Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Торопова, Инесса Юрьевна

• Торопова, Инесса Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Торопова, Инесса Юрьевна

Оглавление стр.

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2. Методы исследований

2.2.1. Алгоритм обследования больных с нейтропенией

2.2.2. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких

2.2.3. Тактика антимикробной терапии при нейтропении

2.2.4. Основные понятия, используемые в исследовании

2.2.5. Информационный протокол и структура, собираемой 43 информации

2.2.6. Статистические понятия и методы исследования 44 Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Демографические сведения о, госпитализируемых 46 больных

3.2. Характеристика соматического статуса больных на 47 момент госпитализации

3.3. Распределение больных по этапам лечения в зависимости 51 от диагноза

3.4. Инфекционные осложнения у больных с 52 гемобластозами

3.4.1. Общая характеристика всех инфекционных 53 осложнений

3.4.2. Характеристика инфекционных осложнений на этапе 55 индукции

3.4.3. Характеристика инфекционных осложнений 59 на этапе консолидационной терапии

3.4.4.Частота развития инфекционных осложнений на

этапе терапии поддержания ремиссии

3.4.5. Частота развития инфекционных осложнений

на этапе сдерживающей (паллиативной) терапии

3.5. Анализ летальности на разных этапах терапии

3.6. Эффективность терапии 6 8 Глава 4. Заключение 74 Выводы 79 Список литературы

Список основных сокращений.

АБТ антибактериальная терапия

АД артериальное давление

БАЛ бронхоальвеолярный лаваж

БЛРС ß - лактатмазы расширенного спектра действия

ВЗВ вирус опоясывающего лишая (varicella zoster virus)

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ВПГ1 вирус простого герпеса

ВПГ2 вирус простого герпеса

ГКС глюкокортикостероиды

ГНЦ Гематологический научный центр (в настоящее время

федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Минздрава России)

ЖКТ желудочно - кишечный тракт

ИА инвазивный аспергиллез

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИК инвазивный кандидоз

ИМВП инфекции мочевыводящих путей

ИЭ инфекционный эпизод

КАИК катетер — ассоциированные инфекции кровотока

КНС коагулазонегативные стафилококки

кт компьютерная томография

лгм лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина)

мвп мочевыводящие пути

МК8А метициллин - резистентный золотистый стафилококк

ММ миеломная болезнь

НХЛ неходжкинские лимфомы

ОЛ острый лейкоз

олл острый лимфобластный лейкоз

омл острый миелоидный лейкоз

опл острый промиелоцитраный лейкоз

опн острая почечная недостаточность

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

РТПХ реакция «трансплантант против хозяина»

скк стволовые кроветворные клетки

тсгк трансплантация стволовых гемопоэтических клеток

ФБС фибробронхоскопия

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

хпн хроническая почечная недостаточность

цвк центральный венозный катетер

цмв цитомегаловирус

ЧД частота дыханий

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии»

Введение.

Актуальность проблемы.

Цитостатическая терапия опухолей системы крови сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений, частота которых составляет 80% и более, особенно на первых этапах лечения. Основными факторами, определяющими вероятность возникновения инфекций, является глубина и длительность нейтропении после цитостатического воздействия [18, 41]. При снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5-1,0 х 107л возрастает частота тяжелых инфекционных осложнений, увеличивается продолжительность лихорадки, длительность и объем антибиотической терапии [6]. Частота инфекционных осложнений приближается к 100%, если глубокая нейтропения сохраняется более 5 недель [41]. Количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л в течение 10 дней и более является основным пороговым значением, определяющим высокую вероятность возникновения тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови [64].

Кроме этого, существенное значение имеет повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие у больного центрального венозного катетера (ЦВК) [72], а так же спектр и дозы используемых цитостатических препаратов [18]. Частота возникновения и структура инфекционных осложнений не одинакова при разных заболеваниях системы крови, в разных возрастных группах, зависит от соматического статуса пациента на момент диагностики опухоли, интенсивности цитостатического воздействия и фазы заболевания [19].

Анализируя структуру инфекционных осложнений на фоне программной химиотерапии гемобластозов показано [64], что процент грибковых инфекций коррелирует с длительностью нейтропении. При увеличении длительности нейтропении (более 2-х недель) [38, 64] значительно увеличивается частота развития инвазивного аспергиллеза. В литературе имеется ряд работ, посвященных динамическому исследованию спектра инфекционных осложнений

у больных после трансплантации костного мозга (ТКМ) [26, 27, 28, 38, 65]. В то же время отсутствуют данные по анализу структуры и эволюции инфекционных осложнений в процессе лечения опухолей системы кроветворения. Поэтому, представляется актуальным проведение клинического мониторинга инфекционных осложнений у больных с гемобластозами на разных этапах цитостатической терапии и определение их влияния на эффективность противоопухолевого лечения.

Цель исследования:

Определить закономерности развития инфекционных осложнений у больных с впервые установленным диагнозом опухолевого заболевания системы крови (острые лейкозы, множественная миелома, лимфомы, лимфогранулематоз) на разных этапах программной химиотерапии в условиях одного гематологического стационара.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать соматический статус больных различными формами гемобластозов и проанализировать причины летальности до начала химиотерапии.

2. Определить частоту возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости диагноза, фазы заболевания и этапа лечения.

3. Охарактеризовать структуру инфекционных осложнений в зависимости от этапа цитостатического лечения у больных различными формами гемобластозов.

