Клиническое значение антител к нуклеосомам и белкам теплового шока при системной красной волчанке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Котовская, Мария Андреевна

• Котовская, Мария Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Котовская, Мария Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Антитела к нуклеосомам.

1.2. Белки теплового шока.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Характеристика активности и течения СКВ.

2.3. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Уровень антител к нуклеосомам в исследуемых группах.

3.2. Уровень антител к дсДНК в исследуемых группах.

3.3. Сравнительная характеристика уровня антител к нуклеосомам и антител к дсДНК в группе больных СКВ.

3.4. Связь уровня антител к нуклеосомам и дсДНК с активностью СКВ.

3.5. Анализ уровней антител к нуклеосомам и антител к дсДНК у больных СКВ с поражением почек.

3.6. Анализ уровней антител к нуклеосомам и антител к дсДНК у больных СКВ с поражением центральной нервной системы.

3.7. Уровень антител к гистонам в исследуемых группах.

3.8. Уровень антител к белкам теплового шока в исследуемых группах.

3.9. Связь антител к нуклеосомам, дсДНК, гистонам и белкам теплового шока с клинико-лабораторными параметрами.

Глава 4.0БСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение антител к нуклеосомам и белкам теплового шока при системной красной волчанке»

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с такими нарушениями иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушения функций внутренних органов (Насонова В.А., Насонов ЕЛ,2003).

Основным компонентом лабораторной диагностики СКВ является выявление аутоантител к клеточным антигенам, преимущественно к ядерным, таких как антитела к гистонам (anti-HST), односпиральной и двухспиральной ДНК. Антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК) в настоящее время являются наиболее распространенным диагностическим маркерам СКВ, однако по некоторым данным они выявляются не более чем в 50 % случаев, а уровень антител к дсДНК не всегда коррелирует с активностью (Simon et al., 2004). Другой, широко известный маркер СКВ - антинуклеарные антитела (АНФ), имеют достаточно низкий уровень специфичности, в связи с высокой частотой выявления АНФ не только при СКВ, но и при других аутоиммунных заболеваниях.

В достаточно широком спектре антиядерных антител, выявляемых при СКВ, особое внимание уделяется антителам к нуклеосомам. Нуклеосома состоит из двойной спирали ДНК, обмотанной вокруг специфического комплекса из восьми нуклеосомных гистонов (гистонового октамера). Нуклеосома представляет собой дисковидную частицу с диаметром около 11 нм, содержащую по две копии каждого из нуклеосомных гистонов (Н2А, Н2В, НЗ, Н4).

По данным Amoura Z et al. 2000, нуклеосомы играют роль превалирующих патогенетических антигенов у больных СКВ, а появление антител к нук-леосомам ассоциируется с органными поражениями (Simon et al., 2004). Более того, антитела к нуклеосомам, так же как и аутореактивные Т - хелперы, специфичные к нуклеосомам были определены в сыворотках больных СКВ (Chabre et al., 1995, Lu L., 1999). У пациентов с СКВ при скрининговом исследование была отмечена корреляционная связь между уровнем антител к нуклеосомам и поражением почек и центральной нервной системы (Williams et al., 2001). На биологических моделях СКВ было показано, что антитела к нуклеосомам выявляются до развития заболевания, однако до настоящего времени остается дискуссионным вопрос о специфичности этих аутоантител при СКВ (Rumore et al., 1990). Нет убедительных данных о преимуществах этого теста перед выявлением антител к дсДНК (Simon et al., 2004).

При поиске новых тестов, которые давали бы представление о состоянии иммунокомпетентных клеток крови при СКВ, обратила на себя внимание группа сравнительно недавно открытых внутриклеточных белков, получивших название "белки теплового шока" (БТШ или Hsp) или "стрессовые белки". Эти белки недостаточно изучены, но уже имеющиеся данные говорят, что они высоко консервативны в процессе филогенеза (Lindqulst S., 1986), необычно полифункциональны - играют важную роль во многих внутриклеточных иммуно-биохимических процессах как в экстремальных, так и в нормальных условиях (Polla B.S., 1988), что позволяет предположить об участии белков теплового шока в формировании патобиохимических внутриклеточных связей.

