Клиническое и патогенетическое значение системы перекисного окисления липидов и цитокинов у больных неалкогольным стеатогепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Мажидов, Али Ибрагимович

• Мажидов, Али Ибрагимович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мажидов, Али Ибрагимович

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Неалкогольный сгеатогепатит: определение, классификация.

1.2. Перекисное окисление липидов: общие механизмы развития.

1.3. Оксидагивный стресс - путь от стеатоза к воспалению печени.

Г.4. Общие представления об цитокинах.

1.5. Современные представления о роли цитокинов в механизмах повреждения печени.

1.6. Заключения по обзору.

Глава П. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническое обследование больных.

2.2. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности сыворотки крови.

2.3. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава Ш. Результаты собственных исследований. Клинические особенности больных неалкогольным стеатогепатитом.

Глава IV. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности сыворотки крови у больных неалкошльным стеатогепатитом.

Глава V. Цитокиновая система у больных неалкогольным стеатогепатитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и патогенетическое значение системы перекисного окисления липидов и цитокинов у больных неалкогольным стеатогепатитом»

Актуальность исследования.

В последние годы все больше внимание различных специалистов привлекает проблема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Становится все более очевидной ее актуальность, что определяется широким распространением данного заболевания, сложностью патогенеза, недостаточной эффективностью проводимого лечения и тяжестью осложнений, в том числе цирроза печени [2, 4, 17, 47, 152, 187].

НАСГ одна из форм неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая включает помимо него и жировую дистрофию печени [2, 187].

НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией [13, 135, 136]. У 75% больных НАЖБП имеется сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, у 20-80% -гиперлипидемия [62, 76, 155]. Максимальный риск развития НАЖБП отмечается у лиц с метаболическим синдромом. Распространенность НАЖБП в Северной Америке, Европе и Японии достигает 10-40% и имеет тенденцию к росту [67, 126, 127, 159, 196]. Увеличение распространенности НАЖБП в развитых странах связывают с «эпидемией» ожирения. В США на долю НАЖБП приходится 69% всех заболеваний печени. В России НАЖБП предположительно страдают около 2/3 больных сахарным диабетом 2 типа [2, 135, 182].

Прогностическая значимость НАЖБП неоднозначна - жировая дистрофия характеризуется благоприятным течением с минимальным риском формирования фиброза печени. Риск формирования цирроза печени при НАСГ остаётся неизвестным, в тоже время полагают, что до 25% криптогенных циррозов печени являются следствием НАСГ [17, 47, 63, 76, 122].

Одним из патогенетических процессов, ведущих к развитию стеатогепатита является «оксидативный стресс», запускающий процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Продукты ПОЛ (альдегиды) способны повреждать мембраны гепатоцитов, активировать звездчатые клетки печени-с развитием воспаления и фиброза [150, 152]. Но вместе с тем, у многих больных стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии воспалительно-некротических изменений и фиброза. Это позволяет предполагать,,что для развития НАСГ требуется действие других факторов, разобщающих окисление и фосфорилирование, способствующих образованию реактивных форм^кислорода (РФК) [62, 152]. Одними их таких факторов считается повышенная продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками.

Цитокины представляют собой гормоноподобные белки, выполняющие функцию- медиаторов' межклеточных взаимодействий в иммунном ответе, репарации ткани, гемопоэзе [8, 12, 164]. 1 .

Многочисленные экспериментальные данные и единичные клинические работы свидетельствуют о том, что провоспалительньте и противовоспалительные цитокины, секретируемые преимущественно клетками макрофагальной системы и звездчатыми клетками интерлейкин -1 (IL-1J3), IL-6, туморнекротизирующий фактор (TNFa), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста, трансформирующий фактор роста, вовлечены в контроль процессов повреждения, воспаления и репарации печени [10, 24, 30, 69, 99, 117, 132, 179, 194]. В силу функциональных особенностей клеток-продуцентов и кинетики данных белков, повышенная продукция основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов может сопровождаться уловимым повышением их концентрации в сыворотке крови [164].

Анализ современной литературы показывает, что основная масса исследований направлена на изучение патогенетических процессов in vitro, тогда как клиническому изучению роли процессов ПОЛ и дисфункции системы цитокинов в развитии стеатогепатита уделяется недостаточное значение [5,16, 17,47,48, 62, 64, 77, 90, 153, 154].

Цель работы: оценить клиническую информативность характеристики продуктов ПОЛ и системы цитокинов сыворотки крови у больных с НАСГ.

Задачи исследования.

1. Изучить содержание продуктов ПОЛ: малонового диальдегида (МДА), антиоксидантной активности (АОА); цитокинов: TNF-a, интерферона -у (INF-y), IL-4 сыворотки крови у больных с НАСГ.

2. Проанализировать связь сывороточных показателей МДА, АОА, цитокинов с основными клиническими, биохимическими и морфологическими характеристиками, определяющими активность и стадию НАСГ.

