Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Орехова, Елена Евгеньевна

• Орехова, Елена Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орехова, Елена Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ (обзор литературы)

1.1. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов С и В у детей

1.2. Клиническое значение вирусной нагрузки при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

1.3. Современные представления о роли иммунного ответа

при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

1.4. Клиническое значение гормонов при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

1.5. Современное представление о лечении хронических вирусных гепатитов С и В у детей

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследования. Общая характеристика обследованных детей с хроническими гепатитами С и В

2.2. Организация работы и методы исследования

2.3. Статистическая обработка материала

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПОКАЗАТЕЛИ

ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, ИММУННОГО

И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ С И В У ДЕТЕЙ

3.1. Общая клинико-лабораторная характеристика

хронических вирусных гепатитов С и В у детей

3.2. Показатели вирусной нагрузки у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ

3.3. Показатели иммунного статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ

3.4. Показатели гормонального статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА «ВИФЕРОН» НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С И В

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Вирусные гепатиты представляют в настоящее время одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем практического здравоохранения, что связанно не только с широтой распространения их в мире, но и вовлечением в эпидемический процесс всех возрастных групп и, что особенно важно, детей. Доминирующими в структуре вирусных гепатитов с парентеральном механизмом инфицирования, в том числе среди детей, являются гепатиты HCV- и, в меньшей степени, HBV-этиологии, которые имеют значительную частоту хронизации и часто развиваются как первично-хронические формы [15, 98, 150, 178, 289].

Существенной особенностью эпидемического процесса последнего десятилетия является значительное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами С и В во всех возрастных группах, на фоне чего развивается эпидемия хронических форм заболевания, среди которых особенно большое внимание исследователей и работников практического здравоохранения уделяется хроническому вирусному гепатиту С, что, в первую очередь, связано с введением во многих странах активной иммунизации населения против вирусного гепатита В и, что особенно важно, детей (в России -с 2001 г.) [34, 54,108,151,291].

Повышенное внимание к проблеме вирусных гепатитов HCV- и HBV-этиологии в педиатрической практике обусловлено возможностью внутриутробного инфицирования и заражения ребенка в родах, длительностью течения заболевания с развитием неблагоприятных ближайших (суперинфекция гепатотропными вирусами с развитием массивного некроза печени и фульминантной печеночной комы) и отдаленных исходов (хроническая печеночная недостаточность, развитие цирроза печени и первичной гепато-целлюлярной карциномы). При этом прогредиентное течение болезни в сово-

купности с полисистемностью поражения, ввиду способности вирусов к внепеченочной репликации, определяет раннюю инвалидизацию уже в детском возрасте, что переводит вопросы, вязанные с хроническими вирусными гепатитами, из сферы медицинских интересов, в частности педиатрии, в сферу социальных проблем [15, 37, 43, 140].

В течении и формировании исходов хронических вирусных гепатитов В и С имеют место различные патогенетические механизмы, но при обоих типах гепатитов одним из ключевых факторов является репликативная активность инфекционных агентов. Достаточно хорошо процессы репликации НСУ и НВУ во взаимосвязи с воспалением и фиброгенезом в печени изучены у взрослых [7, 25, 185, 209, 286]. Однако у детей в условиях непрерывного роста и развития, различия сроков дифференцировки органов и тканей, высоких темпов регенерации, особенно, печени, созревания иммунной системы процессы вирусной репликации, вирус-индуцированного некроза и развития фиброза могут существенным образом отличаться от таковых у взрослых [10, 18, 40, 119, 180, 214]. До настоящего времени эти вопросы детской гепатологии изучены мало, тем более что в детском возрасте, как правило, отсутствуют факторы гепатотоксичности, ассоциированные с этанолом, гиперлипидемией и др. [4, 8, 15, 40, 176, 177].

Внедрение в практику здравоохранения новейших лабораторных технологий (молекулярно-биологических, генетических, иммунологических методов исследования и др.) существенно расширило диагностические и терапевтические возможности в отношении хронических вирусных гепатитов, в том числе в детской инфектологии [19, 26, 29, 52, 95, 100]. Определение не только факта наличия вируса в крови и/или другом исследуемом субстрате, но и выраженности виремии (вирусной нагрузки) у пациентов с ХВГС и ХВГВ позволило определить ее как важнейший показатель прогрессирова-ния заболевания, а также критерий назначения и эффективности противовирусной терапии [7, 9, 199, 200, 208, 285]. Между тем в педиатрической прак-

тике данный аспект патогенеза НСУ- и НВУ-инфекции не достаточно изучен, и литература располагает крайне малым количеством работ, посвященных взаимосвязи вирусной нагрузки, воспалительного процесса и фиброза печени при ХВГС и ХВГВ у детей и подростков [18, 42, 94, 134, 214, 223].

I

Интерес к факторам, позволяющим НСУ и НВУ длительно персисти-ровать в организме, и условиям, влияющим на развитие хронических форм болезни, все чаще обращает внимание исследователей на взаимодействие вирусов и иммунной системы макроорганизма [6, 11, 22, 24, 32, 55, 184, 216]. Однако работ по изучению иммунного статуса при ХВГС и ХВГВ у детей, особенно с учетом репликативной активности, также опубликовано недостаточно. Вместе с тем в детском возрасте имеются свои особенности иммуно-патогенеза НСУ- и НВУ-инфекции, обусловленные незрелостью иммунной системы и естественной иммунологической толерантностью (недостаточный по силе и специфичности ответ Т-лимфоцитов на антигены вирусов), что, в свою очередь, усугубляет иммунные нарушения, развивающиеся в ходе заболевания, в частности, дисбаланс в системе Т-хелперов с доминированием Тх 2 типа и преимущественным стимулированием гуморального иммунного ответа [8, 10, 56, 61, 106, 173, 212]. Все это требует дальнейшего изучения и расширения знаний в вопросах иммунопатологии вирусных гепатитов у детей.

Еще менее изучены вопросы гормональных изменений при ВГ, в том числе при их хроническом течении [8, 58, 59, 128]. Однако необходимость изучения этого аспекта патогенеза подтверждает, с одной стороны, важнейшая роль печени как главной биохимической лаборатории по метаболизму гормонов и их мессенджеров, нарушение которого может негативно отразиться на процессах роста и развития детского организма, которые осуществляются преимущественно за счет гормонально-зависимой дифференцировки тканей и органов [10, 44, 78, 93, 281]. С другой - формирование защиты организма и реализация защитно-приспособительных реакций при хронических заболеваниях, которые определяется характером двусторонних связей между

t *

иммунной и нейроэндокринной системой. Активными участниками таких межсистемных взаимодействий и являются гормоны, наряду с другими факторами, составляющие «первичную линию» реагирования [46, 74, 131, 138, 217]. Вместе с тем многие авторы не исключают непосредственного поражения органов эндокринной системы гепатотропными вирусами, в частности при ХВГС [36, 42, 123, 165]. Все это указывает на большое научное и практическое значение оценки гормональных изменений в течении ХВГС и ХВГВ у детей, так как позволит глубже понять происходящие процессы и, возможно, составить прогноз заболевания.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении ХВГС и ХВГВ, проблема терапии все еще остается актуальной для специалистов этой области, особенно в педиатрической практике, что, в первую очередь, связано с ограниченным арсеналом разрешенных противовирусных препаратов у детей [16, 50, 72, 115, 136, 187]. В настоящее время опубликованы работы, результаты которых неоднозначны, однако, среди них имеются подтверждения положительного влияния на различные клинико-лабораторные показатели у детей с ХВГС и ХВГВ препарата а-2Ь-интерферона - «Вифе-рон», который обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектами [29, 38, 60, 99, 102, 109]. Вместе с тем в литературе нет сведений о влиянии данного препарата на вирусную нагрузку и интерферонов в целом на гормональный профиль при применении их у детей с ХВГС и ХВГВ.

Таким образом, несмотря на активное изучение различных аспектов патогенеза и вопросов лечения ХВГВ и ХВГС, в литературе нет большого количества работ с описанием комплексной оценки взаимосвязи репликатив-ной активности НСУ и НВУ, выраженности воспалительного процесса и фиброза печени, иммунных и гормональных изменений при ХВГС и ХВГВ в детском возрасте, а также возможностей коррекции этих нарушений, что, прежде всего, связано с трудностями диагностики и лечения данных заболеваний у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлены различия репликативной активности вирусов у детей при хронических гепатитах С и В и показана патогенетическая значимость вирусной нагрузки в течении этих заболеваний, которая характеризуется различной взаимосвязью репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброза печени и длительностью болезни.

Показано, что иммунодефицитные состояния, развивающиеся у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, отличаются частотой встречаемости и сроками формирования, и всегда ассоциированы с выраженной виремией.

Выделены особенности базальной секреции и нарушения межгормональных взаимосвязей ряда гипофизарных и периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и соматотропина у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, зависящие от возраста больных, длительности заболевания, выраженности воспалительного процесса в печени, фиброза и активности вирусной репликации.

Установлены снижение вирусной нагрузки, в том числе до неопределяемых значений, и возможность коррекции иммунных нарушений с нивелированием иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В при включении в схему терапии препарата «Виферон».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложен способ оценки активности воспалительного процесса при отсутствии синдрома цитолиза у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В на основании определения уровня вирусной нагрузки.

При наличии высокой репликативной активности НСУ и НВУ рекомендовано включить в обследование детей с хроническими вирусными гепатитами С и В определение количества СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов ввиду возможности развития у них иммунодефицитных состояний.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить особенности вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их взаимосвязь с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической и диагностической значимости в течении заболевания и для оценки эффективности лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Показать клинико-лабораторные особенности течения хронических вирусных гепатитов С и В у детей.

2. Установить особенности вирусной нагрузки НСУ и НВУ, ее взаимосвязь с активностью воспалительного процесса и выраженностью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и обосновать диагностическую значимость этого показателя.

3. Определить показатели иммунного статуса (СБ4+, СБ8+, СБЗ+ Т-лимфоцитов) в зависимости от уровня вирусной нагрузки, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей.

4. Выявить изменения уровня ряда гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы в зависимости от уровня вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической значимости в течении заболевания.

5. Оценить эффективность применения препарата «Виферон» у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В с учетом показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса.

Включение в схему терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей препарата «Виферон» приводит к значимому снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений, и оказывает иммуностимулирующий эффект с восстановлением показателей СЭ4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, наряду с определением уровня вирусной нагрузки, рекомендовано исследование показателей иммунного и гормонального статуса для контроля эффективности противовирусной терапии при использовании препаратов группы а-интерферона.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Взаимосвязь активности вирусной репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброзом печени, формированием иммунодефицитных состояний и изменениями уровней стрессорно-адаптационных гормонов у детей при хронических гепатитах С и В показывает патогенетическую значимость вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса в течении заболевания.

Выявление вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при хронических вирусных гепатитах С и В у детей является маркером активности воспалительного процесса, что подтверждает диагностическую значимость определения вирусной нагрузки.

Применение препарата «Виферон» в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей приводит к стойкой вирусологической ремиссии и восстановлению показателей СБ4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях при данных заболеваниях.

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Результаты исследования в форме алгоритмов диагностики и лечения внедрены в работу инфекционных отделений ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова, ОБУЗ Фурмановской центральной районной больницы г. Фурманова, ОБУЗ «Шуйская центральная районная больница» г. Шуи и ОБУЗ г. о. Кинешма «Центральная городская больница». Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета, на кафедре инфекционных болезней, военной эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России.

По материалам работы опубликовано информационное письмо для врачей г. Иванова и Ивановской области «Современная диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов С и В у детей».

На основании полученных результатов оформлено рационализаторское предложение «Способ диагностики активности инфекционного процесса при хронических вирусных гепатитах С и В у детей с нормальными значениями сывороточных трансаминаз» (Удостоверение №2526 от 4 апреля 2013 г.).

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены и доложены на IX, X, ХЮбщероссийских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», «Педиатрия и инфекция» (Москва, 2010, 2011, 2012); Конгрессе педиатров стран СНГ (Кишинев, 2013); III, IV, V Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013), а также на ежегодных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2010, 2011, 2012, 2013).

По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации («Детские инфекции», «Вестник Ивановской медицинской академии»).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 198 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 292 источника, в том числе 158 отечественных и 134 иностранных. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 8 рисунками, двумя схемами, содержит 5 выписок из историй болезни.

%

г '

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ

(обзор литературы)

1.1. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных

гепатитов С и В у детей

Вследствие повсеместной распространенности и высокой заболеваемости вирусные гепатиты представляют серьезную медико-социальную проблему для мирового здравоохранения. По данным ВОЗ 1/3 населения планеты инфицирована различными видами гепатотропных вирусов [165, 195, 291]. По экспертным оценкам среди них 400 млн. носителей HBV и 300 млн. носителей HCV [98, 202, 280, 291]. Только в Российской Федерации зарегистрированы 5 млн. носителей HBV и 2 млн. носителей HCV; в большинстве своем (97,8%) это лица молодого возраста. В отношении HBV- и HCV-инфекции Россию относят к регионам средней эндемичности [98, 151].

Иммунизация населения против ВГВ в рамках приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения привела к снижению заболеваемости острыми формами гепатита В в различных регионах Российской Федерации в 6-10 раз [98, 122, 151]. Однако, несмотря на имеющиеся достижения по профилактике острой HBV-инфекции, заболеваемость хроническими формами гепатита В в течение последних нескольких лет в нашей стране, как и в большинстве развитых стран, сохраняется на высоком уровне [98, 151, 202, 291]. В тоже время среди хронических заболеваний печени на долю ХВГС приходится более 70% всех случаев, а по данным отечественных и зарубежных авторов HCV является этиологическим фактором 40 % случаев цирроза печени и 60-70% ГЦК [13, 34, 68, 174, 214,243, 290].

"Г

Частота первичной регистрации хронических вирусных гепатитов на отдельных территориях России свидетельствует об их широком распространении -от 0,9 до 55,2 на 100 тыс. населения. Согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, заболеваемость ХВГВ в России в 2010 году составила 13,26 на 100 тыс. населения, в том числе у детей до 17 лет — 1,35 на 100 тыс., у детей до 14 лет - 0,97 на 100 тыс. Уровень носительства HBV был определен в 25,55 на 100 тыс. населения, у детей до 17 лет - 2,26 на 100 тыс., у детей до 14 лет - 1,80 на 100 тыс. В этот же период происходит изменение структуры заболеваемости в сторону все большего преобладания ХВГС - с 54,6 до 70,4 % и повышения удельного веса хронических микст-гепатитов. Между тем в отношении ХВГВ также отмечался рост заболеваемости в 2010 году в сравнении с 2009 годом: так, прирост такового у детей до 17 лет составил 5,1 %, а у детей до 14 лет - 14 % [62, 98].

За последние 10 лет произошло изменение в возрастной структуре заболеваемости ВГВ, связанное с практической элиминацией HBV-инфекции у детей раннего возраста в связи с активной иммунизацией и вовлечением в эпидемический процесс возрастных групп 14-18 лет и лиц молодого возраста, и, что особенно беспокоит, подростков до 14 лет [15, 40, 42, 134]. Среди путей передачи HBV у подростков и лиц молодого возраста важнейшим остается заражение при парентеральном введении психо-активных веществ (часто, более 50 %), но в настоящее время все большее значение приобретает половой путь передачи [21, 34, 51, 178, 224]. По статистике ХВГВ наиболее часто регистрируется у мальчиков, а соотношение мальчики/девочки составляет 3:1 [9, 42, 80, 134]. У детей старшего возраста и подростков формирование ХВГВ в 2-10 % случаев происходит в исходе субклинических форм HBV-инфекции, и крайне редко - в исходе ОВГВ, при котором риск развития хронического течения обусловлен недостаточной элиминацией HBV на фоне наличия врожденных или приобретенных иммунодефицитных состояний [8,41, 106, 132, 153, 260, 275]. Произошло уменьшение частоты заражения

HBV при переливаниях крови и проведении инвазивных процедур в медицинских учреждениях. Это связано с использованием более чувствительных методов выявления HBsAg и повсеместным применением одноразового инструментария [2, 98, 142, 150, 291].

