Клиническое значение факторов ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ у больных новообразованиями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кушлинский, Дмитрий Николаевич

• Кушлинский, Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кушлинский, Дмитрий Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ

Список условных сокращений

Содержание

Введение

ГЛАВА 1. АНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ И МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛО-ПРОТЕИНАЗЫ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ (обзор литературы)

1.1. Ангиогенез в норме и опухолевой трансформации

1.2. Ангиогенез в опухолях

1.3. Малоинвазивные инструментальные методы оценки ангиогенеза в опухолях

1.4. Маркеры ангиогенеза

1.5. Фактор роста эндотелия сосудов

1.6. Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов

1.7. Клинические исследования ангиогенеза в опухолях женской репродуктивной системы и его роль в прогнозе заболевания

1.8. Антиангиогенная терапия рака яичников

1.9. Матриксные металлопротеиназы

1.10. Клиническое значение ММР и TIMP при опухолях яичников

1.11. ММР - потенциальные мишени таргетной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Характеристика лабораторных методов исследования

2.3. Иммуногистохимические методы исследования

2.4. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. СОДЕРЖАНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ И МАТРИКС-НЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ОПУХОЛИ БОЛЬНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований)

3.1. Содержание VEGF в сыворотке крови в основных группах

3.2. Уровни VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и возраст пациенток

3.3. Связь содержания VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с наличием соматического заболевания, абортов и родов

3.4. Содержание VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и с учетом гистологического строения опухоли

3.5. Уровни сывороточного УЕСЕ у больных раком яичников с учетом стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли

3.6. УЕСЕ в опухолях больных раком, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников

3.7. Содержание УЕСЕ в опухоли больных РЯ, ПОЯ и ДНЯ с учетом их возраста данными анамнеза жизни

3.8. Связь содержания УЕСЕ в первичных опухолях яичников с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания

3.9. УЕСР-Ш в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников

3.10. Содержание УЕвЕ-Ш в опухоли и сыворотке крови больных с

учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания

3.11. УЕСЕ-Ы2 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников

3.12. Связь содержания УЕСЕ-1*2 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников разных групп с анамнестическими данными, стадией, гистологическим строением и степенью дифференцировки опухолей

3.13. Содержание УЕСЕ-Ш в сыворотке крови и опухолях больных РЯ с учетом основных клинических признаков болезни

3.14. Соотношение показателей в сыворотке крови и опухолях больных новообразованиями яичников

ГЛАВА 4. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 2 И 7 ТИПОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ОПУХОЛИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований)

4.1. Содержание ММР-2 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников и в контроле

4.2. Связь показателей ММР-2 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с возрастом пациенток

4.3. ММР-2 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с учетом их гистологического строения

4.4.Содержание ММР-2 в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников с учетом стадии и степени дифференцировки опухоли

4.5. Связь показателей ММР-2 в сыворотке крови и опухоли с уровнями УЕвЕ, УЕСЕ-Ы1, УЕСР-И2 в сыворотке крови и опухоли до лечения у больных новообразованием яичников

4.6. Содержание ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников и в контроле

4.7. Связь показателей ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с возрастом пациенток и репродуктивным статусом

4.8. ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с учетом их гистологического строения

4.9. ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик болезни

4.10. Связь показателей ММР-7 в сыворотке крови и опухоли с уровнями СА-125, УЕСЕ, УЕСР-Ш, УЕСР-И2 в сыворотке крови и опухоли до лечения у больных новообразованием

яичников

ГЛАВА 5. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УЕСР И УЕСИ1-2 В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований)

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список цитируемой литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение факторов ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ у больных новообразованиями яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Злокачественные новообразования яичников в силу их тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из важных проблем здравоохранения практически всех стран мира [2, 13, 95, 110]. Рак яичников (РЯ) составляет 4% всех опухолей [30, 183], обнаруживается в возрасте 40-65 лет [309] и представляет гетерогенную по гистологическому строению группу заболеваний с множественными генетическими и эпигенетическими нарушениями [24, 71]. Наиболее частой патологией среди злокачественных опухолей яичников является серозный рак, который составляет по данным разных авторов примерно одну треть всех эпителиальных опухолей яичников, в 9% выявляют муцинозный, еще реже эндометриоидный и светлоклеточ-ный варианты [17,185]. Заболеваемость РЯ во многих странах имеет тенденцию к увеличению [28, 57, Cancer Research UK, 2004].

По данным Международного агенства по изучению рака (МАИР) ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирают от него [88, 89]. В Европе, в Северных странах и Великобритании стандартизованные показатели заболеваемости РЯ наиболее высокие (10 и более на 100 тыс.). Тогда как в Центральной и Южной Америке, Африке, Азии и Японии эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100. тыс.). В последние годы отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Польша, Югославия) [13].

Новообразования яичников в общей структуре онкологических заболеваний в России и странах СНГ характеризируются увеличением частоты их выявления [36], а в ряде случаев - высокими показателями летальности при РЯ [28]. Так, например, в России за период с 2005 по 2010 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 6% [3, 44]. Ежегодно в России РЯ выявляют у 13,1 тыс. женщин, а умирает - 7,8 тыс., занимая 5-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е место - среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [37].