4. Оценить долгосрочную эффективность цитостатического воздействия при различных формах гемобластозов в зависимости от тяжести инфекционных осложнений, зарегистрированных в период индукционного лечения.

5. Разработать информационные карты, протокол мониторинга инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов на фоне

программной химиотерапии, создать на этой основе базу данных по инфекционным осложнениям соответствующего профиля больных.

Новизна исследования.

Это первое комплексное проспективное клиническое исследование по оценке клинических и статистических характеристик развития инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов, по оценке эффективности противоопухолевого лечения в зависимости от частоты возникновения и структуры этих осложнений. Работа позволила определить временные закономерности возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости от диагноза и фазы заболевания, вида и этапа цитостатического воздействия.

Было доказано, что тяжелые инфекционные осложнения, развившиеся в период индукционного лечения острых лейкозов, значимо негативно сказываются на долгосрочных результатах.

Теоретическое и практическое значение.

Определены закономерности развития различных инфекционных осложнений у больных гемобластозами на разных этапах программной цитостатической терапии.

Адекватная химиотерапия в индукционном периоде уменьшает число больных, которых приходится в дальнейшем переводить на сдерживающее лечение, являющееся одним из самых затратных и бесперспективных этапов химиотерапии.

Анализ развития инфекционных осложнений и летальности позволил определить, что эффективность терапии лимфом неадекватна; после чего программы лечения лимфом были полностью пересмотрены и изменены.

Разработаны протокол и процедуры мониторинга инфекционных осложнений у гематологических больных, которые могут быть использованы как в рутинной практике, так и как составная часть других клинических исследований.

Положения, выносимые на защиту.

- Подавляющее большинство больных гемобластозами госпитализируются в региональное гематологическое отделение в тяжелом (40%) и крайне тяжелом состоянии (21%), при этом, соматический статус у городских жителей при поступлении хуже, чем у областных жителей.

- Частота и спектр инфекционных осложнений, возникающих у больных гемобластозами, значительно отличается в зависимости от формы заболевания и этапа терапии. Самыми тяжелыми в плане развития инфекций для всех гемобластозов являются этапы индукционного лечения или паллиативной терапии. Наибольшим многообразием и мультифокусностью поражения характеризуются инфекционные осложнения при острых лейкозах.

Тяжелые инфекционные осложнения, перенесенные в период индукционного лечения, значимо отрицательно сказываются на общей выживаемости больных острыми лейкозами.

Внедрение в практику.

Во время выполнения мониторинга инфекционных осложнений были внедрены в практику отделения гематологии Ярославской областной клинической больницы протоколы диагностики и лечения инфекций, изменены протоколы лечения лимфатических опухолей.

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы: 2 научные статьи и 1 тезисы.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста, содержит общепринятые разделы: введение, обзор литературы, 3 главы собственных результатов, заключение, выводы и список литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 11 таблиц и 5-ти рисунков. Библиографический список включает 51 отечественный литературный источник и 35 зарубежных литературных источников.

Глава I. Обзор литературы

Этиологическая структура инфекционных осложнений у больных гемобластозами постоянно претерпевает изменения в результате интенсификации методов цитостатического и антимикробного воздействия, их принципов. Например, в 70-е годы в структуре инфекционных осложнений доминировали грамотрицательные микроорганизмы (в основном грамотрицательные аэробные палочки). К середине 80-х годов, спектр патогенов изменился: стали преобладать грамположительные микроорганизмы (грамположительные кокки) [18]. Несмотря на произошедшие в течение последних 10 - 15 лет изменения спектра возбудителей, связанные с появлением эффективных режимов антимикробной профилактики и терапии, инфекции остаются одной из главных причин летальности у онкогематологических больных [17]. В настоящее время ведущим этиологическим фактором септицемии у больных с нейтропенией вновь являются грамотрицательные бактерии [6, 19]. Чаще всего они развиваются у больных лейкозами, миеломной болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями.

Наряду с рецидивами гемобластозов, инфекционные осложнения являются основной причиной неудач после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток костного мозга или периферической крови. В течение нескольких месяцев после трансплантации реципиент переживает состояние, которое характеризуется глубокой миелосупрессией и иимунодефицитом. В связи с этим серьезной проблемой как раннего, так и позднего посттрансплантационного периода являются инфекционные осложнения [27, 28]. Помимо этого, инфекционные осложнения могут наблюдаться при лучевой терапии, а также длительном приеме глюкокортикоидов [5, 6]. Способствовать развитию инфекции у иммунокомпроментированных больных могут инвазивные лечебные и диагностические процедуры, нарушающие целостность кожи и слизистых оболочек [4, 14, 67]. И к основным причинам ранней смертности пациентов, получающих программную химиотерапию, в первую очередь следует отнести инфекции, особенно на первых этапах индукционной терапии [32, 34].

Клиническая симптоматика вовлечения тех или иных органов в инфекционный процесс бывает скудной, и распознать вовлечение органов в инфекционный процесс удается не более чем у 30 - 40 % пациентов. Выделить микроорганизмы из крови или других диагностически значимых биосубстратов - еще реже в 2025% случаев [22].

