Клинический профиль и состав микробиоты респираторного тракта у взрослых больных муковисцидозом: динамика на фоне таргетной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кагазежев Резуан Уматиевич

• Кагазежев Резуан Уматиевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Кагазежев Резуан Уматиевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология. Эпидемиология. Патогенез

1.2. Общая характеристика микробиологических особенностей

у взрослых больных муковисцидозом

1.3. Особенности микробиоты респираторного тракта

у взрослых больных муковисцидозом

1.4. Изменения микробиоты дыхательных путей на фоне таргетной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протоколы исследования

2.2. Материалы исследования. Критерии включения и исключения

2.3. Организация исследования

2.4. Методы исследования

2.4.1. Заполнение индивидуальных анкет

2.4.2. Сбор клинических данных

2.4.3. Исследование функции внешнего дыхания

2.4.4. Методы сбора и транспортировки образцов

2.4.5. Молекулярно-генетическое исследование

2.4.6. Методика анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты анализа данных Регистра пациентов с муковисцидозом

в Российской Федерации за 2021-2023 годы

3.1.1. Общая характеристика пациентов

3.1.2. Изменение клинических показателей у взрослых пациентов на фоне применения СЕТЯ-модуляторов и системной антибактериальной терапии

3.2. Общая характеристика пациентов в исследовании микробиоты

3.2.1. Генетические особенности исследуемых пациентов

3.2.2. Оценка изменений клинических показателей исследуемых групп

3.2.3. Оценка основных элементов микробиоты респираторного тракта

у пациентов с муковисцидозом

3.3. Результаты анализа микробиоты нижних дыхательных путей по данным массового параллельного секвенирования

3.3.1. Оценка микробиоты у пациентов, хронически инфицированных клинически значимыми Pseudomonadota

3.3.2. Оценка a-разнообразия микробиоты у пациентов, хронически инфицированных представителями типа Pseudomonadota

3.3.3. Изменения микробиоты в группах исследуемых пациентов

в зависимости от стадии инфекционного процесса

3.3.4. Оценка состава микробиоты в зависимости от степени тяжести течения заболевания

3.3.5. Влияние патогенетической терапии на изменение характера микробиоты взрослых пациентов с муковисцидозом

3.4. Микробиологические характеристики взрослых пациентов с муковисцидозом по данным анализа Регистра пациентов

с муковисцидозом в Российской Федерации за 2021-2023 годы

3.5. Клинический случай

3.6. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический профиль и состав микробиоты респираторного тракта у взрослых больных муковисцидозом: динамика на фоне таргетной терапии»

Актуально сть

Муковисцидоз (МВ) - тяжелая, моногенно наследуемая патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ведущую роль в патогенезе МВ играют мутации гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), вызывающие нарушение работы хлорного канала и формирование вязкого обезвоженного секрета большинства экзокринных желез [De Boeck K., 2020].

До недавнего времени МВ был фатальным заболеванием раннего возраста. Однако в последние годы успехи своевременной диагностики и лечения заболевания привели к значительному росту показателей выживаемости и доли взрослых пациентов, при этом в странах Западной Европы их доля превышает 50 % [Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2024], тогда как в РФ - 31,4% от общего числа больных [Кондратьева Е.И. и соавт., 2023; Регистр пациентов, 2025].

Значительный вклад в оптимизацию терапии пациентов внесло создание в 2011 г. Регистра пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации (РРБМ). Он стал важным инструментом систематизации данных о пациентах с этим редким наследственным заболеванием. Регистр охватывает демографические, генетические, клинические, микробиологические и лечебные параметры, что позволяет оценивать распространенность, мониторировать состояние пациентов, анализировать эффективность терапии и развивать научные исследования.

Муковисцидоз является полиорганной патологией, однако в его клинической картине ведущую роль, как правило, играет поражение респираторной системы. Изменение физико-химических свойств бронхиального секрета приводит к раннему присоединению инфекции с развитием гнойного бронхита. Длительный хронический гнойно-воспалительный процесс в респираторном тракте приводит к структурным изменениям бронхиальной стенки и образованию множественных бронхоэктазов. Формируется дыхательная недостаточность, определяющая тяжесть состояния и смерть большей части больных [Регистр пациентов, 2025].

При микробиологическом исследовании микрофлоры дыхательных путей больных МВ, наиболее часто выявляют следующие микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp, Burkholderia cepacia complex (Bcc), нетуберкулезные микобактерии и плесневые грибы рода Aspergillus [Красовский С.А. и соавт., 2016]. Постоянная антибактериальная терапия, по жизненным показаниям проводимая с раннего детства, приводит к формированию во взрослом возрасте мультирезистентных бактерий с высоким риском осложнений и развитию терминальной дыхательной недостаточности. Внутрибольничные штаммы неферментирующих грамотрицательных возбудителей, в первую очередь синегнойная палочка, представляют наиболее сложную группу в отношении множественной резистентности. При инфицировании этими микроорганизмами нижних дыхательных путей взрослых больных МВ снижаются показатели респираторной функции, качества жизни и выживаемость. Однако классические микробиологические анализы не позволяют оценить многообразие сложного микробного сообщества респираторного тракта.

Микробиота - совокупность всех микроорганизмов легких - находится во взаимодействии с основными патогенными микроорганизмами. Новейшие достижения молекулярно-генетических методов позволяет провести анализ суммарного генома всех микроорганизмов экологической ниши - микробиома. На этом уровне легочная патология МВ изучена крайне мало в России и мире.

Антибактериальная терапия (АТ) и другие факторы влияют не только на сдерживание патогенных микроорганизмов, но и на состояние микробиоты в целом. Очень мало изучено взаимное влияние терапии при МВ и динамики микробного сообщества респираторного тракта в целом.

Самым значимым результатом развития фармакотерапии данной патологии является современная стратегия таргетной терапии, направленная на восстановление структуры и функции белка CFTR. Основной результат таргетной терапии в респираторном тракте - восстановление нормальной эвакуации

бронхиального секрета, вызвавшего задержку патогенных микроорганизмов. Данные РРБМ подтверждают эффективность этих средств, а также положительное влияние на клинические показатели и снижение потребности в антибиотиках (АБ). Российский регистр демонстрирует положительную динамику внедрения современных методов лечения, что способствует повышению качества медицинской помощи и снижению смертности. Таким образом, РРБМ служит не только организационной основой для оказания помощи, но и ценным источником данных для научных работ.

Необходимо исследование, позволяющее оценить характер микробиоты дыхательных путей взрослых больных МВ, ее роль в развитии клинических проявлений заболевания, а также ее изменения под воздействием антибактериальной и таргетной терапии.

Цель исследования

Изучить микробиоту респираторного тракта у взрослых пациентов с МВ, ее взаимосвязь с клиническими показателями и динамику на фоне патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Оценить изменение клинических характеристик у взрослых пациентов с МВ и их динамику на фоне патогенетической и антибактериальной терапии.

2. Охарактеризовать состав микробиоты респираторного тракта у взрослых пациентов с МВ, выявить особенности микробного профиля в фазах обострения и ремиссии.

3. Оценить изменения микробного профиля у взрослых пациентов с МВ на фоне патогенетической терапии.

4. Сопоставить результаты анализа микробиоты с данными РРБМ.

Научная новизна

• В группе взрослых больных МВ изучены особенности хронического инфицирования респираторного тракта на уровне микробиоты, его влияние на клиническую картину заболевания.

• Исследование позволило оценить динамику микробиоты респираторного тракта при различных стадиях активности хронического инфекционного процесса.

• Впервые дана оценка изменениям микробного профиля у взрослых пациентов с МВ на фоне патогенетической терапии и определена зависимость этих характеристик от длительности приема CFTR-модуляторов по данным РРБМ.

• Проведена оценка изменений микробиоты респираторного тракта у пациентов с МВ на фоне таргетной терапии с последующим сравнением полученных данных с результатами анализа РРБМ.

Практическая значимость

Проведенное исследование углубляет понимание влияния инновационной таргетной терапии на клинический статус и микробиологические характеристики респираторного тракта у взрослых пациентов с МВ. Методы секвенирования позволили выявить изменения в составе микробиоты, связанные с проведением терапии. На практике это означает, что врачи могут более точно отслеживать развитие и динамику инфекционного процесса у каждого пациента. Благодаря этим данным становится возможным своевременно корректировать антибактериальное лечение с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Апробация

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXXIII и XXXIV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2023 и

2024 годы), на XVII Национальном конгрессе по муковисцидозу (Москва, 2025 г.), на III Республиканском форуме «Муковисцидоз: настоящее и будущее» (Астана,

2025 г.), на 48-й Европейской конференции по муковисцидозу (48th European Cystic Fibrosis Conference, 2025, Milan) и на заседании научно-методической комиссии ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, сентябрь 2025 г.).