3. Провести анализ взаимосвязи между показателями ПОЛ, АОА сыворотки крови и содержанием цитокинов у больных НАСГ.

4. На основе полученных результатов оценить клиническое значение показателей МДА, АОА и цитокинов сыворотки крови у больных НАСГ и дать рекомендации по их практическому использованию.

Научная новизна.

Впервые на большом клиническом материале изучено состояние процессов ПОЛ, антиоксидантной защиты и системы цитокинов у больных НАСГ. Установлено, что система ПОЛ и цитокинов сыворотки крови активизирована, и представляют ценную информацию для уточнения иммунопатогенеза НАСГ. Доказано, что высокие показатели МДА и снижение АОА сыворотки крови отражают усиление процессов ПОЛ на фоне низкой антиоксидантной защиты организма у больных НАСГ. Достоверно высокий уровень TNF-a, INF-y и низкий IL-4 в сыворотке крови указывает на сдвиг в продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками в сторону провоспалительных.

Показано, что уровень МДА, АОА и провоспалительных цитокинов сыворотки крови имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными и морфологическими характеристиками НАСГ, определяющими активность и стадию заболевания.

Выявлена достоверная связь уровня-МДА, АОА, с одной стороны, и провоспалительных цитокинов сыворотки крови, с другой у исследованных больных НАСГ, что отражает взаимопотенцирующее действие продуктов ПОЛ, АОА и системы цитокинов при развитии стеатогепатита.

Практическая значимость.

Оценка показателей продуктов ПОЛ, АОА и системы цитокинов на основе определения МДА, TNF-a, INF-y в сыворотке крови может служить дополнительным критерием, для характеристики НАСГ. Связи продуктов ПОЛ, АОА и провоспалительных цитокинов с клиническими, лабораторными, морфологическими, показателями больных НАСГ могут помочь в разработке дополнительных диагностических критериев. Показано, что уровень, АОА сыворотки крови имеет обратную достоверную связь со стадией фиброза больных НАСГ, что может служить информативным критерием для косвенной оценки фиброза печени (при наличии противопоказаний к проведению биопсии печени). Результаты данной работы, свидетельствующие об усилении процессов ПОЛ, снижении АОА, повышении-сывороточной концентрации цитокинов у больных НАСГ, могут служить основой для разработки антиоксидантной, антицитокиновой стратегии в терапии, так как избыточное содержание провоспалительных цитокинов, МДА в тканях ассоциируется с цитотоксическими и деструктивными эффектами.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения диссертации и результаты исследования применяются для оценки активности стеатогепатита, прогноза и решения вопроса о тактике проводимой терапии больных НАСГ в гастроэнтерологическом, эндокринологическом, терапевтических отделениях Республиканской клинической больницы г.Махачкалы. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий со студентами 6 курса и клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии №1ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Росздрава. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. изучение системы перекисного окисления липидов и цитокинов у больных НАСГ на основе исследования МДА, АОА и TNF-a, INF-y в сыворотке крови представляет ценную новую информацию для уточнения некоторых механизмов перехода стеатоза печени в стеатогепатит.

2. сывороточные показатели МДА, АОА и TNF-a, INF-y имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными характеристиками больных НАСГ, что свидетельствует о патогенетической обусловленности указанных параметров- и- служат предпосылкой для их практического использования с целью оценки активности стеатогепатита.

3. взаимосвязанные изменения продуктов ПОЛ, АОА и провоспалительных цитокинов у больных НАСГ служит предпосылкой для разработки антиоксидантной, антицитокиновой терапии данной категории пациентов. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 в «Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии; колопрокгологии» и 1 в «Вестнике национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова», входящих в перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Министерства образования и науки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов,

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мажидов, Али Ибрагимович

ВЫВОДЫ

1. Определение продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности и цитокинового профиля сыворотки крови у больных неалкогольным стеатогепатитом представляет ценную новую информацию для уточнения некоторых механизмов перехода стеатоза печени в стеатогепатит.

2. Сывороточная концентрация малонового диальдегида, туморнекротизирующего: фактора-альфа, интерферона-гамма у больных неалкогольным стеатогепатитом достоверно повышена, а уровень общей* антиоксидантной активности достоверно снижен по сравнению с таковыми значениями здоровых лиц контрольной группы.

3; У больных неалкогольным стеатогепатитом сывороточная концентрация малонового диальдегида, общей; антиоксидантной активности, туморнекротизирущегб фактора-альфа, интерферона-гамма имеет достоверную связь с основными клиническими (длительностью заболевания, увеличения печени), лабораторными, (активность сывороточных трансаминаз, триглицеридов, общего холестерина^ сахара) и морфологическими (степень стеатоза, воспаления, фиброза печени) характеристиками заболевания.

4. Сывороточная? концентрация малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности у больных неалкогольным стеатогепатитом имеет достоверную связь с содержанием туморнекротизирующего фактора-альфа и интерферона-гамма, что свидетельствует о взаимопотенциирующем действии продуктов перекисного^ окисления липидов и системы провоспалительных цитокинов при развитии стеатогепатита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности и цитокинового профиля сыворотки крови может использоваться для косвенной оценки активности неалкогольного стеатогепатита.