Начатая сначала 90-х годов XX века во всем мире лабораторная диагностика HCV-инфекции (в России - с 1994 г.), показала, что данная инфекция представляет собой серьезную проблему мирового здравоохранения с постоянной тенденцией к росту числа инфицированных, что в настоящее время выводит данную инфекцию на первое место [13, 34, 145, 160, 195]. Уровень инфицирования в различных регионах мира колеблется от 0,6-1,4 % в США до 4-5 % в африканских странах [202, 280, 291]. В России в последние годы регистрация ВГС фиксирует рост уровня заболеваемости этой инфекцией, достигшего показателя 9,045 на 100 тыс. населения, при этом общее количество инфицированных составило около 3 млн., среди которых 0,3-0,7 % приходится на долю детей [34, 62, 98, 151]. Если до начала 90-х годов наиболее частым путем инфицирования детей являлись гемотрансфузии, то с момента тестирования донорской крови на НСУосновными путями инфицирования стали вертикальный и потребление инъекционных ПАВ [13, 51, 98, 202, 291]. В соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 01.12.2004 г. № 715 вирусный гепатит С, наряду с гепатитом В, включены в перечень социально значимых заболеваний [98, 151]. .

Территориальное распределение заболеваемости ВГС в большинстве случаев совпадает с распространением ВГВ, что связано с общими эпидемиологическими характеристиками этих инфекций. Максимальная заболеваемость регистрируется в возрастных группах 15-18 лет и у лиц молодого возраста. Наряду со спорадической заболеваемостью ВГС регистрируются вспышки HCV-инфекции [34, 151, 160, 291].

В настоящее время определены многие факторы, влияющие на частоту хронизации HCV- и HBV-инфекции, а также течение ХВГС и ХВГВ в дет-

ском возрасте, среди которых выделяют путь и возраст инфицирования, ассоциацию с другими вирусами, иммунный статус ребенка, преморбидные состояния. Кроме того, клиника заболевания определяется и гетерогенностью генотипов HCV и HBV и возможностью образования мутантных штаммов [9, 43,88, 100, 124, 133].

Значительно возрастает вероятность развития хронических форм заболевания с формированием ХВГ у детей с вертикальной трансмиссией HCV и HBV, а также при инфицировании детей в грудном и раннем возрасте [39, 118, 177, 178, 205].Проведены десятки исследований, посвященных оценке риска передачи HCV и HBV от матери ребенку, результаты которых представлены в обзорах отечественных и зарубежных авторов [21, 39, 118, 144, 205, 292]. В частности, о возможности внутриутробного инфицирования плода от HCV-позитивной матери свидетельствует показанное в этих работах обнаружение РНК HCV в сыворотке крови новорожденных в первые часы после рождения [118, 205, 292]. При этом обнаруживаемая у детей меньшая, чем у их матерей, степень гетерогенности HCV, позволило исследователям предположить, что ребенку передается лишь небольшая, но обладающая большей инфекциозностью субпопуляция материнского HCV. Вместе с тем риск передачи HCV от матери к ребенку (при суммировании различных исследований) составляет в среднем 4,5-5,0 % и расценивается как низкий [42, 98, 134, 292].

У всех новорожденных от инфицированных HCV матерей в сыворотке крови обнаруживаются материнские анти-HCV, проникающие через плаценту, которые у неинфицированных детей исчезают в течение первого года жизни, хотя в редких случаях могут обнаруживаться до 1,5 лет [39, 42, 47, 118, 134, 144]. Описаны наблюдения транзиторной виремии у новорожденных, когда у небольшого числа детей, рожденных от HCV-инфицированных матерей, в сыворотке крови на вторые сутки после рождения обнаруживалась РНК HCV, но по достижению ими 6-месячного возраста виремия переставала

определяться с последующим исчезновением и анти-HCV. Высказана гипотеза, что материнские антитела могут предотвращать инфицирование ребенка, снижая количество инфицирующих вирусных частиц[205, 292].

Доказана возможность трансплацентарной передачи для HBV, когда у новорожденных от матерей-носительниц HBsAg и HBeAg сразу после рождения в сыворотке крови также обнаруживаются HBsAg и ДНК HBV, а иммунопрофилактика у этих детей оказывается неэффективной [39, 134, 144, 176, 178]. Определена связь частоты трансмиссии вируса гепатита от матерей - хронических носителей HBV и принадлежностью их к различным этническим группам. Так, передача HBV реже происходит у женщин европейской расы (менее чем в 10 % случаев), но чаще - у женщин азиатского происхождения (в 40-50 %), что зависит от спектра маркеров и объясняется различной частотой выявления HBeAg в этих группах. При наличии HBsAg и HBeAg риск инфицирования составляет 80-90 %, а риск развития хронической инфекции у инфицированных при рождении детей - около 90 % (с высоким риском развития цирроза печени и ГЦК в последующей жизни); при наличии HBsAg в отсутствие HBeAg риск инфицирования составляет 2-15 %[42, 134, 150]. Также установлена связь частоты инфицирования плода HBV со сроками гестации, на которых произошло инфицирование женщины, в этих случаях острый гепатит В, развившийся у матери на поздних сроках беременности повышает риск инфицирования плода до 30-60 %. Вместе с тем при заражении матери в первом - втором триместре беременности, трансмиссия HBV происходит менее чем в 10 % случаев [42, 292].

В пользу преимущественного инфицирования HCV во время родов свидетельствует появление лабораторных признаков инфекции у младенцев трехмесячного возраста (до 90 %) - обнаружение в сыворотке крови РНК HCV и, как правило, сопровождается стойким выявлением анти-HCV в последующие годы [42, 51, 118, 144]. К этому же времени у детей с HBV-инфицированием начинает выявляться HBsAg, учитывая, что в момент рож-

дения новорожденные обычно являются HBsAg-негативными [9, 21, 39, 134, 144, 292]. В мультицентровом исследовании, проведенном в Великобритании и Ирландии, показано, что родоразрешение путем кесарева сечения до разрыва плодного пузыря ассоциировалось со значительно более низким риском передачи HCV ребенку, чем родоразрешение через естественные родовые пути или при экстренном кесаревом сечении [42]. Вместе с тем результаты других работ свидетельствуют о том, что способ родоразрешения (через естественные родовые пути или кесарево сечение) не влияет на частоту перинатального инфицирования HCV [51, 205]. Исследователями не исключается возможность HCV- и HBV-инфицирования после родов при кормлении грудью, так как в грудном молоке обнаруживались HBsAg и ДНК HBV и РНК HCV, попадавшие в него с кровью матери из трещин вокруг соска, но данный механизм считается менее значимым и спорным, и в настоящее время наличие ХВГС и ХВГВ у матери не является противопоказанием к грудному кормлению [42, 51, 134].

Обобщенные данные о связи между возрастом инфицирования и вероятностью развития хронической HBV-инфекции свидетельствуют о том, что при инфицировании на первом году жизни частота ее хронизации достигает 70-90 %, в 2-3 года - 40-70 %, в 4-6 лет - 10^0 % и лишь у детей старше 7 лет составляет 6-10 % [42, 134, 150].

Клинические проявления ХВГС и ХВГВ отличаются полиморфизмом, различными темпами прогрессирования в зависимости от степени реплика-тивной активности вирусов, стадии процесса (степени фиброзирования), и разными исходами (вплоть до формирования цирроза и первичной ГЦК). В литературе, в том числе отечественной, имеются описания случаев не только врожденного вирусного гепатита, но и казуистические наблюдения цирроза, и даже цирроза-рака у новорожденных [39, 42, 133, 177, 214].

Особенностью ХВГС и ХВГВ у детей первого года жизни с перинатальным инфицированием являются латентное течение и низкая активность,

характеризующие их как первично-хронический процесс, протекающий с минимальными изменениями по данным морфологических исследований в силу иммунологической толерантности новорожденного [6, 8, 39, 42, 134, 194]. Однако показано, что массивное инфицирование детей HBV в первые два-три месяца жизни, особенно вызванное рге-соге-мутантом, может приводить к развитию фульминантных форм ВГВ с летальным исходом [39, 187, 262, 292].

Клиническая картина ХВГС и ХВГВ у детей раннего возраста также характеризуется отсутствием или слабо выраженным астеническим синдромом, при этом дети остаются активными, физическое развитие их не страдает [39, 144, 134, 180, 258]. Диспепсический синдром выявляется крайне редко и отражает лишь сопутствующую ферментопатию желудочно-кишечного тракта, поражение желчных путей или поджелудочной железы и не может быть диагностически значимым признаком ХВГ. Абдоминальный синдром в виде периодически возникающих слабо выраженных болей в животе, чаще в эпигастральной области, реже - в правой половине живота, встречается редко (не чаще чем у 1/5 больных). Определяющими, а у подавляющего большинства (до 90 %) детей - единственными, клиническими признаками ХВГС и ХВГВ являются увеличение, уплотнение и болезненность печени при пальпации. Увеличение селезенки встречается не более чем у 1/3- 1/2 больных детей. Не наблюдается нарушения билирубинового обмена и как следствия - желтухи кожи и слизистых. Появление острой желтухи отражает, как правило, суперинфекцию другим гепатотропным вирусом (HDV, HAV и др.) [42, 80, 134, 214, 224]. Холестатический вариант как ХВГС, так и ХВГВ, у детей раннего возраста встречается редко, а наличие холестаза требует исключения врожденной патологии внутри- или внепеченочных желчных путей, дефицита а-1-антитрипсина, муковисцидоза и др. [42, 134, 224]. Геморрагический - синдром как отражение коагулопатии вследствие хронического поражения печени и развития функциональной недостаточности органа у детей также встречается довольно редко (у 1/3 больных) и про-

является незначительными экхимозами и редкими носовыми кровотечениями; возможно появление петехиальной сыпи, свидетельствующей о наличие тромбоцитопатии и/или тромбоцитопении у детей на фоне ХВГС и ХВГВ. Внепеченочные симптомы у детей младшего возраста также встречаются значительно реже, чем у детей старшей возрастной группы, в слабо выраженной форме лишь у части больных на фоне сформированного ХВГС и ХВГВ в виде капилярита щек, единичных телеангиэктазий на открытых участках - лицо, тыльная поверхность кистей, реже предплечий, а также пальмарной эритемы [42, 133, 214].

Так как ХВГС и ХВГВ у детей раннего возраста чаще протекает бессимптомно, то, как правило, обнаруживаются случайно по выявлению маркеров НСУ- и НВУ-инфекции (анти-НСУ, HBsAg), повышению активности трансаминаз или обнаружению увеличенной печени при обследовании по поводу интеркуррентного заболевания [42, 39, 144, 258, 225].

Особенностью течения ХВГС и ХВГВ у подростков также является слабая выраженность симптомов, преимущественно «мягкое» или «немое» их течение с преобладанием неактивных и малоактивных форм, которое также может протекать под «маской» других заболеваний - гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей и др. [15, 37, 145, 164, 186]. Внепеченочные проявления у детей старшего возраста, в отличие от младшего, нередко выходят на передний план в клинической картине. Наряду с гепатолиеналь-ным и астеническим синдромом, эти симптомы в виде сосудистых знаков (телеангиэктазии, капилярит щек, пальмарная эритема) могут свидетельствовать оформировании выраженного фиброза печени и его перехода в цирроз [30, 43, 48, 68, 140]. Внепеченочные симптомы, связанные с аутоиммунными процессами, на фоне ХВГС и ХВГВ имеют разнообразные формы проявле-ния.В настоящее время можно считать доказанной связь ХВГС с такими вне-печеночными проявлениями, как смешанная криоглобулинемия, мембраноз-но-пролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоим-

мунный тиреоидит.Также могут иметь место васкулиты, увеиты, кератиты, полимиозит,апластическая анемия, синдром Шегрена, имеющие иммуноопос-редованный характер[42, 134, 214, 258]. У детей с ХВГВ в редких случаях возможно появление высыпаний по типу папулезного акродерматита (синдром Джанотти-Крости) [15, 134, 176, 215].В литературе имеются данные о зависимости характера таких проявлений от пола ребенка. Так, у мальчиков чаще формируются гломерулопатии, периартерииты; для девочек характерны-симптомы поражения эндокринных желез (тиреоидита и др.) [42, 134,145,258].

Показана взаимосвязь выраженности клинических симптомов от активности воспалительного процесса в печени. При этом минимальной и низкой активности, как правило, соответствуют удовлетворительное состояние и незначительная выраженность симптомов ХВГС и ХВГВ. У больных свыраженной активностью воспалительного процесса отмечается стойко сохраняющаяся астения, выраженные симптомы интоксикации, боли в животе, увеличение печени и ее болезненность при пальпации; возможно увеличение селезенки и появление субиктеричности склер, наиболее частое, в сравнении с неактивными формами ХВГС и ХВГВ, наличие внепеченочных симптомов, геморрагического синдрома [42, 134, 176, 215].

Выраженность синдрома цитолиза при ХВГС и ХВГВ имеет тенденцию кзначительным колебаниям, а уровни АлАТ и АсАТ составляют от 2 до 8 верхних границ норм, но могут отмечаться нормальные их значения. Выявление значительной активности цитолитического синдрома требует тщательногоразграничения ХВГС и ХВГВ с аутоиммунным гепатитом [9, 43, 85,214, 224].

Анализ приводимых в литературе фактических материалов, связанных с особенностью естественного течения ХВГС у детей, подтверждает присущую HCV-инфекции многолетнюю латентность течения и значительную частоту хронизации инфекционного процесса (до 75-80 %)[42, 145, 177, 243, 258]. Первые клинические проявления в виде астении, увеличения пече-

ниу детей чаще выявляются не ранее чем через 10 лет после заражения. Полный симптомокомплекс ХВГС (увеличение и болезненность печени, симптомы хронической интоксикации, сосудистые симптомы и др.) может проявиться при выраженной активности воспалительного процесса, что особен-нохарактерно для детей подросткового возраста, у которых в настоящее время нередко имеют место дополнительные факторы гепатотоксичности -курение, алкоголь, внутривенные ПАВ и др. [15, 40, 141, 214].

У детей с ХВГВ с течением времени выявляется последовательная смена активности воспалительного процесса — от высокой активности к малоактивному процессу, а затем — к HBV-носительству. Все эти формы болезни являются стадиями единого процесса. В первые 3-5 лет от начала наблюдения диагностируются высокоактивные формы ХВГВ [9, 18, 43, 140, 180, 214]. С увеличением длительности ХВГВ до 5-10 лет наступает стадия умеренной активности процесса в печени и, наконец, процесс становится неактивным («носительство HBsAg») [2, 123, 133, 141, 226, 230]. Носительство HBsAgxapaктepизyeтcя отсутствием клинических, лабораторных и даже гистологических признаков, характерных для ХВГ.

Выраженные фиброзные изменения и, особенно, цирроз печени у детей с ХВГС иХВГВ развиваются редко и характерными признаками этого процесса являются: диспротеинемия с повышением уровня у-глобулинов и снижением уровня альбуминов сыворотки, снижение протромбинового индекса и удлинение протромбинового времени, превалирование уровня АсАТ над АлАТ - снижение индекса Де Ритиса [48, 68, 119, 149, 214, 284].

В ряде исследований показано, что у детей прогрессирование поражения печени в течении ХВГС может наблюдаться и при отсутствии повышения активности трансаминаз, не всегда совпадает с гистологической активностью процесса, но сопровождаются снижением функциональной активности органа [9, 15, 18, 124, 197, 214, 264]. Вместе с тем данных о сроках формиро-

вания фиброза печени при ХВГС у детей и, особенно, цирроза в настоящее время недостаточно и они носят противоречивый характер [48,68,149,177,214].