Личное участие диссертанта

Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Структура и объем диссертации

Текст диссертации изложен на 125 страницах, состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, характеристика больных и методы исследования, результаты исследования и обсуждение), заключения, выводов, списка литературы, содержащего 6 отечественных и 140 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 21 рисунками.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Патогенетическая терапия CFTR-модуляторами достоверно улучшает функциональные и антропометрические показатели взрослых больных МВ, особенно в комбинации с АТ.

2. Микробиота респираторного тракта взрослых больных МВ характеризуется доминированием грамотрицательных бактерий типа Pseudomonadota, стадия обострения заболевания и низкие показатели респираторной функции ассоциированы со значительным снижением ее а-разнообразия и увеличением доли основного патогена.

3. Данные анализа микробиоты респираторного тракта демонстрируют высокую стабильность присутствия патогенов у взрослых пациентов с МВ в первые 3 года терапии CFTR-модуляторами.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология. Эпидемиология. Патогенез

Муковисцидоз - это наследственное мультисистемное заболевание, обусловленное мутациями гена, кодирующего белок регулятора трансмембранной проводимости МВ (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), расположенного на 7-й хромосоме, которые приводят к нарушению синтеза, структуры и функции белка CFTR [Ratjen F. et al., 2015; De Boeck K., 2020]. В результате генетического дефекта хлорные каналы эпителиальных клеток становятся непроницаемыми для ионов хлора, что увеличивает вязкость бронхиального секрета и нарушает работу мукоцилиарного клиренса, приводя к хроническому инфицированию дыхательных путей [Ratjen F. et al., 2015]. Эти изменения происходят не только в легких, но и в других органах и определяют фенотипическое разнообразие МВ [Ratjen F. et al., 2015; Elborn J.S., 2016]. В настоящее время известно более 1000 патогенных вариантов гена CFTR [De Boeck K. et al., 2014b]. Эти варианты делятся на 7 классов мутаций в зависимости от их влияния на функцию белка и тяжесть фенотипа. Мутации класса 1 включают кодоны преждевременной терминации, что приводит к отсутствию или значительному снижению выработки CFTR. Мутации класса 2 приводят к нарушенной доставке белка с последующим разрушением и недостижением клеточной мембраны. Мутации класса 3 вызывают нарушение открытия каналов. Мутации класса 4 снижают проводимость каналов, влияя на функцию белка. Мутации класса 5 изменяют численность белка CFTR. Мутации класса 6 приводят к снижению стабильности каналов CFTR с последующей сниженной экспрессией к апикальной мембране. Мутации класса 7 характеризуются отсутствием матричной РНК [De Boeck K. et al., 2014b]. Понимание механизмов деления мутаций на классы

имеет решающее значение в разработке для пациентов с МВ индивидуальных терапевтических стратегий, основанных на конкретном дефекте, вызванном каждым типом мутации [De Boeck K. et al., 2014b]. Например, некоторые мутации связаны с более тяжелым поражением систем пищеварения и дыхательной системы и ранним развитием бронхоэктазов, тогда как другие проявляются более мягко. Это фенотипическое разнообразие требует индивидуального подхода к лечению и мониторингу пациентов [Anwar S. et al., 2024]. Муковисцидоз является одним из наиболее распространенных орфанных заболеваний среди европеоидов, с частотой среди новорожденных от 1 : 3419 в США [Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2024] и до 1 : 2500 в Великобритании [UK CF Registry, 2023], а в России она составляет 1 : 9000 [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2014; Воронкова А.Ю., 2021]. Благодаря развитию методов ранней диагностики (скрининг новорожденных), прогрессивным подходам к лечению и внедрению новых лекарственных средств продолжительность жизни пациентов значительно увеличилась - многие пациенты живут с этим заболеванием более 40 лет [Elborn J.S., 2016; De Boeck K., 2020].

Для систематизации данных пациентов с МВ в Российской Федерации был создан РРБМ. Он является важнейшим инструментом для оценки распространенности заболевания, мониторинга клинического состояния пациентов, анализа эффективности лечебных мероприятий и поддержки научных исследований. Регистр начал формироваться в 2004 г. с разработки нормативной базы, программного обеспечения и пилотных проектов. C 2011 г. РРБМ функционирует в полном объеме, охватывая как федеральные, так и региональные медицинские учреждения. В рамках РРБМ собираются различные данные: демографические показатели, генетическая информация о мутациях гена CFTR, клинические параметры (например, функции легких, наличие панкреатической недостаточности), сведения о проведенных лечебных вмешательствах и назначенной терапии. Особое значение уделяется сбору данных о микроорганизмах, выявляемых в дыхательных путях пациентов, что позволяет отслеживать патогенную микрофлору и корректировать терапию. Таким образом,

РРБМ способствует не только улучшению качества ведения пациентов, но и развитию научных исследований в области МВ в России.

Муковисцидоз характеризуется полиорганным поражением с нарушением функции дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, а также репродуктивной системы [Ratjen F. et al., 2015; Elborn J.S., 2016; De Boeck K., 2020]. В пищеварительной системе отмечается нарушение всасывания питательных веществ вследствие недостаточной секреции ферментов поджелудочной железы, что ведет к стеаторее, дефициту жирорастворимых витаминов и задержке роста у детей. У взрослых пациентов часто развиваются диабет 1-го или 2-го типа вследствие повреждения поджелудочной железы и дефицит массы тела. У мужчин при МВ наблюдается аномалия развития семявыносящих протоков (азооспермия), что приводит к бесплодию [Ratjen F. et al., 2015; Elborn J.S., 2016; De Boeck K., 2020]. Наиболее частые проявления МВ - хронический бронхолегочный синдром с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, обструктивный бронхит, бронхоэктазы и прогрессирующая дыхательная недостаточность, которая является главной причиной смерти у данной группы больных [Ratjen F. et al., 2015; Scialo F. et al., 2021]. Нарушение мукоцилиарного клиренса в дыхательных путях способствует тому, что слизь становится благоприятной средой для заселения патогенными микроорганизмами. В результате формируется сложная экосистема с доминированием одного наиболее устойчивого микроорганизма [Scialo F. et al., 2021].

Особое внимание при МВ уделяется микробиологическому мониторингу -выявлению и отслеживанию патогенных микроорганизмов в дыхательных путях. В России, так же как в США и Европе, характерными для популяции являются бактерии Staphylococcus aureus (в том числе метициллинрезистентный - MRSA), Pseudomonas aeruginosa, Bcc, Achromobacter species и Stenotrophomonas maltophilia. Эти микроорганизмы отличаются высокой устойчивостью к АБ и являются причиной тяжелых осложнений у пациентов с МВ [Elborn J.S., 2016].

Процесс развития хронической инфекции включает активное взаимодействие между микроорганизмами и иммунной системой. Заселение дыхательных путей патогенными микробами вызывает активацию воспалительных медиаторов -цитокинов и хемокинов - и привлечение нейтрофилов в слизистую оболочку бронхов. Нейтрофилы выделяют протеолитические ферменты (протеазы, нейтрофильную эластазу), которые превышают антипротеазную защиту организма. Это приводит к разрушению бронхиальной стенки и развитию структурных изменений - бронхоэктазов [Elizur A. et al., 2008; Ratjen F. et al., 2015]. Длительное воспаление сопровождается повышенным образованием вязкого секрета, который становится средой для дальнейшего размножения бактерий. Такой порочный круг хронического воспаления способствует прогрессированию структурных повреждений легких [De Rose V., 2002; Elizur A. et al., 2008; Roesch E.A. et al., 2018].

Важную роль в патогенезе респираторных осложнений играет нарушение состава микробиоты дыхательных путей - совокупности микроорганизмов, населяющих слизистую оболочку бронхов и легких [Scialo F. et al., 2021]. Современные исследования показывают, что не только главный бактериальный патоген, но и состав микробных сообществ респираторного тракта у пациентов с МВ отражает состояние их здоровья и активно влияет на течение заболевания, частоту обострений и эффективность терапии [Scialo F. et al., 2021].