2. Сывороточная концентрация продуктов перекисного окисления липидов, общей антиоксидантной активности и системы цитокинов имеет достоверную связь с основными клиническими, лабораторными и морфологическими показателями неалкогольного стеатогепатита. В клиническую практику может быть рекомендованы следующие лабораторные тесты: а) определение малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности сыворотки крови; б) исследование концентрации туморнекротизирующего .фактора-альфа и интерферона-гамма в сыворотке крови.

Из исследований исключаются лица с островоспалительными и деструктивными процессами (операции, травмы, гнойно-некротические процессы), так как изменения функциональных показателей в данных случаях будут отражать активность установленных островоспалительных или репаративных процессов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мажидов, Али Ибрагимович, 2008 год

1. Андреева JI.M., Кожемякин JI.A., Кишкун И.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. // Лаборат. дело.-1988.-№4.-с.41 -43.

2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника, и подходы к лечению //Фарматека.-2003.-№10.-с.31-39.

3. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998. Т. VIII. -N 5. - с. 18-21.

4. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2003.-№3.-с.2-7.

5. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении.печени // Рос. журнал гастроэнтерологии, геаптологии, колопроктологии.-2002.-№4.-С.21-24.

6. Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом вирусном гепатите С:нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? //Клинические перспективы, гастроэнтерологии, гепатологии.-2005.-№2.-С.31.

7. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М., 1972.

8. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. К., Наукова Думка, 1998. — 320 с.

9. Волкова М.А. Интерфероны. В кн. Клиническая онкогематология.-М., 2001.-С.77-85.

10. Гейвандова Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе диагностики и лечения хронических вирусных заболеваний печени: Автореф. дисс. д-ра мед.наук.-М., 2001.-34 с.

11. П.Герасимов A.M. Антиокислительная ферментативная система цитозоля животных /экспериментально-теоретическое исследование/. Автореф.дисс. д-ра наук.-М.,1981.

12. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии. -М., Алтус, 1996. — 168 с.

13. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. -М.:Медицинское информационное агенство, 2004.-456 с.

14. Дорофейков В.В., Фрейдлин И.С., Щербак И.Г. Альфа-2-макроглобулин как главный цитокинсвязывающий белок плазмы крови. // Медицинская иммунология, 1999. Т. 1. - N 5. - с. 5-12.1515.3мызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов.-М.,1999.

15. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998. Т. VIII. -N 5. - с. 13-17.

16. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. //Болезни органов пищеварения, 2000.- №.2.-с.41-46.

17. Каган В.Е. Ферментативные генераторы активных форм кислорода и перекисей липидов биологических мембранах. //Всесоюзный симпозиум по острой ишемии, 2-й:Тезисы докладов.-М., 1978.-е. 108.

18. Калинин А.В. Достижения в лечении хронических заболеваний печени с применением эссенциальных фосфолипидов //Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-Т.8,№2.-С.89-92.

19. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2001.-№3.-с. 12-15.

20. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства, и иммунобиологическая активность //Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№11 .-с.21-32.

21. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов. // Вестник АМН, 1994.- N 1.- с. 11-18.

22. Кетлинский С. А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология, 1995. -N 3. с. 30-44.

23. Ковальчук JI.B. Новый класс биологически- активных пептидов -иммуноцитокинов в клинической практике // Русский медицинский журнал, 1997. V. 6. - N 1. - с.59-61.

24. Козлов Ю.П. Структурно-функциональные аспекты перекисного окисления липидов в биологических мембранах. //Антиокислители.-М.,1975.-с.5-8:

25. Луговская С.А. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов/макрофагов. Дисс. докт. мед. наук. - Москва, 1998. - 220 с.

26. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998. Т. VIII. - N 5-с. 7-13.

27. Лукина Е.А. Функциональная активность макрофагальной системы у больных гистиоцитозами. Автореф. дисс. докт. мед. наук. - Москва, 1995.-47 с.

28. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации //Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней.-М., 1999.-С.150-168.

29. Маммаев С.Н. Функциональная активность системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническими вирусными гепатитами.//Дисс.на соиск.уч.ст.докт.мед.наук.-2002.-с.243.

30. Медуницын Н.В. Медиаторы иммунной системы //Российская иммунология.,1999.-№4.-с.234-236.

31. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия //Иммунология., 1999.-№5.-с.5-8.

32. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики. М.: Медицина, 1998. - 232 с.

33. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Федоров И.Г. и др. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом //Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002.-№5.-с.40-44.

34. Ногаллер A.M. Гепатология на рубеже веков-//Клин.медицина.-2002.-№9.-С. 13-20.

35. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

36. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса. //Пат.физиол.-1986.-№5.-с.85-92.

37. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология. / Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1998. - 96 с.