Таким образом, совершенствование диагностики заболевания является на сегодняшний день наиболее актуальным направлением в исследованиях, посвященных СКВ.

Цель работы

Изучить клиническое значение антител к нуклеосомам и белкам теплового шока при системной красной волчанке.

Задачи

1. Определить частоту повышения антител к нуклеосомам в сыворотках больных СКВ и их связь с клинико - лабораторными проявлениями СКВ.

2. Проанализировать связь уровня антител к нуклеосомам с антителами к дсДНК.

3. Выявить уровень и частоту повышения антител к связанным гистонам в сыворотках больных СКВ, их связь с клинико-лабораторными параметрами СКВ.

4. Исследовать уровень и частоту повышения антител к белкам теплового шока в сыворотках больных СКВ.

Научная новизна

Впервые в настоящей работе на большом клиническом материале проведено одновременное исследование сывороточных концентраций антител к нуклеосомам, компонентам нуклеосом - гистонам и белкам теплового шока у больных СКВ, и проведено их сопоставление с клинико — лабораторными проявлениями и активностью этого заболевания.

Выявлена связь антител к нуклеосомам у больных СКВ с поражением почек, центральной нервной системы и активностью заболевания.

Впервые проведен детальный анализ клинических проявлений СКВ в зависимости от степени повышения уровня антител к гистонам. Выявлена связь антител к гистонам Н2А и Н2В с поражением почек и центральной нервной системы у больных СКВ.

Впервые отмечена ассоциация уровня антител к пептиду убиквитина 4276 с активностью СКВ. !

Практическая значимость

1. Определение антител к нуклеосомам имеет диагностическое значение при СКВ

2. Определение уровня антител к нуклеосомам целесообразно для определения активности СКВ

3. У больных СКВ с поражением почек целесообразно определение антител к нуклеосомам для оценки активности почечного процесса

Положения, выносимые на защиту

1. При СКВ с высокой частотой выявляются антитела к нуклеосомам.

2. Одновременное определение антител к нуклеосомам и к дсДНК позволяет повысить чувствительность и специфичность лабораторной диагностики СКВ.

3. У больных СКВ уровень антител к нуклесомам достоверно связан с клиническими и лабораторными параметрами, характеризующими активность заболевания.

4. Повышение уровня антител к нуклеосомам у больных СКВ ассоциируется с поражением почек, ЦНС и активностью заболевания.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы: 3 - в отечественной печати, 1 -в зарубежной.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: •S Lupus meeting, London, UK, 2005;

S Заседание ревматологической секции Московского научного терапевтического общества, Москва, 2006;

Первичная экспертиза проведена на заседании Ученого совета ГУ Институт ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 7 отечественных и 123 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 24 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Котовская, Мария Андреевна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов СКВ частота обнаружения и средний уровень антител к нуклеосомам, гистонам Н2А и Н2В, низкомолекулярным белкам теплового шока — пептиду 22-45 цистеин и 42-76 был достоверно выше, чем в контрольной группе (здоровые доноры), и у пациентов РА и БШ (р<0,05). При этом в сыворотке крови больных СКВ положительный уровень антител к нуклеосомам был выявлен в 65,8% случаев, антител к гистонам Н2А и Н2В в 43,5% и 50% случаев соответственно, антител к пептиду убиквитина 22-45 цистеин и пептиду убиквитина 42-76 в 21,7% и 24,1% случаев соответственно.

2. У пациентов СКВ отмечена положительная корреляция уровня антител к нуклеосомам и антител к дсДНК (г=0,70, р<0,0001). Чувствительность и специфичность антител к нуклеосомам и антител к дсДНК была сходной (67,5% , 92,5% и 71,2% и 91,7% соответственно). Определение антител к нуклеосомам наряду с антителами к дсДНК улучшает чувствительность и специфичность диагностики СКВ (86% и 98,8% соответственно).