Развитие фиброза печени у детей происходит обычно в течение 10 лет после формирования ХВГВ [48, 119, 149, 176, 180].Вместе с тем в 2-4 % случаев у детей старшего возраста в исходе HBV-инфекции отмечается развитие выраженного фиброза/цирроза печени, что наиболее характерно для стран Азии и Африки, где решающую роль играет не только вертикальный путь передачи вируса от матери к ребенку, но и другие факторы - инвазии гепато-тропными гельминтами, простейшими и др. [42, 133, 149, 214]. В литературе также имеются данные о раннем формировании цирроза печени, который в ряде работ описан у детей дошкольного возраста, в том числе на фоне хронического HBsAg-отрицательного ВГВ [1, 119, 124, 180, 214]. При этом авторы отмечают, что выявление таких случаев среди детей с ХВГВ, особенно младшего возраста (до 7 лет), требует углубленного комплексного обследования для исключения не диагностированных ранее и суб-клинически протекающих заболеваний печени - болезни Вильсона, недостаточности альфа-1-антитрипсина, врожденного фиброза печени, патологии сосудов, желчных путей и др. [9, 133, 224]. Крайне редко исходом ХВГВ у детей может быть первичная ГЦК, которая в этом возрасте обычно обнаруживается у мальчиков азиатского происхождения старше 5 лет. [42, 133, 149].

Таким образом, клиническая картина ХВГС и ХВГВ у детей имеет неоднозначную трактовку по данным ряда авторов и требует дальнейшего изучения.

1.2. Клиническое значение вирусной нагрузки при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

Современный этап изучения хронических вирусных гепатитов С и В является этапом не только их этиологической расшифровки - определение генотипов, изолятов, квазитипов вирусов [17, 88, 100, 139, 150, 184, 206], но и выяснения характера кинетики вирусов (репликативной активности) в организме, которая определяет многие аспекты патогенеза ХВГ [162, 185,188, 209, 259, 279, 282]. Это стало возможным благодаря внедрению в практику здравоохранения такого метода, как полимеразноцепная реакция в режиме реального времени («realtime»). Метод обеспечивает одновременную детекцию HCV и HBV и количественную оценку уровня репликации [32, 33, 87, 95, 150, 227, 229, 242].

В настоящее время основным биохимическим критерием активности ХВГС и ХВГВ является повышение уровня трансаминаз АлАТ и АсАТ, а при морфологическом исследовании ткани печени - установление индекса гистологической активности, которые были утверждены на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г. [148, 201, 238, 265, 283]. Однако они отражает лишь активность воспалительного процесса в печени, обусловленного различными механизмами патогенеза ХВГС и ХВГВ [12, 80, 85, 123, 133, 284], ине дают представления о состоянии вируса - характере его репликативной активности и не всегда является прогностически достоверными признаками [4, 23, 84, 164, 218, 232].

В литературе имеется небольшое количество работ по изучению взаимосвязи репликативной активности HCV и HBV с активностью воспалительного процесса и развитием фиброза печени, а также определения прогностической значимости вирусной репликации (вирусной нагрузки), но все они проведены с участием взрослых пациентов [2, 25, 64, 73, 81, 165, 254, 256].

По данным ряда исследователей, при ХВГС репликация вируса возрастает по мере прогрессировать болезни и высокие уровни виремии коррелируют с более глубокими повреждениями печени [81, 135, 160, 209, 218, 267]. В ряде зарубежных публикаций приведены результаты исследований биопта-тов печени, где авторы отмечали, что у пациентов с постоянно нормальным уровнем АлАТ наблюдались значительно более низкие уровни РНК НСУ в печени, чем у больных с повышенным уровнем АлАТ [186, 209, 267, 285]. Другие указывают, на более высокий уровень РНК НСУ в печени у пациентов с циррозом в сравнении с таковым у пациентов с низким уровнем ИГА (1-4). Наиболее высокий уровень РНК НСУ в печени наблюдается у больных с ИГА > 8 [96, 195, 256, 270, 279]. По мнению авторов, это связано с тем, что вирусная нагрузка клеток печени может определять воспалительно-некротическую реакцию. На основании мультицентрового исследования, проведенного в Италии, были описаны три основных клинических варианта течения хронической НСУ-инфекции, в которых наблюдалась отчетливая взаимосвязь между выраженностью симптомов и репликативной активностью НСУ: яркая клиническая картина с высоким уровнем виремии; практически бессимптомное носительство с низким уровнем виремии; полное выздоровление (небольшой процент больных) с отсутствием виремии [184] .Также, согласно данным литературы, прослеживаются и половые особенности уровней вирусной нагрузки в течении ХВГС. Так, частота выявления РНК НСУ и выраженность виремии, наряду с повышением уровня трансами-наз, у мужчин существенно выше [248].

В противоположность вышеуказанным примерам большинство исследователей сходятся во мнении, что прямая связь между уровнем вирусной нагрузки (как в печени, так и периферической крови) и степенью активности патологического процесса при ХВГС и ХВГВ отсутствует, а уровень виремии не коррелирует со значениями ИГА, ГИС или АлАТ сыворотки крови [167, 186, 232, 254, 269, 286]. Более того, в литературе имеются работы,

свидетельствующие о прогрессировании ХВГС, несмотря на уменьшение уровня вирусной РНК в печени [268, 270]. Подобные противоречия в литературных данных требуют дальнейшего, более углубленного изучения взаимосвязи уровня вирусной репликации с активностью и фиброзом печени.

При естественном инфицировании HBV хронический процесс, начинаясь с репликативной фазы, характеризуется появлением HBeAg и ДНК HBV с тенденцией к нарастанию выраженности виремии на фоне высоких уровней трансаминаз [80, 199, 259, 276, 286]. У 10-20 % больных в течение HBeAg-позитивного ХВГВ наблюдается спонтанная сероконверсия, а клиренс HBeAg обычно сопровождается выраженным снижением уровня вирусной нагрузки (как правило, до неопределяемых величин), при этом происходит уменьшение активности воспалительного процесса и нередко регресс фиброза печени [1, 124, 193, 234, 261]. В интегративный период на фоне угасания воспалительного процесса и нормализации трансаминаз у больных, как правило, регистрируются низкие значения ВН вплоть до отрицательных результатов ПНР при сохранении выявления HBsAg [85, 242, 260, 192, 286].

В последние годы публикуются работы, результаты которых показывают, что существенным фактором, определяющим исход хронической HCV-и HBV-инфекции является не выраженность воспалительного процесса, а репликативная активность вирусов - уровень вирусной нагрузки[25, 135, 149,185, 255, 256, 279]. Так, висследованиях, посвященных оценке развития цирроза печени в течение ХВГВ показано, что выраженность виремии играла значительную роль в начале наблюдения, а риск возникновения цирроза печени достоверно различался в подгруппах больных при сроке заболевания более 10 лете различным уровнем вирусной нагрузки. При этом было отмечено, что риск развития цирроза печени не зависел от наличия HBeAg и от исходной активности АлАТ[230, 232, 254, 261, 267].

В других исследованиях, у пациентов с ХВГВ также была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью

ГЦК даже среди пациентов с отсутствием HBeAg, нормальным уровнем АлАТ и без признаков фиброза [228, 263, 272]. Также в ряде работ показано, что риск развития ГЦК ниже при уменьшении в динамике уровня вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем. Самая высокая заболеваемость ГЦК наблюдалась у пациентов с возрастающей вирусной нагрузкой, при этом наибольший риск возникновения новообразования в печени на фоне ХВГВ определялся у пациентов с уровнем виремии 105 копий/мл и выше. Результаты данного исследования позволяют предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания, в том числе с помощью терапии, может существенно снизить риск возникновения ГЦК [210, 234, 267].

Обнаружена достоверная корреляция между количеством гепатоцитов, содержащих репликативную форму РНК HCV, и степенью воспаления печени при ХВГС. Исследователями показано, что репликативная форма вируса локализована преимущественно в очагах поражения печени [159, 196, 242].

Расходятся мнения исследователей между присутствием геномной РНК в печени и уровнем виремии [33, 158, 209, 218]. Проведены исследования, согласно результатам которых, приблизительно в трети случаев возникает ситуация, когда при наличии вируса в печени РНК HCV в сыворотке крови не выявляется. Также отмечено, что частота выявления РНК HCV в печени составляет 86%, в то время как в сыворотке крови - 51 % [209, 219, 232, 255]. Среди исследователей нет единого мнения о том, насколько интенсивность репликации вируса связана с процессами повреждения печени и выходом вирусных частиц в периферическую кровь.

Несоответствие между количеством выявленных геномной и реплика-тивной форм HBV и HCV в печени и уровнем виремии может быть следствием ряда причин: 1 - элиминации вируса из сыворотки с помощью специфических антител; 2 - поступления вирусов в периферическую кровь не только изпечени, но и из других органов и тканей; 3 - нарушения процесса высвобождения вируса из клеток печени под действием лекарственных средств или других факторов [199, 209, 218, 239, 260].

В настоящее время не определен пороговый уровень вирусной нагрузки при ХВГС и ХВГВ, приводящий к прогрессированию процесса в печени. Однако накопленные данные по естественному течению ХВГС и ХВГВ и роли вирусной нагрузки в прогрессировании заболевания и развитии осложнений позволили Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL) рекомендовать пороговое значение виремии, при котором риск их развития значительно возрастает. Для HBV-инфекции такой уровень был определен в 2000 МЕ/мл и более [201, 238, 242, 269, 283].

В последние годы показана корреляция риска инфицирования ребенка с уровнями HBV- и HCV-виремии у матери. Установлено, что риск инфицирования ребенка повышается в 3-5 раз на фоне высоких уровней виремии НВУ и HCV у матери [205, 237, 282, 292]

У детей при перинатальном инфицировании HBV или инфицировании на первых годах жизни в условиях начальной стадии иммунной толерантности различные уровни вирусной нагрузки, в том числе достигая высоких значений, чаще регистрируются на фоне видимого клинико-биохимического благополучия. По мере «включения» механизмов иммунной защиты данная фаза сменяется фазой иммунного ответа, ассоциированной с клинико-лабораторной активностью [180, 198, 214, 241, 286].

Следовательно, до настоящего времени клиническое значение вирусной нагрузки при хронических вирусных гепатитах С и В у детей не определено по причине недостаточной изученности этого аспекта патогенеза данных заболеваний.

1.3. Современные представления о роли иммунного ответа при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

Известно, что характер иммунного ответа при вирусной инфекции, втом числе, НСУ- и НВУ-этиологии, зависит от доминирующего участия клонов СБ4+ Тх-лимфоцитов 1-го и 2-го типа, которые различаются продуцируемыми ими цитокинам и роли в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу [22,41, 56, 89, 173,241].

Активация Тх-лимфоцитов, продуцирующих у-ИФН, ИЛ-1 (3), ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите на разных стадиях развития инфекционного процесса [56, 61, 90, 198, 221, 253]. Основной популяцией клеток, осуществляющей специфические цитотоксические реакции являются Т-киллеры и натуральные киллеры, которые скапливаются в местах размножения вирусов и разрушают инфицированные ими клетки путем контактного киллинга. Естественные киллеры распознают как поврежденные, инфицированные, так и неповрежденные клетки. Однако если клетка не повреждена и на ее поверхности экспрессированы нормальные молекулы НЬА класса I, то процесс киллинга не развивается. В случае если клетка повреждена или на ее поверхности отсутствуют продукты НЬА класса I, включаются реакции, приводящие к гибели мишени через механизмы апоптоза. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Тх1- и Тх2-лимфоцитов, стимулирующие преимущественно гуморальное звено (В-звено) иммунитета, основанном на равноценной продукции регуляторных цитокинов [66, 86,278].

Доказано, что у большинства людей, перенесших острые формы ВГС и ВГВ, иммунная система оказывается неспособной элиминировать вирус,

что позволяет ему длительно реплицироваться в гепатоцитах и ряде других клеток, приводя к развитию ХВГС и ХВГВ [24, 45, 57, 173, 284]. При этом пациенты могут иметь выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ, однако он не является протективным, что позволяет НСУ и НВУ избегать идентификации и элиминации нейтрализующими антителами и клетками иммунной системы [129, 212, 253, 260, 278].

По данным литературы, в патогенезе ХВГС и ХВГВ существенная роль принадлежит иммунным нарушениям, и в первую очередь, таким как недостаточный по силе и специфичности ответ цитотоксических лимфоцитов на антигены вирусов.При этом исходное состояние клеточного иммунитета у больных ХВГС и ХВГВ характеризуется сниженным содержанием СБ4+ и С08+ субпопуляций, а также СБЗ+, СБ22+, СБ95+ Т-лимфоцитов, ввиду чего эти заболевания относятся к «иммунокомпрометирующим» [42, 101, 123, 134, 217, 242]. Также, при этих заболеваниях имеет место дисбаланс в системе Тх-лимфоцитов [41, 45, 57, 204, 275].Установлено, что нарушение баланса Тх1/Тх2 с доминированием Тх 2-го типа и преимущественным стимулированием гуморального иммунного ответа играет важную роль в иммунопатогенезе НСУ- и НВУ-инфекции [57, 89, 211, 216, 284]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что преимущественное участие цитокинов, продуцируемых Тх2-лимфоцитами (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при НСУ и НВУ-инфекциях, а Тх1-лимфоцитами - со спонтанным выздоровлением при острых формах ВГС и ВГВ и элиминацией возбудителя [24,90,173,212,259].

Особенность патогенеза ВГ у детей заключается в незрелости их иммунной системы, особенно в перинатальном периоде [61, 127]. Иммунные нарушения, развивающиеся в процессе заболевания, могут иметь выраженный характер и играют важную роль в становлении иммунной системы ребенка и прогнозе заболевания, способствуя более частой хронизации гепатита

в сравнении со взрослыми [6, 39, 47, 127]. При этом развитие иммунной дисфункции в детском возрасте всегда сопряжено с метаболическими изменениями и является свидетельством наличия серьезных системных нарушений, возникших результате изменений функции почек, печени, желез эндокринной системы (чаще щитовидной и поджелудочной), регуляторной функции головного мозга и многих других органов и систем [10, 74, 86].

В ряде проведенных исследований показано, что у детей с ХВГС и ХВГВ имеет место преимущественное уменьшение количества СБ4+ клеток [8, 106, 153, 258]. Причем, при ХВГС, данное явление рассматривают как связанное с перераспределением пула Тх, а при ХВГВ - с его истощением, что чаще происходит у детей старшего возраста (6-18 лет), когда имеет место отрицательная корреляция между длительностью заболевания и количеством С04+ клеток, а также суммарным содержанием в крови и других подклассов Т-лимфоцитов (СБЗ+, С08+ и др.) [45, 57, 173, 184, 216].При этом длительно сохраняющаяся супрессия СБ4+ в ряде случаев обусловливает развитие иммунодефицитных состояний у детей с ХВГВ [9, 57, 184]. Выявлена положительная корреляция и между абсолютным количеством лимфоцитов, и особенно СЭ4+ субпопуляции, в периферической крови и некровоспалительной активностью в печени — ИГА, а также уровнем АлАТ сыворотки крови, что свидетельствует о прямой связи этих клеток с цитолизом гепатоцитов [23,125, 132, 141]. Некоторые авторы также сообщают о связи степени морфологической активности гепатита с количеством активированных внутрипе-ченочных С04+ Т-лимфоцитов [260].

Другие авторы отмечают, что у детей с ХВГВ, у которых содержание СБ4+ клеток было ниже нормы, наблюдалась тенденция к меньшей выраженности морфологических изменений со стороны печени, в частности, портального фиброза, дальнейшее нарастание которого сопровождалось увеличением количества СВ4+ и СЭЗ+ Т-лимфоцитов[8, 73, 259].