Так, при относительно кратковременной панцитопении (10-14 дней) обычно возникают классические бактериальные осложнения агранулоцитоза в виде язвенно-некротического стоматита, ангины и лихорадки [40]. Несколько реже на фоне современной антибиотической терапии развиваются более тяжелые проявления в виде некротической энтеропатии, септицемии [33]. Как уже говорилось, что клинические проявления инфекционных осложнений после проведенной химиотерапии в период нейтропении - очень скудные, то зачастую -фебрильные эпизоды, интоксикация являются единственным клиническим симптомом миелотоксического агранулоцитоза. Имеется несколько причин лихорадки (гипертермии) у онкогематологических больных [7]: в первую очередь - это инфекция, развитие которой индуцировано эндогенным пирогенном -белком, который продуцируется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами. Факторами, стимулирующими продукцию эндогенного пирогена (сами по себе не являющимися раздражителями температурного центра, расположенного в гипоталамусе) называют эндогенными пирогенами. К последним относят бактерии, грибы, вирусы. Другой причиной лихорадки является сам опухолевый процесс. По данным нашего исследования повышение температуры тела у больных с гемобластозами, лихорадка чаще всего регистрировалась у пациентов с острыми лейкозами и лимфогранулематозом. Но причины ее разные: у пациентов с острыми лейкозами лихорадка ассоциирована с инфекционными осложнениями, у пациентов с лимфопролиферативными опухолями причина лихорадки - это сама опухоль, чьи клетки продуцируют эндогенный пироген и при начале цитостатического воздействия лихорадка полностью исчезала, как правило, в течение первых суток от начала терапии. При множественной миеломе причиной

лихорадки чаще всего выступают инфекционные осложнения. Еще одним из факторов развития лихорадки у гематологических больных являются трансфузионные реакции, реакции на лекарственные (антибиотики), цитостатические (цитозин - арабинозид) препараты. Интоксикация у больных с опухолями системы кроветворения вызвана чаще всего метаболическими нарушениями, связанными с изменениями белкового, липидного, углеводного обмена, вызванного воспалительными цитокинами, секретируемыми опухолью. Клиническими проявлениями интоксикации являются потеря массы тела, отсутствие аппетита, вялость, астения: общая слабость, сочетающаяся с повышенной утомляемостью и усталостью, гипотрофия мышц, бледность кожи и слизистых оболочек, анемический синдром, отеки, за счет возможной гипоальбуминемии [7, 41]. Тяжесть состояния пациентов, с впервые установленным диагнозом гемобластоза, оценивается по различным критериям, в том числе и по шкале ЕССЮ [76]: 0 степень - пациент в полной мере активен; отсутствуют симптомы болезни; 1 степень - симптомы, но почти полностью амбулаторно; имеется некоторое снижение активности; может выполнять легкую работу в офисе и легкую домашнюю работу; 2 степень - больной часть времени проводит в постели, но нуждается в этом менее 50% дневного времени; в состоянии обслуживать себя; 3 степень - больной ограниченно себя обслуживает, вынужден проводить в постели более 50% дневного времени; 4 степень - больной - полностью инвалид; не может обслуживать себя, ограничивается только пределами постели или стула; 5 степень - смерть. В нашем исследовании доминировали больные в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, оцененном по шкале ЕССЮ.

Для конкретных онкогематологических заболеваний характерен определенный спектр возбудителей, например, грамположительные и грамотрицательные палочки - у больных с фебрильной лихорадкой на фоне нейтропении у больных с гемобластозами [18, 22]. У больных с лимфомами в структуре инфекционных осложнений доминируют зеленящие стрептококки.

Бактериемия, вызванная S. viridans преобладает у пациентов с острыми лейкозами на фоне глубокой нейтропении, сопровождающей агрессивную XT или проведение ТСКК, особенно после терапии высокими дозами цитозин-арабинозида [36, 40]. Стрептококки группы viridans являются естественными «обитателями» слизистой оболочки полости рта, поэтому, язвенные поражения полости рта и пищевода могут служить «входными воротами» инфекции [22, 28]. В онкогематологической клинике зеленящий стрептококк встречается наиболее часто и занимает второе место после коагулазонегативного стафилолкокка в структуре инфекционных осложнений [18]. Коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) - самая частая причина нозокомиальной инфекции [30, 44]. Практически все инфекции, вызванные эпидермальным стафиллококком-внутрибольничные и по частоте выделения у онкогематологических больных они стоят на первом месте [36]. Главным фактором развития инфекций, вызванных коагулазонегативными стафилококками является катетеризация центральных вен [47, 62]. Тропность S. epidermidis к ЦВК объясняется их способностью прилипать к поверхности катетера и образовывать тончайшую биопленку [50]. Эта пленка защищает микроорганизм от фагоцитоза клетками хозяина и снижает способность противомикробных препаратов уничтожать микроколонии стафилококка [47, 67]. Помимо катетерассоциированных инфекций кровотока — коагулазонегативные стафилолкокки являются самой частой причиной поражения искусственных клапанов сердца, любых внутрисосудистых устройств, шунтов, имплантантов, искусственных суставов [50].

Золотистый стафилококк (S. aureus) является нередкой причиной бактериемии у онкогематологических больных и составляет около 12% инфекций [40]. Основным резервуаром золотистого стафилококка являются носовые ходы, и в общей популяции носительство составляет примерно 40% [22].С точки зрения антибиотикорезистентности, лежащей в основе выбора антимикробного препарата, выделяют 4 типа S. aureus:

I тип - S. aureus с естественной резистентностью к антибиотикам, в частности, к пенициллинам. II тип - метициллинчувствительный S.aureus (MSSA), пенициллинорезистентность которого, связана с выработкой фермента пенициллиназы, которая подавляется полусинтетическим пенициллином (метицилином). III тип - S. aureus, устойчивый к полусинтетическим пенициллинам, в том числе к метицилину (MRSA). IV тип -ванкомицинрезистентный S. aureus. На сегодняшний день MRSA — актуальная проблема, по данным исследования SENTRY и ICARE, в 50% случаев в практике определяется MRSA. Смертность среди пациентов вызванной MRSA остается очень высокой. Наиболее значимыми причинами увеличения вероятности летального исхода при инфицировании MRSA являются отсрочка в назначении необходимой терапии, сопутствующая резистентность ко многим антибиотикам. Препаратами выбора для эрадикации MRSA являются гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) [44].