Для оценки состава микробных сообществ используют методы молекулярной диагностики: секвенирование гена 16S рибосомальной РНК (16S рРНК). Это широко используемый молекулярный метод для идентификации и классификации бактерий, основанный на анализе последовательности этого гена, который присутствует у всех бактерий и архей [Moffatt M.F., Cookson W.O., 2017]. Ген 16S рРНК содержит как консервативные области, обеспечивающие возможность выравнивания последовательностей между разными таксонами, так и гипервариабельные участки, позволяющие различать микроорганизмы на уровне рода или вида [Moffatt M.F., Cookson W.O., 2017]. Процесс включает изоляцию бактериальной ДНК из образца, амплификацию гена 16S с помощью полимеразной

цепной реакции (ПЦР) с использованием специальных праймеров, секвенирование полученных ампликонов и сравнение полученных последовательностей с базами данных (например, SILVA, Ribosomal Database Project, GenBank) для определения таксономической принадлежности [Moffatt M.F., Cookson W.O., 2017]. Этот метод позволяет быстро и точно идентифицировать бактерии без необходимости их культивирования, а также анализировать сложные микробные сообщества в экологических или медицинских исследованиях [Moffatt M.F., Cookson W.O., 2017]. Указанные технологии позволяют выявить широкий спектр микроорганизмов даже при их низкой численности или трудности культивирования в лабораторных условиях. Такой подход дает более точное представление о микробиоте дыхательных путей у пациентов с МВ и помогает отслеживать динамику ее изменений в процессе терапии [Moffatt M.F., Cookson W.O., 2017].

Развитие модифицирующих препаратов для CFTR (таргетная терапия) - это ключевой аспект патогенетической терапии МВ, направленный на восстановление функции мутантного белка, вызывающего заболевание [Summary of product characteristics : Kaftrio]. Эти препараты делятся на потенциаторы, усиливающие открытие уже присутствующего канала, и корректоры, улучшающие правильную свертку и транспортировку белка к мембране [Summary of product characteristics : Kaftrio]. Использование CFTR-модуляторов позволяет значительно улучшить функцию белка регулятора трансмембранной проводимости, радикально изменить реологические свойства бронхиального секрета [Summary of product characteristics : Kaftrio]. Такие изменения могут оказывать влияние и на микробиологический профиль дыхательных путей. Исследования показывают снижение колонизации патогенных бактерий, в первую очередь Pseudomonas aeruginosa, при назначении таргетной терапии или изменение их относительных долей в составе микробиоты. Это связано с улучшением мукоцилиарного клиренса и уменьшением вязкости секрета [Pillarisetti N. et al., 2011; Perrem L., Ratjen F., 2019].

Цель данного обзора - систематизировать современные данные о клиническом профиле и составе микробиоты у взрослых больных МВ, а также рассмотреть влияние таргетной терапии на динамику состава этих микробных сообществ. Анализ данных аспектов поможет определить потенциальные направления для оптимизации лечения и повышения качества жизни пациентов.

1.2. Общая характеристика микробиологических особенностей у взрослых больных муковисцидозом

Микробиота респираторного тракта у взрослых пациентов с МВ отличается высокой степенью дисбаланса по сравнению со здоровыми людьми. Дыхательные пути здорового человека населены разнообразными микроорганизмами -бактериями, грибами и вирусами, формирующими устойчивую экосистему, которая способствует иммунологической стабильности респираторной системы и организма в целом [Dickson R.P. et al., 2016]. Такая микробиота играет важную роль в поддержании баланса между патогенными и комменсальными микроорганизмами, а также в регулировании иммунных ответов организма. Микробный профиль легких у здорового человека преимущественно состоит из филумов Bacillota и Bacteroidota, в то время как представители филумов Actinomycetota, Cyanobacteriota, Fusobacteriota и Pseudomonadota присутствуют в меньших количествах [Marsland J.B., Gollwitzer E.S., 2014].

У взрослых пациентов с МВ отмечено значительное снижение биоразнообразия микроорганизмов дыхательных путей вследствие длительного применения АБ, хронического воспаления и структурных изменений тканей легких [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016; Françoise A., Héry-Arnaud G., 2020]. Эти факторы приводят к формированию дисбиотической среды, которая способствует закреплению патогенных штаммов и усложняет лечение, что негативно сказывается на иммунной регуляции и приводит к развитию и поддержанию хронической инфекции [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016].

Дефект CFTR-канала за счет снижения мукоцилиарного клиренса существенно влияет на состав бактериальной популяции дыхательных путей, приводя к постепенному снижению ее разнообразия [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016]. Патогенная бактериальная флора, заселяющая с раннего детства верхние и нижние дыхательные пути больных МВ, вызывает хронический воспалительный процесс, сопровождающийся прогрессирующим снижением легочной функции с последующим развитием дыхательной недостаточности [Красовский С.А. и соавт., 2016; Blanchard A.C., Waters V.J., 2019].

При формировании хронической инфекции в дыхательных путях у пациентов с МВ доминирует ряд специфических микроорганизмов, воздействие которых на респираторную систему приводит к быстрому снижению функции легких и ухудшению клинического состояния. Эти микроорганизмы формируют устойчивые колонии, что способствует их длительному существованию и трудностям в лечении, а также вызывает хронический воспалительный процесс, повреждение тканей и прогрессирующую декомпенсацию дыхательной функции [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016].

Staphylococcus aureus - наиболее часто встречающийся возбудитель у пациентов с МВ детского и подросткового возраста. Он широко распространен на ранних стадиях заболевания и часто колонизирует дыхательные пути. Колонизация Staphylococcus aureus может играть роль как фактор, повышающий риск последующего заражения более агрессивными микроорганизмами, такими как Pseudomonas aeruginosa [Chan B.K. et al., 2021]. Инфекции MRSA вызывают тяжелые обострения хронического бронхолегочного процесса и способствуют быстрому ухудшению функции легких. У пациентов с MRSA отмечается более высокая частота госпитализаций, скорость поражение легочной ткани и увеличение летальности по сравнению с инфекциями метициллинчувствительным штаммом (MSSA) [Lo D.K.H. et al., 2022]. Pseudomonas aeruginosa - наиболее распространенный патоген у взрослых пациентов с МВ и один из главных факторов ухудшения прогноза заболевания. Он обладает способностью к образованию

биопленок на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей, что содействует хроническому течению инфекции, устойчивости к терапии и постоянному воспалению респираторного тракта [Mayer -Hamblett N. et al., 2014]. Группа бактерий Bcc включает неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы с очень высокой резистентностью к большинству АБ [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016]. Инфицирование Bcc также связано с быстрым ухудшением клинического состояния пациентов с МВ, развитием тяжелых форм пневмонии или сепсиса, а также с плохим прогнозом для выживания [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016]. Менее распространенными возбудителями являются Achromobacter xylosoxidans и Stenotrophomonas maltophilia, которые также способны образовывать биопленки и вызывать тяжелые инфекции у пациентов с МВ. Их присутствие связано с ухудшением клинического исхода, увеличением частоты обострений и прогрессированием структурных изменений в легких. Эти микроорганизмы требуют тщательного мониторинга чувствительности к АБ для подбора адекватной терапии, поскольку их устойчивость к препаратам значительно усложняет лечение МВ [Huang Y.J., LiPuma J.J., 2016].

Все перечисленные микроорганизмы могут поражать дыхательную систему последовательно или в сочетании друг с другом, что способствует переходу воспалительного процесса в хронический статус. Воспаление приводит к разрушению тканей, образованию бронхоэктазов, снижению эластичности легочной паренхимы и ухудшению газообмена [De Boeck K., 2020]. Данные национальных и международных регистров свидетельствуют о том, что по мере взросления пациентов с МВ наблюдается снижение частоты инфицирования грамположительной флорой (например, Staphylococcus aureus), тогда как доля инфекций грамотрицательными микроорганизмами увеличивается [Кондратьева Е.И. и соавт., 2023; Annual Report, 2021; Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2024].

Необходимо рассмотреть основных представителей бактериальной флоры дыхательных путей, оказывающих наиболее значимое влияние на течение МВ и

скорость снижения респираторной функции. Важным аспектом является анализ факторов, способствующих возникновению и прогрессированию антибактериальной резистентности. В связи с ростом числа мультирезистентных штаммов возникает острая потребность в выборе оптимальной терапевтической стратегии при инфицировании такими микроорганизмами, как Pseudomonas aeruginosa. В настоящее время выбор АТ не только опирается на результаты микробиологического исследования и антибиотикограмм, но и учитывает историю предыдущих обострений и эффективность пройденных комбинаций АТ.