У детей с ХВГС, в отличие от ХВГВ, по данным литературы, не обнаруживается выраженной иммуносупрессии, а также значимой корреляции между содержанием в крови СБ4+, СБ8+, СЭЗ+ и др. Т-лимфоцитов и степенью выраженности активности заболевания [22, 57, 76, 212, 266]. Увеличение с возрастом морфологической активности у детей с ХВГС, многие авторы связывают с возможным присоединением аутоиммунного компонента, что характерно для НСУ-инфекции [76, 90, 92, 241]. В литературе имеются данные о генетической предрасположенности кразвитию аутоиммунного компонента, возникновению которого также способствует подавление при хроническом гепатите реагирования со стороны Тх1 ответа с одновременной активацией Тх2 ответа, стимулирующего В-звено иммунитета [167, 212, 253]. В свою очередь, присоединение аутоиммунного компонента к ХВГС усиливает некровоспалительную активность в печени, ускоряя прогрессирование фиброза печени [133, 145, 203].

В ряде отечественных работ по оценке показателей клеточного иммунитета выявлено половое различие в иммунном реагировании при ХВГС, так, у женщин наблюдалось некоторое повышение средних значений СБ4+ по сравнению с аналогичными показателями у мужчин, тогда как показатели С08+ у женщин были ниже, но такие исследования были проведены только среди взрослых пациентов [120, 121].

В отдельных исследованиях последних лет, проведенных в нашей стране, а также в ряде зарубежных стран, показана генетическая предрасположенность к развитию ВГВ и вариантам его течения, в которых в качестве генетических маркеров рассматривались антигены системы НЬА - наиболее изученной в настоящее время генетической системы человека. Авторами установлена связь определенных аллелей НЬА с развитием ХВГВ, причем выявленные НЬА-антигены были различны в популяциях людей разных стран.

Так, установлено, что для русской популяции НЬА-маркером ассоциированным с высоким риском развития ХВГВ, является НЬА-антиген В 27 [110].

Таким образом, недостаточная изученность состояния иммунной системы, а также роли иммунного ответа в детском возрасте при ХВГС и ХВГВ, требует проведения дальнейшего исследования данных аспектов патогенеза заболеваний у детей.

1.4. Клиническое значение гормонов при хронических вирусных

гепатитах С и В у детей

Хронические инфекционные процессы, в том числе, ХВГС и ХВГВ, можно рассматривать как длительное стрессовое состояние организма, механизмы борьбы с которым подчиняются общебиологическим принципам, которые были рассмотрены и сформулированы Г. Селье еще в начале XX века [46, 104]. В своем учение о стрессе Г. Селье определил стресс «как неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование», эффекторные реакции, происходящие в организме в ответ на состояние стресса, он обозначил как общий адаптационный синдром или синдром биологического стресса [104, 138].

В настоящее время стресс рассматривается как совокупность защитных и повреждающих реакций организма, возникающих в результате нейроэн-докринных и метаболических сдвигов в ответ на действие чрезвычайных или патологических факторов, проявляющихся адаптационным синдромом по Г. Селье [46, 131, 138]. Вирусы НСУ и НВУ можно определить как топические стрессоры, формирующие локальный стресс — воспаление в печени, как основного органа-мишени. При этом на развитие местного адаптационного синдрома оказывают влияние такие гормоны, как АКТГ, СТГ, глюко-кортикоиды, минералокортикоиды. При длительно сохраняющемся воспалении и постоянном стимулировании стрессорно-адаптационных систем, которые закономерно проходят три фазы, развивается истощение эффекторных систем, в том числе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, что влечет за собой срыв адаптивных регуляторных механизмов (соответствует третьей фазе стресса по Г. Селье). Считается, что в процессе формирования общего адаптационного синдрома помимо гипоталамо-нейрогипофизарной, также

изменяется активность и других эндокринных систем: тиреоидной, инкреторной функции поджелудочной железы и др. [46, 104, 131].

Формирование защиты организма и реализация защитно-приспособительных реакций при хронических заболеваниях, в том числе при ХВГС и ХВГВ, определяется характером двусторонних связей между иммунной и нейроэндокринной системой. Активными участниками таких межсистемных взаимодействий и являются гормоны, наряду с другими факторами, составляющие «первичную линию» реагирования [46, 74, 131, 217]. Особенность реализации стрессорно-адаптационных реакций у детей заключается в незрелости механизмов их регуляции. Это приводит к неадекватности ответа организма на стресс, особенно в условиях постоянного напряжения эффек-торных систем, в частности, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой -при длительно сохраняющемся инфекционном процессе, а гормональный дисбаланс, развивающийся у детей на фоне хронического инфекционного процесса, отражает истощение ресурсов адаптации - третья фаза стресса по Г. Селье [46, 104, 138, 288].

В литературе имеется небольшое количество работ по изучению влияния хронической инфекции на гормональный статус у детей [97], в том числе протекающих с поражением печени [8, 58, 59, 128, 140]. Это отражает большую практическую значимость анализа гормонального статуса, и прежде всего, во взаимосвязи с уровнем вирусной нагрузки как показателя активности ХВГС и ХВГВ у детей в оценке глубины поражения печени на фоне хронического воспалительного процесса и прогноза заболевания, его исходов и, особенно, подходов к лечению.

Особенно актуальна проблема оценки гормонального статуса при ХВГВ и ХВГС у детей в различные возрастные периоды, так как процессы дифференцировки органов и тканей, непрерывного роста и развития реализуются за счет активации различных гормон-зависимых механизмов, когда существуют периоды естественного гормонального дисбаланса, обусловлен-

ные различной функциональной активностью желез внутренней секреции и чувствительностью к гормонам клеток-мишеней на различных этапах становления организма [10, 44, 107, 288].

К настоящему времени печени отводится центральное место в сложных процессах преобразования, накопления и синтеза различных веществ в организме - главной биохимической лаборатории по метаболизму и инактивации пептидных, стероидных гормонов, синтеза их мессенджеров и связывающих транспортных белков [12, 85, 147]. Прежде всего, функциональная активность печени влияет на концентрацию гормонов на периферии и в меньшей степени - на сам синтез этих биологически активных веществ [12, 147]. Общеклинические симптомы гормональных нарушений не очень заметны при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях печени, в том числе при хронических вирусных гепатитах [8, 44, 58, 59, 77, 236].

В частности, нарушение обмена гормонов может способствовать развитию отечно-асцитического синдрома, так как печень играет существенную роль в инактивации альдостерона. Тяжелые поражения печени при хронических вирусных гепатитах, и, особенно, при формировании цирроза приводят к выпадению данной функция. По-видимому, одновременно происходит индукция ферментов, производящих гормон, и возникают условия для развития вторичного гиперальдостеронизма и задержки жидкости [12, 85,147].

Нарушения обмена половых гормонов приводят к развитию таких сосудистых симптомов, как капилярит щек, телеангиэктазии, пятнистая эритема ладоней - внепеченочные знаки; ввиду того, что печень активно участвует в обмене андрогенов и эстрогенов, особенно велика ее роль в разрушении последних [30, 58, 59, 161]. В период обострения ХВГС и ХВГВ в сыворотке крови наблюдается нарастание концентрации высокоактивных женских гормонов - эстрадиола, эстрона и снижение - малоактивных их форм - эстриола. Вследствие этого на фоне хронической недостаточности

функций печени у мальчиков возникают своеобразные синдромы, в частности, гинекомастия [30, 58, 128, 161]. При сравнительно нетяжелых заболеваниях печени у мальчиков также наблюдается умеренное повышение концентрации тестостерона и прогестерона в сыворотке крови, при тяжелых (активный цирроз печени с асцитом) - значительное и стойкое их понижение [58, 128, 147].

Метаболизируя тиреоидные гормоны, печень регулирует их системные эндокринные эффекты. В свою очередь, гормоны щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин) регулируя процессы развития, роста и функционирования органов посредством контроля уровня базального метаболизма всех клеток, включая гепатоциты, оказывают воздействие на функционирование печени [12, 85, 147, 236]. Нарушения функций щитовидной железы могут приводить к изменениям функций печени, а при заболеваниях печени могут возникать отклонения в метаболизме тиреоидных гормонов. Так, печени отводится центральная роль в дейодировании тиреоидных гормонов с образованием их более активных и инактивированных форм. За один пассаж печень экстрагирует до 5-10% плазматической формы Т4. Эта величина значительно превышает количество свободного Т4, доставляемого с кровотоком в печень[54, 155, 236, 281]. Нарушение же процессов дейодирования этого прогормона в печени может привести к снижению его превращения в более активную его форму - Т3 (обладает большим сродством к ядерным рецепторам), так как печень обеспечивает приблизительно 30—40% от всей внетирео-идной продукции Т3 [54, 70, 147, 236].

Также печень выполняет специфические функции, связанные с транспортом и метаболизмом тиреоидных гормонов. В печени синтезируется ряд плазменных белков (тироксин-связывающий глобулин, тироксин-связывающий преальбумин и альбумином), которые связывают до 99% липофильных тиреоидных гормонов, в результате чего формируется большой, быстро обмениваемый пул гормонов циркуляции. Считается, что био-

логической активностью обладают свободные формы тиреоидных гормонов, которые находятся в равновесии с белково-связанными формами [77,93,147].

При большинстве хронических заболеваний печени, особенно при ХВГС и ХВГВ, отмечаются нарушения метаболизма тиреоидных гормонов. Так, у пациентов без сопутствующих аутоиммунных заболеваний печени и щитовидной железы на фоне ХВГС и ХВГВ уровни общего Т4, общего Т3 и тироксин-связывающего глобулина часто повышены, тогда как уровни ТТТ и свободного Т4, как правило, находятся в пределах нормы и поэтому у них отмечается клинический эутиреоз. Могут выявляться низкие уровни общего и свободного Т3 при нормальных уровнях общего Т4, нормальных или повышенных уровнях свободного Т4. Все эти нарушения тиреоидного профиля приводят к развитию синдрома эутиреоидной патологии (sick euthyroid syndrome) при ХВГС и ХВГВ [36, 71, 236]. Эти изменения отражают снижение активности D1 (йодтиронин-селено-дейодиназная система типа 1, локализуется преимущественно в печени и почках), повышение активности D3 (йодтиронин-селено-дейодиназная система типа 3, локализуется главным образом в печени, а также в коже и ЦНС; экспрессируется также в плаценте, где защищает плод от тиреоидных гормонов матери) и изменения концентраций в плазме белков, связывающих тиреоидные гормоны, и свободных жирных кислот, которые вытесняют тиреоидные гормоны из комплексов со связывающими белками [77, 147, 154, 281].

При различных формах хронической печеночной патологии происходит и нетиреоидное модулирующее воздействие на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему, например, кортизола, который подавляет секрецию тиротропина [70, 116, 236].

Высказывалось предположение, что синдром эутиреоидной патологии может иметь благоприятное значение для выживания больного, так как адаптирует его организм к хронической патологии посредством снижения базаль-

ного уровня метаболизма в клетках, приводящего к снижению потребности в калориях [36, 236].

В ряде исследований показано, что у пациентов с циррозом печени, в том числе НСУ- и НВУ-этиологии, имеет место увеличение объема щитовидной железы, а наиболее характерными изменениями тиреоидного статуса является снижение уровней общего и свободного Тз и повышение уровня обратного Т3 (изменения, аналогичны таковым при синдроме эутиреоидной патологии) вследствие снижения превращения Т4 в Тз Результатом этого является повышение превращения Т4 в обратный Тз и повышение соотношения обратного Т3 и Т3, которое отрицательно коррелирует со степенью тяжести цирроза. Авторы отмечают, что соотношение Т3/обратного Т3 может служить показателем печеночной функции, так как обратный Тз и Тз связываются с одними и теми же белками плазмы, а выявленная ими корреляция Тз/обратный Тз и уровня свободного Тз в плазме с показателями функции печени при циррозе печени имеет прогностическую значимость [36, 236].

Низкие уровни общего и свободного Т3 характеризуют гипотиреоид-ный статус, который может служить адаптационной реакцией организма для снижения базальной скорости метаболизма в гепатоцитах и предохранения функций печени, а также для сохранения общих запасов белков[12, 131, 236]. Водном из исследований показано, что у больных с циррозом печени возникновение гипотиреоза в результате патологии щитовидной железы разного генеза приводит к улучшению биохимических показателей функций печени, например, коагуляционного профиля[36].

У больных с ХВГС и ХВГВ в стадии цирроза печени, имеющих угрозу развития печеночной недостаточности, показатели тиреоидной функции обычно варьируют, и в том случае, если имеется сниженный уровень общего Т4, это может отражать торможение синтеза гепатоцитами тиреосвязывающего глобулина. У таких пациентов концентрации в сыворотке Тз также варьируют в широких пределах, но соотношение свободных Тз и Т40трицательно

коррелирует с тяжестью заболевания печени и может иметь прогностическое значение [236].

По биохимическим изменениям при ХВГ также можно судить не только о нарушениях функции печени, но и предполагать изменения в гормональном статусе. Так, тиреоидные гормоны играют значительную роль в печеночном гомеостазе липидов, способствуя снижению уровня липопро-теидов низкой плотности за счет повышения экспрессии их рецепторов на гепатоцитах и активности липидоснижающих печеночных ферментов, поэтому по изменению показателей липидного профиля у пациентов с ХВГ можно косвенно предположить нарушения тиреоидного статуса [12, 147].

Хронические вирусные гепатиты С и В у детей нередко сопровождаются явлениями низкорослости, обусловленные, прежде всего, снижением уровня соматомединов и прежде всего ИФР-1, синтезируемого, главным образом, в печени [116, 288]. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты СТГ, а также обеспечивает обратную связь с гипоталамусом и гипофизом по соматотропной оси [70,93].

При данных вариантах нанизма признаки первичного нарушения функции эндокринных желез отсутствуют, в первую очередь гипофиза, «костный» возраст, как правило, соответствует хронологическому и не наблюдается эффекта СТГ на введение экзогенного СТГ. Со стороны эндогенного СТГ отмечается гиперпродукция за счет положительных реципрокных связей, что приводит к значительному повышению уровня СТГ в крови[44, 93]. Подобное состояние обозначено как самостоятельная нозологическая форма именуемая синдромом Ларона, которое впервые описал израильский ученый Зви Ларон (Zvi Laron) в 1966 году на основе наблюдений за африканскими пигмеями; имеет наследственный характер [77, 288]. Также, высказывается предположение, что СТГ являясь стимулятором роста не только костей, хрящей, но и соединительной ткани, контролирует процессы фиброобразования в печени при ее хронических воспалительных заболеваниях, что можно использовать в прогностических целях при изучении показателей СТГ в крови.

Уровень ИФР-1 в крови зависит от действия на печень не только СТГ, но и других гормонов, метаболизм которых также страдает у детей при ХВГС и ХВГВ. Так, половые и тиреоидные гормоны повышают секрецию ИФР-1 гепатоцитами, что является одной из причин синергизма этих биологически-активных веществ и СТГ в отношении процессов роста и развития организма, роста и дифференцировки тканей. Глюкокортикоиды снижают секрецию ИФР-1, проявляя тем самым характерное тормозящее действие на процессы линейного роста, полового созревания [70, 147, 155, 288].

Гормон роста играет ключевую роль не только в процессах роста и развития организма от момента рождения до юности, и кроме стимуляции роста костей и некоторых мягких тканей при нормальной функции щитовидной железы и других органов эндокринной системы, СТГ многообразно влияет на метаболизм и участвует в реакциях иммунологической защиты. Обнаружены рецепторы к СТГ на различных клетках иммунной системы (макрофагах, подклассах Т-лимфоцитов и др.) [77, 155].

Развитие нарушений гормонального статуса возможно в результате непосредственного поражения эндокринных органов вирусами НСУ и ИВУ, что особенно актуально в последние годы на фоне применения высокодозных интерферонов, и прежде всего, пегилированных, которые входят в практику лечения ХВГС и ХВГВ у детей [82, 91, 143, 172, 252, 271]. Однако наибольшее количество опубликованных работ посвящено этой проблеме у взрослых пациентов.