Еще одна группа бактерий, являющихся значимыми в развитии тяжелых инфекционных осложнений у иммунокомпроментированных больных - это энтерококки [36, 51]. Они являются частью нормальной флоры кишечника, а факторами риска назокомиальной энтерококковой инфекции являются нейтропения, ОПН, пребывание больных в ОРИТ. Энтерококки вызывают катетер - ассоциированные инфекции, эндокардит, инфекции мочевых путей и являются генетически резистентными ко многим антибиотикам. Характерным является то, что отмечен рост резистентности их к антибиотикам, в частности, к ванкомицину [44]. Говоря о проблеме энтерококковой инфекции, необходимо отметить, что спектр возбудителей этой группы довольно широк, но чаще всего доминируют Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium [84].

Причиной инфекций у гематологических больных может быть и большое число грамотрицательных палочек [19]. Среди них доминируют такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis,

Klebsiella). Эти бактерии, продуцируют беталактомазы расширенного спектра. Еще одна группа значимых инфекционных агентов - псевдомонады: Stenotrophomonas maltophilia [2], Burkholderia cepacia. Отмечен рост резистентности этих микроорганизмов к аминогликозидам, цефалоспоринам 3 поколения, фторхинолонам и карбопенемам [22, 51]. В 70-х годах 20 столетия -75% бактериемий вызывало семейство энтеробактерий, и вызванная ими бактериемия сопровождается септическим шоком [9]. Но внедрение в практику эмпирической АБТ в период фебрильной нейтропении значительно снизило смертность у онкогематологических пациентов. Источником многих грамотрицательных патогенов является желудочно — кишечный тракт [6, 18, 22].

Анаэробные инфекции возникают у иммунокомпроментированных пациентов реже, составляют 5% случаев бактериемии, часто выявляются в ассоциации с другими патогенами при поражении слизистой полости рта или перианальной области [6, 39]. Среди анаэробов чаще всего встречаются Clostridia perfringens и Clostridia septicum. Источником инфекции являются желудочно -кишечный тракт, включая желчевыводящие пути, инфекции мягких тканей, область малого таза у женщин, особенно после проведения гинекологических и диагностических манипуляций [17, 39]. При трансплантации костного мозга частота анаэробных инфекций может быть выше, достигая 19% (4 случая на 100 трансплантаций) среди возбудителей сепсиса [8]. Основным фактором риска возникновения анаэробной инфекции при ТКМ является тяжелый мукозитЗ-4 степени [28]. Анаэробы способны вызывать такое осложнений, как острый парапроктит [7]. Это гнойное воспаление клетчатки вокруг прямой кишки при проникновении инфекции в параректальную клетчатку из просвета прямой кишки. По локализации гнойников парапроктит может быть подкожным, подслизистым, ишиоректальным, пельвиоректальным и позадипрямокишечным (самое редкое распространение). Чаще всего при исследовании гнойного отделяемого при вскрытии гнойного инфильтрата выделяются Е. coli, S. aureus, Streptococcus spp., реже - анаэробы. Возбудители попадают в параректальную

клетчатку через хронические анальные трещины слизистой оболочки ануса, очаги пиодермии вокруг анального отверстия, а так же из воспаленных геморроидальных узлов. В структуре болезней прямой и толстой кишки -воспаление геморроидальных узлов составляет 38.2% всех проктологических заболеваний и часто сочетается с анальной трещиной [39].

Одним из тяжелых проявлений цитостатической миелосупрессии является некротическая энтеропатия [33, 35]. Смертность при этом осложнении довольно высокая и составляет около 80%. О.О. Атгогшп в 1968 году выделил и классифицировал 4 типа некротической энтеропатии, возникающей на фоне миелотоксического агранулоцитоза при лечении острых миелоидный лейкозов: 1. ишемический энтероколит; 2. язвенно - некротическое поражение дистального отдела тонкой и восходящего отдела толстой кишки; 3. геморрагическая некротическая энтеропатия с развитием язвенных поражений по типу 2; 4. поражение слизистой полости рта, глотки, пищевода, заднего прохода. Этиологическими факторами, предрасполагающими к развитию некротической энтеропатии относятся цитостатические препараты (антрациклиновые антибиотики, в ч. адриабластин), которые вызывают гибель быстро пролиферирующего кишечного эпителия [8, 33]. Тяжелые поражения слизистой полости рта возникают при использовании схем программной химиотерапии, в которые входит метотрексат [36]. Использование высоких доз цитарабина ведет к увеличению его токсичности в отношении желудочно - кишечного тракта. При введении стандартных доз цитозара возможно развитие панкреатита, клиническая симптоматика которого схожа с проявлением некротической энтеропатии. Возникновение панкреатита может провоцироваться введением Ь - аспарагиназы. Распространенная энтеропатия, особенно 2 и 3 типа, ведет к размножению и расселению кишечной флоры с развитием грамотрицательной септицемии и эндотоксинового шока [33, 35].