Staphylococcus aureus - грамположительная бактерия, является распространенным оппортунистическим патогеном у здоровых людей, инфицирующим респираторный тракт больных МВ [Ding X. et al., 2023]. Занимает важное место среди ранних и часто встречающихся возбудителей у пациентов с МВ младшего возраста, выступая в качестве основного патогена. Характеризуется менее выраженным прогрессированием бронхиальной обструкции и развитием дыхательной недостаточности, более благоприятным течением заболевания в сравнении с грамотрицательными микроорганизмами, такими как Pseudomonas aeruginosa [Gangell C. et al., 2011]. Это обусловлено особенностями вирулентности микроорганизма и патогенеза [Briaud P. et al., 2020]. Его широкое распространение и частое бессимптомное носительство характерно для новорожденных и детей раннего возраста, больных МВ [Wertheim H.F.L. et al., 2004]. Важными аспектами являются способность к длительной колонизации дыхательных путей и формирование хронической инфекции. Тем не менее выявляемость Staphylococcus aureus возможна в любом возрасте [Кондратьева Е.И. и др., 2023; Annual Report, 2021; Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2024]. Однако, по данным А.А. Баранова и соавт., наиболее часто это происходит в возрасте от 12 до 16 лет [Баранов А.А. и соавт., 2022], что совпадает с данными исследований в США, где максимальная распространенность отмечается у подростков 11-17 лет [Blanchard A.C., Waters V.J., 2019]. В Российской Федерации преобладание инфицирования Staphylococcus aureus (69,7%) у пациентов с МВ связано с высокой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кагазежев Резуан Уматиевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов, А.А. Современные подходы к ведению детей с муковисцидозом / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, С.И. Куцев [и др.] // Педиатр. фармакология. - 2022. - Т. 19, № 2. -С. 153-195. - DOI: 10.15690/pf.v19i2.2417.

2. Воронкова, А.Ю. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации, 2019 год / А.Ю. Воронкова, Е.Л. Амелина, Н.Ю. Каширская [и др.] // Москва : Медпрактика-М, 2021. - 68 с.

3. Капранов, Н.И. Муковисцидоз / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Москва : Медпрактика-М, 2014. - 672 с.

4. Кондратьева, Е.И. Российский регистр пациентов с муковисцидозом: уроки и перспективы / Е.И. Кондратьева, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская [и др.] // Пульмонология. -2023. - Т. 33, № 2. - С. 171-181. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-171-181.

5. Красовский, С.А. Респираторная инфекция нижних дыхательных путей у больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным Национального регистра (2014) / С.А. Красовский, Е.Л. Амелина, Е.И. Кондратьева [и др.] // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, № 4. -С. 421-435. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-4-421-435.

6. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023 год / Под ред. Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской [и др.] // Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2025. - 70 с.

7. Ahlgren, H.G. Clinical outcomes associated with Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa airway infections in adult cystic fibrosis patients / H.G. Ahlgren, A. Benedetti, J.S. Landry [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2015. - Volume 15. - P. 67. DOI: 10.1186/s12890-015-0062-7.

8. Al Shakirchi, M. Impact of lumacaftor/ivacaftor on the bacterial and fungal respiratory pathogens in cystic fibrosis: a prospective multicenter cohort study in Sweden / M. Al Shakirchi, K. Sorjonen, L. Hjelte [et al.] // Ther. Adv. Respir. - Dis. 2024. - Article 17534666241254090. DOI: 10.1177/17534666241254090.

9. Annual Report_2021_09Jun2023_ECFSPR // ecfs.eu [сайт]. - Текст: электронный. - URL: https://www.ecfs.eu/sites/default/files/Annual%20Report_2021_09Jun2023.pdf (дата обращения: 18.12.2025).

10. Annual Report_2023_vs1.2_ECFSPR // ecfs.eu [сайт]. - Текст: электронный. - URL: https://www.ecfs.eu/sites/default/files/Annual%20Report 2023 vs1.2 ECFSPR 20250721.pdf (дата обращения: 18.12.2025).

11. Anwar, S. Cystic fibrosis: understanding cystic fibrosis transmembrane regulator mutation classification and modulator therapies / S. Anwar, J.L. Peng, K.R. Zahid [et al.] // Adv. Respir. Med. -2024. - Volume 92 (4). - P. 263-277. DOI: 10.3390/arm92040026.

12. Beaudoin, T. Mucoid Pseudomonas aeruginosa caused by mucA mutations result in activation of TLR2 in addition to TLR5 in airway epithelial cells / T. Beaudoin, S. Lafayette, D. Nguyen, S. Rousseau // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Volume 428 (1). - P. 150-154. DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.030.

13. Bernarde C. Impact of the CFTR-potentiator ivacaftor on airway microbiota in cystic fibrosis patients carrying a G551D mutation / Bernarde C., Keravec M, Mounier J. [et al.] // PLoS One. - 2015.

- Volume 10 (4). - Article e0124124. DOI: 10.1371/journal.pone.0124124.

14. Besier, S. Prevalence and clinical significance of Staphylococcus aureus small-colony variants in cystic fibrosis lung disease / S. Besier, C. Smaczny, C. von Mallinckrodt [et al.] // J. Clin. Microbiol.

- 2007. - Volume 45 (1). - P. 168-172. DOI: 10.1128/JCM.01510-06.

15. Blanchard, A.C. Microbiology of cystic fibrosis airway disease / A.C. Blanchard, V.J. Waters // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2019. - Volume 40 (6). - P. 727-736. DOI: 10.1055/s-0039-1698464.

16. Bobadilla, J.L. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations - correlation with incidence data and application to screening / J.L. Bobadilla, M. Macek Jr., J.P. Fine, P.M. Farrell // Hum. Mutat. - 2002. - Volume 19 (6). - P. 575-606. DOI: 10.1002/humu.10041.

17. Bostanghadiri, N. Antibiotic resistance, biofilm formation, and biofilm-associated genes among Stenotrophomonas maltophilia clinical isolates / N. Bostanghadiri, A. Ardebili, Z. Ghalavand [et al.] // BMC Res. Notes. - 2021. - Volume 14 (1). - Article 151. DOI: 10.1186/s13104-021-05567-y.

18. Breidenstein, E.B. Pseudomonas aeruginosa: all roads lead to resistance / E.B. Breidenstein, C. de la Fuente-Nunez, R.E. Hancock // Trends Microbiol. - 2011. - Volume 19 (8). - P. 419-426. DOI: 10.1016/j.tim.2011.04.005.

19. Briaud, P. Impact of coexistence phenotype between Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa isolates on clinical outcomes among cystic fibrosis patients / P. Briaud, S. Bastien, L. Camus [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2020. - Volume 10. - Article 266. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00266.

20. Burns, J.L. Effect of chronic intermittent administration of inhaled tobramycin on respiratory microbial flora in patients with cystic fibrosis / J.L. Burns, J.M. Van Dalfsen, R.M. Shawar [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Volume 179 (5). - P. 1190-1196. DOI: 10.1086/314727.

21. Cardot-Martin, E. Sputum versus nasopharyngeal samples for the molecular diagnosis of respiratory viral infection in cystic fibrosis: a pilot study / E. Cardot-Martin, H.L. Guillou-Guillemette, R.L. Berre // J. Cyst. Fibros. - 2021. - Volume 20 (3). - P. 432-435. DOI: 10.1016/j.jcf.2020.09.003.

22. Chan, B.K. Bacteriophage therapy for infections in CF / B.K. Chan, G. Stanley, M. Modak [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2021. - Volume 56 (Suppl. 1). - P. S4-S9. DOI: 10.1002/ppul.2519.

23. Chew, S.C. Dynamic remodeling of microbial biofilms by functionally distinct exopolysaccharides / S.C. Chew, B. Kundukad, T. Seviour [et al.] // mBio. - 2014. - Volume 5 (4). -Article e01536-14. DOI: 10.1128/mBio.01536-14.

24. Clancy, J.P. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation / J.P. Clancy, S M. Rowe, F.J. Accurso [et al.] // Thorax. - 2012. - Volume 67 (1). - P. 12-18. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200393.

25. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2024 Annual Data Report. www.cff.org [сайт]. -Текст: электронный. - URL: https://www.cff.org/media/38406/download7inline (дата обращения: 18.12.2025).