3. У пациентов СКВ с волчаночным нефритом средний уровень антител к нуклеосомам был выше, чем у больных без поражения почек (74,5 + 41,2 ЕД/мл и 46,4 + 26,9 ЕД/мл, соответственно, р<0,05). У пациентов с нефритом с нефротическим синдромом было отмечено наиболее существенное увеличение концентрации антител к нуклеосомам (89,6 + 62,9 ЕД/мл, р<0,05), чем у пациентов без нефротического синдрома (52,3 + 23,9 ЕД/мл, р<0,05).

4. Уровень антител к нуклеосомам у больных СКВ с поражением ЦНС был выше по сравнению с таковыми у больных без поражения ЦНС (88,1 +51,6 ЕД/мл и 56,4 + 48,7 ЕД/мл соответственно, р=0,001).

5. Выявлена связь уровня антител к нуклеосомам с активностью СКВ по SLEDAI (г=0,35, р<0,01). Средние уровни антител к нуклеосомам у больных со второй и третьей степенями активности СКВ были достоверно выше по сравнению с таковыми у больных с первой степенью активности заболевания (р<0,05).

6. Отмечена связь сывороточного уровня антител к гистонам Н2А и Н2В с поражением почек и ЦНС при СКВ (р<0,05) и активностью заболевания по SLEDAI (г=0,38, р=0,0016 и г=0,42, р=0,0012 соответственно).

7. Установлена взаимосвязь уровня пептида убиквитина 42-76 с активностью заболевания по SLEDAI (г=0,41, р=0,006).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение антител к нуклеосомам служит дополнительным диагностическим тестом при СКВ, позволяет уточнить активность процесса и наличие органной патологии (нефрита и поражения ЦНС).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Котовская, Мария Андреевна, 2007 год

1. Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / Под ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.: Медицина, 2001. - 272 с.

2. Лим В. И., Аглямова Г. В. Принципы формирования пространственной структуры белков и нуклеиновых кислот. Стереохимическое моделирование // Молекулярная биология. 1999. - N 6. - С. 1027-1034.

3. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М.: Медицина, 1972. - 143 с.

4. Насонова В.А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез // Врач. 2000. - N 9. - С. 3-5

5. Петушкова Е. В. Гистоны и перенос генетической информации: Пер. с англ. М., Лит, 1968. - 17 с.

6. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Насоновой В.А., Насонова Е.Л. — М.: Литтерра, 2003. 507 с.

7. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

8. ACR Ad Hoc Committee. The American College of Rheumatology Nomenclature and Case Definition for Neuropsychiatric Lupus Syndromes // Arthrit. Rheum. 1999. - V. 42. - P. 599-608.

9. Akashi Y., Yoshizawa N. Participation of histones and ubiquitin in lupus nephritis // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1995. - V. 37(8). - P. 462-467.

10. Amoura Z., Koutouzov S., Piette J.C. The role of nucleosome in lupus / Curr. Opin. Rheumatol. 2000. - 12. P. 369-373.

11. Amoura Z., Piette J.C., Bach J.F. et al. The key role of nucleosomes in lupus // Arthrit. Rheum. 1999. - V. 42. - P. 833-843.

12. Arndt V, Daniel C, Nastainczyk W. et al. BAG-2 acts as an inhibitor of the chaperone-associated ubiquitin ligase CHIP // Mol. Biol. Cell. 2005. - V. 16. -P. 5891-5900.

13. Arrigo AP. Heat shock proteins as molecular chaperones // Med. Sci. (Paris). -2005.-V. 21.-P. 619-625.

14. Arrigo AP. The cellular "networking" of mammalian Hsp27 and its functions in the control of protein folding, redox state and apoptosis //Adv. Exp. Med. Biol. -2007. V. 594.-P. 14-26.