38. Подопригорова В.Г. Перекисное окисление липидов в оценке фаз развития и течения язвенной болезни. //19-й Всесоюзный съезд терапевтов. Тез.докл.-М.,1987.-Ч.2.-с.349-359.

39. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.- М.:Мир, 2000.-е. 169176.

40. Суслова Т.Б., Владимиров Ю.А. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологии. //Биологические мембраны.-М., 1973.-С.75-93.

41. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере. М.: Инфра-М, Финансы и статистика, 1995. — 384 с.

42. Ушкалова Е.А. Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2 и перспективы при других заболеваниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью // Фарматека.-2005.-№3.-с.ЗЗ-41.

43. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. М: Медицина, 1984.-272 с.

44. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины. // Медицинская иммунология, 1999. Т. 1. -N 1-2. - с. 27-36.

45. Щиголев Б.М. Математическая обработка наблюдений. М.: Госуд. изд-во физ.-мат. лит., 1962. - 344 с.

46. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2005. Т. XV. - N 2. - с. 26-32.

47. Хазанов А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения. //Рос.мед.вести.- 2004.-№3. -с.4-11.

48. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.-М.:Медицина, 2000.-432 с.

49. Черепшев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов //Мед.иммунология, 2001 .-Т.З.-№3.-с.361-368.

50. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии.-М.: «Анархис», 2003 .-96с.

51. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А. и соавт. Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины. // Медицинская иммунология, 2000. — Т. 2. — N 1. с. 17-25.

52. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей:Практич.рук.Пер.с англ./Под.ред.З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина.1. М., 1999.-С.486-489.

53. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Григорьева П.Я и др. Роль альфа-липоевой кислоты (тиоктацида) в терапии метаболических заболеваний печени //Фарматека.-2005.-№3 .-с.42-46

54. Ярилин А. А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Медицинская иммунология, 1999. Т. 1. - N 1-2. -с. 37-46.

55. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и соавт. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Медицинская иммунология, 2000. Т. 2. - N 1. — с. 7-17.

56. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии//Иммунология, 1997.-№5.-с.7-13.

57. Akerman P., Cote P., Yang S.Q. et al. Antibodies to tumor,necrosis factor-alpha inhibit liver regeneration after partial hepatectomy. // Am J Physiol, 1992. V. 263. -N4, Pt. l.-P. 579-585.

58. Albano E, French SW, Ingelman-Sundberg M. Hydroxyethyl radicals in ethanol hepatotoxicity. //Frontiers Biosci.-1999.-Yol. 4.-P.533-540.

59. Amet Y, Berthou F, French SW. Alcohol-inducible P450 in rat liver and kidney microsomes. Fatty acid and metabolism. Alcoholism: //Clin Exp Res.-1998.-Vol. 22.-P.744-746.

60. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease. //N.Engl.J.Med.-2002.-Vol.346.-P.1221-1231.

61. AnguloP, Keach JC,Batts KP, Lindord KD. Independent predictor of liver fibrosis in patients with non-alcoholic stetohepatitis.//Hepatology.-1999.-Vol.30.-P.1356-1362.

62. Angulo P.Treatment of nonalcoholic fatty liver disease.//Ann.Hepatol.-2002.-Vol.l.-P.12-19.

63. Arnhold J., Hammerschmidt S., Arnold K. Role of functional groups of human plasma and luminal in scavenging of NaOCI and neutrofil-derived hypochlorous acid.//Biochim. Biophys.Acta.-1991 .-Vol. 1097.-№2.-P. 145151.

64. Bardag-Gorce F, Yuan QX, Li J, French В A, Fang C, Ingelman-Sundberg M, French SW. The effect of ethanol-induced cytochrome P450 2E1 in the inhibition of proteasome activity by alcohol //BBRC.- 2000:-Vol.279-P.23-29.

65. Baskin ML, Ard J., Franklin F, et al: Prevalence of obesity in the United States.//Obes Rev.-2005.-Vol.6.-N. 1 .-P.5-7.

66. Berson A, De Beco V, Letteron P, Robin MA, Moreau C, El Kahwaji J, et al. Steatohepatitis-inducing drugs cause mitochondrial dysfunction-and lipid peroxidation in rat hepatocytes. //Gastroenterology.- 1998.-Vol.l 14(4)-P.764-74.

67. Blazejewski S., Preaux A.M., Mallat A. et al. Human myofibroblastlike cells obtained by outgrowth are representative of the fibrogenic cells in the liver. // Hepatology, 1995. V. 22. -N 3. - P. 788-797.

68. Bragt P.C., Bonta I.L. Oxidant stress during inflammation-antiinflammatory effect of antioxidant.//Agents actions.-I980.-Vol. 10.- №6.-P.536-539.

69. Brunt E. Histological grading and stading for nonalcoholic steatohepatitis. //Falk Symposium Steatohepatiti.-2000 (Abstract) -P. 14-15.

