прилежащем ядре, скорлупе, хвостатом ядре, стриатуме. В низких концентрациях экспрессируется в мозжечке, гиппокампе, таламусе, гипоталамусе и почках. Произвольные движения, регуляция роста и развития, регулирование питания, аффекта, внимания, вознаграждения, сна, побуждения/мотивации, репродуктивного поведения, оперативной памяти, обучения, контроль производства ренина в почках

D2 В высоких концентрациях экспрессируется в ЧС, обонятельных луковицах, скорлупе, хвостатом ядре, ВПО, прилежащем ядре. В низких концентрациях обнаружен в гипоталамусе, перегородке, почках, коре, сердце, кровеносных сосудах, надпочечниках, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), симпатических ганлиях. Формирование оперативной памяти, системы вознаграждение-мотивация, регуляция артериального давления, функции почек, моторики ЖКТ, тонуса сосудов. Регуляция передвижения -пресинаптические рецепторы ингибируют, постсинаптические -активируют передвижение.

D3 Экспрессируется исключительно в ЦНС. Обнаружены в обонятельных луковицах, прилежащем ядре. Познавание, эмоции, регуляцию локомоторных функций и модулирование эндокринной функции.

D4 Обнаружены в ЧС, гиппокампе, миндалевидном теле, таламусе, гипоталамусе, почках, фронатльной коре, сердце, кровеносных сосудах, надпочечниках, ЖКТ, симптатических ганглиях, бледном шаре. Концентрация этих рецепторов в ЦНС меньше остальных подтипов рецепторов. Регуляция функции почек, моторики ЖКТ, тонуса сосудов, артериального давления, модуляция когнитивных функций.

D5 Обнаружены в ЧС, гипоталамусе, гиппокампе, зубчатой извилине, почках, сердце, кровеносных сосудах, надпочечниках, ЖКТ, симпатических ганглиях. Формирование боли, эмоций, регуляция эндокринной функции.

Мезолимбический путь берет начало из ВПО и распространяется на

миндалевидное тело, грушевидную кору, латеральное септальное ядро и прилежащее ядро [26] и принимает участие в формировании эмоций и подкрепляющей системы, являясь медиатором удовольствия в головном мозге. Кроме того, дофамин, являясь медиатором данного пути, играет основную роль в формировании аддикций. Все известные препараты, вызывающие зависимость, активируют мезолимбический путь, пластические изменения которого, считается,

лежат в основе лекарственной зависимости [26]. Антипсихотические препараты нивелируют позитивные симптомы шизофрении блокируя дофаминовые рецепторы именно мезолимбического пути [38].

Из ВПО также берет свое начало мезокортикальный путь, который проецируется на фронтальную кору и септогиппокампальную область. ДА этого пути опосредует когнитивные функции и эмоциональное поведение. Например, антипсихотические средства, блокируя дофаминовые рецепторы этого пути, ухудшают негативные симптомы шизофрении [38].

Тубероинфундибулярный путь, происходящий из аркуатного ядра гипоталамуса, проецируется на гипофиз (срединное возвышение). Дофамин данного пути блокирует высвобождение пролактина, воздействуя на лактотропные клетки [32].

Кроме того, ДА является промежуточным продуктом синтеза норадреналина (НА) и адреналина, которые в ЦНС образуются в голубом пятне, анатомически тесно связанном с ЧС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хасанова, Диана Магомедовна, 2017 год

Список литературы

1 Бабкина, О.В. Гетерогенность дневной сонливости при болезни Паркинсона / О.В. Бабкина, М.Г. Полуэктов, О.С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2016. - №2. - С. 60-70

2 Белова, А.Н. Нейрогенный мочевой пузырь / А.Н. Белова, В.Н. Крупин // Неврологический журнал. - 2004. - № 6. - С. 4-11.

3 Василенко, А. Ф. Клинические подтипы болезни Паркинсона: моторно-немоторные сопоставления / А.Ф. Василенко, Ю.С. Шамуров // Уральский мед.журн. -2014. - № 3.- 21-25.

4 Губанова, Е. Н. Особенности клинической картины болезни Паркинсона в ранних стадиях. Ошибки диагностики разных форм / Е.Н, Губанова, Н.В. Федорова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - №2. -С.58-63.

5 Гусев, Е.И. Болезнь Паркинсона: фармакоэкономические аспекты / Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, Н.А. Павлов и др. // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. - М., 2008. - С. 170-172.

6 Залялова, З.А. Дрожательные фенотипы болезни Паркинсона / В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Рук-во для врачей по материалам II Национального конгресса; под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. - М., 2011. - С 55-59.

7 Залялова, З.А. Немоторные проявления болезни Паркинсона. Методическое пособие для постдипломного образования. / З.А. Залялова, Л.А. Яковлева, Э.И. Богданов. - Казань, 2009. - 33 а

8 Залялова, З.А. Депрессия у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона / З.А.Залялова, Д.М.Хасанова // Трудный пациент. - 2016. - Т. 14, № 4-5.- С 22-28.

9 Иллариошкин, С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона / С.Н. Иллариошкин // Неврологический журнал. - 2015. - №4. - С.4-13.

10 Калашникова, О.С. Эпидемиология Паркинсонизма в республике Татарстан / О.С. Калашникова, С.Э. Мунасипова, Д.М. Хасанова, Г.Р. и др. // Практическая медицина. - 2011. - №7 (55). - С 210-211.

11 Ким, А.Р. Нейродегенерация при моделировании паркинсонизма у мышей: компенсаторные механизмы и периферические проявления: дис. ... канд. биол.наук: 03.03.01 / Ким Александр Робертович. - М., 2016. - 150 с.

12 Кривобородов, Г.Г. Формы урологической патологии и их лечение при болезни Паркинсона / Г.Г. Кривобородов, А.Б. Гехт, Е.С, Коршунова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - № 4. - С. 68-72.

13 Левин, О.С. Болезнь Паркинсона как нейропсихиатрическое заболевание / О.С. Левин // Неврология/ревматология. - 2011. - №2. - С. 18-22.

14 Нодель, М.Р. Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона / М.Р. Нодель // Неврологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 20-25.

15 Раздорская, В.В. Болезнь Паркинсона в России: распространенность и заболеваемость (обзор) / В.В. Раздорская, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - Т. 12 (3). - С. 379384.

16 Селихова, М.В. Обмен катехоламинов при разных формах болезни Паркинсона / М.В. Селихова, Б.М. Коган, Г.В. Серкин и др. // Журн. невролог. и психиатр. - 2002. - Т. 102, №9. - С. 37-40.

17 Угрюмов, М.В. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма: в 2 т. / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир, 2014. - 1 т. - 580 с.

18 Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.gks.ru/dbscripts/cbsd/dbinet.cgi

19 Федотова, Е.Ю. Идентификация лиц в латентной стадии болезни Паркинсона (исследование ПАРКИНЛАР): первые результаты и оптимизация алгоритма / Е.Ю. Федотова, А.О. Чечеткин, С.Н. Иллариошкин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.

- 2015. - №6. - С. 4-11

20 Шишкин, С.В. Анализ различий в доступности медицинской помощи для населения России: доклад во исполнение Двухгодичного соглашения о сотрудничестве между Министерством здравоохранения и социального Развития Российской Федерации и Европейским региональным бюро Всемирной организации здравоохранения на 2006/2007 гг. [Электронный ресурс] / С.В. Шишкин, Н.В. Бондаренко, А.Я. Бурдяк, и др. - М., 2007. -режим доступа:

http: //www.socpol .ru/research_proj ects/pdf/proj25_report_rus. pdf

21 Abbott, R.D. Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies / R.D. Abbott et al. // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 1581-1586.