26. Daines, C.L. Long-term safety and efficacy of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis and at least one F508del allele: 144-week interim results from a 192-week open-label extension study / C.L. Daines, E. Tullis, S. Costa [et al.] // Eur. Respir. J. - 2023. - Volume 62 (6). -Article 2202029. DOI: 10.1183/13993003.02029-2022.

27. Dave, K. Entering the era of highly effective modulator therapies / K. Dave, R. Dobra, S. Scott [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2021. - Volume 56 (Suppl. 1). - P. S79-S89. DOI: 10.1002/ppul.24968.

28. De Baets, F. Achromobacter xylosoxidans in cystic fibrosis: prevalence and clinical relevance / F. De Baets, P. Schelstraete, S. Van Daele [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2007. - Volume 6 (1). - P. 75-8. DOI: 10.1016/j.jcf.2006.05.011.

29. De Boeck, K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face / K. De Boeck // Acta Paediatr. - 2020. - Volume 109 (5). - P. 893-899. DOI: 10.1111/apa.15155.

30. De Boeck, K. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a non-G551D gating mutation / K. De Boeck, A. Munck, S. Walker [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2014a. - Volume 13 (6). - P. 674-680. DOI: 10.1016/j.jcf.2014.09.005.

31. De Boeck, K. The relative frequency of CFTR mutation classes in European patients with cystic fibrosis / K. De Boeck, A. Zolin, H. Cuppens [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2014b. - Volume 13 (4). - P. 403-409. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.12.003.

32. De Rose, V. Mechanisms and markers of airway inflammation in cystic fibrosis / V. De Rose // Eur. Respir. J. - 2002. - Volume 19 (2). - P. 333-340. DOI: 10.1183/09031936.02.00229202.

33. Denton, M. Role of anti-pseudomonal antibiotics in the emergence of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis patients / M. Denton, N.J. Todd, J.M. Littlewood // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1996. - Volume 15 (5). - P. 402-405. DOI: 10.1007/BF01690098.

34. Dickson, R.P. The microbiome and the respiratory tract / R.P. Dickson, J.R. Erb-Downward, F.J. Martinez, G.B. Huffnagle // Annu. Rev. Physiol. - 2016. - Volume 78. - P. 481-504. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021115-105238.

35. Ding, X. Airway environment drives the selection of quorum sensing mutants and promote Staphylococcus aureus chronic lifestyle / X. Ding, C. Robbe-Masselot, X. Fu [et al.] // Nat. Commun. -2023. - Volume 14 (1). - Article 8135. DOI: 10.1038/s41467-023-43863-2.

36. Dmitrijeva, M. Strain-resolved dynamics of the lung microbiome in patients with cystic fibrosis / M. Dmitrijeva, C.R. Kahlert, R. Feigelman [et al.] // mBio. - 2021. - Volume 12 (2). - Article e02863-20. DOI: 10.1128/mBio.02863-20.

37. Döring, G. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: current and future strategies / G. Döring, P. Flume, H. Heijerman, J.S. Elborn; Consensus Study Group // J. Cyst. Fibros. -2012. - Volume 11 (6). - P. 461-479. DOI: 10.1016/j.jcf.2012.10.004.

38. Drevinek, P. Burkholderia cenocepacia in cystic fibrosis: epidemiology and molecular mechanisms of virulence / P. Drevinek, E. Mahenthiralingam // Clin. Microbiol. Infect. - 2010. -Volume 16 (7). - P. 821-830. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2010.03237.x.

39. Dunne, W.M. Jr. Epidemiological investigation of infections due to Alcaligenes species in children and patients with cystic fibrosis: use of repetitive-element-sequence polymerase chain reaction / W.M. Dunne Jr., S. Maisch // Clin. Infect. Dis. - 1995. - Volume 20 (4). - P. 836-841. DOI: 10.1093/clinids/20.4.836.

40. Earnest, A. Lung function over the life course of pediatric and adult patients with cystic fibrosis from a large multi-centre registry / A. Earnest, F. Salimi, E.C. Wainwright [et al.] // Sci. Rep. - 2020. -Volume 10 (1). - Article 17421. DOI: 10.1038/s41598-020-74502-1.

41. Elborn, J.S. Cystic fibrosis / J.S. Elborn // Lancet. - 2016. - Volume 388 (10059). - P. 25192531. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6.

42. Elborn, J.S. EMPIRE-CF: a phase II randomized placebo-controlled trial of once-daily, oral acebilustat in adult patients with cystic fibrosis - study design and patient demographics / J.S. Elborn,

S. Ahuja, E. Springman [et al.] // Contemp. Clin. Trials. - 2018. - Volume 72. - P. 86-94. DOI: 10.1016/j.cct.2018.07.014.

43. Elizur, A. Airway inflammation in cystic fibrosis / A. Elizur, C.L. Cannon, T.W. Ferkol // Chest.

- 2008. - Volume 133 (2). - P. 489-495. DOI: 10.1378/chest.07-1631.

44. Enaud, R. Effects of lumacaftor-ivacaftor on airway microbiota-mycobiota and inflammation in patients with cystic fibrosis appear to be linked to Pseudomonas aeruginosa chronic colonization / R. Enaud, F. Lussac-Sorton, E. Charpentier [et al.] // Microbiol. Spectr. - 2023. - Volume 11 (2). - Article e0225122. DOI: 10.1128/spectrum.02251-22.

45. Favia, M. Treatment of cystic fibrosis patients homozygous for F508del with Lumacaftor-Ivacaftor (Orkambi®) restores defective CFTR channel function in circulating mononuclear cells / M. Favia, C. Gallo, L. Guerra [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Volume 21 (7). - Article 2398. DOI: 10.3390/ijms21072398.

46. Feigelman, R. Sputum DNA sequencing in cystic fibrosis: non-invasive access to the lung microbiome and to pathogen details / R. Feigelman, C.R. Kahlert, F. Baty [et al.] // Microbiome. - 2017.

- Volume 5. - P. 20. DOI: 10.1186/s40168-017-0234-1.

47. Feldman, M. Role of flagella in pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa pulmonary infection / M. Feldman, R. Bryan, S. Rajan [et al.] // Infect. Immun. - 1998. - Volume 66 (1). - P. 43-51. DOI: 10.1128/IAI.66.1.43-51.1998.

48. Filipic, B. Uncovering differences in virulence markers associated with Achromobacter species of CF and non-CF origin / B. Filipic, M. Malesevic, Z. Vasiljevic [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol.

- 2017. - Volume 7. - Article 224. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00224.

49. Françoise, A. The microbiome in cystic fibrosis pulmonary disease / A. Françoise, G. Héry-Arnaud // Genes (Basel). - 2020. - Volume 11 (5). - Article 536. DOI: 10.3390/genes11050536.

50. Gangell, C. Inflammatory responses to individual microorganisms in the lungs of children with cystic fibrosis / C. Gangell, S. Gard, T. Douglas [et al]; AREST CF // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Volume 53 (5). - P. 425-432. DOI: 10.1093/cid/cir399.

51. Goss, C.H. Association between Stenotrophomonas maltophilia and lung function in cystic fibrosis / C.H. Goss, N. Mayer-Hamblett, M L. Aitken [et al.] // Thorax. - 2004. - Volume 59 (11). - P. 955-959. DOI: 10.1136/thx.2003.017707.

52. Goss, C.H. Detecting Stenotrophomonas maltophilia does not reduce survival of patients with cystic fibrosis / C.H. Goss, K. Otto, M L. Aitken, G.D. Rubenfeld // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. - Volume 166 (3). - P. 356-361. DOI: 10.1164/rccm.2109078.

53. Goss, C.H. Review: Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis / C.H. Goss, M.S. Muhlebach // J. Cyst. Fibros. - 2011. - Volume 10 (5). - P.298-306. DOI: 0.1016/j.jcf.2011.06.002.

54. Graeber, S.Y. Effects of lumacaftor-ivacaftor on lung clearance index, magnetic resonance imaging, and airway microbiome in Phe508del homozygous patients with cystic fibrosis / S.Y. Graeber, S. Boutin, M.O. Wielpütz [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2021. - Volume 18 (6). - P. 971-980. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202008-10540C.

55. Guarner, F. Gut flora in health and disease / F. Guarner, J. Malagelada // Lancet. - 2003. -Volume 361 (9356). - P. 512-519. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12489-0.

56. Gutiérrez Santana, J.C. Burkholderia cepacia complex in cystic fibrosis: critical gaps in diagnosis and therapy / J.C. Gutiérrez Santana, V.R. Coria Jiménez // Ann. Med. - 2024. - Volume 56 (1). - Article 2307503. DOI: 10.1080/07853890.2024.2307503.