70. Bumgardner G.L., Li J., Apte S. et al. Effect of tumor necrosis factor-a and intercellular adhesion molecule-1 expression on immunogenicity of murine liver cells in mice. // Hepatology, 1998. V. 28. - N 2. - P. 466-474.

71. Burt AD, Mutton A, Day CP. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis.//Semin.Diagn.Pathol.l998.-Vol.l5.-P.246-258.

72. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa. // Hepatology, 1996. V. 24. -N 1. - P. 6-9.

73. Cai Q, Bensen M, Greene R, Kirchner J. Tamoxifen-induced transient multifocal hepatic fatty infiltration. //Am J Gastroenterol.- 2000.-Vol.95(l).-P.277-279.

74. Caldwell SH, et al. Cryptogenic cirrosis clinical characterization and rise factors for underlying disease.//Hepatology.-1999.-Vol.29.-P.664-669.

75. Cayon A., Crespo J., Guezza A. et all Cytokine expression profile in the nonalcoholic steatohepatitis patients. //Hepatology.-2003.-Vol.38 (suppl.2). -P. 192.

76. Chalini V.K., Crinivas L. Lipid peroxide induced DNA damage-protection by turmeric. //Curcuma. //Mol.Cell.Biochem.-1987.-Vol.-77.'- №1.-P.3-10.

77. Chan S.V., Baricos W.H., Basci A. Degratation of human glomerular basement membrane by stimulated neutrophils. Activation of a metalloproteinase sy reactive oxygen metabolites.//J.Clin.Invest.-1987.-Vol.79.- №1.-P.25-31.

78. Chanayem В., Mattews H.B., Maronpot R.R. Calcium channel blockers protect against ethanol and indomethacin-induced gastric lesions in rats.//Gastroenterology.-1987.-Vol.9.- №2.-P. 106-111.

79. Chanae В., Sies H., Boverius A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. //Phisiol.Rev.-1979.-VoI.59.-P.527-605.

80. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. //Semin Liver Dis.-2001.-Vol.21(1).-P.27-41.

81. Cotrim HP, Andrade ZA, Parana R, Portugal M, Lyra LG, Freitas LA. Nonalcoholic steatohepatitis: a toxic liver disease in industrial workers. //Liver.- 1999.-Vol. 19(4).-P.299-3 04.

82. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function //Amer.J.Clin.Pathol, 1996.-Vol.l05.-P.589-598.

83. Cordier J.F. Oxidant -antioxidant balance.//Bull.Eur.Physiopathol.Respir.-1987.-Vol.23.- №3.-P.273-274.

84. Cross C.E., Halliwele В., Borish E.T. Oxygen radicals and human disease //Ann.Intern.Med.-1987.-Vol. 107.- №5 .-P.526-545.

85. Donohue Jr TM, Zetterman RK, Zhang-Gouillon ZQ, French SW. Peptidase activities of the math catalytic proteasome in rat liver after voluntary and intragastric ethanol administration. //Hepatology.-1998.-Vol. 28.-P. 486-491.

86. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? //Gastroenterology. 1998.-Vol. 114(4). P.842-845.

87. Evans S.W., Whicher J.T. The Cytoines-physiological and pathological aspects //Adv.Clin.Chem.- 1993.-V.30.-P.1-88.

88. Farinati F., Cardin R., Bartolami M, et al. Estrogen receptors and oxidative damage in the liver. //J.Hepatol.-2002.-Vol.36.-suppl.l-P.270A. ,<

89. Fataccioli V, Andraud E, Gentil M, French SW. Rouach H.Effects of chronic ethanol administration on rat liver proteasome activities. //Hepatology.-1999.-Vol. 29.-P. 14-20.

90. Fliss H., Menard M. Hypochlorous acid-induced mobilization of zinc from metalloproteins.//Arch.Biochem.Biophis.-1991 .-Vol.287.- №1 .-P. 175-179.

91. Fromenty B, et al. Microvesicular steatosis and-steatohepatitis: role of mitochondrial function and lipid peroxdation. //J Hepatol.- 1997.-Vol. 26 (Suppl 1).-P. 13-22.

92. French SW, Morimoto M, Reitz R, Koop D, et al. Lipid peroxidation, CYP2E1 and' fatty acid metabolism in alcoholic liver disease. //J Nutr.-1997.-Vol. 127.-P.9075-9115.

93. French SW. Mechanisms of alcoholic liver injury. //Canad J Gastroenterol.-2000.-Vol. 14.-P. 327-332.

94. Fromenty В., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis, role of mitochond-rial dysfunction, and lipid peroxidation //J.Hepatol.-1997.-Vol.26, suppl.l.-P.13-22:

95. Friedman L.S., Keeffe E.B., ed. Handbook of liver disease. Philadelphia:. Churchill Livingstone, 1998! - P. 510.

96. Galle P.R., Hofmann W.J., Walczak H., et al. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand in liver damage. // J. Exp. Med., 1995.-V. 182.-N 5.-P. 1223-1230:

97. Gantner F., Leist M., Lohse A.W. et al. Concanavalin A-induced T-cell-mediated hepatic injury in mice: the role of tumor necrosis factor. // Hepatology, 1995.-V. 21.-N l.-P. 190-198.