22 Albin, R.L. The functional anatomy of basal ganglia disorders / R.L. Albin, AB. Young, J.B. Penney // Trends in Neurosciences. - 1989. - Vol. 12, № 10. - P. 366-375.

23 Alexander, G.E. Basal ganglia-thalamocortical circuits: Parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and "limbic" functions / G.E. Alexander, M.D. Crutcher, M.R. DeLong // Progress in Brain Research. - 1990. - Vol. 85. - P. 119-146.

24 Atkinson, A. Review Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / NIH Biomarkers Definitions Working Group (A. Atkinson, W. Colburn, V. Degruttola et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 69(3). - P. 89-95.

25 Au, W.L. Neuroimaging in Parkinson's disease / W.L. Au, J.R. Adams, A. Troiano et al. // Journal of Neural Transmission Supplementa. - 2006. - Vol. 70.

- P. 241-248.

26 Ayano, G. Dopamine: Receptors, Functions, Synthesis, Pathways, Locations and Mental Disorders: Review of Literatures / G. Ayano // J Ment Disord Treat. -2016. - Vol. 2. - P. 120.

27 Ayano, G. Parkinson's Disease: A Concise Overview of Etiology, Epidemiology, Diagnosis, Comorbidity and Management / G. Ayano // J Neurol Disord. - 2016. - Vol. 4. - P. 298.

28 Barone, P. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease / P. Barone, A. Antonini, C. Colosimo et al. // Mov Disord. - 2009. - Vol. 24. - P.1641-1649.

29 Becker, T. Parkinson's disease and depression: Evidence for an alteration of the basal limbic system detected by transcranial sonography / T. Becker, G. Becker, J. Seufert et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 1997. -Vol. 63. - P. 590-596.

30 Belujon, P. Noradrenergic modulation of subthalamic nucleus activity: behavioral and electrophysiological evidence in intact and 6-hydroxydopamine-lesioned rats / P. Belujon, E. Bezard, A. Taupignon et al. / J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 9595-9606.

31 Benarroch, E. E. The locus ceruleus norepinephrine system: functional organization and potential clinical significance / E.E. Benarroch // Neurology. -2009. - Vol. 73- P. 1699-1704.

32 Ben-Jonathan, N. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor / N. Ben-Jonathan, R. Hnasko // Endocrine Reviews. - 2001. - Vol. 22. - P. 724-763.

33 Berardelli, A. Pathophysiology of bradykinesia in parkinson's disease / A. Berardelli, J.C. Rothwell, P.D. Thompson, M.H. // Brain. - 2001. - Vol. 124, № 11. - P. 2131-2146.

34 Berendse, H.W. Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson's disease / H.W. Berendse, D.S. Roos, P. Raijmakers et al. // J. Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 310. - P. 21-24.

35 Berick, P. Microbes and the gut-brain axis / P. Berick, S. M. Collins E.F. Verdu // Neurogastroenterol Motil. - 2012. - Vol. 24. - P. 405-413

36 Biaggioni, I. Dopamine in dopamine-hydroxylase deficiency / I. Biaggioni, A.S. Hollister, D. Robertson / N Engl J Med. - 1987. - Vol. 317. - P. 1415-1416.

37 Bisaglia, M. Dysfunction of dopamine homeostasis: clues in the hunt for novel Parkinson's disease therapies / M. Bisaglia, E. Greggio, M. Beltramini et al. // Faseb Journal. - 2013. - Vol. 23. - P. 2101-2110.

38 Björklund, A. Dopamine neuron systems in the brain: an update. A. Björklund, S.B. Dunnett // Trends in Neurosciences. - 2007. - Vol. 30. - P. 194-202.

39 Blackett, H. Urinary dysfunction in Parkinson's disease: a review / H. Blackett, R. Walker, B. Wood // Parkinsonism Relat. Disord. - 2009. - Vol. 15. - P. 81-87.

40 Braak, H. Invited article: nervous system pathology in sporadic Parkinson disease / H. Braak, K. Del Tredici // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 1916-1925.

41 Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici et al. // Neurobiol Aging. - 2003. - Vol. 24 (2). - P. 197211.

42 Brooks, D. Isolated tremor and disruption of the nigrostriatal dopaminergic system: an 18F-DOPA PET study / D. Brooks, E.D. Playford, V. Ibanez, G. et al. // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 1554-1560.

43 Buhusi, C.V. What makes us tick? Functional and neural mechanisms of interval timing / C.V. Buhusi, W.H. Meck // Nat Rev Neurosci. - 2005. - Vol. 6. - P. 755-765.

44 Campos-Sousa, R.N. Urinary symptoms in Parkinson's disease: prevalence and associated factors / R.N. Campos-Sousa, E. Quagliato, B.B. da Silva et al. // Arq Neuropsiquiatr. - 2003. - Vol. 61(2B). - P. 359-363.

45 Cash, R. Cellular localization of adrenergic receptors in rat and human brain / R. Cash, R. Raisman, L. Lanfumey et al. // Brain Res. - 1986. - Vol. 370. - P. 127135.

46 Chan-Palay, V. Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and in Parkinson's disease with and without dementia and depression / V. Chan-Palay, E. Asan // J. Comp. Neurol. -1989. - Vol. 287. - P. 373-392.

47 Chaudhuri, K. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management / K. Chaudhuri, D.G. Healy, A.H. Schapira // Lancet Neurol. - 2006.

- Vol. 5. - P. 235-45.

48 Chaudhuri, K.R. International Multicenter Pilot Study of the First Comprehensive Self-Completed Nonmotor Symptoms Questionnaire for Parkinson's Disease: The NMSQuest Study / K.R. Chaudhuri, P. Martinez-Martin, A.H.V. Schapira et al. // Movement Disorders. - 2006. - Vol. 21. - № 7. - P. 916 -923.

49 Chen-Plotkin, A.S. Unbiased approaches to biomarker discovery in neurodegenerative diseases / A.S. Chen-Plotkin // Neuron. - 2014. - Vol. 84(3).

- P. 594-607.

50 Clarimon, J. Tremor Dominant Parkinsonism: Clinical Description and LRRK2 Mutation Screening / J. Clarimon, J. Pagonabarraga, C. Paisan-Ruiz et al. // Movement Disorders. - 2008. - Vol. 23, № 4. - P. 518-523.

51 Cohen, J.D. An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: adaptive gain and optimal performance / Cohen J.D., Aston-Jones G. // Annu Rev Neurosci. - 2005. - Vol. 28. - P. 403-50.

52 Coelho, M. Late-stage Parkinson disease / M. Coelho, J.J. Ferreira // Nat. Rev. Neurol. - 2012. - Vol. 8 (8). - P. 435-442.

53 Colpaert, F.C. Pharmacological characteristics of tremor, rigidity and hypokinesia induced by reserpine in rat / F.C. Colpaert // Neuropharmacology. -1987. - Vol. 26. - P. 1431-1440.

54 Connor, J.R. Altered dopaminergic profile in the putamen and substantia nigra in restless leg syndrome / J.R. Connor, X.S. Wang, R.P. Allen et al. // Brain. - 2009.

- Vol. 132. - P. 2403-2412.