Известна связь между применением антибиотических препаратов и развитием колита даже у пациентов без иммунодефицита. В 100% случаев колита,

ассоциированного с антибиотической терапией, обнаруживают токсинпродуцирующие штаммы Clostridium difficile [33]. Эти бактерии высеваются в 20-25% случаев диареи после применения антибиотиков без развития псевдомембранозного колита и почти в 100%, если он есть. К антибиотикам, индуцирующим развитие псевдомембранозного колита, относят клиндамицин и линкомицин [33, 39, 83]. Но и другие часто применяемые антибиотические препараты (цефалоспорины, эритромицин) могут быть причастны к развитию псевдомембранозного колита.

Уменьшение частоты выявления некротической энтеропатии связано с внедрением в практику четких алгоритмов диагностики и лечения инфекционных осложнений, что привело к грамотному назначению антибактериальных препаратов и уменьшило число псевдомембранозных колитов.

По данным Российского многоцентрового исследования частота развития некротической энтеропатии у больных с OMJI на этапе индукции составляет 30% [35].

Нейтропенией, предрасполагающей к инфекциям, считается уменьшение числа нейтрофилов ниже 500,0 х 10/л клеток в 1 мкл. Снижение числа нейтрофилов ниже 100.0 х 10/л является глубокой нейтропенией, когда становится высоким риск развития грибковых инфекций, и непрерывно из года в год наблюдается увеличение частоты микотических инфекций [19, 21, 54]. Грибы выходят на второе, а в части клиник и на первое место среди возбудителей внутрибольничных инфекций [26, 55]. Чаще всего микотические инфекции представлены грибами Candida spp. и Aspergillus spp., но постоянно происходит выявление новых патогенов [15, 16]. Одновременно с расширением спектра микотических инфекций возрастает число штаммов грибов, резистентных к системным антимикотическим препаратам [21, 25]. Летальность при инвазивных микозах остается высокой, несмотря на современные антимикотические препараты, применяемые для терапии инвазивных микозов. [59]. Грибы рода Candida вызывают до 10% всех назокомиальных инфекций и находятся на 3-4

месте среди возбудителей сепсиса [15, 17, 66]. Грибы рода С. albicans являются естественными сапрофитами нормальной кожи и слизистых человека [19, 20]. Различные представители этого вида грибов имеют разную способность вызывать инфекции у иммунокомпроментированных больных [70]. Наиболее вирулентными являлись С. albicans, однако в последние 10-15 лет в структуре заболеваемости доминирует С. non-albicans (С. crusei, С. Glabrata, С. tropicalis) [15, 20]. Вероятнее всего это связано с широким использованием противогрибковых препаратов, в ч. азолов для профилактики и лечения кандидоза. С. crusei генетически резистентна к флюконазолу, а С. glabrata устойчива к стандартным (но не повышенным) дозировкам азолов [16, 21]. При кандидемии погибает около 40% больных даже при своевременном назначении противогрибковых препаратов, а при поздно начатом лечении летальность достигает 85% [20]. Нейтропения, использование антибиотиков, глюкокортикоидов является фактором риска развития кандидоза, как поверхностного, так и глубокого. Поверхностные кандидозы - это поражение кожи, слизистых оболочек (при нейтропении наиболее часто диагностируется орофарингеальный кандидоз и эзофагеальный). Глубокие (инвазивные) - это диссеминированный кандидоз органов (острый и хронический), кандидозное поражение хотя бы одного органа, кандидемия (хотя бы однократное высевание из крови грибов рода Candida) [17]. Кандидоз является эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу рук, кишечник, слизистую оболочку полости рта. Инвазия происходит в основном через поврежденный эпителий кишечника после курсов цитостатической терапии [17, 20]. Другой источник инфицирования - это ЦВК [72]. Системные инфекции, ассоциированные с наличием ЦВК, протезов клапанов сердца и сосудов и проведением парентерального питания чаще вызвана грибами рода Candida glabrata [14, 54]. Центральный венозный катетер рассматривается как основной фактор, способствующий возникновению инфекции, поскольку микроорганизмы способны к адгезии на внутренней поверхности катетера, образованию биопленки, которая образуется в течение нескольких часов и формируется

источник инфекции [4, 50]. Инфекции, связанные с катетеризацией сосудов относятся к группе ангиогенных инфекций и наблюдаются в 4 - 14% всех случаев катетеризации вен, а при применении катетеров с раздувающимися баллонами (типа Сван - Ганса) - в 8 - 43% [75]. Высокая вероятность инфицирования наружной и внутренней поверхности катетера, туннеля вокруг него и попадания микроорганизмов в кровь обусловлены тем, что: 1). катетер - инородное тело в сосудистом русле; 2). вокруг катетера имеется кожная рана; 3). имеется сводный доступ из внешней среды через просвет катетера к сосудистой системе [62]. Возбудителями катетер - ассоциированных инфекций является нозокомиальная флора, как правило, высокорезистентная. У гематологических больных, применение ЦВК требуется в более частом проценте случаев (78%), по сравнению с пациентами хирургического (10%) и терапевтического (3%) профилей [50]. В то же время, постановка ЦВК является основным источником нозокомиальных инфекций крови у данных пациентов. Это ведет к значительному увеличению числа случаев катетер-ассоциированных инфекций крови (КАИК), составляющих более 60% госпитальных бактериемий и 11-37% всех назокомиальных инфекций. У 15% пациентов со злокачественными лимфомами после постановки центрального венозного катетера развиваются механические, инфекционные или тромботические осложнения, часто требующие его удаления [75]. Риск возникновения КАИК частично определяется типом используемого биоматериала и поверхностью катетера, его локализации, пути инфицирования, сроков катетеризации, тяжести состояния больного. Связь сепсиса с инфицированным катетером составляет от 20-29 до 55% [50]. Статистических данных о летальности при КАИК у больных со злокачественными лимфомами в России нет, а в странах Европы и США она составляет 10-25% [56, 62]. Она зависит от вида возбудителя, достигая максимальных показателей (50%) при синегнойной инфекции, 38% КАИК - кандидозной этиологии, и в 2-10% выделяются из крови коагулазонегативные стафилококки (КНС) [14, 56]. Частота нозокомиальной бактериемии у гематологических пациентов варьирует от 0 до 20.8%, что зависит