98. Gong W.R., Pecci A., Roth S. et al. Transformation-dependent susceptibility of rat hepatic stellate cells to apoptosis induced by soluble Fas-ligand. // Hepatology, 1998. V. 28. - N 2. - P. 492-502.

99. Gouillon ZQ, Lucas D, Li J, French BA, Fu P, Ingelman-Sundberg M, Donohue Jr TM, French SW: Effect of chlormethiazole treatment onethanol-induced liver disease in the intragastric feeding rat model. //Proc Soc Exp Biol Med.-2000.-Vol. 224.-P.302-308.

100. Guido M., Rugge M., Leandro G. et al. Hepatic stellate cell immunodetection and cirrhotic evolution of viral hepatitis in liver allografts. // Hepatology, 1997. V. 26. - N 2. - P. 310-314.

101. Hakim J., Torres M. Early formation of hydroxyl-like radical in particular fraction from human пе^фЫЬ.//Ви11.Еиг.Р11у5юраЙ1оШе5р.-1981 .-Vol. 17.suppl.-P. 193-198.

102. Hill D.B., Schmidt J., Shedlofsky S.I. et al. In vitro tumor necrosis factor cytotoxicity in Hep G2 liver cells. // Hepatology, 1995. V. 21. - N 4.-P. 1114-1119.

103. Hotamisligil GS. Mechanisms of TNF-alpha-induced insulin resistance. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 1999.-Vol.l07.-№2.-P.l 19125.

104. Hourigan L.F., Macdonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis. // Hepatology, 1999.-V. 29.-N4.-P. 1215-1219.

105. Jackson J.H., Schraufstatter I.U., Hyslop P.A. et al. Role of oxydants in DNA damage. Hydroxyl radical mediates the synergistic DNA damading effects of asbestos and cigarette store.//J.Clin.Invest.-1987.-Vol.80.- №4.-P.1090-1095.

106. James O, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis another disease of affluence. //Lancet.-1999.-Vol.353.-P. 1634-1636.

107. Jones R.A., Johnson V.L., Buck N.R. et al. Fas-mediated apoptosis in mouse hepatocytes involves the processing and activation of caspases. //

108. Hepatology, 1998.-V. 27.-N 6.-P. 1632-1642.

109. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injuiy//J.Hepatol.-2000.-Vol.32, suppl. 1 .-P.39-47;

110. Kawada N., Seki S., Inoue M., Kuroki T. Effect of antioxidants, resveratrol, quercetin, and N-acetylcysteine, on the functions of cultured rat hepatic stellate cells and Kupffer cells. //Hepatology, 1998; V. 27. - N 5. -P. 1265-1274: '

111. Kimura K., Ando K., Ohnishi H. et al. Immunopathogenesis of hepatic fibrosis; in chronic liver injury induced' by repeatedly administered concanavalin A. // International Immunology, 1999; V. 11. - N 9. - P: 1491-1500;

112. Liu L, Ikeda K, Chen M, et al. Obesity, emerging risk in china.trend of increasing prevalence of obesity and'its association with andhypercholesterolemia among the Chinese.//Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.-2004.-Vol.31(suppl.2).-P;8-10. ••.

113. Ludwig J; et!all Nonalcoholic steatohepatitis.//Gastroenterol Hepatol.-1997.-Vol.l2.-P.398-403 : •

114. Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. //Curr.Opin. Gastroenterol.-2000.-Vol.l6.-Pi208-218i

115. Mansouri, A, Gaou I, Fromenty B, et al. Premature oxidative aging of hepatic mitochondrial DNA in Wilson's disease: //Gastroenterology.-1997.-Vol. 113.-P. 599-605.

116. Maher J J. Cytokines: overview. // Seminars in Liver Diseas, 1999. -V.19.-N2.-P. 109-115.

117. Mahler H, et al: Fulminant liver failure in association with the emetic toxin of Bacillus cereus. //New Engl J Med.- 1997.-Vol. 336.-P.1142-1148.

118. Mallat A., Preaux A.M., Blazejewski S. et al. Interferon alfa and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of human Ito cells in culture. //Hepatology, 1995. -V. 21. -N4. -P. 1003-1010.

119. Marceau P. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity.//J.Clin.Endo.Metab.-1998.-Vol.84.-P.1513-1517.

120. Marchesini G. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistence. //Am. J. Med:-1999.-Vol.92.-P.73-79:

121. Marra F., Romanelli R.G., Giannini C. et al. Monocyte chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate , cells. // Hepatology, 1999. V. 29. - N 1. - P. 140-148.

122. Mavrelis PG, Ammon HV, Gleysteen JJ, Komorowski RA, Charaf UK. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. //Hepatology.- 1983-Vol.3(2)-P.226-31.