55 Csoti, I. Parkinson's disease between internal medicine and neurology / I. Csoti, W.H. Jost, H. Reichmann // Journal of Neural Transmission. - 2016. - Vol. 123. - P. 3-17.

56 Cummings, J.L. Depression and Parkinson's disease: a review / J.L. Cummings // Am. J. Psychiatry. - 1992. - Vol. 149. - P. 443-454.

57 Cummings, J.L. The neuroanatomy of depression / J.L. Cummings // Journal of Clinical Psychiatry. - 1993. - Vol. 54. - P. 14-20.

58 Dailly, E. Specificity and efficacy of noradrenaline, serotonin depletion in discrete brain areas of Swiss mice by neurotoxins / E. Dailly, F. Chenu, B. Petit-Demouliere et al. // J. Neurosci. Methods. - 2006. - Vol. 150. - P. 111-115.

59 De Long, M.R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin / M.R. De Long // Trends in Neurosciences. - 1990. - Vol. 13, № 7. - P. 281-285.

60 Deiber, M.P. Thalamic stimulation and suppression of parkinsonian tremor. Evidence of a cerebellar deactivation using positron emission tomography / M.P. Deiber, P. Pollak, R. Passingham et al. // Brain. - 1993. - Vol. 116. - P. 267-279.

61 Delaville, C. Involvement of monoamine deficiency in motor and nonmotor disabilities of Parkinson's disease: behavioural, biochemical and electrophysiological studies / C. Delaville, J. Chetrit, K. Abdallah et al. // Int. Basal Ganglia Soc. Abstr. - 2010. - P. 150.

62 Delaville, C. Noradrenaline and Parkinson's disease / C. Delaville, P.D. Deurwaerdere, A. Benazzouz // Front Syst Neurosci. - 2011. - Vol. 18. - P. 5-31.

63 Devos, D. Dopaminergic and non-dopaminergic pharmacological hypotheses for gait disorders in Parkinson's disease / D. Devos, L. Defebvre, R. Bordet // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 24. - P. 407-421.

64 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

65 Dick, F.D. Environmental risk factors for Parkinson's disease and parkinsonism: the Geoparkinson study / F.D. Dick, G. De Palma, A. Ahmadi et al. // Occup Environ Med. - 2007. - Vol. 64. - P. 666-672.

66 Diederich, N.J. Sleep disturbances in Parkinson's disease / N.J. Diederich, C.L. Comella In: Sleep and Movement Disorders, S. Chokroverty, W.A. Hening, A.S. Walters, Eds. - Philadelphia: Elsevier Science, 2003. - P. 478-488.

67 Doi, M. Impaired light masking in dopamine D2 receptor-null mice / M. Doi, I. Yujnovsky, J. Hirayama et al. // Nat Neurosci. - 2006. - Vol. 9. - P. 732-734.

68 Doty, R.L. Olfactory dysfunction in Parkinson disease / R.L. Doty // Nat. Rev. Neurol. - 2012. - Vol. 8. - P. 329-339.

69 Dragicevic, E. Dopamine midbrain neurons in health and Parkinson's disease: emerging roles of voltage-gated calcium channels and ATP-sensitive potassium channels / E. Dragicevic, J. Schiemann, B. Liss // Neuroscience. - 2015. - Vol. 284. - P. 798-814.

70 Duman, R.S. A molecular and cellular theory of depression / R.S. Duman, G.R. Heninger, E.J. Nestler // Archives of General Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 597-606.

71 Edwards, L.L. Characterization of swallowing and defecation in Parkinson's disease / L.L. Edwards, E.M. Quigley, R.K. Harned et al. // Am. J. Gastroenterol.

- 1994. - Vol. 89. - P. 15-25.

72 Edwards, L.L. Gastrointestinal symptoms in Parkinson's disease / L.L. Edwards, R.F. Pfeiffer, E.M. Quigley et al. // Mov Disord. - 1991. - Vol. 6. - P. 151-156.

73 Eisenhofer, G. Levodopa therapy in Parkinson's disease: influence on liquid chromatographic tandem mass spectrometric-based measurements of plasma and urinary normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine / G. Eisenhofer, S. Brown, M. Peitzsch et al. // Ann Clin Biochem. - 2014. - Vol.51(1). - P. 38-46

74 Eldrup, E. Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of free norepinephrine, dopamine, 3,4-di- hydroxyphenylacetic acid (DOPAC), 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA), and epinephrine in Parkinson's disease / E. Eldrup, P. Mogensen, J. Jacobsen et al. // Acta Neurol Scand. - 1995. - Vol. 92.

- P. 116-121.

75 Eldrup, E. Significance and origin of DOPA, DOPAC, and dopamine-sulphate in plasma, tissues and cerebrospinal fluid / E. Eldrup // Dan Med Bull. - 2004. -Vol. 51, №. 1. - P. 34-62.

76 Erro, M.E. Pathophysiological bases of the non-motor symptoms in Parkinson's disease / M.E. Erro, M.P. Moreno, B. Zandio // Rev Neurol. - 2010. - Vol. 50. -Suppl. 2. - P. 7-13.

77 Gaspar, P. Alterations of dopaminergic and noradrenergic innervations in motor cortex in Parkinson's disease / P. Gaspar, C. Duyckaerts, C. Alvarez et al. // Ann. Neurol. - 1991. - Vol. 30. - P. 365-374.

78 Giganti, F. Daytime course of sleepiness in de novo Parkinson's disease patients / F. Giganti, S. Ramat, I. Zilli et al. // J Sleep Res. - 2013. - Vol. 22. - P. 197200.

79 Girault, J. The Neurobiology of Dopamine Signaling / J. Girault, P. Greengard // Arch Neurol. - 2004. - Vol. 61(5). - P. 641-644.

80 Goetz, C.G. Movement Disorder Society Task Force Report on the Hoehn and Yahr Staging Scale: Status and Recommendations / C.G. Goetz, W. Poewe, O. Rascol et al. // Movement Disorders. - 2004. - Vol. 19 (9). - P. 1020-1028.

81 Goetz, C.G. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan / C.G. Goetz, S. Fahn, P. Martinez-Martin et al. // Movement Disorders. - 2007. - Vol. 22 (1). - P. 41-47.

82 Goldman, J. G., Premotor and non-motor features of Parkinson's disease / J. G. Goldman, R. Postuma // Current Opinion in Neurology. - 2014. - Vol. 27(4). -P. 434-441.

83 Goldstein, D. S. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans / D. S. Goldstein, G. Eisenhofer, I. J. Kopin // J Pharm Exp Ther. - 2003. - Vol. 305, №. 3. - P. 800-811.

84 Goldstein, D.S. Adrenaline and Noradrenaline / D.S. Goldstein. - In: Encyclopedia of Life Sciences (ELS). - John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2010.

85 Goldstein, D.S. Catecholamines 101 / D.S. Goldstein // Clin Auton Res. - 2010.

- Vol. 20(6). - P. 331-352.

86 Goldstein, D.S. Cerebrospinal fluid biomarkers of central catecholamine deficiency in Parkinson's disease and other synucleinopathies / D.S. Goldstein, C.H., Y. Sharabi // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 1900-1913.

87 Goldstein, D.S. Neuronal source of plasma dopamine / D.S. Goldstein, C. Holmes // Clin Chem. - 2008. - Vol. 54. - P.1864-1871.

88 Hamilton, M. A rating scale for depression / M. Hamilton // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1960. - Vol. 23. - P. 56.