Вместе с тем до настоящего времени не достаточно изучены особенности изменений гормонального статуса при ХВГС и ХВГВ у детей, в том числе во взаимосвязи с иммунологическими сдвигами [9].

1.5. Современные представления о лечении хронических вирусных

гепатитов С и В у детей

В настоящее время достигнут значительный прогресс в лечении хронических вирусных гепатитов С и В. Так, за последнее десятилетие стали использоваться новые противовирусные препараты группы интерферона, в частности, пролонгированные их формы (Интрон А, Реаферон, Роферон, Пегинтрон, Пегасис и др.), а также аналоги циклических нуклеотидов и нук-леозидов (Энтекавир, Телбивудин, Эмтрицитовир, Адефовир и др.), ингибиторы протеаз (Телапривир, Боцепривир и др.) [52, 81, 95, 201, 213, 265, 238]. Однако большинство из указанных препаратов в настоящее время не используются в педиатрии [38, 60, 65, 72, 79, 112, 225], а их внедрение идет очень медленными темпами, поэтому проблема лечения ХВГС и ХВГВ в детском возрасте сохраняет свою актуальность.

Основой современного подхода к лечению ХВГС и ХВГВ является положение о том, что течение и исход процесса (степень и темпы развития воспалительного процесса, фиброза печени и формирование цирроза) определяются активностью репликации вируса — возбудителя заболевания [7, 81, 195, 201, 238]. Согласно консенсусам ведущих гепатологических и гастроэнтерологических ассоциаций, одним из критериев показаний к терапии, наряду с выраженностью воспалительного процесса и фиброза в печени по данным биопсии и биохимических методов исследования, является уровень вирусной нагрузки [7, 84, 160, 213, 219]. Концепция терапии ХВГС и ХВГВ была сформулирована на Конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (ЕАБЬ, Женева, 2002) и главным ее принципом является: «индуцировать или ускорить процесс перевода больного из состояния активной вирусной репликации в неактивное вирусоносительство, приводящее, в конечном счете, к эрадикации инфекции» [81, 201, 239, 287].

Разработаны стандартные схемы лечения с различными сроками длительности, в основу которых заложены пороговые значения уровня виремии, являющиеся стартовыми в назначении терапии, и характер вирусологического ответа, контролируемые методом PCR-RT. В соответствие с этим, главным критерием эффективности ПВТ является снижение уровня вирусной нагрузки до неопределяемых значений - менее 50 МЕ/мл (вирусологическая ремиссия), наряду с нормализацией уровня сывороточных трансаминаз - значения АлАТ и АсАТ, не превышающие нормальные значения более чем в два раза (биохимическая ремиссия) и нивелированием/уменьшением выраженности фиброза печени [185, 208, 254, 285].

При решении вопроса о проведении ПВТ (моно- или комбинированной, доз, режимов) руководствуются «предикторами эффективности» - факторами, способствующими благоприятному результату лечения и в высокой степени предопределяющими его эффективность. К ним относятся: «горизонтальный» путь инфицирования, небольшая продолжительность заболевания (от 6 месяцев до 3 лет), высокая исходная активность трансаминаз (более, чем в 2-5 раз выше нормы), низкий уровень виремии (менее 106 копий/мл РНК HCV и менее 105 копий/мл ДНК HBV), «дикий» штамм HBV (HBeAg-позитивный), отсутствие Дельта-суперинфекции, не 1-й генотип HCV, женский пол, отсутствие иммуносупрессии, тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе, органов эндоринной системы (поражение щитовидной железы, сахарный диабет и др.) и нарушений обмена веществ (ожирение, повышение уровня железа в ткани печени и др.) [81, 162, 239, 256, 279].

Установлено, что на фоне лечения вероятность ответа выше у пациентов с исходно низкими уровнями виремии, чем у больных с высокой концентрацией вируса [171, 199, 282, 287].

В настоящее время при проведении противовирусной терапии ХВГС иХВГВ у детей наиболее широко используют препараты ИФН короткого действия, и в частности, а-ИФН (Виферон, Роферон А, Реаферон, Интрон А

и др.), в стандартных дозах и схемах: для ХВГС - 3-6 млн. МЕ/м2 3 раза в нед. в течение 6-12 мес., для ХВГВ - 5-6 млн. МЕ/м 3 раза в нед. в течение бмес. [9, 42, 43, 112]. Биологическая активность а-ИФН опосредуется за счет его противовирусного и иммуномодулирующего действия [177,220,223,237].

Вместе с тем накопленный за время применения ИФН в терапии ХВГС и ХВГВ у детей опыт (в России разрешен к применению в конце 80-х годов) показывает, что наряду с достижением вирусологического ответа, противовоспалительного и антифибротического эффектов, имеют место негативные последствия такой терапии. Среди них отмечаются: гриппоподобный эффект; угнетение ЦНС, и как следствие, развитие невротических реакций; цитопе-ническое действие, в результате миелосупрессии; поражение щитовидной железы, при этом показано, что частота появления антитиреоидных антител и нарушения функции щитовидной железы во время проведения терапии при ХВГВ ниже, чем при ХВГС; а также специфические для детского возраста -задержка линейного роста на фоне длительного применения интерферонов, с его восстановлением после отмены терапии [82,91,102,143,168,169,207,246].

Выбор дополнительных противовирусных препаратов в педиатрии к настоящему времени значительно ограничен: разрешены к применению ремантадин/амантадин ирибавирин у детей с ХВГС с 6-летнего возраста, ламивудин - у детей с ХВГВ с трех месяцев жизни [19, 38, 79, 94, 95, 157, 194, 197, 257]. Между тем Международным стандартом противовирусной терапии ХВГС является комбинация пегилированного а-ИФН с рибавирином [72, 82, 156, 220, 265, 273]. По данным литературы, такое сочетание препаратов позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа в 50 % случаев прилечении хронического гепатита HCV-этиологии, вызванноговирусом с генотипом 1 и в 80 % - при HCV генотип 2, 3 [239, 256, 282, 287].

До недавнего времени в России препараты группы пегилированных ИФН не были разрешены для детской практики. В июне 2011 года в нашей стране был зарегистрирован и рекомендован к применению у детей с трех лет

и подростков препарат «ПегИнтрон», став первым пегилированным а-ИФН, разрешенным в педиатрической практике в России [134].

Несмотря на определенные успехи при лечении ХВГС и ХВГВ у детей, не решены вопросы коррекции иммунных нарушений, развивающихся при этих заболеваниях [9, 63, 106, 144, 183, 194].

Применение препаратов ИФН, особенно при интенсивных режимах, сопряжено с частыми подкожными и внутримышечными инъекциями, что является травмирующим фактором для детей. Требованиям щадящего способа применения сегодня максимально отвечают препараты Роферон-Пен (шприц-ручка) и Виферон (ректальные суппозитории) [27, 60, 109].

Проведены работы с подтверждением эффективности применения отечественного препарата «Виферон» в качестве противовирусного средства при лечении ХВГС и ХВГВ у детей разного возраста, а также его положительного иммунокорригирующего действия [29, 38, 99, 109]. Однако в литературе не встречается работ, посвященных исследованию динамики вирусной нагрузки на фоне терапии препаратом «Виферон», а также его влияния на гормональный статус у детей с ХВГС и ХВГВ, как представителя группы ин-терферонов, учитывая схемы с длительным его применением. Это подтверждает необходимость дальнейшего изучения эффектов данного препарата.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Орехова, Елена Евгеньевна

выводы

1. Хронические вирусные гепатиты С и В у детей протекают малосимптомно, манифестируют через 5-10 лет внепеченочными проявлениями, при этом у больных гепатитом С на ранних сроках заболевания доминируют неактивные формы, а по мере увеличения длительности болезни нарастает частота выраженного цитолиза и отмечается формирование фиброза печени; при гепатите В чаще выявляется активный воспалительный процесс в печени независимо от сроков заболевания и характерно раннее формирование фиброза, а в сочетании с Дельта-инфекцией - его прогрессировать до стадий БЗ, Б4.

2. При хроническом вирусном гепатите С у детей для ранних стадий болезни характерны неопределяемые и минимальные значения вирусной нагрузки, а по мере увеличения длительности заболевания отмечается нарастание репликативной активности; у части пациентов в возрасте до 5 лет выявляются высокие уровни вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при наличии других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что свидетельствует о диагностической значимости вирусной нагрузки в раннем выявлении активности заболевания.

3. На ранних стадиях хронического вирусного гепатита В у детей преобладает высокая репликативная активность, а по мере увеличения длительности заболевания наблюдается ее снижение и появления у ряда пациентов неопределяемых значений вирусной нагрузки, которые регистрируются только при сроках болезни более 10 лет; на поздних стадиях также имеют место случаи, когда при отсутствии синдрома цитолиза определяется активная вирусная репликации (>10 МЕ/мл) на фоне других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что определяет диагностическую значимость вирусной нагрузки в. оценке активности при этом типе гепатита.

4. У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В имеет место развитие иммунодефицитных состояний с уменьшением количества СБ4+ Т-лимфоцитов, которые при гепатите С отмечаются в 10% случаев, встречаются в возрасте до 5 лет, при отсутствии фиброза печени, тогда как при гепатите В - наблюдаются в 2 раза чаще, характерны при длительности заболевания более 10 лет, на фоне сформированного фиброза печени (Р2-Р4), и всегда ассоциированы с высоким уровнем виремии.

5. При хронических вирусных гепатитах С и В наиболее выраженные изменения уровней стрессорно-адаптационных гормонов с нарушением межгормональных взаимосвязей наблюдаются у подростков старше 12 лет, при длительности заболевания более 10 лет, на фоне активного воспалительного процесса и сформированного фиброза печени, и проявляются у больных гепатитом С нарушениями в гипофизарно-тиреоидной, при гепатите В — в гипофизарно-надпочечниковой системах, а также снижением уровня соматотропного гормона; нарушения гормонального статуса имеют разнонаправленную взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки в зависимости от типа гепатита.

6. Патогенетическая значимость вирусной нагрузки при хроническом гепатите С у детей определяется ее прямой корреляцией с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени, при хроническом гепатите В -прямой корреляцией с активностью цитолиза и обратной связью со стадией фиброза; при обоих типах гепатитов имеет место сопряжение выраженности виремии с нарушениями иммунного и гормонального статуса, сроки развития и характер которых зависят от этиологии, активности, стадии и длительности заболевания.

7. Применение препарата «Виферон» курсом шесть месяцев при хронических гепатитах С и В у детей оказывает положительное влияние на кли-нико-биохимические показатели и способствует достоверному снижению уровня вирусной нагрузки вплоть до неопределяемых значений уряда пациентов, повышению количества СБ4+ Т-лимфоцитов, в том числе нивелируя иммунодефицитные состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании детей с хроническими вирусными гепатитами С и В необходимо использовать количественную оценку вирусной нагрузки с целью определения активности воспалительного процесса, прогноза течения заболевания и подходов к назначению и контролю терапии.

2. Ввиду развития иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, которые, независимо от этиологии, всегда ассоциированы с выраженной виремией, рекомендовано определять количество СБ4+ и СБ8+ Т-клеток наряду с определением уровня вирусной нагрузки.

3. В комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей целесообразно назначать препарат из группы а-интерферона «Виферон», который способствует положительному влиянию на вирусологический ответ и восстановлению показателей иммунного статуса.

4. При лечении детей с хроническими вирусными гепатитами С и В препаратами интерферона для контроля эффективности и коррекции терапии, наряду с мониторингом уровня вирусной нагрузки, необходимо контролировать показатели иммунного и гормонального статуса, а в периоды пикового роста ребенка дополнительно определять содержание сомато-тропина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орехова, Елена Евгеньевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д. Т. Клинико-морфологическая характеристика хронической НВеА§-негативной НВУ-инфекции с нормальным уровнем аминотрансфераз / Д. Т. Абдурахманов, Т. П. Некрасова // Клин.медицина. — 2003. — № 5. — С. 43—46.

2. Абдурахманов, Д. Т. Хронический гепатит В и В / Д. Т. Абдурахманов. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 288 с.

3. Андрушкевич, В. В. Биохимические показатели крови, их референсные значения, причины изменения уровня в сыворотке крови / Андрушкевич В. В. —Новосибирск, 2006. — 45 с.

4. Багдасарян, Я. Г.Характеристика цитолитического синдрома при хроническом гепатите у детей / Я. Г. Багдасарян // Рос.педиатрический журн. — 2011. — № 3. — С. 61—62.

5. Базарный, В. В. Значение биохимических тестов в диагностике хронического вирусного гепатита С / В. В. Базарный, Н. Б. Крохина, Е. Н. Бессонова // Клин.лаб. диагностика. — 2006. — № 12. — С. 14—16.

6. Байда, К. Ю. Клинико-иммунологическая характеристика детей до трех лет с врожденным вирусным гепатитом В : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Байда К. Ю. — Ставрополь, 2003. — 16 с.

7. Бакулин, И. Г. Противовирусная терапия хронического гепатита С индивидуальный подход черезпризму вирусологического ответа / И. Г. Бакулин// ВеБ^ИшсаГРгасйсе. Русское издание. —2010, сентябрь-октябрь. — С. 6—12.

8. Баликин, В. Ф. Клинико-патогенетическое значение гормонального и иммунного статуса при вирусных гепатитах В и Дельта у детей : автореф. дис.... д-ра мед.наук / Баликин В. Ф. —М., 1992. — 34 с.

9. Баликин, В. Ф. Хронические вирусные гепатиты в детском возрасте: критерии дифференциального диагноза и терапии : пособие для врачей /

В. Ф. Баликин ; под ред. В. В. Ивановой, Б. С. Каганова. — М. : Династия, 2009. —120 с.

10. Баранов, А. А. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) / А. А. Баранов, Л. А. Щеплягина. — М., 2000. —584 с.

11. Баранов, А. В. Взаимосвязь между уровнем РНК НСУ и антител к ней при хроническом гепатите С / А. В. Баранов, В. В. Малеев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2009. — № 5. — С. 19—22.

12. Блюгер, А. Ф. Практическая гепатология / А. Ф. Блюгер.— М. : Мед. лит., 1982. —430 с.

13. Блюм, X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / X. Е. Блюм // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. —№1. —С. 20—25.

14. Болезни печени и желчевыводящих путей : рук-во для врачей / под ред.

B. Т. Ивашкина. —М. : М-Вести, 2002. — 416 с.

15. Бондаренко, А. Л. Вирусные гепатиты у подростков / А. Л. Бондаренко. — Киров, 2002. —372 с.

16. Бронникова, О. Лекарственные препараты для детей: требования, особенности, информированность потребителей [Электронный ресурс] / О.Бронникова // Провизор. — 2005. — № 1. — Режим доступа : http://www.provisor.com.ua/archive/2005/N4/art_27.php.

17. Бударина, Н. А. Генодиагностика вирусных гепатитов // Тез. IX Российской конференции «Гепатология сегодня» // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2004. — Т. 14, № 1. — С. 7 (реф. № 14).

18. Булыгин, В. Г. Активность ферментов в ткани печени и периферической крови в зависимости от стадии хронического вирусного гепатита В у детей / В. Г. Булыгин // Рос.педиатрический журн. — 2011. — № 2. —

C. 16—19.

19. Васильева, Д. К. Оптимизация тактики лечения хронического гепатита-Су детей, ранее получавших противовирусную терапию: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Васильева Д. К.— СПб., 2003. — 22 с.

20. Бельков В. В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания биопсия? / В. В. Вельков. — М.: Lomonosoff Print, 2009. — 40 с.

21. Вертикальная передача вирусов гепатитов В и С при беременности: возможности профилактики [Электронный ресурс] / Т. А. Ковалева [и др.]. // CosiliumMedicum. Гинекология. — 2011. — Т. 13, №2 — Режим доступа : http://www.consilium-medicum.com/article/20721.

22. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) / В. Т. Ивашкин [и др.]. // Клин. лаб. диагностика. —2001. — № 7. — С. 45—48.

23. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В+ С / П. Н. Филимонов [и др.] //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. —2004. — № 2. — С. 50—56.

24. Вирус гепатита С: биология, иммуннопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции / Р. И. Сепиашвили [и др.]. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2006. — № 7. — С. 109—116.

25. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С - есть ли связь? / Е. И. Лакина [и др.] // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2001.—№3. —С. 11—16.

26. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы / Т. А. Даминов [и др.] // Инфекция, иммунитет и фармакология. — 2004. — № 2. — С. 10—16.

27. Виферон - комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Рук-во для врачей. — М, 2006. — 80 с.

28. ВИЧ/СПИД и дети (для медицинских и социальных работников) / под ред. проф. А. Г. Рахмановой. — СПб : АБТ, 2007. — 352 с.

29. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь на динамику фиброза печени при хронических вирусных гепатитах у детей /

B. Ф. Учайкин[и др.] // Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, № 2. —

C. 49—54.

30. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С / О. Л. Арямкина [и др.]. // Рос.мед. журн. —2006. — № 1. — С. 6—8.

31. Воронкова, Н. В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем тран-саминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Воронкова Н. В. — М., 2002. — 28 с.

32. Выявление маркеров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С / Т. В. Вишневская [и др.] // Мед.иммунология.— 2008. — Т. 10, № 4—5. — С. 397—404.

33. Выявление положительных (геномных) и отрицательных (репликатив-ных) цепей РНК вируса гепатита С в сыворотке крови, лимфоцитах и ткани печени больных хроническим гепатитом С с помощью полиме-разной цепной реакции / Е. И. Лакина [и др.] // Вопр. вирусологии. — 2000. — Т. 45, № 4. — С. 37—42.

34. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2012. — № 3. — С. 3—10.

35. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика: Учебное пособие / А. Н. Герасимов. — М. : Мед.информ. аг-во, 2007. — 480 с.

36. Головченко,А. И. Коррекция побочных эффектов противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С [Электронный ре-сурс^А. И. Головченко // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. —2009. — № 279. — Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/8450.

37. Городилов, Ю. А. Клинико-диагностические особенности хронических вирусных гепатитов у детей : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Городилов Ю. А. — Красноярск, 2003. — 24 с.

38. Горячева, Л. Г. Терапия вирусных гепатитов В и С у детей раннего возраста / Л. Г. Горячева, М. Пономарева, Л. Тепа // Врач. — 2006. — №8. —С. 32—35.

39. Горячева, Л. Г. НВ- и НС-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Л. Г. Горячева. — СПб, 2005. — 46 с.

40. Гунякова, В. К. Вирусный гепатит у детей: клинико-эпидемиологические и социальные аспекты / В. К. Гунякова // Рос.педиатрический журн. — 2005. —№3. —С. 21—26.

41. Дарджания, Р. А. Состояние иммунного статуса и интерферонотерапия при хронических гепатитах В и С / Р. А. Дарджания, О. В. Распопина // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 44—47.

42. Детская гепатология / под.ред. Б. С. Каганова. — М. : Династия, 2009. — 576 с.

43. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и О у детей : пособие для врачей / А. А. Баранов [и др.]. — М., 2003. — 84 с.

44. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков : справочник / под ред. проф. Н. П. Шабалова. — М. : МЕД-пресс-информ, 2003. — 544 с.

45. Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите / И. О. Наследникова [и др.]. // Бюл. СО РАМН. — 2005. — №4(118). —С. 59—63.

46. Дильман, В. М. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину) / В. М. Дильман. — М. : Знание, 1982.— 208 с.

47. Динамика антител к отдельным антигенам вируса гепатита С у детей первых лет жизни / Л. И. Николаева [и др.] // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, №4. —С. 15—17.

48. Дифференциально-диагностические признаки и особенности течения цирроза печени при вирусных гепатитах у детей / С. Б. Чуелов [и др.] // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 21—23.

49. Евстигнеева, И. С. Оценка иммунного статуса у больных с НВУ-инфекцией / И. С. Евстигнеева, К. И. Чуйкова // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : матер. VII Рос.съезда инфекционистов. — Н. Новгород, 2006. — С. 151.

50. Ершов, Ф. И. Антивирусные средства в педиатрии / Ф. И. Ершов, М. Г. Романцов. —М. : Русский дом, 2005. — С. 29—76.

51. Ершова, О. Н. Естественные пути передачи вируса гепатита С: современный взгляд на проблему / О. Н. Ершова, И. В. Шахгильдян // Детские инфекции. — 2006. — № 1. — С. 16—20.

52. Жданов, К. В. Современные аспекты лечения больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg и ранее не получивших противовирусной терапии / К. В. Жданов // Фарматека. — 2007. — № 13 (147). — С. 94—102.

53. Жижин, К. С. Медицинская статистика : Учебное пособие / К. С. Жижин. — Ростов н/Д : Феникс, 2007. — 160 с.

54. Значение выявления анти-НСУ ^М у детей, рожденных матерями с хроническим гепатитом С / Н. Е. Сенягина [и др.] // Детские инфекции. — 2010. —Т. 9, №3. — С. 17—21.

55. Значение функционального состояния мононуклеарных фагоцитов и комплемента в формировании внепеченочной персистенции вирусов у детей с хроническими гепатитами В и Б / Н. И. Нисевич [и др.] // Педиатрия. — 1996. — № 2. — С. 31—35.

56. Игнатов, П. Е. Иммунитет и инфекция/ П. Е. Игнатов. — М. : Время, 2002. — 352 с.

57. Изменение параметров гуморального и клеточного иммунного ответа у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести /

О. В. Масалова [и др.] // Вопр. вирусологии. — 2003. — Т. 48, № 3. — С. 15—19.

58. Иноятова, Ф. И. Клинико-биохимические показатели задержки полового развития мальчиков, больных хроническим гепатитом В / Ф. И. Иноятова,

A. ХАхмедова // Детские инфекции. — 2011. — Т. 10, № 3. — С. 33—36.

59. Иноятова, Ф. И. Клиническая характеристика задержки полового развития девочек, больных хроническим гепатитом В / Ф. И. Иноятова, А. X. Ахме-дова // Детские инфекции. — 2009. — Т. 8, № 2. — С. 26—29.

60. Интерферонотерапия при хронических гепатитах В и С у детей /

B. Ф. Учайкин [и др.] // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 3. —

C. 40—43.

61. Инфекционные болезни у детей : учеб.пособие / Э. И. Симованьян [и др.]; под ред. Э. Н. Симованьян. — Изд. 2-е, доп. и перераб. — Ростов н/Д. : Феникс, 2011. — 767 с.

62. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации [Электронный ресурс]. —Режим доступа : rospotrebnadzor.ru.

63. Каплина, Н. А. Клинико-патогенетическое значение иммунных изменений при хроническом вирусном гепатите В и С у детей : автореф. дис.... канд. мед.наук / Каплина И. А. — Н. Новгород, 2008. — 24 с.

64. Карпов, С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита с низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель // Клин.медицина. — 2005. — № 1. — С. 14—19.

65. Кетлинская, О. С.Фармакотерапевтическая эффективность и экономический анализ противовирусной терапии у детей, больных хроническим гепатитом С / О. С. Кетлинская, Л. Г. Горячева // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова. — 2007. — № 1 (8). — С. 148—153.

66. Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский. — СПб : Гиппократ, 1998. — 156 с.

67. Кильдиярова, Р. Р. Справочник по лабораторным и функциональным исследованиям в педиатрии / Р. Р. Кильдиярова, П. Н. Шараев, Н. С. Стрелков. — М., 2009. —128 с.

68. Клиника, диагностика и течение цирроза печени при НСУ-инфекции у детей / С. Б.Чуелов [и др.] // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 22—25.

69. Клинико-морфологические особенности течения хронических вирусных гепатитов в зависимости от иммуногенетического статуса больных / Э. И. Белобородова [и др.] // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 3. — С. 46—51.

70. Клиническая эндокринология: руководство. — 3-е изд. / под ред. Н. Т. Старковой. — СПб.: Питер, 2002. — 576 с.

71. Князев, Ю. Л. Гормонально-метаболические диагностические параметры/ Ю. Л. Князев, В. Л. Беспалова. — М., 2000. — 96 с.

72. Ковалев, О. Б. Комбинированная терапия хронических вирусных гепатитов у детей / О. Б. Ковалев, Т. В. Чередниченко // Детские инфекции. — 2003. —№ 11. —С. 14—15.

73. Комиссаров, С. Н. Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Комиссаров С. Н. — СПб, 2008. — С. 20.

74. Корнева, Е. А. Гормоны и иммунная система / Е. А. Корнева, Э. К. Шхинек. — Л.:. Наука, 1989. — 125 с.

75. Котович, М. М. Особенности течения хронического гепатита Ву детей на фоне противовирусной терапии / М. М. Котович // Вопр. современной педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 4. — С. 7—12.

76. Курамшин Д. X. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С / Д. X. Курамшин, С. В. Сенников, В. А. Козлов // Журн. микро-

биологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2004. — №2. — С. 110—114.

77. Кэттайл, В. М. Патофизиология эндокринной системы / В. М. Кэттайл, Р. А. Арки : пер. с англ. — СПб ; М. : Невский Диалект ; БИНОМ, 2001. — 336 с.

78. Левина, Л. И. Подростковая медицина / Л. И. Левина. — СПб, 1999. — 732 с.

79. Лечение хронического гепатита В у детей / Т. В. Строкова [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4, № 3. — С. 6—12.

80. Лобзин, Ю. В. Вирусные гепатиты / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин. — СПб : Фолиант, 2006. — 192 с.

81. Лобзин, Ю. В. Фармакоэкономический анализ терапии а-интерфероном хронического вирусного гепатита С у пациентов с минимальными гистологическими изменениями в печени / Ю. В. Лобзин, П. Ф. Хвещук, А. В. Рудакова // Эпидемиология и инфекционные болезни. —2002. — №4. — С. 30—33.

82. Лопаткина, Т. Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным интерфероном и рибавирином / Т. Н. Лопаткина // Клин.гепатология. — 2007. — № 3 (4). — С. 18—24.

83. Лучевая диагностика (MPT, КТ, УЗИ, ОФЭКТ и ПЭТ) заболеваний печени: рук-во для врачей / под ред. Г. Е. Труфанова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. —264 с. : ил.

84. Маевская, М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности аланинаминотрансферазы / М. В. Маевская // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. — 2005. — № 2. — С. 21—25.

85. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита : прак. рук-во / К.-П. Майер ; под ред. А. А. Шептулина : пер. с нем. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2000. — 432 с.

86. Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл [и др.] ; пер. с англ. — М. : Логосфера, 2007. —568 с.

87. Методы клинических лабораторных исследований / под ред. проф. В. С. Камышникова. —4-е изд. —М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 752 с.

88. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах /

B. Т. Ивашкин и [и др.] // Детские инфекции. — 2000. — № 5. — С. 7—11.

89. Нагаев, Б. С. Некоторые аспекты иммунопатогенеза при хронических гепатитах / Б. С. Нагаев, Ж. Б. Понежева // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 6. — С. 45—49.

90. Наследникова, И. О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И. О. Наследникова [и др.] // Клин.медицина. — 2005. — № 9. — С. 40—44.

91. Нежелательные явления противовирусной терапии и их коррекция у детей с хроническим вирусным гепатитом С / Г. Ф. Леонова [и др.] // Практ. медицина. — 2012.— № 6 (61). — С. 103—105.

92. Никитин, В. Ю. Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев в течении заболевания / В. Ю. Никитин, Н. А. Сухина, В. Н. Цыган // Журн. инфектологии. — 2009. — № 1 (1). — С. 30-^0.

93. Никитина, И. Л. Детская эндокринология. — Ростов н/Д.: Феникс, 2006.

94. Новые аспекты в лечении хронического гепатита С у детей / Д. К. Васильева [и др.] // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова. — 2009. — № 1. —

C. 160—163.

95. Новые возможности диагностики и перспективы лечения поражений печени у детей / Ю. В. Лобзин [и др.] // Журн. инфектологии. 2010. — Т. 2, №2. —С. 6—13.

96. Обратимость цирроза печени при хроническом гепатите В / R. Malekzadeh [etal.] // Клин, гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2009. — Т. 2, № 3. — С. 184—187.

97. Ожегов, А. М.Иммунные нарушения и функциональное состояние щитовидной железы и надпочечников у детей с цитомегаловирусной инфекцией / А. М. Ожегов [и др.] // Рос.педиатрический журн. — 2002. — №2. —С. 7—10.

98. Онищенко, Г. Г. Актуальные вопросы обеспечения санитарной и эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации (материалы к докладу). — М., 2004.

99. Опыт применения виферона у детей, рожденных от матерей с гепатитом/ С. Л. Кистенева [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет : матер. III Конгр. педиатров-инфекционистов. — М., 2004. — С. 98.

100. Особенности диагностики НВзА§-негативного гепатита В /С. Н. Бац-ких[и др.] // Тез. IX Российской конференции «Гепатология сегодня» // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2004. — Т. 14, № 1. — С. 7 (реф. № 5).

101. Особенности иммунитета у больных хроническим гепатитом С /

B.В.Макашова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 2. — С. 58—62.

102. Отдаленные результаты терапии интерфероном-альфа при хроническом гепатите С у детей / В. Ф. Учайкин [и др.]. // Вестн. Службы крови России. — 2009. — № 4. — С. 29—33.

103. Павлов, Ч. С. «ФиброМакс» - комплекс сывороточных неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени / Ч. С. Павлов [и др.] // Гепатологический форум. — 2008. — № 3. —

C. 22—27.

104. Панин, Л. Е. Биохимические механизмы стресса / Л. Е. Панин. — Новосибирск, 1983. — 236 с.

105. Писарев, А. Г. Ультразвуковая оценка степени фиброзирования ткани печени при хронических вирусных гепатитах у детей / А. Г. Писарев // Педиатрия. — 2001. — Спец. вып. — С. 48—53.

106. Погодина, О. В. Клинико-иммунологическая характеристика хронических гепатитов В и С и оценка эффективности их лечения у детей : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Погодина О. В. — Челябинск, 2007. — 21 с.

107. Половая дифференцировка функций печени / В. Б. Розен [и др.]. — М. : Медицина, 1991. — 336 с.

108. Приказ № 5/Н 31 января 2011 г. «Об утверждении Национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» // Педиатрическая фармакология.—2011.—Т. 8, № 1. —С. 130—136.

109. Применение комбинированной терапии «Виферон и Гепон» при хроническом гепатите С у детей / Т. В.Чередниченко [и др.] // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 4. — С. 44—46.

110. Распределение НЬА-антигенов класса I у больных гепатитом В с подтвержденным генотипом НВУ/ С. А. Потекаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. — № 5. — С. 26—29.

111. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. —М. : МедиаСфера, 2006. —'312 с.

112. Рейзис, А. Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков / А. Р. Рейзис // Современные проблемы профилактической педиатрии. —М., 2003. — С. 6—8.

113. Роль апоптоза гепатоцитов и клеточных факторов его регулирования в прогрессировании хронического гепатита В / Д. Т. Абдурахманов [и др.] // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. —Т. 15, №2. —С. 42—46.

114. Роль системы мононуклеарных фагоцитов в формировании внепеченоч-ной патологии персистенции вирусных агентов при хронических гепатитах В, Б и С у детей / Ф. С. Харламова [и др.] // Педиатрия. — 2001. — Спец. вып. — С. 14—18.

115. Романцов, М. Г. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике : рук.для врачей / М. Г. Романцов, Л. Г. Горячева, А. Л. Коваленко. — СПб : Стелла ; МедиКА, 2008. — 124 с.