15. Bartis D., Boldizsar F., Kvell K. et al. Intermolecular relations between the glucocorticoid receptor, ZAP-70 kinase, and Hsp-90 // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2007. V. 2. P. - 253-258.

16. Beere H.M., Wolf B.B., Cain K. et al. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome //

17. Nat. Cell. Biol. 2000. V.8. P. - 469-475.

18. Bitar KN, Kaminski MS, Hailat N. et al. Hsp27 is a mediator of sustained smooth muscle contraction in response to bombesin //

19. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991.-V. 31. P. - 1192-1200.

20. Bombardier С., Gladman D.D., Urowitz M.B. et al. Derivation of the SLEDAI (a disease activity index for lupus patients) // Arthrit. Rheum. 1992. - V. 35. - P. 630-640.

21. Brodsky J.L., Bauerle M., Horst M. et al. Mitochondrial Hsp70 cannot replace BiP in driving protein translocation into the yeast endoplasmic reticulum // FEBS Lett. 1998. - V.18. -P. 183-186.

22. Burlingame R.W., Boey M.L., Starkebaum G. et al. The central role of chromatin in autoimmune responses to histones and DNA in systemic lupus erythematosus // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. - P. 184-192.

23. Burlingame RW, Cervera R. Anti-chromatin (anti-nucleosome) autoantibodies // Autoimmun Rev. 2002. - V. 1. - P.321-328.

24. Cairns A.P., McMillan S.A., Crockard A.D. et al. Antinucleosome antibodies in the diagnosis of systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2003. — V. 62.-P. 272-273.

25. Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., Rosen A. Autoantigen targered in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic kerarinocytes // J. Exp. Med. 1994. - V. 179. - P.1317-1330.

26. Chabre H., Amoura Z., Piette J.C. et al. Presence of nucleosome restricted antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. - 1995. -V. 38.-P. 1485-1491.

27. Chirardello A., Doria A., Zampieri S. et al. Antinucleosome antibodies in SLE: a two-year follow-up study of 101 patients // J. Autoimmun. 2004. - V. 22. - P. 235-240.

28. Conroy S.E., Faulds G.B., Williams W. et al. Detection of autoantibodies to the 90 kDa heat shock protein in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases // Br. J. Rheumatol. 1994. - V.33. - P.923-926.

29. Cutforth T, Rubin G.M. Mutations in Hsp83 and cdc37 impair signaling by the sevenless receptor tyrosine kinase in Drosophila // Cell. — 1994. V.77. - P. 1027-1036.

30. Decker P. Nucleosome autoantibodies // Clin. Chim. Acta. 2006. - V.366. -P.48-60.

31. Dix D.J. Hsp70 expression and function during gametogenesis // Cell Stress Chaperones. 1997.- V.2.-P.73-7.

32. Dokladny K., Wharton W., Lobb R. et al. Induction of physiological thermotol-erance in MDCK monolayers: contribution of heat shock protein 70 // Cell Stress Chaperones. 2006. - V. 11. - P.268-275.

33. Duncan RF. Inhibition of Hsp90 function delays and impairs recoveiy from heat shock // FEBS J. 2005. - V.272. - P.5244-5256.

34. Emlen W, Neibur J, Kadera R. Accelerated in vitro apoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus // J. Immunol. 1994.1. V. 152. — P.3685-92.

35. Esser C., Alberti S., Hohfeld J. Cooperation of molecular chaperones with the ubiquitin/proteasome system // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - V.29. -P.171-188.

36. Esser C., Scheffner M., Hohfeld J. The chaperone-associated ubiquitin ligase CHIP is able to target p53 for proteasomal degradation // J. Biol. Chem. 2005.- V.22. P. 27443-27448.

37. Eversole-Cire P., Concepcion F.A., Simon M.I.et al. Synergistic effect of Bcl-2 and BAG-1 on the prevention of photoreceptor cell death // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. — V.41.-P.1953-61.