89 Hardoff, R. Gastric emptying time and gastric motility in patients with Parkinson's disease / R. Hardoff, M. Sula, A. Tamir et al. // Mov Disord. - 2001.

- Vol. 16. - P. 1041-1047.

90 Hely, M.A. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years / M.A. Hely, W.G. Reid, M.A. Adena et al. // Mov Disord.

- 2008. - Vol. 23. - P. 837-844.

91 Hill, M.P. The adrenergic receptor agonist, clonidine, potentiates the anti-parkinsonian action of the selective kappa-opioid receptor agonist, enadoline, in the monoamine-depleted rat / M.P. Hill, J.M. Brotchie // Br. J. Pharmacol. - 1999.

- Vol. 128. - P. 1577-1585.

92 Hirsch, L. The Incidence of Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / L. Hirsch, N. Jette, A. Frolkis et al. // Neuroepidemiology. - 2016. -Vol. 46. - P. 292-300.

93 Hirtz, D. How common are the "common" neurologic disorders? / D. Hirtz, D.J. Thurman, K. Gwinn-Hardy et al. // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - P. 326-337.

94 Hoehn, M.M., Parkinsonism: onset, progression, and mortality / M.M. Hoehn, M. Yahr // Neurology. - 1967. - Vol. 17. - P. 427-442.

95 Hoogendijk, W.J.G. Depression in parkinson's disease: the impact of sympt om overlap on prevalence / W.J.G. Hoogendijk, I.E.C. Sommer, G. Tissingh et al. // Psychosomatics. - 1998. - Vol. 39. - P. 416-421.

96 Hornykiewicz, O. A brief history of levodopa / O. Hornykiewicz // J Neurol. -2010. - Vol. 257(Suppl. 2). - P. 249-252.

97 Hornykiewicz, O. Brain monoamines and parkinsonism / O. Hornykiewicz // Natl. Inst. Drug Abuse Res. Monogr. -1975. - Vol. 11. - P. 13-21.

98 Hughes, A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinicopathological study of 100 cases / A.J. Hughes, S.E. Daniel, L. Kilford et al. // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 1992. - Vol. 55. - № 3. - P. 181-184.

99 Iskedjian, M. Cost analysis of ropinirole versus levodopa in the treatment of Parkinson's disease / M. Iskedjian, T.R. Einarson // Pharmacoeconomics. - 2003.

- Vol. 21. - P. 115-127.

100 Jellinger, K.A. Neuropathobiology of non-motor symptoms in Parkinson disease / K.A. Jellinger // J Neural Transm. - 2015. - Vol. 122. - P. 1429.

101 Jost, W.H. Defecatory disorders in de novo Parkinsonians—colonic transit and electromyogram of the external anal sphincter / W.H. Jost, B. Schrank // Wien Klin. Wochenschr. - 1998. - Vol. 110. - P. 535-537.

102 Kalaitzakis, M.E. The dorsal motor nucleus of the vagus is not an obligatory trigger site of Parkinson's disease: a critical analysis of alpha-synuclein staging / M.E. Kalaitzakis, M.B. Graeber, S.M. Gentleman et al. // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2008. - Vol. 34(3). - P. 284-295.

103 Khakpour-Taleghani, B. Effect of reversible inactivation of locus ceruleus on spatial reference and working memory / B. Khakpour-Taleghani // Neuroscience.

- 2009. - Vol. 158. - P. 1284-1291.

104 Kim, S.E. Serotonin transporters in the midbrain of Parkinson's disease patients: a study with 123I-B-CIT SPECT / S.E. Kim, J.Y. Choi, Y.S. Choe et al. // J Nucl Med. - 2003. - Vol. 44(6). - P. 870-876.

105 Klingelhoefer, L. Pathogenesis of Parkinson disease--the gut-brain axis and environmental factors / L. Klingelhoefer, H. Reichmann // Nat Rev Neurol. -2015. - Vol.11(11). - P. 625-636.

106 Korchounov, A. Differences in age at onset and familial aggregation between clinical types of idiopathic Parkinson's disease / A. Korchounov, H.I. Schipper, I.S. Preobrazhenskaya et al. // Mov Disord. - 2004. - Vol. 19. - P. 1059-1064.

107 Lemke, M.R. Effect of reboxetine on depression in Parkinson's disease patients / M.R. Lemke // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. - P. 300-304.

108 Levy, M.L. Apathy Is Not Depression / M.L. Levy, J.L. Cummings, L.A. Fairbanks et al. // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. -1998. - Vol. 10. - P. 314-319.

109 Levy, R. Apathy and the functional anatomy of the prefrontal cortex-basal ganglia circuits / R. Levy, B. Dubois // Cereb. Cortex. - 2006. - Vol. 16. - P. 916-928.

110 LeWitt, P.A. Norepinephrine: the next therapeutics frontier for Parkinson's disease / P.A. LeWitt // Translational Neurodegeneration. - 2012. - Vol. 1. - P. 4.

111 Li, Z.S. Enteric Dopaminergic Neurons: Definition, Developmental Lineage, and Effects of Extrinsic Denervation / Z.S. Li, T.D. Pham, H. Tamir et al. // The Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24(6). - P. 1330 -1339.

112 Lin, P.Y. Association Between Parkinson Disease and Risk of Cancer in Taiwan / P.Y. Lin, S.N. Chang, T.H. Hsiao et al. // JAMA Oncol. - 2015. - Vol. 1(5). -P. 633-640.

113 Liu, C.C. Variations in Incidence and Prevalence of Parkinson's Disease in Taiwan: A Population-Based Nationwide Study / C.C. Liu, C.Y. Li, P.C. Lee et al. // Parkinson's Disease. - Vol. 2016. - 8 Ps.

114 Lloyd, K. Parkinson's disease: activity of L-dopa decarboxylase in discrete brain regions / K. Lloyd, O. Hornykiewicz // Science. - 1970. - Vol. 170. - P. 12121213.

115 Magrinelli, F. Pathophysiology of Motor Dysfunction in Parkinson's Disease as the Rationale for Drug Treatment and Rehabilitation / F. Magrinelli, A. Picelli, P. Tocco et al. // Parkinson's Disease. - 2016. - Vol. 2016. - 18 p.

116 Malenka, R.C. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin / A. Sydor, R.Y. Brown. - New York: McGraw-Hill Medica, 2009. - P. 147-157.

117 Mann, D. M. Pathological basis for neurotransmitter changes in Parkinson's disease / D. M. Mann, P. O. Yates // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 1983. - Vol. 9. - P. 3-19.

118 Mappouras, D.G. Purification and characterization of L-dopa decarboxylase fromhumankidney / D.G. Mappouras, J. Stiakakis, E.G. Fragoulis // Mol Cell Biochem. - 1990. - Vol. 94. - P. 147-156.

119 Marg, S. The effects of dopamine receptor agonists and antagonists on the secretory rate of cockroach (Periplaneta americana) salivary glands / S. Marg, B. Walz, W. Blenau // J Insect Physiol. - 2004. - Vol. 50(9). - P. 821-830.

120 Marie, R. PET imaging of neocortical monoaminergic terminals in Parkinson's disease / R. Marie, L. Barre, P. Rioux et al. // J Neural Transm Park Dis Dement Sect. - 1995. - Vol. 9. - P. 55-71.