57. Hancock, R.E. Resistance mechanisms in Pseudomonas aeruginosa and other nonfermentative gram-negative bacteria / R.E. Hancock // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Volume 27 (Suppl. 1). - P. S93-S99. DOI: 10.1086/514909.

58. Hansen, C.R. Stenotrophomonas maltophilia: to be or not to be a cystic fibrosis pathogen / C.R. Hansen // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2012. - Volume 18 (6). - P. 628-631. DOI: 10.1097/MCP.0b013e328358d4f8.

59. Haq, I. Precision medicine based on CFTR genotype for people with cystic fibrosis / I Haq., M. Almulhem, S. Soars [et al.] // Pharmgenomics Pers. Med. - 2022. - Volume 15. - P. 91-104. DOI: 10.2147/PGPM.S245603.

60. Hauser, P.M. Microbiota present in cystic fibrosis lungs as revealed by whole genome sequencing / P.M. Hauser, T. Bernard, G. Greub [et al.] // PLoS One. - 2014. - Volume 9 (3). - Article e90934. DOI: 10.1371/journal.pone.0090934.

61. Heijerman, H.G.M. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a doubleblind, randomised, phase 3 trial / H.G.M. Heijerman, E.F. McKone, D.G. Downey [et al.] // Lancet. -2019. - Volume 394 (10212). - P. 1940-1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.

62. Horcajada, J.P. Epidemiology and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections / J.P. Horcajada, M. Montero, A. Oliver [et al.] // Clin. Microbiol. Rev. - 2019. - Volume 32 (4). - Article e00031-19. DOI: 10.1128/CMR.00031-19.

63. Huang, Y.J. The microbiome in cystic fibrosis / Y.J. Huang, J.J. LiPuma // Clin. Chest. Med. -2016. - Volume 37 (1). - P. 59-67. DOI: 10.1016/j.ccm.2015.10.003.

64. Huber, B. The cep quorum-sensing system of Burkholderia cepacia H111 controls biofilm formation and swarming motility / B. Huber, K. Riedel, M. Hentzer [et al.] // Microbiology (Reading).

- 2001. - Volume 147 (Pt. 9). - P. 2517-2528. DOI: 10.1099/00221287-147-9-2517.

65. Hubert, D. Association between Staphylococcus aureus alone or combined with Pseudomonas aeruginosa and the clinical condition of patients with cystic fibrosis / D. Hubert, H. Réglier-Poupet, I. Sermet-Gaudelus [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2013. - Volume 12 (5). - P. 497-503. DOI: 10.1016/j .jcf.2012.12.003.

66. Hudson, V.L. Prognostic implications of initial oropharyngeal bacterial flora in patients with cystic fibrosis diagnosed before the age of two years / V.L. Hudson, C.L. Wielinski, W.E. Regelmann // J. Pediatr. - 1993. - Volume 122 (6). - P. 854-860. DOI: 10.1016/s0022-3476(09)90007-5.

67. Huffnagle, G.B. The respiratory tract microbiome and lung inflammation: a two-way street / G.B. Huffnagle, R.P. Dickson, N.W. Lukacs // Mucosal. Immunol. - 2017. - Volume 10 (2). - P. 299-306. DOI: 10.1038/mi.2016.108.

68. Jia, S. Cystic fibrosis modulator therapies / S. Jia, J.L. Taylor-Cousar // Annu. Rev. Med. - 2023.

- Volume 74. - P. 413-426. DOI: 10.1146/annurev-med-042921-021447.

69. Jurado-Martín, I. Pseudomonas aeruginosa: an audacious pathogen with an adaptable arsenal of virulence factors / I. Jurado-Martín, M. Sainz-Mejías, S. McClean // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Volume 22 (6). - Article 3128. DOI: 10.3390/ijms22063128.

70. Kanellopoulou, M. Persistent colonization of nine cystic fibrosis patients with an Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans clone / M. Kanellopoulou, S. Pournaras, H. Iglezos [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2004. - Volume 23 (4). - P. 336-339. DOI: 10.1007/s10096-004-1105-9.

71. Kidd, T.J. Defining antimicrobial resistance in cystic fibrosis / T.J. Kidd, R. Canton, M. Ekkelenkamp [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2018. - Volume 17 (6). - P. 696-704. DOI: 10.1016/j .jcf.2018.08.014.

72. Kopp, B.T. Influence of CFTR modulators on immune responses in cystic fibrosis / Conference: American Thoracic Society 2019 International Conference, May 17-22, 2019 - Dallas, TX / B.T. Kopp, S. Zhang, C. Shrestha // Am. J. Res. Crit. Care Med. - 2019. - Volume 199. - Abstract A4008. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1_MeetingAbstracts.A4008.

73. Labandeira-Rey, M. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin causes necrotizing pneumonia / M. Labandeira-Rey, F. Couzon, S. Boisset [et al.] // Science. - 2007. - Volume 315 (5815).

- P. 1130-1133. DOI: 10.1126/science.1137165.

74. Lambiase, A. Achromobacter xylosoxidans respiratory tract infection in cystic fibrosis patients / A. Lambiase, M.R. Catania, M. Del Pezzo [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Volume 30 (8). - P. 973-980. DOI: 10.1007/s10096-011-1182-5.

75. LiPuma, J.J. An epidemic Burkholderia cepacia complex strain identified in soil / J.J. LiPuma, T. Spilker, T. Coenye, F.C. Gonzalez // Lancet. - 2002. - Volume 359 (9322). - P. 821-830. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08836-0.

76. Lo, D.K. Interventions for the eradication of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis / D.K. Lo, M.S. Muhlebach, A.R. Smyth // Cochrane Database Syst. Rev.

- 2022. - Volume 12 (12). - Article CD009650. DOI: 10.1002/14651858.CD009650.pub5.

77. Loutet, A.S. A decade of Burkholderia cenocepacia virulence determinant research / A.S. Loutet, A.M. Valvano // Infect. Immun. - 2010. - Volume 78 (10). - P. 4088-4100. DOI: 10.1128/IAI.00212-10.

78. Lund-Palau, H. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis: pathophysiological mechanisms and therapeutic approaches / H. Lund-Palau, A.R. Turnbull, A. Bush [et al.] // Expert Rev. Respir. Med. - 2016. - Volume 10 (6). - P. 685-697. DOI: 10.1080/17476348.2016.1177460.

79. Mahenthiralingam, E. Infection with Burkholderia cepacia complex genomovars in patients with cystic fibrosis: virulent transmissible strains of genomovar III can replace Burkholderia multivorans / E. Mahenthiralingam, P. Vandamme, M.E. Campbell [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Volume 33 (9).

- P. 1469-1475. DOI: 10.1086/322684.

80. Mahenthiralingam, E. The multifarious, multireplicon Burkholderia cepacia complex / E. Mahenthiralingam, T.A. Urban, J.B. Goldberg // Nat. Rev. Microbiol. - 2005. - Volume 3 (2). - P. 144156. DOI: 10.1038/nrmicro1085.

81. Malhotra, S. Cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa: the host-microbe interface / S. Malhotra, D. Hayes Jr., D. Wozniak // Clin. Microbiol. Rev. - 2019. - Volume 32 (3). - Article e00138-18. DOI: 10.1128/CMR.00138-18.

82. Marsland, B.J. Host-microorganism interactions in lung diseases / B J. Marsland, E.S. Gollwitzer // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - Volume 14 (12). - P. 827-835.

83. Martin, C. Longitudinal microbial and molecular dynamics in the cystic fibrosis lung after Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor therapy / C. Martin, D.V. Guzior, C.T. Gonzalez [et al.] // Respir. Res. - 2023. - Volume 24 (1). - P. 317. DOI: 10.1186/s12931-023-02630-z.

84. Marvig, R.L. Convergent evolution and adaptation of Pseudomonas aeruginosa within patients with cystic fibrosis / R.L. Marvig, L.M. Sommer, S. Molin, H.K. Johansen // Nat. Genet. - 2015. -Volume 47 (1). - P. 57-64. DOI: 10.1038/ng.3148.

85. Mathieu, E. Paradigms of lung microbiota functions in health and disease, particularly, in asthma / E. Mathieu, U. Escribano-Vazquez, D. Descamps [et al.] // Front. Physiol. - 2018. - Volume 9. -Article 1168. DOI: 10.3389/fphys.2018.01168.