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Торопова, Инесса Юрьевна, 2015 год

Список литературы

1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В., Дьякова С.А, Петухова И.Н., Рябова И.А. Формуляр РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; «Антимикробные препараты и стандарты лечения инфекционных осложнений у онкологических больных», изд. «Практическая медицина», Москва, 2011, 270 стр.

2. Байдильдина Д. Д., Панина М. В., Клясова Г.А. и др. Клинические проявления и исход бактериемии, вызванной Stenotrophomonas maltophilia у детей, с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 20014.- №2.— С. 31-41

3. Барях Е.А. Диагностика и лечение лимфомы Беркитта: Автореферат диссертации канд. мед. наук. М.; 2007

4. Бережанский Б. В. Инфекции диализных катетеров. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2012. Том 14, №2. — С.107-117

5. Виноградова М.А. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией. Автореферат диссертации кандидата мед. наук. М.; 2009, 26 с.

6. Воробьев А.И. и коллектив авторов. Руководство по гематологии. Москва -2003, стр. 206-231

7. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Гипертермия во внутренней клинике. Терапевтический архив. 1981, № 10, с. 4-14

8. Волкова М.А. Особенности течения инфекции у больных с нейтропенией. Клиническая онкогематология М.: 2008. - С. 1008-1022

9. Галстян Г.М. Септический шок и острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике. Автореферат диссертации докт. наук, М., 2003

10. Галстян Г.М., Городецкий В.М., Готман J1.H., Савченко В.Г., и др. Поражения легких при острой дыхательной недостаточности у больных с депрессиями кроветворения. Терапевтический архив, 2002, 4, стр. 25-35

11.Галстян Г.М., Клясова Г.А., Картыш С.А., Золотовская И.К., Галстян А.Г., Городецкий В.М. Этиология нозокомиальных пневмоний у

онкогематологических больных в отделении ранимации и интенсивной терапии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2011.-№3.-с. 231-240

12.Галстян Г.М., Кесельман С.А., Городецкий В.М., и соавт. Химиотерапия опухолевых заболеваний системы крови у больных острой дыхательной недостаточностью. Клиническая онкогематология №1/том 3/2010.- с. 30-41

13. Гармаева Т.Ц. Диссертация доктора мед. наук. М.; 2012, с 233

14. Гилевич A.B., Кулагин А.Д., Крючкова И.В., Сергеевичева В.В., Лисуков И.А. Проблема обеспечения венозного доступа в онкогематологии. Интенсивная терапия-2007.-III, №3. - С. 41-47

15.Климко H.H. Микозы легких. Пособие для врачей. - М.: «Премьер МТ», 2005: 6-7; 26-52; 64-69; 81-86; 73—77

16.Климко H.H., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология. Том 9, №2 (2014); с. 13-19

17.Клясова Г.А. Микозы при гемобластозах. Клиническая онкогематология. Издание второе, переработанное и дополненное под ред. Профессора Волковой М.А. Москва «Медицина» -2007. С. 1044-1064

18.Клясова Г.А., Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика, лечение. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Гематологический научный центр РАМН 2009 г. 289 стр

19. Клясова Г.А., Паровичникова E.H., Галстян Г.М., Михайлова Е.А., Любимова Л.С., Менделеева Л.П., Звонков Е.Е., Савченко В.Г. Алгоритм лечения и профилактики кандидоза и аспергиллеза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями кроветворения. Гематология и трансфузиология -2007. - № 4. - С. 3-8

20.Клясова Г.А., Блохина Е. В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова E.H., Галстян Г. М. Результаты лечения кандидемии у больных опухолями системы крови. Терапевтический архив, 2013.-№ 11.- стр. 47-53

21.Клясова Г. А., Петрова H.A., Паровичникова E.H. и др. Инвазивный аспергиллез легких. Терапевтический архив - 2005. - Т.77, №7. - С. 65-71

22.Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова A.B., Масчан A.A. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпроментированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология - 2007. - №1 - С.1 - 8

23.Лопаткин H.A. Национальное руководство по урологии. ГЭОТАР — Медиа-2009.-С. 1024

24.Марфенина O.E., Кулько Ф.Б., Иванова А.Е., Согонова М.В. Микроскопические грибы во внешней среде города. Микология и фитопатология. 2002, 4: 22-32

25.Масчан A.A. Клиника, диагностика и лечение инвазивного аспрегиллеза у детей с онкологическими заболеваниями. Пособие для врачей. М., Боргес 2005