121 Marras, C. Nonmotor Features of Parkinson's Disease Subtypes /C. Marras, K.R. Chaudhuri // Movement Disorders. - 2016. - Vol. 31. - P. 1095-1102.

122 Martignoni, E. Autonomic disorders in Parkinson's disease / E. Martignoni, C. Pacchetti, L. Godi et al. // J Neural Transm. - 1995. - Vol. 45. - P. 11-19.

123 Martinez-Martin, P. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson's disease in an international setting; study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients / P. Martinez-Martin, A.H. Schapira, F. Stocchi et al. // Mov. Disord. -2007. - Vol. 22. - P. 1623-1629.

124 Martinez-Martin, P. What is quality of life and how do we measure it? Relevance to Parkinson's disease and movement disorders / P. Martinez-Martin // Mov Disord. -2017. - Vol. 32(3). - P. 382-392.

125 Mayberg, H.S. Limbic-cortical dysregulation: A proposed model of depression /

H.S. Mayberg // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience. -1997. - Vol. 9. - P. 471-481.

126 McCormick, D.A. Neurotransmitter actions in the thalamus and cerebral cortex / D. A. McCormick // J. Clin. Neurophysiol. - 1992. - Vol. 9. - P. 212-223.

127 MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease / R.B. Postuma, D. Berg, M. Stern et al. - Mov Disord. - 2015.- Vol. 12.- P.1591-1601.

128 Meck, W.H. Neuroanatomical localization of an internal clock: a functional link between mesolimbic, nigrostriatal, and mesocortical dopaminergic systems / W.H. Meck // Brain Res. - 2006. - Vol. 1109. - P. 93-107.

129 Menza, M.A. Mood changes and "on-off" phenomena in Parkinson's disease / M.A. Menza, J. Sage, E. Marshall et al. // Mov Disord. - 1990. - Vol. 5. - P. 148151.

130 Milber J.M. Lewy pathology is not the first sign of degeneration in vulnerable neurons in Parkinson disease / J.M. Milber, J.V. Noorigian, J.F. Morley et al. // Neurology. - 2012. - Vol. 79(24). - P. 2307-2014.

131 Musacchio, J.M. Biochemistry of Biogenic Amines. Chapter 1: Enzymes involved in the biosynthesis and degradation of catecholamines / J.M. Musacchio. - Iverson L. - Springer, 2013. - P. 1-35.

132 Nandipati, S. Environmental Exposures and Parkinson's Disease / S. Nandipati,

I. Litvan // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2016. - Vol. 13. - P. 881.

133 Narabayashi, H. Analysis of L-threo-3, 4-dihydroxyphenylserine effect on motor and psychological symptoms in Parkinson's disease / H. Narabayashi, F. Yokochi, T. Ogawa et al. // No To Shinkei. - 1991. - Vol. 43. - P. 263-268.

134 Neurological conditions in institutions, by age, sex, and number of residents, Canada, Provinces and territories, 2011/2012 / Statistics Canada CANSIM. -

Table 105-1305. - 2011. - режим доступа: http://www5.statcan.gc.ca/cansim/a05?lang=eng&id=1051305

135 Niethammer, M. Functional Neuroimaging in Parkinson's Disease / M. Niethammer, A. Feigin, D. Eidelberg // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2012. - Vol. 2(5). - P. 1-7

136 Nilsson, F.M. Parkinson's disease and affective disorder: The temporal relationship / F.M. Nilsson // Open Journal of Psychiatry. - 2012. - Vol. 2. - P. 96-109.

137 Nodel M.R. Apathy in Parkinson's disease patients / M.R. Nodel, N.N. Yakhno, A.V. Medvedeva et al. // Frontiers in Biology. - 2014. - Vol. 9. - P. 324-331.

138 Obeso, J.A. Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson's disease / J.A. Obeso, M.C. Rodriguez-Oroz, M. Rodriguez et al. // Trends in Neurosciences. -2000. - Vol. 23, № 10. - P. 8-19.

139 Ozawa, T. Reduced bowel sounds in Parkinson's disease and multiple system atrophy patients / T. Ozawa, E. Saji, R. Yajima, O. Onodera et al. // Clin Auton Res. - 2011. - Vol. 21. - P. 181-184.

140 Pagano, G., Age at onset and Parkinson disease phenotype / G. Pagano, N. Ferrara, D.J. Brooks et al. // Neurology. - 2016. - Vol.86(15). - P. 1400-1407.

141 Pangman, V.C. "An Examination of Psychometric Properties of the Mini-Mental State Examination and the Standardized Mini-Mental State Examination: Implications for Clinical Practice / V.C. Pangman, J. Sloan, L. Guse // Applied Nursing Research. - 2000. - Vol. 13 (4). - P. 209-213.

142 Pardal, R. Glia-like stem cells sustain physiologic neurogenesis in the adult mammalian carotid body / R. Pardal, P. Ortega-Saenz, R. Duran, J. Lopez-Barneo // Cell. - 2007. - Vol. 131. - P. 364-377.

143 Parkkinen, L. Alpha-synuclein pathology does not predict extrapyramidal symptoms or dementia / L. Parkkinen, T. Kauppinen, T. Pirttila et al. // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 57(1). - P. 82-91.

144 Pearse, A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept / A.G. Pearse // J Histochem Cytochem. -1969. - Vol.17. - P. 303-313.

145 Peeraully T. Linking restless legs syndrome with Parkinson's disease: clinical, imaging and genetic evidence / T. Peeraully, E.K. Tan // Transl Neurodegener. -2012. - Vol. 1. - P. 6.

146 Pereira, M.P. Parkinson's disease severity and motor subtype influence physical capacity components / M.P. Pereira, P.H.S. Pelicioni L.T.B. Gobbi // Motriz, Rio Claro. - 2013. - Vol. 19. - P. 605-613.

147 Petrovitch, H. Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death / H. Petrovitch, R.D. Abbott; G.W. Ross et al. // Mov. Disord. -2009. - Vol. 24. - P. 371-376.

148 Pfeiffer, R.F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease / R.F. Pfeiffer // Parkinsonism Relat. Disord. - 2011. - Vol. 17. - P. 10-15.

149 Poirier, A.A. Gastrointestinal Dysfunctions in Parkinson's Disease: Symptoms and Treatments / A.A. Poirier, B. Aubé, M. Côté et al. // Parkinson's Disease. -2016. - Vol. 2016. - 23 p.

150 Pont-Sunyer, C. The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (The ONSET PD Study) / C. Pont-Sunyer, A. Hotter, C. Gaig et al. // Mov Disord. -2015. - Vol. 30. - P. 229-237.

151 Pyatigorskaya, N. A review of the use of magnetic resonance imaging in Parkinson's disease / N. Pyatigorskaya, C. Gallea, D. Garcia-Lorenzo et al. // Ther Adv Neurol Disord. - 2014. - Vol. 7(4). - P. 206-220.

152 Raggi, A. Sleep disorders in Parkinson's disease: a narrative review of the literature / A. Raggi, R. Bella, G. Pennisi et al. // Rev. Neurosci. - 2013. - Vol. 24. - P. 279-291.

153 Rascol, O. Idazoxan, an alpha-2 antagonist, and L-DOPA-induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease / O. Rascol, I. Arnulf, H. Peyro-Saint Paul et al. / Mov. Disord. - 2001. - Vol. 16. - P. 708-713.

154 Remy, P. Depression in Parkinson's disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system / P. Remy, M. Doder, A. Lees et al. / Brain. -2005. - Vol. 128. - P. 1314-1322.