86. Mayer-Hamblett, N. Pseudomonas aeruginosa phenotypes associated with eradication failure in children with cystic fibrosis / N. Mayer-Hamblett, B.W. Ramsey, H.D. Kulasekara [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Volume 59 (5). - P. 624-631. DOI: 10.1093/cid/ciu385.

87. Menetrey, Q. Achromobacter xylosoxidans and Stenotrophomonas maltophilia: emerging pathogens well-armed for life in the cystic fibrosis patients' lung / Q. Menetrey, P. Sorlin, E. Jumas-Bilak [et al.] // Genes (Basel). - 2021. - Volume 12 (5). - Article 610. DOI: 10.3390/genes12050610.

88. Middleton, P.G. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele / P.G. Middleton, M.A. Mall, P. Drevinek [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2019. - Volume 381 (19).

- P. 1809-1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.

89. Moffatt, M.F. The lung microbiome in health and disease / M.F. Moffatt, W.O. Cookson // Clin. Med. (Lond.). - 2017. - Volume 17 (6). - P. 525-529. DOI: 10.7861/clinmedicine.17-6-525.

90. Molina, A. High prevalence in cystic fibrosis patients of multiresistant hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST228-SCCmecI capable of biofilm formation / A. Molina, R. Del Campo, L. Mâiz [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Volume 62 (5). - P. 961-967. DOI: 10.1093/jac/dkn302.

91. Morris, A. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers / A. Morris, J.M. Beck, P.D. Schloss [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Volume 187 (10). -P. 1067-1075. DOI: 10.1164/rccm.201210-1913OC.

92. Murray, S. Impact of burkholderia infection on lung transplantation in cystic fibrosis / S. Murray, J. Charbeneau, B.C. Marshall, J.J. LiPuma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Volume 178 (4).

- P. 363-371. DOI: 10.1164/rccm.200712-1834OC.

93. Navarro, H. [Correlation between phenotype and genotype in a group of patients with cystic fibrosis] / H. Navarro, M. Kolbach, G. Repetto [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2002. - Volume 130 (5). -P. 475-481. PMID: 12143267.

94. Neerincx, A.H. Lumacaftor/ivacaftor changes the lung microbiome and metabolome in cystic fibrosis patients / A.H. Neerincx, K. Whiteson, J.L. Phan [et al.] // ERJ Open Res. - 2021. - Volume 7 (2). - Article 00731-2020. DOI: 10.1183/23120541.00731-2020.

95. Nguyen, D. Evolving stealth: genetic adaptation of Pseudomonas aeruginosa during cystic fibrosis infections / D. Nguyen, P.K. Singh // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2006. - Volume 103 (22).

- P. 8305-8306. DOI: 10.1073/pnas.0602526103.

96. Nichols, D.P. Pharmacologic improvement of CFTR function rapidly decreases sputum pathogen density, but lung infections generally persist / D.P. Nichols, S.J. Morgan, M. Skalland [et al.] // J. Clin. Invest. - 2023. - Volume 133 (10). - Article e167957. DOI: 10.1172/JCI167957.

97. Nixon, G.M. Clinical outcome after early Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis / G.M. Nixon, D.S. Armstrong, R. Carzino [et al.] // J. Pediatr. - 2001. - Volume 138(5). - P. 699-704. DOI: 10.1067/mpd.2001.112897.

98. O'Shea, K.M. Efficacy of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease / K.M. O'Shea, O.M. O'Carroll, C. Carroll [et al.] // Eur. Respir. J. - 2021. -Volume 57 (2). - Article 2003079. DOI: 10.1183/13993003.03079-2020.

99. Ong, T. Cystic fibrosis: a review / T. Ong, B.W. Ramsey // JAMA. - 2023. - Volume 329 (21).

- P. 1859-1871. DOI: 10.1001/jama.2023.8120.

100. Oriano, M. Sputum neutrophil elastase associates with microbiota and Pseudomonas aeruginosa in bronchiectasis / M. Oriano, A. Gramegna, L. Terranova [et al.] // Eur. Respir. J. - 2020. - Volume 56 (4). - Article 2000769. DOI: 10.1183/13993003.00769-2020.

101. Perrem, L. Anti-inflammatories and mucociliary clearance therapies in the age of CFTR Modulators / L. Perrem, F. Ratjen // Pediatr. Pulmonol. - 2019. - Volume 54 (Suppl. 3). - P. S46-S55. DOI: 10.1002/ppul.24364.

102. Pillarisetti, N. Infection, inflammation, and lung function decline in infants with cystic fibrosis / N. Pillarisetti, E. Williamson, B. Linnane [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Volume 184 (1). - P. 75-81. DOI: 10.1164/rccm.201011-1892OC.

103. Pressler, T. Chronic Pseudomonas aeruginosa infection definition: EuroCareCF Working Group report / T. Pressler, C. Bohmova, S. Conway [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2011. - Volume 10 (Suppl. 2).

- P. S75-S78. DOI: 10.1016/S1569-1993(11)60011-8.

104. Qin, S. Pseudomonas aeruginosa: pathogenesis, virulence factors, antibiotic resistance, interaction with host, technology advances and emerging therapeutics / S. Qin, W. Xiao, C. Zhou

[et al.] // Signal Transduct. Target. Ther. - 2022. - Volume 7 (1). - P. 199. DOI: 10.1038/s41392-022-01056-1.

105. Ramsey, B.W. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation / B.W. Ramsey, J. Davies, N.G. McElvaney [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Volume 365 (18). - P. 1663-1672. DOI: 10.1056/NEJMoa1105185.

106. Ratjen, F. Cystic fibrosis / F. Ratjen, S.C. Bell, S.M. Rowe [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. 2015. - Volume 1. - Article 15010. DOI: 10.1038/nrdp.2015.10.

107. Ren, C.L. Presence of methicillin resistant Staphylococcus aureus in respiratory cultures from cystic fibrosis patients is associated with lower lung function / C.L. Ren, W.J. Morgan, M.W. Konstan [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2007. - Volume 42 (6). - P. 513-518. DOI: 10.1002/ppul.20604.

108. Rhodes, K.A. Antibiotic resistance in Burkholderia species / K.A. Rhodes, H.P. Schweizer // Drug Resist. Updat. - 2016. - Volume 28. - P. 82-90. DOI: 10.1016/j.drup.2016.07.003.

109. Ridderberg, W. Genetic adaptation of Achromobacter sp. during persistence in the lungs of cystic fibrosis patients / W. Ridderberg, S.M. Nielsen, N. N0rskov-Lauritsen // PLoS One. - 2015. - Volume 10 (8). - Article e0136790. DOI: 10.1371/journal.pone.0136790.

110. Riordan, J.R. CFTR function and prospects for therapy / J.R. Riordan // Annu. Rev. Biochem. -2008. - Volume 77. - P. 701-726. DOI: 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142532.

111. Roesch, E.A. Inflammation in cystic fibrosis: an update / E.A. Roesch, D.P. Nichols, J.F. Chmiel // Pediatr. Pulmonol. - 2018. - Volume 53 (S3). - P. S30-S50. DOI: 10.1002/ppul.24129.

112. Ronan, N.J. CORK study in cystic fibrosis: sustained improvements in ultra-low-dose chest CT scores after CFTR modulation with ivacaftor / N.J. Ronan, G.G. Einarsson, M. Twomey [et al] // Chest. - 2018. - Volume 153 (2). - P. 395-403. DOI: 10.1016/j.chest.2017.10.005.

113. Rowbotham, N.J. Infection prevention and control in cystic fibrosis: an update of a systematic review of interventions / N.J. Rowbotham, S. Smith, N. Jahnke [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2025. -Volume 24 (2). - P. 359-363. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.08.004.

114. Saiman, L. Improving outcomes of infections in cystic fibrosis in the era of CFTR modulator therapy / L. Saiman // Pediatr. Pulmonol. - 2019. - Volume 54 (Suppl. 3). - P. S18-S26. DOI: 10.1002/ppul.24522.

115. Saiman, L. Infection control in cystic fibrosis / L. Saiman, J. Siegel // Clin. Microbiol. Rev. -2004. - Volume 17 (1). - P. 57-71. DOI: 10.1128/CMR.17.1.57-71.2004.