116. Руководство по детской эндокринологии / под ред. В. А. Петерковой, 2009. —352 с.

117. Семеняко, Н. А. Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV-инфекции : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Семеняко Н. А.— СПб, 2009. — 28 с.

118. Синягина, Н. Е. Клинические особенности, критерии диагностики и профилактика вирусного гепатита С у детей при вертикальной передаче инфекции : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Синягина Н. Е. — Н. Новгород, 2011. — 28 с.

119. Случай хронического HBsAg-отрицательного гепатита В с исходом в цирроз печени у ребенка 6 лет/ И. В. Бабаченко [и др.] // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 72—73.

120. Собчак, Д. М. Оценка показателей Т-клеточного иммунитета и медиаторов иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / Д. М. Собчак, О. В. Корочкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — № 2. — С. 37—42.

121. Собчак, ДМ. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д. М. Собчак, Э. А. Монакова // Клин.медицина. — 2004. — № 4. — С. 49—52.

122. Современные организационные и методические принципы вакцинации детей против гепатита В / В. В. Ботвиньева [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2011. — Т. 8, № 1. — С. 6—11.

123. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. — СПб : Теза, 1999. —324 с.

124. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика HBeAg-позитив-ных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В / А. JI. Раков [и др.] // Гепатология. — 2003. — № 2. — С. 48—52.

125. Сравнительная морфология хронического сочетанного вирусного гепатита В + С и моногепатитов В и С у детей / П. Н. Филимонов [и др.] // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. —Т. 11, № 3. — С. 30—34.

126. Стандарт медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом // ВИЧ. Вирусные гепатиты. — М.: Ремедиум, 2009. — С. 53—61.

127. Стефании, Д. В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста : рук-во для врачей / Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельтищев. — М. : Медицина, 1996. — 384 с.

128. Тезикова, И. В. Клинико-лабораторные особенности и диагностика вирусного гепатита А и В у детей пубертатного возраста : автореф. дис.... канд. мед.наук / Тезикова И. В. — Иваново, 1995. — 26 с.

129. Титры специфических антител в разные фазы гепатитаС / JL И. Николаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. — № 5. — С. 37—42.

130. Ткачук, В. А. Клиническая биохимия / В. А. Ткачук. — М. : Медицина, 2004. —515 с.

131.Тодоров, И. Н. Стресс, старение и их биохимическая коррекция / И. Н. Тодоров, Г. И. Тодоров. — М. : Наука, 2003. — 479 с.

132. Туйчиев, JI. Н. Клинико-иммунологические особенности HBV-инфекции у детей, инфицированных различными генотипами вируса : автореф. дис. ... д-ра мед.наук / Туйчиев JI. Н. — Ташкент, 2005. — 32 с.

133. Учайкин, В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко.— М.: Новая волна, 2003. — 432 с.

134. Учайкин, В. Ф. Инфекционная гепатология : рук-во для врачей / В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, А. В. Смирнов. — М. :ГЭОТАР-Медиа, 2012. —640 с.

135. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С / В. В. Серов [и др.]. // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. — № 4. — С. 12—23.

136. Фармакотерапия детских болезней : рук-во для врачей / под ред. А. Д. Царегородцева. —М. : Мед.информ. аг-во, 2010. — 880 с.

137. Федоров, Г. Н. Гормональные показатели у подростков 12-16 лет / Г. Н. Федоров // Педиатрия. — 2004. — № 4. — С. 87—90.

138. Хайдарлиу, С. X. Функциональная биохимия адаптации / С. X. Хайдар-лиу. — Кишинев, 1984. — 272 с.

139. Характеристика патоморфологических изменений печени у больных хроническим вирусным гепатитом С молодого возраста с различными генотипами HCV / С. С. Введенская, М. П. Груздев, Н. Б. Крохина // Уральский мед.журн. — 2009. — № 4. — С. 61—65.

140. Хронические гепатиты В и Дельта: течение и отдаленные исходы / Н. И. Нисевич [и др.] // Детские инфекции. — 2002. —№ 1. — С. 14—17.

141. Хронический гепатит В у детей / А. А. Баранов [и др.]//Вопр. современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 44—55.

142. Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — Т. 18, № 1. — С. 4—25.

143. Частота побочных эффектов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов в детском возрасте / С. В. Романова [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Т. 7, № 2. — С. 73—77.

144. Чередниченко, Т. В. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни / Т. В. Чередниченко, И. А.Московская // Детские инфекции. — 2003. — №3. —С. 11—14.

145. Чередниченко, Т. В.Гепатит Су детей / Т. В.Чередниченко // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 52—56.

146. Чередниченко, Т. В.Терминология, клинические симптомы и вопросы классификации острых и хронических вирусных гепатитов у детей / Т. В.Чередниченко // Детские инфекции. — 2002. — № 1. — С. 52—55.

147. Чиркин, А. А. Биохимия : учебное пособие для студентов и магистратов высших учебных заведений по биологическим и медицинским специальностям / А. А. Чиркин, Е. О. Данченко. — М.: Мед. лит., 2010. — 605 с.

148. Чистова, JI. В. Новая классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) и основные принципы их патогенетической терапии / Л. В. Чистова // Рос.вестн. перинатологии и педиатрии. — 1997. — Т. 42, №3. —С. 55—61.

149. Чуелов, С. Б. Факторы, влияющие на прогрессирование фиброза и формирование цирроза печени при хронических вирусных гепатитах / С. Б. Чуелов, А. Л.Россина. // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 4. — С. 34—40.

150. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. — М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 384 с.

151. Шахгильдян, И. В. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / И. В. Шахгильдян,А. А. Ясинский // Мир вирусных гепатитов. — 2008. — №5.—С. 11—16.

152. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : практ. рук-во : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули ; под ред. 3. Т. Апросиной, Н. А. Мухина. — М. : ГЭОТАР-Медицина, 1999. — 864 с.

153. Шилова, И. В. Клинико-иммунологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у подростков : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Шилова И. В. — СПб, 2003. — 20 с.

154. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А. И. Кубарко и проф. S. Yamashita. —Минск-Нагасаки, 1998. — 368 с.

155. Эндокринология / под ред. Н. Лавин : пер. с англ. — М. : Практика, 1999. —830 с.

156. Эффективность противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С у детей / А. А. Нижевич [и др.] // Вопр. современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 6. — С. 101—105.

157. Эффективность различных схем терапии при хроническом гепатите Су детей первых лет жизни / Н. В. Рогозина [и др.] // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 44—49.

158. Юшук, Н. Д. Значение выявления РНК вируса гепатита С в различных субстратах у больных хроническим гепатитом С / Н. Д. Юшук, О. В. Масалова, А. А. Кущ // Клин.медицина. — 2001. — Т. 79, № 12. — С. 24—28.

159. A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis С / J. L. Dienstag [et al.] // Hepatol. — 2011. — Vol. 54(2). —P. 396—405.

160. Abstracts of the 12 International symposium on viral hepatitis and liver disease // J. Clin. Virol. — 2006. — Vol. 36, Suppl. 2.

161. Agnelov, De Rosa F. G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: same current issues // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. — №2. — P. 341—352.

162. Akuta, N. Influence of hepatitis В virus genotypes on the response to antiviral therapies / N. Akuta, H. Kumada // J. of Antimicrob. Chemother. — 2005. — Vol. 55, № 2. — P. 139—142.

163. Alanineaminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis В / H. L. Y. Chan [et al.] // J. of Viral Hepatitis. — 2009. — Vol. 16, Iss. 1. — P. 36—44.

164. Alberti, A. Towards more individualized management of hepatitis C virus patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels / A. Alberti // Hepatol. — 2005. — Vol. 4. — P. 266—274.

165. An Overview of Viral Hepatitis [3jieiapoHHi>iHpecypc]. — Pe>KHM#ocTyna :http://healthcare.siemens.com/siemens_hwem-hwem_ssxa_websites-context-root/wcm/idc/groups/public/@global/@lab/documents/download/mdaw/mtu5 /~edisp7an_overview_of_viral_hepatitis-00046379.pdf.

166. Arthur, M. J. P. Reversibility of liver fibrosis following treatment for hepatitis C / M. J. P. Arthur// Gastroenterol. — 2002. — Vol. 122. — P. 1525—1528.

167. Associations among clinical, immunological and viral quasispecies measurements in advanced chronic hepatitis C / A. L. Rothman [et al.] // Hepatol. — 2005. —Vol.41 (3). — P. 617—625.

168. Autoantibodies in children with chronic hepatitis B infection and the influence of interferon alpha / A. Kansu [et al.] // Turk. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 15(4). P. 213—220.

169. Autoimmune manifestations during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist's view / R. Pellicano [et al.]. // Minerva Gastroenterol. Dietol; —2005. —Vol. 51, № 1.— P. 55—61.

170. Bahar, A. Treatment of chronic hepatitis B in children / A. Bahar, F. Karademir // Kinderkrankenschwester. — 2004. — Vol. 23, № 11. — P. 438—441.

171. Baker, R. D. Response to Pegylated Interferon alpha-2b and Ribavirin in Children With Chronic Hepatitis C / R. D. Baker, D. Dee, S. S. Baker // J. Clin. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 41, № 1. — P. 111—114.

172. Barber, J. Pegylated Interferon Therapy May Slow Growth in Children / J. Barber. —Hepatol. — 2012. Vol. 56. — P. 523—531.

173. Billerbeck, E. Regulatory T cells in viral hepatitis / E. Billerbeck, T. Bottler, R. Thimme // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 36. — P. 4858—4864.

174. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut [et al.] // Lancet. — 2001. — Vol.357.—P. 1069—1075.

175. Bortolotti, F. Treatment chronic hepatitis Bin children / F. Bortolotti // Hepatol. — 2003. — Vol. 39. — P. 200—205.

176. Broderick, A. L. Hepatitis B in children / A. L. Broderick, M. M. Jonas // Semin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 59—68.

177. Broide, E. Chronic hepatitis C infection in children / E. Broide, N. A. Kimchi, E. Scapa // Minerva Gastroenterol. Dietol. — 2006. — Vol. 52, № 2. — P. 187—193.

178. Butt, A. A. Hepatitis C virus infection: the new global epidemic / A. A. Butt // Expert Rev. Anti Infect. Ther. — 2005. — Vol. 3, № 2. — P. 241—249.

179. CDC. Centers for Disease Control and Prevention [3jieKTpoHHi>iHpecypc]. — Pe>KHMflocTyna :http://www.cdc.gov/hepatitis/.

180. Chang, M. H. Natural history of hepatitis B infection in children / M. H. Chang // J. Gasroenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 15. — P. 11—19.

181. Chang, M. H. Treatment of chronic hepatitis virus infection in children / M. H. Chang // Bail. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 14(2). —P. 341—350.

182. Changes of non-invasive markers and FibroScan values during HCV treatment /J. Vergniol [et al.] // J. of Viral Hepatitis. — 2009. — Vol. 16, Iss. 2. —P. 132—140.

183. Changes of soluble CD26 and CD30 levels correlate with response to interferon plus ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C / S.S. Yang [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. — Vol. 21 (12). — P. 1789—1793.

184. Characterization of host-range and cell entry properties of the major genotypes and subtypes of hepatitis C virus / D. Lavillette [et al.] // Hepatol. — 2005. — Vol. 41 (2). — P. 265—274.

185. Chen, C. J. REVEAL-HBV Study Group. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B / C. J. Chen, H. I. Yang, U. H. Iloeje // Hepatol. — 2009. — Vol. 49, Supp. 1. — P. 72—84.

186. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13, № 5. — P. 495—500.

187. Chronic hepatitis B in children is it still a real problem / A. Liberek [et al.]. // Med. Wieku Rozwoj. — 2007. — Vol. 11, № 4. — P. 359—366.

188. Chronic hepatitis C virus infection: is there a correlation between HCV genotypes and the level of viremia / D. Delic et al. // Med. Pregl. — 2006. — Vol. 59, № 5-6. — P. 230—234.

189. Cocquerel, L. Hepatitis C virus entry: potential receptors and their biological functions // L. Cocquerel, C. Voisset, J. Dubuisson // J. Gen. Virol. — 2006. — Vol. 87.—P. 1075—1084.

190. Collaborative study for the calibration of HCV RNA, HBV DNA and HIV RNA reference preparations against the relative international standards / G. Pisani [et al.] // J. Ann. 1st. Super. Sanita. — 2007. — Vol. 43, № 1. — P. 69—76.

191. Conjeevaram, H. S. Management of chronic hepatitis B / H. S. Conjeevaram, Ann. S. F. Lok // J. of Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — P. 90—103.

192. Cooksley, G. The treatment of e-antigen positive chronic hepatitis B with pegelated interferon / G. Cooksley // EASL International Consesus conference on hepatitis B. — Geneva, 2002. — P. 237—238.

193. Craxi, A. Interferon alfa for the HBeAg-positive chronic hepatitis B / A. Craxi, D. Bana, Calagero Camna // EASL International Consesus conference on hepatitis B. — Geneva, 2002. — P. 137—142.

194. Decreased ratio of CD4/CD8 lymphocytes might be predictive for successful interferon alpha and lamivudine combined therapy in childhood chronic hepatitis B infection: A preliminary study/ F. Genel [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 18 (6). — P. 645—650.

195. Degertekin, B. Update on viral hepatitis: 2008 / B. Degertekin, Ann. S. F. Lok // Curr. opinion in Gastroenterol. — 2009. — Vol. 25 (3). — P. 180—184.

196. Diedrich, G. How does hepatitis C virus enter cells? / G. Diedrich // FEBS J. — 2006. —Vol. 273. — P. 3871—3885.

197. Dikici, B. Lamivudine and alfa-interferon combination treatment of children with chronic hepatitis B / B. Dikici, V. Bosak // Pediatr. Int. — 2002. — Vol. 44, № 5. — P. 517—521.

198. Do liver IL-12 levels predict sustained response to IFN-alpha therapy in children with chronic hepatitis B? / T. B. Ozkan // J. Interferon Cytokine Res. — 2010. — Vol. 30 (6). P. 433—440.

199. Does adherence to hepatitis B antiviral treatment correlate with virological response and risk of breakthrough?M. N. Hilleret [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 55 (6). P. 1468—1477.

200. Early virological response in children with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin / A. Kowala-Piaskowska [et al.] // Infection. — 2007. — Vol. 35, № 3. — P. 175—179.

201. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection//J. of Hepatol. — 2012. — Vol. 57, Iss. 1. — P. 167—185.

202. ECDC Technical Report. Surveillance and prevention of hepatitis B and C in Europe 2010 [3jieKipoHHi>iHpecypc]. —PeacHMflocTyna :http://ecdc.europa. eu/en/publications/Publications/101012_TER_HepBandC_survey.pdf.

203. Elsharkawy, A.M. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis / A. M. Elsharkawy, F. Oakley, D. A. Mann // Apoptosis. — 2005. — Vol. 10. — P. 927—939.

204. Evolution of hepatitis C virus-specific T cell responses and cytokine production in chronic hepatitis C patients treated with high doses of interferonalpha / C. Alvarado Esquivel [et al.] // Rev. Invest. Clin. — 2002. — Vol. 54(1). —P. 41—50.

205. Fischler, B. Hepatitis C virus infection / B. Fischler I I Semin. Fetal. Neonatal. Med. —2007. —Vol. 12, №3. —P. 168—173.

206. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection / S. Wieland [et al.] // Proc. Natl. Acfd. Sci. USA. — 2004. —Vol. 101. — P. 6669—6674.

207. Gutkowski, K. Interferon therapy in chronic viral hepatitis; an autoimmunity dilemma / K. Gutkowski, D. Gutkowska, T. Bilkiewicz // Przegl. Lek. — 2007. — Vol. 64, № 3. — P. 148—52.