38. Eato (Sato) H, Miyata M, Kasukawa R. Expression of heat shock protein on lymphocytes in peripheral blood and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1996 Dec;23(12):2027-32.

39. Fawcett T.W., Sylvester S.L., Sarge K.D. et al. Effects of neurohormonal stress and aging on the activation of mammalian heat shock factor 1 // J. Biol. Chem.- 1994. V.23. - P. 32272-32278.

40. Fournel S., Muller S. Anti-nucleosome antibodies and T-cells response in systemic lupus erythematosus // Ann. Med. Interne. 2002. - V.8. - P. 513-519.

41. Fournel S., Muller S. Synthetic peptides in the diagnosis of systemic autoimmune diseases // Curr. Protein Peptide Sci. 2003. - V.4. - P.261-276.

42. Fritzler M.J., Salazar M. Diversity and origin of rheumatologic autoantibodies. Clin. Microbiol. Rev. 1991. - V.4. - P.256-269.

43. Geissler A., Rassow J., Pfanner N. et al. Mitochondrial import driving forces: enhanced trapping by matrix Hsp70 stimulates translocation and reduces the membrane potential dependence of loosely folded preproteins //

44. Mol. Cell. Biol. 2001. - V.21. - P.7097-7104.

45. Gladman DD., Ibanez D., Urowitz MB SLEDAI 2000. J Rheumatol, 2002;29:288-291.

46. Haddouk S., Ben Ayed M., Baklouti S. et al. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: spectrum and clinical associations // Patholog. Biolog. — 2004. — V.53. -P.311-317.

47. Haddouk S., Ben Ayed S., Baklouti S. et al. Clinical significance of antinu-cleosome antibodies in Tunisian systemic lupus erythematosus patients / Clin. Rheumatol. 2005. - V.24. - P.219-222.

48. Hmida Y., Schmit P., Gilson G. et al. Falure to detect antinucleosome antibodies in scleroderma: comment on the article by Amoura et al. // Arthrit. Rheum. -2002.-V. 46.-P. 280-282.

49. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. -1997.-V. 40.-P. 1725-1734.

50. Holtmann H., Winzen R., Holland P. et al. Induction of interleukin-8 synthesis integrates effects on transcription and mRNA degradation from at least three different cytokine- or stress-activated signal transduction pathways //

51. Mol. Cell. Biol. 1999.-V.19.-P. 6742-6753.

52. Horvath L., Czirjak L., Fekete B. et al. Levels of antibodies against Clq and 60 kDa family of heat shock proteins in the sera of patients with various autoimmune diseases // Immunol. Lett. 2001. - V.l. - P. 103-109.

53. Kiang J.G., Bowman P.D., Lu X. et al. Geldanamycin prevents hemorrhage-induced ATP loss by overexpressing inducible HSP70 and activating pyruvate dehydrogenase // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2006. - V.291. -P.l 17-127.

54. Kimura Y., Rutherford S.L., Miyata Y. et al. Cdc37 is a molecular chaperone with specific functions in signal transduction // Genes Dev. 1997. - V. 15. - P. 1775-1785.

55. KogaF., Xu W., Karpova T.S. et al. Hsp90 inhibition transiently activates Src kinase and promotes Src-dependent Akt and Erk activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2006. V.25. - P.l 1318-11322.

56. Koutouzov S., Jeronimo AL., Campos H. et al. Nucleosomes in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2004. V.30. -P.529-558.

57. Latchman D.S., Isenberg D.A. The role of hsp90 in SLE // Autoimmunity. -1994.-V.19.-P.211-218.

58. Lavoie J.N., Hickey E., Weber L.A. et al. Modulation of actin microfilament dynamics and fluid phase pinocytosis by phosphorylation of heat shock protein 27 // J. Biol. Chem. 1993. - V. 15. - P.24210-24214.

59. Li G.C., Mivechi N.F., Weitzel G. Heat shock proteins, thermotolerance, and their relevance to clinical hyperthermia // Int. J. Hyperthermia. — 1995. — V.l 1. — P.459-488.