116. Schaupp, L. Longitudinal effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on sputum viscoelastic properties, airway infection and inflammation in patients with cystic fibrosis / L. Schaupp, A. Addante,

M. Völler [et al.] // Eur. Respir. J. - 2023. - Volume 62 (2). - Article 2202153. DOI: 10.1183/13993003.02153-2022.

117. Schelstraete, P. Eradication therapy for Pseudomonas aeruginosa colonization episodes in cystic fibrosis patients not chronically colonized by P. aeruginosa / P. Schelstraete, F. Haerynck, S. Van Daele [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2013. - Volume 12 (1). - P. 1-8. DOI: 10.1016/j.jcf.2012.07.008.

118. Scialo, F. Lung microbiome in cystic fibrosis / F. Scialo, F. Amato, G. Cernera [et al.] // Life (Basel). - 2021. - Volume 11 (2). - Article 94. DOI: 10.3390/life11020094

119. Sharp, M. Socioeconomic determinants and disparities in sarcoidosis / M. Sharp, M.N. Eakin, M. Drent // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2020. - Volume 26 (5). - P. 568-573. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000704.

120. Sheykhsaran, E. The role of Staphylococcus aureus in cystic fibrosis pathogenesis and clinico-microbiological interactions / E. Sheykhsaran, A. Abbasi, M.Y. Memar [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2024. - Volume 109 (3). - Article 116294. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116294.

121. Shi, Y. Metagenomic sequencing for microbial DNA in human samples: emerging technological advances / Y. Shi, G. Wang, H C. Lau, J. Yu // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Volume 23 (4). - Article 2181. DOI: 10.3390/ijms23042181.

122. Shteinberg, M. Cystic fibrosis / M. Shteinberg, I.J. Haq, D. Polineni, J.C. Davies // Lancet. -2021. - Volume 397 (10290). - P. 2195-2211. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3.

123. Simekovâ K. Clinical course of opportunistic infections-toxoplasmosis and cytomegalovirus infection in HIV-infected patients in Slovakia / K. Simekovâ, E. Novâkovâ, R. Rosol'anka [et al.] // Pathogens. - 2019. - Volume 8 (4). - Article 219. DOI: 10.3390/pathogens8040219.

124. Smith, W.D. Current and future therapies for Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis / W.D. Smith, E. Bardin, L. Cameron [et al.] // FEMS Microbiol. Lett. - 2017. - Volume 364 (14). DOI: 10.1093/femsle/fnx121.

125. Somayaji, R. Clinical outcomes associated with Achromobacter species infection in patients with cystic fibrosis / R. Somayaji, S. Stanojevic, D.E. Tullis [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2017. -Volume 14 (9). - P. 1412-1418. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201701-071OC.

126. Sosinski, L.M. A restructuring of microbiome niche space is associated with Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor therapy in the cystic fibrosis lung / L.M. Sosinski, M.H. Christian, K.A. Neugebauer [et al.] // J. Cyst. Fibros. - 2022. - Volume 21 (6). - P. 996-1005. DOI: 10.1016/j .jcf.2021.11.003.

127. Speert, D.P. Epidemiology of Burkholderia cepacia complex in patients with cystic fibrosis, Canada / D.P. Speert, D. Henry, P. Vandamme [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2002. - Volume 8 (2). -P. 181-187. DOI: 10.3201/eid0802.010163

128. Summary of product characteristics : Kaftrio // ema.europa.eu [сайт]. - Текст: электронный. -URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaftrio-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 18.12.2025).

129. Sun, L. The emergence of a highly transmissible lineage of cbl+ Pseudomonas (Burkholderia) cepacia causing CF centre epidemics in North America and Britain / L. Sun, R.Z. Jiang, S. Steinbach [et al.] // Nat. Med. - 1995. - Volume 1 (7). - P. 661-666. DOI: 10.1038/nm0795-661.

130. Suzuki, Y. Efficacy of combination antibiotic therapy including inhaled tobramycin on Burkholderia cepacia pneumonia in a non-cystic fibrosis patient / Y. Suzuki, T. Lee, R. Togawa [et al.] // IDCases. - 2024. - Volume 38. - Article e02081. DOI: 10.1016/j.idcr.2024.e02081.

131. Swenson, C.E. Achromobacter respiratory infections / C.E. Swenson, R.T. Sadikot // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2015. - Volume 12 (2). - P. 252-258. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201406-288FR.

132. Talmaciu, I. Risk factors for emergence of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis / I. Talmaciu, L. Varlotta, J. Mortensen, D.V. Schidlow // Pediatr. Pulmonol. - 2000. - Volume 30 (1). - P. 10-15. DOI: 10.1002/1099-0496(200007)30:1<10::aid-ppul3>3.0.co;2-q.

133. Tom, S.K. Effect of high-dose antimicrobials on biofilm growth of achromobacter species isolated from cystic fibrosis patients / S.K. Tom, Y.C. Yau, T. Beaudoin [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Volume 60 (1). - P. 650-652. DOI: 10.1128/AAC.02240-15.

134. Treggiari, M.M. Comparative efficacy and safety of 4 randomized regimens to treat early Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis / M.M. Treggiari, G. Retsch-Bogart, N. Mayer-Hamblett [et al.]; Early Pseudomonas Infection Control (EPIC) Investigators // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2011. - Volume 165 (9). - P. 847-856. DOI: 10.1001/archpediatrics.2011.136.

135. Turcios, N.L. Cystic fibrosis lung disease: an overview / N.L. Turcios // Respir. Care. - 2020. -Volume 65 (2). - P. 233-251. DOI: 10.4187/respcare.06697.

136. UK CF Registry 2023: Annual Data Report // cysticfibrosis.org.uk [сайт]. - Текст: электронный. - URL: https://www.cysticfibrosis.org.uk/sites/default/files/2024-11/CFT 2023 Annual Data Report Qct2024%201.pdf (дата обращения: 18.12.2025).

137. Valladares, K.N. Highly effective modulator therapy: implications for the microbial landscape in cystic fibrosis / K.N. Valladares, L.I. Jones, J.W. Barnes, S. Krick // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Volume 25 (22). - Article 11865. DOI: 10.3390/ijms252211865.

138. Van Daele, S. Shared genotypes of Achromobacter xylosoxidans strains isolated from patients at a cystic fibrosis rehabilitation center / S. Van Daele, R. Verhelst, G. Claeys [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Volume 43 (6). - P. 2998-3002. DOI: 10.1128/JCM.43.6.2998-3002.2005

139. Wainwright, C.E. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR / C.E. Wainwright, J.S. Elborn, B.W. Ramsey [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. -Volume 373 (18). - P. 1783-1784. DOI: 10.1056/NEJMc1510466

140. Waters, V. Defining chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis / V. Waters, K. Grimwood // J. Cyst. Fibros. - 2018. - Volume 17 (3). - P. 292-293. DOI: 10.1016/j.jcf.2018.03.007.

141. Wertheim, H.F.L. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteraemia in nasal carriers versus non-carrier / H.F.L. Wertheim, M.C. Vos, A. Ott [et al.] // Lancet. - 2004. - Volime 364 (9435). - P. 703-705. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16897-9.

142. Whitby, P.W. Identification and detection of Stenotrophomonas maltophilia by rRNA-directed PCR / P.W. Whitby, K B. Carter, J.L. Burns [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Volime 38 (12). -P. 4305-4309. DOI: 10.1128/JCM.38.12.4305-4309.2000.

143. Yi, B. Changes in the cystic fibrosis airway microbiome in response to CFTR modulator therapy / B. Yi, AH. Dalpke, S. Boutin // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2021. -Volume 11. - Article 548613. DOI: 10.3389/fcimb.2021.548613.

144. Yu, G. Characterizing human lung tissue microbiota and its relationship to epidemiological and clinical features / G. Yu, M.H. Gail, D. Consonni [et al.] // Genome Biol. - 2016. - Volume 17 (1). -P. 163. DOI: 10.1186/s13059-016-1021-1.

145. Zlosnik, J.E.A. The role of mucoidy in virulence of bacteria from the Burkholderia cepacia complex: a systematic proteomic and transcriptomic analysis / J.E.A. Zlosnik, D.P. Speert // J. Infect. Dis. - 2010. - Volume 202 (5). - P. 770-781. DOI: 10.1086/655663.

146. Zolin, A. ECFSPR Patient Registry Annual Report 2017 / A. Zolin, A. Orenti, L. Naehrlich [et al.] // pr.ecfs.eu [сайт]. - Текст: электронный. - URL: https://pr.ecfs.eu/wp-content/uploads/2025/06/ECFSPR Report2017 v1.3.pdf (дата обращения: 18.12.2025).