155 Rietdijk, C.D. Exploring Braak's Hypothesis of Parkinson's Disease / C.D. Rietdijk, P. Perez-Pardo, J. Garssen, et al. // Frontiers in Neurology. - 2017. -Vol. 8. - P. 37.

156 Rihmer, Z. Depression in Parkinson disease / Z. Rihmer // Int. J. Psych. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 4. - P. 123-125.

157 Rodriguez-Oroz, M.C. Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms / M.C. Rodriguez-Oroz, M. Jahanshahi, P. Krack // The Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8, №№ 12. - P. 11281139.

158 Romanelli, R.J. The Dopamine Receptors. Chapter 6: Dopamine receptor signalling: intracellular pathways to behavior / R.J. Romanelli, J.T. Williams, K.A. Neve. - Springer, 2009.

159 Rommelfanger, K. S. Norepinephrine: the redheaded stepchild of Parkinson's disease / K.S. Rommelfanger, D. Weinshenker // Biochem. Pharmacol. - 2007. -Vol. 74. - P. 177-190.

160 Rubi, B. Minireview: new roles for peripheral dopamine on metabolic control and tumor growth: let's seek the balance / B. Rubi, P. Maechler // Endocrinology. -2010. - Vol. 151. - P. 5570-5581.

161 Saar, R. Variability of plasma catecholamine levels: age, duration of posture and time of day / R. Saar, R.D. Gordon // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1979. - Vol. 8. -P. 353-358.

162 Sakakibara, R. Questionnaire-based assessment of pelvic organ dysfunction in Parkinson's disease / R. Sakakibara, H. Shinotoh, T. Uchiyama et al. // Auton Neurosci. - 2001. - Vol. 92(1-2). - P. 76-85.

163 Sandyk, R. Freezing of gait in Parkinson's disease is improved by treatment with weak electromagnetic fields / R. Sandyk // Int. J. Neurosci. - 1996. - Vol. 85. -P. 111-124.

164 Santens, P. The pathophysiology of motor symptoms in Parkinson's disease / P. Santens, P. Boon, D. Van Roost et al. // Acta neurol. belg. - 2003. - Vol. 103. -P. 129-134.

165 Sauerbier, A. Non motor subtypes and Parkinson's disease / A. Sauerbier, P. Jenner, A. Todorova et al. // Parkinsonism Relat Disord. - 2016. - Vol. 22. -Suppl. 1. - P. 41-46.

166 Schrag, A. Depression rating scales in Parkinson's disease: critique and recommendations / A. Schrag, P. Barone, R. G. Brown et al. // Movement Disorders. - 2007. - Vol. 22, № 8. - P. 1077-1092.

167 Selikhova, M. A clinico-pathological study of subtypes in Parkinson's disease / M. Selikhova, D.R. Williams, P.A. Kempster et al. // Brain. - 2009. - Vol. 132.

- P. 2947-2957.

168 Sethi, K. Levodopa unresponsive symptoms in Parkinson disease / K. Sethi // Movement Disorders. - 2008. - Vol. 23. - Suppl. 3. - P. 521- 533.

169 Sharma, S. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update) / S. Sharma et al. // Neurochem. Int. - 2013. - Vol. 3. - P. 201-229.

170 Shulman, L.M. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson's disease / L.M. Shulman, R.L. Taback, A.A. Rabinstein et al. // Parkinsonism & Related Disorders. - 2002. - Vol. 8. - P. 193-197.

171 Siderowf, A. SPECT imaging correlates with odor identification in early Parkinson disease / A. Siderowf, A. Newberg, K.L. Chou et al et al. // Neurology.

- 2005. - Vol. 64. - P. 1716-1720.

172 Srivanitchapoom, P. Drooling in Parkinson's Disease: a review / P. Srivanitchapoom, S. Pandey, M. Hallett // Parkinsonism & Related Disorders. -2014. - Vol. 20(11). - P. 1109-1118.

173 Stahl, S.M. Basal ganglia neuropharmacology and obsessive-compulsive disorder: The obsessive-compulsive disorder hypothesis of basal ganglia dysfunction / S.M. Stahl // Psychopharmacology Bulletin. - 1988. - Vol. 24. - P. 370-374.

174 Sung, V.W. Nonmotor symptoms in Parkinson's disease: expanding the view of Parkinson's disease beyond a pure motor, pure dopaminergic problem / V.W. Sung, A.P. Nicholas // Neurologic Clinics. - 2013. - Vol. 31. - Suppl. 3. - P. 116.

175 Suzuki, K. Sleep Disturbances Associated with Parkinson's Disease / K. Suzuki, M. Miyamoto, T. Miyamoto et al. // Parkinson's Disease. - 2011. - Vol. 20(11). - 5 ps.

176 Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease / London: Royal College of Physicians: The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, 2006. - 720 p.

177 Tadaiesky, M.T. Emotional, cognitive and neurochemical alterations in a premotor stage model of Parkinson's disease / M.T. Tadaiesky, P.A. Dombrowski, C.P. Figueiredo et al. // Neuroscience. - 2008. - Vol. 156. - P. 830840.

178 Tanaka, Y. Is there a delayed gastric emptying of patients with early-stage, untreated Parkinson's disease? An analysis using the 13C-acetate breath test / Y. Tanaka, T. Kato, H. Nishida et al. // J Neurol. - 2011. - Vol. 258. - P. 421-426.

179 Tanda, G. Contribution of blockade of the noradrenaline carrier to the increase of extracellular dopamine in the rat prefrontal cortex by amphetamine and cocaine / G. Tanda, F.E. Pontieri, R. Frau et al. // Eur J Neurosci. - 1997. - Vol. 9. - P. 2077-2085.

180 Taquet, H. Microtopography of methionine-enkephalin, dopamine and noradrenaline in the ventral mesencephalon of human control and Parkinsonian brains / H. Taquet, F. Javoy-Agid, F. Cesselin et al. // Brain Res. - 1982. - Vol. 235. - P. 303-314.

181 Thenganatt, M.A. Parkinson Disease Subtypes / M.A. Thenganatt, J. Jankovic // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 71(4). - P. 499-504.

182 Tom, T. Depression in Parkinson's Disease / T. Tom, J. Cummings // Drugs & Aging. - 1998. - Vol. 12(1). - P. 55-74.

183 Valente, A.X. The Universal Non-Neuronal Nature of Parkinson's Disease: A Theory / A.X. Valente, A. Adilbayeva, T. Tokay et al. // PEERJ.PREPRINTS. -2015. - Vol. 4. - № 1. - режим доступа: https://peerj.com/preprints/1314v4/

184 Valls-Sole, J. Neurophysiological characterization of parkinsonian syndromes / J. Valls-Sole //Neurophysiologie Clinique. - 2000. - Vol. 30, № 6. - P. 352-367.

185 Van Laar, A. D. Non-motor Symptoms of Parkinson Disease: Update on the Diagnosis and Treatment / A.D. Van Laar, S. Jain // The Neurologist. - 2004. -Vol. 10(4). - P. 185-194.

186 Wahbe, F. Endogenous dopamine synthesis and dopa-decarboxylase activity in rat renal cortex / F. Wahbe, J. Hagege, N. Loreau et al. // Mol Cell Endocrinol. -1982. - Vol. 27. - P. 45-54.