123. McClain C.J., Barbe S., Deaciuc I. et al. Cytokines in alcoholic liver disease. // Seminars in Liver Disease.- 1999. Vol. 19. - N 2. - P. 205-219.

124. McGarry, JD, and Foster DW. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production. IIAnnu Rev Biochem.-1980.-Vol. 49.-P. 395-420.

125. Montosi G., Garuti C., Martinelli S. et al. Hepatic stellate cells are not subjected to oxidant stress during iron-induced fibrogenesis in rodents. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 6. - P. 1611-1622.

126. Morris AAM: Mitochondrial respiratory chain disorders and the liver. //Liver.- 1999.-P. 357-368.

127. Muschen M., Warskulat U., Douillard P. et al. Regulation of CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand expression by lipopolysaccharide and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 1. - P. 200-208.

128. Muschen M., Warskulat U., Peters-Regehr T. et al. Involvement of CD95 (Apo-l/Fas) ligand expressed by rat' Kupffer cells in hepatic immunoregulation. // Gastroenterology, 1999. V. 116.— N-3. - P. 666-677.

129. Musso O;, Rehn M;, SaarelaJI et al. Collagen XVIII is localized in sinusoids and basement membrane zones and expressed by hepatocytes and activated stellate cells in fibrotic human liver. // Hepatology, 1998. — V. 28. -Nl.-P. 98-107. ' y,

130. Nelms K., Ryan J., Paul W. The IL-4 receptor //Ann.Rev.Immunology, 1999.-№ 17.-P.701-738.

131. Niemela O^ Parkkila S, Yla-Herttuala S, et al. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation and fibrogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease.//Hepatology.-1995:-Vol.22.-P.1208-1214.

132. Partin JS, et al. Liver ultrriastructura in abetalipoproteinemia.evolutionof micronodular cirrosis.//Gastroenterol. 1974.-Vol.67.-P. 107-118.

133. Pessayre D, Mansouri A, Fromenty B. Nonalcoholic Steatosis and• 112

134. Steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. //Am J Physiol Gastrointest Liver Phsiol.- 2002.- Vol.282.-P. 193-199.

135. Pessayre D, Berson A, Fromenty B.et al. Mitochondria in steatohepatitis. //Semin Liver Dis.- 2001.-Vol. 21.-P. 57-69.

136. Pera N., Phung N., Farrel G.C. Oxidative stress in hepatic fibrogenesis implications from a nutritional model of non-alcoholic steatohepatitis/ZHepatology.-1999.-V0I.30.-493A.

137. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrosis, a case control study.//Hepatology.-2000i-Vol.32.-P.689-692.

138. Ratter F., Gafiner C., Shatrov V., Lehmann V. Modulationfof tumor necrosis factor-a-mediated cytotoxicity by changes of the cellular methylation state: mechanism and in vivo relevance. // International Immunology, 1999. V. 11. - N. 4.-P. 519-527.

139. Ratter F., Germer M., l'ischbach T. et al. S-adenosylhomocysteine as a physiological modulator of Apo-1-mediated apoptosis. // International Immunology, 1996.-V. 8. —N7.-P. 1139-1147.

140. Rennie KL, Jebb SA. Prevalence of obesity in Great Britain.//Obes Rev.-2005.-Vol.6.-№! -P.l 1-12.

141. Rizzardini M., Zappone1 M., Villa P. et al. Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in mice: role of interleukin l~p. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 3. - P: 703-710.

142. Rinaldo P: Fatty acid transport and mitochondrial oxidation disorders. //Sem Liver Dis.- 2001.- Vol.21.-P.489-500.

143. Rockey D.C., Fouassier L., Chung J.J. et ah Cellular localization of endothelin-1 and increased production in liver injury in the rat: potential for autocrine and paracrine effects on stellate cells. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 2. - P. 472-480;

144. Rodella L., Rezzani R., Zauli G. et al. Apoptosis induced by NK cells is modulated by the NK-active cytokines IL-2 and IL-12. // International Immunology.- 1998. Vol. 10. — N 6. - P. 719-725.

145. Roitt I., Brostoff J., Male D., ed. Immunology. Ftfth Edition. -London: Mosby International Ltd, 1998. P. 423.

146. Roth S., Michel K., Gressner A.M. Latent transforming growth factor-p in liver parenchymal cells, its injury-dependent release, and ^paracrine effects on rat hepatic stellate cells. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 4. - P. 1003-1012: fi.

147. Rouach Hj Fataccioli V, Gentil M, French SW, Morimoto M, Nordmann R. Effect of chronic ethanol feeding on lipid peroxidation and protein oxidation in relation to liver pathology. //Hepatology.-1997.-Vol. 25.-P.351-355.

148. Saile В., Matthes N., Knittel Т., Ramadori; G. Transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha inhibit both apoptosis and proliferation of activated rat hepatic stellate cells. //Hepatology, 1999. V. 30.-N1.-P. 196-202.

149. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. //Ann Intern Med.- 1997.-Vol.l26(2)-P.137-45.