208. HBV-DNA level in blood serum as a predictor of good response to therapy with interferon-alpha-2b of patients with chronic hepatitis B / K. Simon [et al.] // Med. Science Monit. — 2000. — Vol. 6 (5). — P. 971—975.

209. HCV RNA levels in serum, liver, and peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis C patients and their relationship to liver injury / L. E. Adinolfi [et al.] // Am. J. Gastroenterol. —1998. — Vol. 93, № 11. — P. 2162—2166.

210. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / M. W. Yu [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. — 2005. — Vol. 97. — P. 265—272.

211. Hepatitis C: molecular virology and antiviral targets / D. Moradpour [et al.] // Trends Mol. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 476-^82.

212. High resolution analysis of cellular immune responses in resolved and persistent hepatitis C virus infection / G. M. Lauer [et al.] //Gastroenterol. — 2004. — Vol. 127. — P. 924—936.

213. Hongthanakorn, Ch. New pharmacologic therapies in chronic hepatitis B / Ch. Hongthanakorn, Ann. S. F. Lok // Gastroenterol. Clin, of North America. — 2010. — Vol. 39 (3). — P. 659—680.

214. Hsu, E. K. Hepatitis B and C in children / E. K. Hsu, K. F. Murray // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 5, № 6. — P. 311—320.

215. Huang Y. Viral factors and outcomes of chronic HBV infection / Y. Huang, Ann. S. F. Lok // Am. J. of Gastroenterol. —2011. — Vol. 106 (1). — P. 93—97.

216. Immunopathogenesis of hepatitis B / C. Ferrari J. [et al.] // Hepatol. — Vol. 39, Suppl. 1. — P. S36—S42.

217. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones / E. Sorkin [et al.] // Science. —1986. —Vol. 233. —P. 652—654.

218. In situ distribution of hepatitis C virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease / M. Chang [et al.] // J. Virol. — 2000. — Vol. 74, № 2. — P. 944—955.

219. Interferon alfa-2b (correction of alfa-2b) and ribavirin for patients with chroni-chepatitis C and normal ALT / I. M. Jacobson [et al.]. // Am. J. Gastroenterol. —2004. — Vol. 99, № 9. — P. 1700—1705.

220. Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety and pharmacokinetics / Gonzalez-Peralta R. P. [et al.] // Hepatol. — 2005. — Vol. 42 (5). —P. 1010—1017.

221. Interferon treatment in children with chronic hepatitis C: long-lasting remission in responders, and risk for disease progression in non-responders / F. Bortolotti [et al.]. //Dig. Liver. Dis. — 2005. — Vol. 37, № 5. —P. 336—341.

222. International Standards and Reference Materials for Quantitative Molecular Infectious Disease Testing / M. Madej Roberta [et al.] // J. Mol. Diagn. — 2010. —Vol. 12(2).—P. 133—143.

223. Jara, P. Treatment of Hepatitis C in children / P. Jara, L. Hierro // Exp. Rev. of Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 4 (1). — P, 51—61.

224. Jonas, M. M. Liver Disease in Infancy and Childhood in Diseases of the Liver / M. M. Jonas, A. R. Perez-Atayde // 10th Edition, E. R. Schiff and M. Sorell, eds., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania 2007. — P. — 1305—47.

225. Kerkar, N. Hepatitis B in children: complexities in management / N. Kerkar // Pediatr. Transplant. — 2005. — Vol. 9, № 5. — P. 685—691.

226. Kwon, H. Hepatitis B therapy. Nature reviews / H. Kwon, Ann. S. F. Lok // Gastroenterol. & Hepatol. — 2011. — Vol. 8 (5). — P. 275—284.

227. Lack of detection of negative-strand hepatitis c virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and other extrahepatic tissues by the highly strand-specific rTth reverse transcriptase PCR / R. E. Lanford [et al.] // J. Virol. — 1995. — Vol. 69, № 12. — P. 8079—8083.

228. Liver histology in patients with HBsAg negative anti-HBc and anti-HCV positive chronic hepatitis / E. Sagnelli [et al.] // J. Med. Virol. — 2005. — Vol. 75 (2). — P. 222—226.

229. Localization on hepatitis C virus RNA on human erythrocytes by in situ PCR technique / G. Lotz [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2002. —Vol. 37 (5). — P. 578—584.

230. Lok, Ann. S. F. Chronic hepatitis B / Ann. S. F. Lok, B. J. McMahon // Hepatol.—2001.—Vol. 34.—P. 1225—1241.

231. Lok, Ann. S. F. Evolution of nucleoside/tide analogues for hepatitis B: is the ideal drug here yet? / Ann. S. F. Lok // J. of Hepatol. — 2009. — Vol. 51 (2). — P. 416—423.

232. Lok, Ann. S. F. Should antiviral treatment be extended to patients with chronic hepatitis B and mildly elevated alanine aminotransferase? / Ann. S.F. Lok// Hepatol. (Baltimore, Md.).— 2010. — Vol. 51 (4). — P. 1107—1109.

233. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B / Y. S. Hsu [et al.] // Hepatol. — 2002. — Vol. 35. — P. 1522—1527.

234. Lower serum viral loads in young patients with hepatitis-B-virus-related hepatocellular carcinoma / F. C. Tsai [et al.] // J. Viral Hepatitis. — 2007. — Vol. 14.—P. 153—160.

4-tt. &

235. Majda-Stanislawska, E. Interferon alpha for eradication of HCV and remission of chronic hepatitis in children / E. Majda-Stanislawska, I. Szaflik, A. Omulecka // Med. Science Monit. — 2000. — Vol. 6, № 6. — P. 1142—1147.

236. Malik, R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R. Malik, H. Hodgson // Quart. J. Med. — 2002. — Vol. 95, № 9. — P. 559—569.

237. Management of chronic hepatitis B in children / U. Shah [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2009. — Vol. 48 (4). — P. 399—404.

238. Management of chronic hepatitis B: consensus guidelines / M. Sherman [et al.] // J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 21. — P. 5—24.

239. Management of hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection: treatment optimization on the basis of virological response / St. Zeuzem [et al.] // Antiviral Ther. — 2009. — Vol. 14 (2). — P. 143—154.

240. Martin, John C. Hepatitis Combination Therapy Okay for Children: Study [3jieKTpoHHBiñpecypc]. —Pe>KHM£OCTyna :http://www.hepatitisneighborhood. com/content/in_the_news/archive_2581 .aspx.

241. Mateescu, R. B. The immunopathogenesis of viral hepatitis / R. B. Mateescu, M. Rimbas, R. Voiosu // Rom. J. Intern Med. — 2004. — Vol. 42, № 1. — P. 59—67.

242. Mommeja-Marin, H. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the literature / H. Mommeja-Marin // Hepatol. — 2003. — V. 37, № 6. _ p. 1309—1319.

243. Narkewicz, M. R. The «C» of viral hepatitis in children / M. R. Narkewicz, R. Gabrera, R. P. Gonzalez-Peralta // Semin. Liver Dis. — 2007. — Vol. 27, №3. —P. 295—311.

244. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005 / H. J. Yim [et al.] // Hepatol. — 2006. — Vol. 43. — P. 173—181.

245. NIBSC Experience with Standardisation of Blood Virology NAT [3jieiapoH-Hbifipecypc] / C. Morris [et al.]. — PemiMflocTyna :http.'//www.nibsc.ac.uk/ Sogat/ sogatcdI_presentations/Clare%20Morris.pdf.

246. Oppenheim, Y. Interferon induced autoimmune thyroid disease (AITD): a model for human autoimmunity / Y. Oppenheim, Y. Ban, Y. Tomer // Autoimmun. Rev. — 2004. — Vol. 3. — P. 388—393.

247. Optimized threshold for serum HCV RNA to predict treatment outcomes in hepatitis C patients receiving peginterferon alfa-2a/ribavirin / S. Zeuzem [et al.] // J. of Viral. Hepatitis. — 2012. — Vol. 19 (11). — P. 766—774.

248. Pawlotsky, J. M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C / J. M. Pawlotsky // Hepatol. — 2002. — Vol. 36. — P. 65—73.

249. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels / St. Zeuzem [et al.]. // Gastroenterol. — 2004. — Vol. 127, № 6. —P. 1724—1732.

250. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M. P. Manns // Lancet.— 2001. —Vol. 358. — P. 958—965.

251. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C / S. Wirth [et al.]. // Hepatol. — 2005. — Vol. 25. — P. 1013—1018.

252. Pegylated interferon for chronic hepatitis C in children affects growth and body composition: Results from the pediatric study of hepatitis C (PEDS-C) trial / Maureen M. Jonas [et al.] // Hepatol. —2012. — Vol. 56, Iss. 2. — P. 523—531.

253. Pervasive influence of hepatitis C virus on the phenotype of antiviral CD8+ T cells / M. Lucas [et al.]. // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 3. — P. 1744—1753.

254. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U. H. Iloeje [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 130 (3). — P. 678—686.

255. Predicting clinical and histologic outcomes based on standard laboratory tests in advanced chronic hepatitis C / M. G. Ghany [et al.] // Gastroenterol. — 2010. —Vol. 138(1).—P. 136—146.

256. Predictive factors of virological non-response to interferon-ribavirin combination therapy for patients infected with hepatitis C virus of genotype lb and high viral load / N. Akuta [et al.] // J. Med. Virol. — 2006. — Vol. 78, №1. —P. 83—90.

257. Preliminary results of interferon alpha-2a and lamivudine combination therapy regimen in children with chronic hepatitis B / S. Asik Akman [et al.]. // Mikrobiyol. Bui. — 2006. — Vol. 40 (1-2). — P. 47—53.

258. Rao, G. S. Children with hepatitis C / G. S. Rao, J. P. Molleston // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2005. — Vol. 7, № 1. — P. 37—44.

259. Rapicetta, M. Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection / M. Rapicetta, C. Ferrari, M. Levrero // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 67 (3). — P. 454—457.

260. Rehermann, B. Intrahepatic T cells in hepatitis B: viral control versus liver cell injury / B. Rehermann // J. Exp. Med. — 2000. — Vol. 191. — P. 1263—1268.

261. Relationship between hepatitis B virus DNA levels and liver histology in patients with chronic hepatitis B / J. Shao [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2007. —Vol. 13.—P. 2104—2107.

262. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection / U. H. Iloeje [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 5. — P. 921—931.

263. Rizzetto, M. Chronic HBV-related liver disease / M. Rizzetto, A. Ciancio // Molecular aspects of medicine. — 2008. — Vol. 29 (1-2). — P. 72—84.

264. Roberts, E. A. Why treat chronic hepatitis B in childhood with interferon a II / E. A. Roberts // Gut. —2000. — Vol. 46. — P. 591—593.

265. Schalm, S. W. Combination therapy for chronic hepatitis B / S. W. Schalm // EASL International consensus conference on hepatitis B. — Geneva, 2002. — P. 243—247.

266. Semmo, N. CD4+ T cell responses in hepatitis C virus infection / N. Semmo, P. Klenerman // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 36. — P. 4831—4838.

267. Serial monitoring of viral load and serum alanine aminotransferase level and the risk of hepatocellular carcinoma (HCC): REVEAL-HBV study update / C. J. Chen [et al.] // J. Hepatol. — 2008. — Vol. 48. — P. 141—147.

268. Serum fibrosis markers are associated with liver disease progression in non-responder patients with chronic hepatitis C / R. J. Fontana [et al.] // Gut. — 2010.—Vol. 59(10) —P. 1401—1409.

269. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the literature / H. Mommeja-Marin [et al.] // Hepatol. — 2003. — Vol. 37. — P. 1309—1319.

270. Shiftman, M. L. Patients with HCV and F1 and F2 fibrosis stage: treat now or wait? / M. L. Shiffman, Y. Benhamou // J. Liver International. — 2012. — P. 105—110.

271. Shiraki, Kazuo. Long-term virological response and growth rate of children with chronic hepatitis C who received natural interferon-a / Kazuo Shiraki // Europ. J. of Pediatrics.— 2002. — Vol. 161, Iss. 11. — P. 629—630.

272. Significance of HBV DNA levels in liver histology of HBeAg and Anti-HBe positive patients with chronic hepatitis B / M. F. Yuen [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 2032—2037.

273. Soluble CD26/30 levels before and after treatment with interferon-alfa and ribavirin combination therapy in a pediatric hepatitis C patient / Y. R. Liao [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2004. — Vol. 37 (1). —P. 67—70.

274. Specific detection of hepatitis C minus strand RNA in hematopoetic cells / H. Lerat [et al.]. // J. Clin. Invest. —1996. — Vol. 97, № 3. — P. 845—851.

275. T-cell responses to hepatitis B splice-generated protein of hepatitis B virus and inflammatory cytokines/chemokines in chronic hepatitis B patients / F. Bayard [et al.] // J. of Viral Hepatitis. — 2012. — Vol. 19, Iss. 12. — P. 829—896.

276. The dawn of a new era: transforming our domestic response to hepatitis B & C / H. El-Serag [et al.] // Gastroenterol. — 2010. — Vol. 138 (4). — P. 1225—1230.

277. The HCV serum proteome: a search for fibrosis protein markers / K. J. Cheung [et al.] // J. of Viral Hepatitis. — 2009. — Vol. 16, Iss. 6. — P. 418—429.

278. The many important facets of T-cell repertoire diversity / J. Nikolich-Zugich [et al.] // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4. P. 123—132.

279. The role of viral load deternination for the management of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus and hepatitis C virus infection / A. Berger [et al.] // J. Clin. Virol. — 2001. — Vol. 20, № 1—2. — P. 23—30.

280. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference / A. Hatzakis [et al.] // J. of Viral Hepatitis. — 2011. — Vol. 18, Suppl 1.—P. 1—16.

281. Thyroid diseases in children / H. Charib [et al.] // Endocr. Pract. — 2004. — Vol. 10.—P. 497—501.

282. Trepo, C. Genotype and viral load as prognostic indicators in the treatment of hepatitis C / C. Trepo // J. Viral Hepatitis.— 2000. — Vol. 7 (4). — P. 250—256.

283. Valla, D. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B/ D. Valla // J. of Hepatol.—2003. — Vol. 38. — P. 533—540.

284. Viral hepatitis / ed. by H. Thomas, S. Lemon, A. Zuckerman. — 3th ed. — Maiden ; Oxford ; Victoria : Blackwell publ., 2005. — 876 p.

285. Viral kinetics during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT levels / B. Kronenberger [et al.]. // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40, № 6. — P. 1442—1449.

286. Viremia profiles in children with chronic hepatitis B virus infection and spontaneous e antigen seroconversion / Y. H. Ni [et al.] // Gastroenterol. —2007. — Vol. 132. — P. 2340—2345.

287. Virological response at 4 and 12 weeks predict high rates of sustained viro-logical response in genotype 1 patients treated with peginterferon alfa-2a (40kd) plus ribavirin. Poster presented at EASL. / P. Marcellin [et al.]. — Barcelona, 2007.

288. Voss, L. D. The short «normal» child in school: self-esteem, behavior and attainment before puberty (The Wessex Growth Study) / L. D. Voss, J. Mulligan // Growth, Stature and Adaptation ; ed. B. Stabler, L. E. Underwood, Chapel Hill: University of North Carolina, 1994. — P. 152—160.

289. WHO International Standardfor Viral Hepatitis [3jieicipoHHBrapecypc] / NIBSC. —PejKHivmocTyna :http://www.nibsc.ac.uk/documents/ifu.pdf.

290. Wieland, S. F. Stealth and Cunning: Hepatitis B and Hepatitis C Viruses/ S. F. Wieland, F.V. Chisari // J. Virol. — 2005. — Vol .79. — P. 9369—9380.

291. World health organization fact sheet [3jieicrpoHHBmpecypc]. — Pe^KHMflocryna: http://www.who.int/immunization/newsroom/factsheets.

292. Yang, S. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads on vertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women / S. Yang, M. Liu, L. Wang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2008. — Vol. 43 (5). — P. 329—331.