26.Менделеева Л.П., Митиш Н.Е., Клясова Г.А. и др. Инфекции в течение первых 100 дней после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами. Гематология и трансфузиология 2007; 4: 8—15

27.Митиш Н.Е. Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами: Автореферат диссертации канд. мед. наук. М.; 2006

28.Митиш Н.Е., Менделеева Л.П., Клясова Г.А., Любимова Л.С., и др. Стоматиты у реципиентов стволовых гемопоэтических клеток. Проблемы гематологии и переливания крови, 2004, 2, стр. 48

29.Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Шаркунов H.H., и др. Пневмоцистная пневмония у больных лимфомой Ходжкина. Терапевтический архив 2014; 11: 60-65

30.Ноников В.Е., Евдокимова С.А., Пономарева Е.В. Диагностика и алгоритм лечения внебольничной пневмонии. Фарматека, 2012, -№ 15, с. 18-21

31.Паровичникова E.H., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу Российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ - 01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив 2014; 7:14-23

32.Паровичникова E.H. Новые программы лечения острых лейкозов. Автореферат диссертации докт. наук, М; 2003

33.Паровичникова E.H. Савченко В.Г. Энтеропатия в гематологической клинике. Терапевтический архив - 1991. №7. - С. 129-134

34.Паровичникова E.H., Савченко В.Г., Давидян Ю.Р. и др. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив 2009; 81(7): 8--15

35.Паровичникова E.H., Савченко В.Г., Клясова Г.А. и др. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех Российских многоцентровых исследований. Терапевтический архив 2010; 7: 5--11

36.Поддубная И.В., Ларионова В.Б., Бабичева Л.Г. Инфекции у больных гемобластозами. В книге «Инфекции в онкологии». М, Практическая медицина, 2009, с. 379-401

37.Полина Т.В. Продолжительность жизни: 12.11.08. w.w.w. bydzdorov.ru/281 onglife. html

38.Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко H.H., Афанасьев Б.В. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив 2012; 7:50-7

39.Ривкин В.Л., Капулер Л.Л., Белоусова Е.А. Колопроктология. Руководство для врачей. -ГЭОТАР-Медиа,- 2011.- 368 с

40.Румянцев А.Г., A.A. Масчан, Самочатова E.B. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Руководство для врачей. - М.: «Медпрактика - М», - 2009.- С.242-280

41.Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови - М.: Практика 2012. -с. 325-333

42.Савченко В.Г. Программное лечение лейкозов. В сб.: Протоколы и алгоритмы химиотерапии и сопроводительного лечения лейкозов, миелодисплазий и аплазий кроветворения. М.: ГНЦ РАМН; 2008. т. 1: 96

43.Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей (изд:2). М; БИНОМ, 2010; 480 стр

44.Современная стратегия лечения тяжелых резистентных грамположительных инфекций, www. rusmg. ru/php/contens.php

45.Соколов А.Н., Галстян Г.М., Савченко В.Г. Легочные осложнения у больных с гематологическими заболеваниями. Глава из книги Респираторная медицина. Том 2. Руководство под ред. А.Г. Чучалина. Москва, изд. Группа Гэотар -медиа, 2007. Раздел Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Стр. 605-619.)

46.«Статистика: продолжительность жизни в России» www. ruxpert. ru

47.Страчунекий Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапиия. «МИА»; 2009, 448 стр

48.Тологушкин А.Г., Огрызко Е.В., Ягудина Р.И., Моисеева Т.Н., Хабриев Р.У. статья в интернете «Анализ заболеваемости и контингентов больных злокачественными лимфомами в Российской Федерации» (www. pror.ru/art_15.shtml)

49.Троицкая В.В. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных гемобластозами. Автореферат диссертации канд. мед. наук., М., 2004, 154 с

50.Шулутко Е.М., Судейкина Н.Н., Клясова Г.А., Сперанская JI.J1. Инспекционные осложнения катетеризации центральных вен: факторы риска и способы профилактики. Arrow International. 2007. - C.l—4

51.Яковлев В.П, Яковлев С.В., Александрова И. А. и др. Рациональная антимикробная фармакотерпия. Москва.: - «ЛитТерра» - 2015 г., С. 1040

52.Alison G., Freifeld М. et al. Clinical Infectious Diseases 2011; 52(4); p 56-93

53.Aliff Т., Maslak P., Jurcic J. et al. Refractory Aspergillosis Pneumonia in Patients with Acute Leukemia. Cancer 2003; 15: 1026-1032

54.Andriole VT. Current and future therapy of invasive fungal infections. - Curr Clin Top Infect Dis.- 1998; 18.-19-36

55.Baddley J. W. Clinical risk fators for invasive aspergillosis. ISHAM Medical Mycology 2011; 49(1): 7-12

56.Ben-Ami R., Halaburda K., Klyasova G., et al. A multidisciplinary team approach to the management of patients with suspected or diagnosed invasive fungal disease. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppel 3:iii25-iii33doi:10.1093/jac/dct390

57.Beukinga I. et al. Management of long-term catheter-related Brevibacterium bacteraemia. Clin. Microbiol. Infect. - 2004.- Vol.10.- P.465-467

58.Bow EJ, Freifeld AG, Sepkowitz et al. Clinical practice guidline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients witch cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect. Dis 2011; 52:e56-93

59.Dimopoulus M.A., Pouli A., Zervas et al. Prospective randomized comparison of vincristine, doxorubicin and dexamethazone (VAD) administered as intravenous bolus injection and VAD with liposomal doxorubicin as first-line treatment in multiple myeloma. Ann. Oncol. 2003; 14: 1039—1044

60.Drgona L., Colita A., Klimko N. et al. Triggers for driving treatment of at-risk patients with invasive fungal disease. J Antimicrob Chempther 2013; 68(3): 17-24.