60. Loes van den Berg., Nossent H., Rekvig Ole. Prior anti-ds DNA antibody status does not predict later disease manifestations in systemic lupus erythematosus // Clin. Rheumatol. 2006. - V.25. - P.347-352.

61. Lovell R., Madden L., Carroll S. et al. The time-profile of the PBMC HSP70 response to in vitro heat shock appears temperature-dependent // Amino Acids. — 2006.-V.25.-P. 10- 12.

62. Mehler M.F., Marmur R., Gross R. et al. Cytokines regulate the cellular pheno-type of developing neural lineage species // Int. J. Dev. Neurosci. 1995. -V.13.-P. 213-40.

63. Min D.J., Kim S.J., Park S.H. et al. Anti-nucleosome antibodies: significance in lupus patients lacking anti-double-stranded DNA antibody // Clin. Exp. Rheumatol. 2002. - V.20. - P. 13-18.

64. Miyata M., Sato H., Kasukawa R. et al. Significance of endogenous heat shock protein in adjuvant arthritis // J. Rheumatol. 1999. - V.26. - P.2210-2214.

65. Mohan C., Adams S., Stanik V. et al. Nucleosome: a mojor immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells in lupus // J. Exp. Med. 1993. - V. 177.-P. 1367-1368.

66. Mohan C., Liu C., Xie C., Williams R. Anti subnucleosome reactivities in systemic lupus erythematosus patients and their first-degree relatives / Clin. Exp. Immunol. - 2001. - V. 123. - P. 119-126.

67. Monestier M., Decker P., Briand J.P. et al. Molecular and structural properties of three autoimmune IgG monoclonal antibodies to histone H2B // J. Biol. Chem. -2000. V.275. - P.13558 - 13559.

68. Muller S., Briand J.P., Van Regenmortel M.H. Presence of antibodies to ubiq-uitin during the autoimmune response associated with systemic lupus erythematosus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988. V.85. - P. 8176-8180.

69. Neckers L. Development of small molecule Hsp90 inhibitors: utilizing both forward and reverse chemical genomics for drug identification // Curr. Med. Chem. 2003. — V.10. - P.733-739.

70. Ng K.P., Manson J.J., Rahman A. et al. Association of antinucleosome antibodies with disease flare in serologically active clinically quiescent patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Care & Research. 2006. - V.55. — P. 900-904.

71. Norton P.M., Isenberg D.A., Latchman D.S. Elevated levels of the 90 kd heat shock protein in a proportion of SLE patients with active disease //

72. J. Autoimmun. 1989. - V.2. - P. 187-195.

73. Pak M., Hoskins J.R., Singh S.K. et al. Concurrent chaperone and protease activities of ClpAP and the requirement for the N-terminal ClpA ATP binding site for chaperone activity // J. Biol. Chem. 1999.- V.2. - P. 19316-19322.

74. Papatheodorou P., Domanska G., Oxle M. The enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) Map effector is imported into the mitochondrial matrix by the TOM/Hsp70 system and alters organelle morphology // Cell Microbiol. 2006. -V.8.-P. 677-89.

75. Park S.J., Suetsugu S., Takenawa T. Interaction of HSP90 to N-WASP leads to activation and protection from proteasome-dependent degradation // EMBO J. — 2005.-V.20.-P. 1557-1570.

76. Parsell DA, Lindquist S. The function of heat-shock proteins in stress tolerance: degradation and reactivation of damaged proteins // Annu. Rev. Genet. 1993. -V.27. - P.437-496.

77. Peng X., Guo X., Borkan S.C. Heat shock protein 90 stabilization of ErbB2 expression is disrupted by ATP depletion in myocytes // J. Biol. Chem. 2005. -V.13. -P.13148-13152.

78. Piper P.W., Truman A.W., Millson S.H. Hsp90 chaperone control over transcriptional regulation by the yeast Slt2(Mpkl)p and human ERK5 mitogen-activated protein kinases (MAPKs) // Biochem. Soc. Trans. 2006. - V.34. — P. 783-785.