187 Walter, U. Transcranial brain pa- renchyma sonography in movement disorders: State of the art / U. Walter, S. Behnke, J. Eyding et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. - 2007. - Vol. 33. P. - 15-25.

188 Weintraub, D. Depression in Parkinson's Disease / D. Weintraub // Primary Psychiatry. - 2005. - Vol. 12(7). - P. 45-49.

189 Wilbur, R. Noradrenergic effects in tardive dyskinesia, akathisia and pseudoparkinsonism via the limbic system and basal ganglia / R. Wilbur, F.A. Kulik, A.V. Kulik // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1988. -Vol. 12. - P. 849-864.

190 Yeo, L. Urinary tract dysfunction in Parkinson's disease: a review / L. Yeo, R. Singh, M. Gundeti, J.M. Barua, J. Masood // Int. Urol. Nephrol. - 2012. - Vol. 44. - P. 415 - 424.

191 Zis, P. The range and nature of non-motor symptoms in drug-naive Parkinson's disease patients: a state-of-the-art systematic review / P. Zis, R. Erro, C.C. Walton et al. // NPJ Parkinsons Dis. - 2015. - Vol. 1. - P. 15013.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Моторные и немоторные проявления болезни Паркинсона...... 12

Рисунок 1 - Дофаминергические проекции в центральной нервной системе. 14

Рисунок 2 -Упрощенная схема метаболизма дофамина........................... 15

Таблица 2 - Общая характеристика дофаминоввых рецепторов, их

локализация и функции................................................................... 17

Рисунок 3 - Упрощенная схема метаболизма дофамина и норадреналина в

плазме крови человека..................................................................... 20

Рисунок 4 - Основные афферентные и эфферентные проекции голубого

пятна.......................................................................................... 22

Таблица 3 - Характеристика адренергических рецепторов...................... 23

Таблица 4 - Наиболее наглядные исследования роли норадреналина в

специфических проявлениях болезни Паркинсона................................. 26

Таблица 5 - Критерии депрессии согласно DSM-4................................. 34

Рисунок 5 - Возраст начала заболевания у пациентов с болезнью

Паркинсона.................................................................................. 50

Рисунок 6 - Стаж заболевания пациентов с дрожательной и акинетико-

ригидной формами болезни Паркинсона............................................. 51

Рисунок 7 - Распределение пациентов с болезнью Паркинсона по формам и

полу......................................................................................... 52

Рисунок 8 - Возраст начала болезни Паркинсона в зависимости от пола и

формы заболевания........................................................................ 53

Таблица 6 - Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с

болезнью Паркинсона и группы контроля............................................ 54

Рисунок 9 - Частота встречаемости сопутствующих заболеваний у

пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля............................ 56

Рисунок 10 - Немоторные симптомы у пациентов с дрожательной и акинетико-ригидной формами болезни Паркинсона и группы контроля....... 57

Таблица 7 - Степень достоверности различия пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля по встречаемости немоторных симптомов... 59 Рисунок 11 - Частота встречаемости немоторных симптомов у пациентов с

болезнью Паркинсона и группы контроля............................................. 61

Рисунок 12 - Частота встречаемости «больших» немоторных симптомов у

пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля......... 62

Рисунок 13 - ЯОС-анализ связи «больших» немоторных симптомов с

вероятностью диагностики болезни Паркинсона................................... 64

Рисунок 14 - Распределение общего балла по шкале Гамильтона в

зависимости от пола и формы болезни Паркинсона................................ 65

Таблица 8 - Процентное соотношение встречаемости депрессии у пациентов

с болезнью Паркинсона и группы контроля........................................................65

Таблица 9 - Средний балл по шкале Гамильтона у пациентов с болезнью

Паркинсона и группы контроля................... 66

Таблица 10 - Уровни основных показателей катехоламинов в плазме крови

исследуемых................................................................................. 68

Рисунок 15 - Сравнение уровня концентраций дофамина в плазме крови

пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля......... 69

Рисунок 16 - Сравнение уровня концентраций норадреналина в плазме

крови пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля.................. 70

Рисунок 17 - Сравнение уровня концентраций ДОФА в плазме крови

пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля......... 71

Рисунок 18 - Сравнение уровня концентраций ДОФУК в плазме крови

пациентов с болезнью Паркинсона и группы контроля......... 72

Таблица 11 - Соотношение концентраций главных моноаминов крови по отношению к дофамину у пациентов и относительно здоровых добровольцев................................................................................. 72

Рисунок 19 - Показатели соотношения дофамина : норадреналина : ДОФА : ДОФУК у пациентов с дрожательной и акинетико-ригидной формами

болезни Паркинсона и группы контроля.............................................. 73

Рисунок 20 - Показатели соотношения дофамина : норадреналина : ДОФА : ДОФУК у пациентов с 1 и 2 стадиями дрожательной и акинетико-ригидной

формами болезни Паркинсона.......................................................... 74

Рисунок 21 - Сравнение скорости утилизации дофамина (соотношение ДОФУК/дофамин) у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от

формы и стадии............................................................................. 75

Рисунок 22 - Графическое изображение корреляций немоторных симптомов с уровнем катехоламинов и их метаболитов и предшественников в плазме

крови у пациентов с болезнью Паркинсона...................................................... 79

Рисунок 23 - Графическое изображение корреляций немоторных симптомов с уровнем катехоламинов и их метаболитов и предшественников в плазме крови у пациентов с дрожательной формой болезни

Паркинсона............................................................................................................ 80

Рисунок 24 - Графическое изображение коррелляций немоторных симптомов с уровнем катехоламинов и их метаболитов и предшественников в плазме крови у пациентов с акинетико-ригидной формой болезни

Паркинсона.................................................................................. 81

Рисунок 25 - Графическое изображение корреляций немоторных симптомов с уровнем катехоламинов и их метаболитов и предшественников в плазме

крови у пациентов с болезнью Паркинсона женского пола................................ 83

Рисунок 26 - Графическое изображение корреляций немоторных симптомов с уровнем катехоламинов и их метаболитов и предшественников в плазме крови у пациентов с болезнью Паркинсона мужского пола.............................. 84

Приложение 1 - Унифицированная шкала оценки проявлений болезни

Паркинсона, часть 3 UNIFIED PARKINSON DISEASE RATING SCALE (UPDRS)

Признак Балл

1. Речь

2. Выразительность лица

3. Тремор покоя: подбородок, губы, лицо

Руки: правая левая

Ноги: правая левая

4. Кинетический тремор: справа слева

5. Ригидность: шея правая рука левая рука правая нога левая нога

6. Постукивание пальцами: правая рука левая рука

7. Кистевые движения: правая рука левая рука

8. Пронация/супинация: правая рука левая рука

9. Постукивание носком стопы: правая нога левая нога

10. Вставание с кресла

11. Походка

12. Поза

13. Постуральная устойчивость

14. Общая спонтанность движений

Приложение 2 - Шкала Гамильтона

1. ПОНИЖЕННОЕ НАСТРОЕНИЕ

(переживания печали, безнадежности, собственной беспомощности и малоценности)

Больной выражает только эти чувства как в спонтанных высказываниях, так и невербально. 4

Аффективные переживания определяются по невербальным признакам (мимика, поза, невербальные характеристики голоса, плач или готовность к плачу и т.д.). 3

Спонтанно сообщает о своих переживаниях вербальным образом (рассказывает о них). 2

Сообщает о своих переживаниях только при расспросе. 1

Отсутствует. 0

2

3

Суицидальная попытка (любая серьезная суицидальная попытка оценивается в 4 балла). 4