61.Gay F., Rajkumar S.V. Coleman M. Claritromicin (Biaxin) - lenalidomide-low-dose dexamethasone (BiRd) versus lenaledomide - low - dose dexamethasone(Rd) for newly diagnosed myeloma. Am. J. Hematol. 2010; 85(9): 664—669

62.Garber G. An overview of fungal infections. - Drags 2001.- 61 (sappl 1). - 1-12.

63.Gee D. et al. Preventing complications of central venous catheterization. // N. Engl. J. Med.- 2003. - Vol.348.- P. 1123-3113

64.Harman E., Szwed T. Aspergillosis (2003) //http://wwwemedicine. com/med/topic 174. htm

65.Hoengil M., Streber V., Buzina W. et al. European organization for the research and treatment of cancer/Mycoses study group (EORTC/MSG) host factors and invasive fungal infections in patients with haematologic al malignancies. J.Antimicrob Chemother 2012; 67 (8): 2029 - 2033

66.J. Maertens, O. Marchetti, R. Herbecht et al. Euroupen guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoetic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL -3-2009 update. Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 709-718

67.Kontoyiannis D., Mantadakis E., Samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy. J Hosp. Infec 2003, 53:243-258

68.Kontoyiannis D.P, Schuster M.G., Brizendine K.D., et al. Antifungal therapy and length of hospitalization in transplant patients with invasive aspergillosis. Med Mycol 51(2): 128-35, 2/2013. e-Pub 6/2012. PMID: 22680976

69.Lewis RE, Albert NP, Liao G, Kontoyiannis DP., et al. High-dose induction liposomal amphotericin B followed by de-escalation is effective in experimental Aspergillus terreus pneumonia. J Antimicrob Chemother. e-Pub 1/2013. PMID: 23349440

70.Lee H. et al. Capacity of multidrug-resistant clinical isolates of Acinetobacter baumannii to form biofilm and adhere to epithelial cell surfaces. Microbiol. Infect.-2008,-Vol. 4.- P. 49-54

71.Lagree M., Hoarau G., Kerdraon O., et al. Detection of (1,3) -b-D -glucansin situin a Candida albicans brain granuloma Trends in Medical Mycology (TIMM) 2013, Copenhagen, 56(Suppl.3), 55-167

72.Maschmeyer G., Beinert T., Buchheidt D., Einsele H., Heussel C.P., Kiehl M., Lorenz J., Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients -guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann. Hematol. - 2003. - Vol. 82, Suppl. 2. - P. 118-126

73.Mermel L., Allon M., et al. for the Diagnosis and Management of Intravascular Catheter-related Infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2009:49 (1 July)

74.Miller D. et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections: recommendations relevant to interventional radiology. J. Vase. Intervent. Rad.-2003. - Vol.14.- P.133-136

75.Munoz P. et al. Clinical-epidemiological characteristics and outcome of patients with catheter-related bloodstream infections in Europe (ESGNI-006 Study). Clin. Microbiol. Infect .-2004.- Vol.10.-P. 843-845

76.0'Grady NP, Alexander M., Burns et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections, 2011. - Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2011

77.0ken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982): (As published in Am. J. Clin. Oncol.)

78.Pagano L., Caira M., Candoni A., Offidani M., et al. (abstract) Invasive aspergillosis in patients with acutae myeloid leukemia: SEIFEM - 2008 Registry studi. Haematologica 2009; [Epub ahead of print]

79.Pagano L., Caira M., Candoni A., Picardi M., Candoni A., et al. Invasive Aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM -2008 registry study. Haematologica 2010; 95(4): 644-65

80.Pagano L., Comely O.A., Busca A., et al. M.J.G.T. Combined antifungal approach for the treatment of invasive mucormycosis in patients with hematologic diseases: A report from the SEIFEM and FUNGISCOPE registries (2013) Haematologica, 98 (10), pp. el27-el30. DOI: 10.3324/haematol.2012.083063

81.Park L.C., Lee H.S., Shin S.H., et al Herpesvriadae viral infections following rituximab combined chemotherapy in patients with diffuse large B - ceel lymphoma. Acta Haematol. 2011; 125 (4): 230-236

82.Usami E, Kimura M, Matsuoka T, Okada K, Nakao T, Yoshimura T, Yasuda The frequency and risk factor of herpes zoster infection in non-Hodgkin's lymphoma patients] [Article in Japanese] Gan To Kagaku Ryoho. 2011 Feb; 38(2): 243-7

83.Winston DJ, Lazarus HM, Beveridge RA et al. Randomized, double-blind, multicenter trial comparing clinafloxacin with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis 2001; 32:381-390

84.Worth L., Thursky M., Seymour J., Slavin M. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium in patients with hematologic malignancy: patients with acute myeloid leukemia are at high-risk. Eur J Haematol 2007; 79:226-233

85.Walsh T., Anaissie E., Denning D., Kontoyiannis P., et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America Patterson Clinical Infectious Diseases 2008; 46:000-000

86.Xia L, Zongxin L, Lanjuan V, Bing Bran. Invasive fungal infections in liver transplantation. International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e 298-e 304