79. Pisetsky D.S. Anti-DNA and autoantibodies // Curr. Opin. Rheumatol. 2000. -V.12. -P.364-368.

80. Qing G., Yan P., Xiao G. Hsp90 inhibition results in autophagy-mediated pro-teasome-independent degradation of IkappaB kinase (IKK) // Cell Res. 2006. — V.l6.-P. 895-901.

81. Rao H.Y., Yao K., Tang X.J. et al. Expression of heat shock protein 70 and heat shock protein 27 in lens epithelial cells induced by contusion and thermotoler-ance in rat model // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2006. - V.42. - P. 241-245.

82. Rhodes A.D., Spitali M., Hutchinson G. et al. Expression, characterization and purification of simian immunodeficiency virus soluble, oligomerized gpl60 from mammalian cells // J. Gen. Virol. 1994. - V.75. - P. 207-213.

83. Ripley BJ, Isenberg DA, Latchman DS. Elevated levels of the 90 kDa heat shock protein (hsp90) in SLE correlate with levels of IL-6 and autoantibodies to hsp90 // J Autoimmun. 2001. - V. 17. - P. 341-346.

84. Ritossa F.Discovery of the heat shock response // Cell Stress Chaperones. — 1996. V.l. -P.97-98.

85. Rogalla Т., Ehrnsperger M., Preville X. et al. Regulation of Hsp27 oligomeri-zation, chaperone function, and protective activity against oxidative stress/tumor necrosis factor alpha by phosphorylation // J. Biol. Chem. 1999. - V.274. - P. 8947-8956.

86. Ruchalski К., Mao H., Li Z. et al. Distinct hsp70 domains mediate apoptosis-inducing factor release and nuclear accumulation // J. Biol. Chem. 2006. -V.24.-P.-7873-7880.

87. Saisoong S, Eiam-Ong S, Hanvivatvong O. Correlations between antinu-cleosome antibodies and anti-double-stranded DNA antibodies, СЗ, C4 and clinical activity in lupus patients // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. - V. 24. -P. 51-58.

88. Sallai K., Nagy E., Derfalvy B. et al. Antinucleosome antibodies and decreased deoxyribonuclease activity in sera of patients with systemic lupus eruthematosus // Clin. Diagn. Labor. Immunol. 2005. - V.l. - P. 56-59.

89. Sanchez Y., Parsell D.A., Taulien J. et al. Genetic evidence for a functional relationship between Hsp 104 and Hsp70 // Bacteriol. 1993. - V.20. - P. 64846491.

90. Sato S., Kodera M., Haswgawa M. et al. Antinucleosome antibody is a major autoantibody in localized scleroderma // Br. J. Dermatol. 2004. - V. 151. - P. 1182-1188.

91. Shoenfeld Y., Gershwin M.E., Meroni P.L. Autoantibodies // Elservier. 2006. -P. 169-176.

92. Simon J.A., Cabiedes J., Ortiz E. et al. Anti-nucleosome antibodies in patients with systemic lupus erythematosus of recent onset. Potential utility as a diagnostic tool and disease activity marker // Rheumatol. 2005. - V.43. - P. 220-224.

93. Sondermann H., Scheufler C., Schneider C. et al. Structure of a Bag/Hsc70 complex: convergent functional evolution of Hsp70 nucleotide exchange factors //Science. -2001.-V. 23.-P. 1553-1557.

94. Stankiewicz A.R., Lachapelle G., Foo C.P. et al. Hsp70 inhibits heat-induced apoptosis upstream of mitochondria by preventing Bax translocation // J. Biol. Chem. 2005. - V. 18. - P. 38729-38739.

95. Steiman C.R. Free DNA in serum and plasma from normal adults // J. Clin. Invest. 1975. - V.56. - P. 512-515.

96. Su Y, Jia RL, Han L, Li ZG. Role of antinucleosome antibody in the diagnosis of systemic lupus erythematosus // Clinical Immunology. 2007. - V.122. -P.l 15-120.