Суицидальные высказывания (мысли) или жесты. 3

Желание смерти или какие-либо мысли о возможности собственной смерти (идеи о нежелании жить) 2

Чувство, что жить не стоит; высказывает мысли о бессмысленности или малоценности жизни. 1

Отсутствуют 0

4

5

6

7

Отказ от работы. Неработоспособен по причине настоящего заболевания. В период пребывания в стационаре пункт оценивается в 4 балла, если больной никакой активности, кроме обычных действий по обслуживанию самого себя не обнаруживает или испытывает трудности даже в этом (не справляется с рутинной бытовой деятельностью без посторонней помощи). 4

Существенное понижение активности и продуктивности. Уменьшение реального времени проявления активности или снижение продуктивности. В стационаре пункт оценивается в 3 балла, если больной занят какой-либо деятельностью (помощью медицинскому персоналу, хобби и др.), кроме обычных действий по обслуживанию самого себя, не менее 3 часов в день. 3

. ЧУВСТВО ВИНЫ

Вербальные галлюцинации обвиняющего и осуждающего характера и/или зрительные галлюцинации угрожающего характера. 4

Настоящее болезненное состояние расценивает как наказание; бредовые идеи виновности. 3

Чувство и идеи собственной вины или мучительные размышления о прошлых ошибках (грехах), мысли о наказании за эти поступки. 2

Идеи самоуничижения, самоупреки; считает, что подвел других; испытывает ощущение, что является причиной страдания других людей. 1

Отсутствует. 0

. СУИЦИДАЛЬНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ

. РАННЯЯ БЕССОННИЦА (ТРУДНОСТИ ПРИ ЗАСЫПАНИИ)

Ежедневные жалобы на трудности при засыпании. 2

Жалобы на эпизодические затруднения при засыпании; чтобы уснуть, требуется более получаса. 1

Отсутствуют затруднения при засыпании 0

СРЕДНЯЯ БЕССОННИЦА

Многократные пробуждения в течение всей ночи (любой подъем с постели ночью, за исключением посещения туалета, оценивается в 2 балла). 2

Жалуется на беспокойный сон (возбуждение и беспокойство) в течение всей ночи. 1

Отсутствует. 0

ПОЗДНЯЯ БЕССОННИЦА (РАННИЕ ПРОБУЖДЕНИЯ)

При пробуждении заснуть повторно не удается (окончательное раннее пробуждение). 2

Просыпается рано, но снова засыпает. 1

ОтсутствуЕТ. 0

. РАБОТОСПОСОБНОСТЬ И АКТИВНОСТЬ (РАБОТА И ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ)

Утрата интереса к деятельности. Потеря интереса к профессиональной деятельности, работе и развлечениям, определяемая прямо по жалобам больного или косвенно по степени проявляемого им безразличия к окружающему, нерешительности и колебаниям (ощущение, что он должен заставлять себя работать или заниматься чем либо; чувство потребности в дополнительном усилии проявить активность). 2

Мысли и ощущение несостоятельности, чувство усталости и слабости, связанное с деятельностью (работой или хобби). 1

Трудностей не испытывает 0

8. ЗАТОРМОЖЕННОСТЬ

(замедленность мышления и речи, нарушение способности концентрировать внимание, снижение двигательной активности)

Полный ступор 4

Выраженные затруднения при проведении опроса 3

Заметная (явная) заторможенность в беседе. 3

Легкая (незначительная) заторможенность в беседе. 1

Темп мышления и речи без изменений 0

9. АЖИТАЦИЯ (ВОЗБУЖДЕНИЕ)

Постоянно перебирает руками, заламывает руки, кусает ногти, губы, рвет волосы. 4

Подвижность и неусидчивость 3

Беспокойные движения руками, теребление волос («игра руками, волосами») и пр. 2

Беспокойство. 1

Отсутствует. 0

10. ТРЕВОГА ПСИХИЧЕСКАЯ

Спонтанно излагает свои тревожные опасения. Страх выражаемый без расспроса. 4

Тревога, отражающаяся в выражении лица и речи. 3

Беспокойство по незначительным поводам. 2

Субъективное напряжение и раздражительность. 1

Отсутствует. 0

11 ТРЕВОГА СОМАТИЧЕСКАЯ

(физиологические признаки тревоги: гастроинтестинальные - сухость во рту, боли в желудке, метеоризм, диарея, диспепсия, спазмы, отрыжка; сердечно-сосудистые - сердцебиение, головные боли; дыхательные -гипервентиляция, задержки дыхания, одышка; частое мочеиспускание, повышенное потоотделение)

Очень тяжелая, вплоть до функциональной недостаточности (крайне сильная). 4

Тяжелая (сильная) 3

Средняя 2

Слабая 1

Отсутствует 0

12 ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ (СИМПТОМЫ)

Прием пищи только с упорным принуждением. Нуждается в назначении слабительных и других лекарственных средств, способствующих нормальному пищеварению. 2

Утрата аппетита. Жалуется на отсутствие аппетита, но ест самостоятельно без принуждения; испытывает ощущение тяжести в желудке (животе). 1

Отсутствуют 0

13. ОБЩЕСОМАТИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

Отчетливая выраженность какого-либо соматического симптома оценивается в 2 балла. 2

Ощущение тяжести в конечностях или спине; боли в спине или голове; мышечные боли. Ощущение усталости, упадка сил или утраты энергии. 1

Отсутствуют. 0

14. РАССТРОЙСТВА СЕКСУАЛЬНОЙ СФЕРЫ (ГЕНИТАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ)

(утрата либидо, менструальные нарушения)

Отчетливая выраженность снижения полового влечения (менструальных нарушений) 2

Легкая степень снижения полового влечения. Слабая выраженность нарушений. 1

Отсутствуют 0

15. ИПОХОНДРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (ИПОХОНДРИЯ)

Бредовые ипохондрические идеи (ипохондрический бред). 4

Частые жалобы, просьбы о помощи. 3

Особая (чрезмерная) озабоченность своим здоровьем. 2

Повышенный интерес к собственному телу (поглощенность собой - собственным телом). 1

Отсутствуют. 0

16. ПОТЕРЯ ВЕСА

(оценивается либо пункт А, либо Б)

16 А. Оценка производится по анамнестическим данным

Значительная потеря в весе, которая не поддается оценке. 3

Явная (со слов пациента) потеря в весе. Потеря составила 3 или более кг. 2

Вероятная потеря в весе в связи с настоящим заболеванием. Потеря веса составила от 1 до 2,5 кг. 1

Потери веса не наблюдалось. 0

16 Б. Оценка производится еженедельно в соответствии с показаниями взвешиваний

Не поддается оценке. 3

Потеря веса составляет более 1 кг в неделю. 2

Потеря веса составляет более 0,5 кг в неделю. 1

Потеря веса составляет менее 0,5 кг в неделю. 0

7. ОТНОШЕНИЕ К СВОЕМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ (КРИТИЧНОСТЬ ОТНОШЕНИЯ К БОЛЕЗНИ)

Полное отсутствие осознания болезни. Больным себя не считает. 2

Осознание болезненности состояния; признает, что болен, но связывает причины заболевания с пищей, климатам, перегрузками на работе, вирусной инфекцией, потребностью в отдыхе и т.д. 1

Считает себя больным депрессией. Осознание, что болен депрессией или каким-либо заболеванием. 0