150. Simpson K.J., Lukacs N.W., Colletti L. et al. Cytokines and the liver. // Journal of Hepatology, 1997. -V. 27. -N 6. P. 1120-1132.

151. Singh A., Singh H., Kremers W. et al. Involvement of singlet oxygen in biochemical system.//Mull.curop.Physipath.Resp.-1981 .-Vol. 17.-suppl.-P.31-41.

152. Sokol RJ, Treem WR: Mitochondrial hepatopathies. In: Suchy FJ et al, eds. //Liver Disease in Children, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 785-809.

153. Stater T.F. Radiation and hydrogen peroxide induced free radical damage to DNA.//Brit.J.Cancer.-1987.-suppl.8.-P.105-112.

154. Szelenyi I., Brune K. Possible role of oxygen free radicals in ethanol-induced gastro-duodenal mucosal damage in rat.//Dig. Dis.Sci.-1988.-Vol.33.- №6.-P.865-871.

155. Takahashi Т., Tanaka M., Inazawa J. et al. Human Fas ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. // International Immunology, 1994. -V. 6. -N 10. P. 1567-1574.

156. Takehara Т., Hayashi N., Mita E. et al. Delayed Fas-mediated hepatocyte apoptosis during liver regeneration in mice: hepatoprotective role of TNF-a. // Hepatology, 1998. V. 27. - N 6. - P. 1643-1651.

157. Takehara Т., Hayashi N., Tatsumi T. et al. Interleukin l-(3 protects mice from Fas-mediated hepatocyte apoptosis and death. // Gastroenterology, 1999. V. 117. - N 3. - P. 661-668.

158. Taub R., Greenbaum L. E., Peng Y. Transcriptional Regulatory Signals Define Cytokine-Dependent and Independent Pathways in Liver• ■ ■ 115

159. Regeneration. // Seminars in Liver Disease, 1999. N. 19. -N 2.- P. 117-127.

160. Teli MR; James OF, , Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study. //Hepatology.- 1995.-Vol.22(6).-P. 1714-1719.

161. Treem WR: Inborndefects in mitochondrial;fatty acid oxidation. In: Suchy FJ et1 al; edsi //Liver Disease, in Children, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.- 2001.-P. 735-785.

162. Thompson K.C., Trowern A., Fowell A. et al. Primary rat and mouse hepatic stellate cells express the macrophage inhibitor cytokine interleuki n-10 during the course of activation in vitro. // Hepatology, 199&. -:^. ,28. N 6.-P. 1518-1524.

163. Trautwein C., Rakemann T.,' Brenner D.A. et al. Concanavalin A-induced liver cell damage: activation of intracellular pathways triggered by tumor necrosis factor in mice. // Gastroenterology, 1998. V. 114. -N 5. -P. 1035-1045. '

164. Van Hoek B. Non-alcoholic fatty liver disease a brief review.//Scand:J.Gastroenterol.-2004.-Vol.241 (suppl.).-P.56-59.

165. Washington K, Wright K, Shyr Y, Hunter EB, Olson S, Raiford DS. Hepatic stellate cell activation in nonalcoholic steatohepatitis and fatty liver. //Hum Pathol.- 2000.-Vol.31(7).-P.822-828.

166. Wanner G.A., Mica L., Wanner-Schmid E. et al. Inhibition of caspase activity prevents CD95-mediated hepatic microvascular perfusion failure and restores Kupffer cell clearance capacity. // The FASEB Journal, 1999. -V. 13.-N 10.-P. 1239-1248.

167. Webber E.M., Bruix J., Pierce R.H., Fausto N. Tumor necrosis factor primes hepatocytes for DNA replication in the rat. // Hepatology, 1998. V. 28. -N5. -P. 1226-1234.

168. Weiss S.J. Oxigen, ischemia and inflammation.//Acta physiol.Scand.-1986.-suppl.548.-P.9-37.

169. Whalen R., Rockey D.C., Friedman S.L., Boyer T.D. Activation of rat hepatic stellate cells leads to loss of glutathione S-transferases and their enzymatic activity against products of oxidative stress. // Hepatology, 1999. V. 30.-N4.-P. 927-933.

170. Xu Y., Jones B.E., Neufeld D.S., Czaja M.J. Glutathione.modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity. // Gastroenterology, 1998. V. 115. -N 5. - P. 1229-1237.

171. Yamada Y., Fausto N. Deficient liver regeneration after carbon tetrachloride injury in mice lacking type 1 but not type 2 tumor necrosing factor receptor. // Am. J. Pathol., 1998. V. 152. -N 6. - P.1577-1589.

172. Yumuk VD. Prevalence obesity in Turkey.//Obes Rev.-2005.-Vol.6.-№1.-P.9-10.

173. Zweier J.L., Rayburn b.k., Flaherty J.T., Weisfeldt M.L. Recombinant superoxide dismutase reduces oxygen free radical concentration in reperfused myocardium.//J.Clin.Invest.-1987.-Vol.80.- №6.-P. 1728-1734.