97. Suer W., Dahnrich C., Schumberger W., Stocker W. Autoantibodies in SLE but not in scleroderma react with protein-stripped nucleosomes // J. Autoimmun. -2004.-V. 22.-P. 325-334.

98. Swiecki С., Stojadinovic A., Anderson J. et al. Effect of hyperglycemia and nitric oxide synthase inhibition on heat tolerance and induction of heat shock protein 72 kDa in vivo // Am. Surg. 2003. - V. 69. - P. 587- 592.

99. Tasneem S, Islam N, Ali R. Crossreactivity of SLE autoantibodies with 70 kDa heat shock proteins of Mycobacterium tuberculosis // Microbiol Immunol. 200. -V.45.-P. 841-846.

100. Terasawa K., Yoshimatsu K., Iemura S. Cdc37 interacts with the glycine-rich loop of Hsp90 client kinases // Mol. Cel.l Biol. 2006. - V. 26. - P. 3378-3389.

101. Textbook of biochemistry with clinical correlations // Ed. T.M. Devlin, Willy-Lyss, N.Y. -2002. P. 750-752, 1055-1073.

102. Vamvakas E.C. Meta-analyze of studies of the diagnostic accuracy of laboratory tests: a review of the concepts and methods // Arch. Pathol. Lab. Med. -1998.-V.122.-P. 675-686.

103. Villalta D., Tozzori R., Bizzaro N. et al. The relevance of autoantigen source and cutoff definition in antichromatin (nucleosome) antibody immunoassays. Ann. NY Acad. Sci.-2005.- V.1050.-P. 176-184.

104. Wang Q., Mosser D.D., Bag J. Induction of HSP70 expression and recruitment of HSC70 and HSP70 in the nucleus reduce aggregation of a polyalanine expansion mutant of PABPN1 in HeLa cells // Hum. Mol. Genet. 2005. - V.14. - P. 3673-3684.

105. Wickner S., Maurizi M.R. Here's the hook: similar substrate binding sites in the chaperone domains of Clp and Lon // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. -V.20.-P. 8318-8320.

106. Willams RC, Malone CC., Decker P., Mufler S. Detection of nucleosome particles in serum and in plasma from patients with systemic lupus erythematousus using monoclenal antibody 4H7 // J. Rheumatol. 2001. - V.28. - P. 81-94.

107. Wright L., Barril X., Dymock B. et al. Structure-activity relationships in purine-based inhibitor binding to HSP90 isoforms. Chem. Biol. 2004. - V. 11. -P. 775-85.

108. Xu W., Yuan X., Beebe K., Xiang Z., Neckers L. Loss of Hsp90 association up-regulates Src-dependent ErbB2 activity // Mol. Cell. Biol. 2007. - V. - 27.- P. 220-228.

109. Yao K., Rao H., Wu R., Tang X., Xu W. Expression of Hsp70 and Hsp27 in lens epithelial cells in contused eye of rat modulated by thermotolerance or quercetin // Mol. Vis. 2006. - V. 9. - P. 445-450.

110. Yost H.J., Lindquist S. Translation of unspliced transcripts after heat shock // Science. -1988.-V. 16.-P. 1544-1548.

111. Yun B.G., Matts R.L. Differential effects of Hsp90 inhibition on protein kinases regulating signal transduction pathways required for myoblast differentiation // Exp. Cell. Res. 2005. - V. 307. - P. 212-223.

112. Zhang W., Hirshberg M., McLaughlin S.H. et al. Biochemical and structural studies of the interaction of Cdc37 with Hsp90 // J. Mol. Biol. 2004. - V. 16.- P. 891-907.

113. Zhao C., Hashiguchi A., Kondoh K. et al. Exogenous expression of heat shock protein 90kDa retards the cell cycle and impairs the heat shock response // Exp. Cell. Res. 2002. - V. 275. - P. 200-214.