Основные причины низкой выживаемости больных при РЯ, по мнению большинства исследователей, связаны с бессимптомным развитием болезни на ранних стадиях, отсутствием высокочувствительных и специфических диагностических маркеров, высокой степенью злокачественности этих опухолей, низкой эффективностью терапии, частыми (до 96%) рецидивами на фоне химиотерапии [18, 47, 71].

Следует отметить, что у 70% пациенток РЯ выявляют в распространенных (по FIGO) III-IV стадиях заболевания [110, 183]. Применение комбинированных методов лечения (операция, полихимиотерапия таксанами и производными платины) гарантирует ответ на лечение у 70% пациенток [71] и медиану выживаемости всего 3 года [110]. При всех стадиях 5-летняя выживаемость составляет 35%.

Этиология РЯ, как и большинства опухолей не известна, патогенез изучен не до конца, скрининговые программы не разработаны [188]. H.Matsumura et al. [204], C.N. Jr.Landen et al. [188] полагают, что в основе бластомогенеза РЯ лежит дисбаланс между пролиферацией клеток и апоптозом и как, вследствие накопление атипических клеток за счет снижения программированной их гибели. Раннее менархе, поздняя менопауза, нереализованная репродуктивная функция и ограничение лактации составляют группу так называемых репродуктивных факторов риска опухолей яичников, поскольку все эти факторы тем или иным образом связаны с гипергонадотропинемией и «непрерывной овуляцией». Последнее увеличивает возможность мутаций, приводящих к раку, поскольку JIT и ФСГ вызывают гиперэкспрессию ряда онкогенов и стимулируют прогрессию РЯ, однако этиологическая роль гонадотропинов при этом неоднозначна [123,188].

До сих пор дискуссионным остается вопрос о группе малоизученных и непредсказуемых по поведению пограничных опухолей яичников (ПОЯ) (потенциально низкой степени злокачественности), выделенных в самостоятельную категорию эпителиальных новообразований в Международной гистологической классификации, составляют от 8 до 16% в структуре всех неоплазий [36]. Несмотря на более благоприятное течение по сравнению с РЯ, наличие в

микроструктуре ПОЯ высокой митотической активности с явлениями ядерного атипизма не исключает вероятности их метастазирования и прогрессирования даже через 5-10 лет [25].

За последние два десятилетия достигнут определенный прогресс в понимании проблемы так называемых «семейных раков» благодаря клинико-прикладным успехом молекулярной онкологии [4, 21]. Анализ объединенных данных 10 исследований, опубликованных в период с 1999 по 2007 гг., подтвердил, что у женщин — носительниц мутаций гена BRCA удаление яичников и маточных труб снижало риск РМЖ на 51%, а риск РЯ и рака маточных труб на 79% [242].

По данным клинических исследований отмечено, что РЯ протекает у одних больных крайне агрессивно, у других - относительно благоприятно, а частота лечебного эффекта и длительность ремиссии существенно различаются у многих больных [91, 181, 293]. В основном, это связывают с «агрессивным потенциалом» первичной опухоли, который, вероятно, имеет отношение к ее гистогенезу, степени дифференцировки, стадии процесса, склонности к инвазив-ному росту и метастазированию, а также генетическим изменениям, участвующим в молекулярных механизмах бластомогенеза при РЯ [28, 45, 265, 285].

Показатели эффективности лечения и общей выживаемости больных РЯ в России и странах СНГ свидетельствуют о неудовлетворительных результатах помощи этой категории пациенток [44]. Очень близко к этим показателям стоят и зарубежные исследования. Так, по сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы 5-летняя выживаемость больных РЯ составляет около 35% (IARC Sei. Pabl. Lyon, 1999), а по результатам статистического исследования AJermal et al. [167] 5-летние показатели общей выживаемости больных с различными стадиями составляют 45%. По мнению ведущих специалистов в этой области в США K.A.Munoz et al. [216] только от 10 до 54% больных РЯ подвергаются диагностическим манипуляциям соответствующего качества и получают лечение, соответствующее реальной стадии опухолевого процесса. Вместе с тем, правильный выбор лекарственного режима, оценка особенностей «биологического» поведения первичной опухоли с помощью современных мо-

лекулярно-биологических маркеров, соблюдение основных принципов химиотерапии позволяют в ряде случаев достич объективных противоопухолевых эффектов у 60-80% больных РЯ со средней продолжительностью ремиссии 12 мес. [41, 181]. Вместе с тем, после впечатляющего прорыва в лечении РЯ при появлении препаратов платины и таксанов, существенных изменений не произошло, а клинические исследования последних лет идут по пути изучения модификаций уже известных схем, присоединения третьего компонента к известным режимам, применение внутрибрюшинной химиотерапии [1, 47, 298], а также активного использования циторедуктивных операций на разных этапах лечения и при различных стадиях опухолевого процесса [73, 117, 239, 264, 287].

Неудовлетворительные результаты лечения больных РЯ стимулируют исследователей в поиске новых маркеров в диагностике, мониторинге терапии и оценке прогноза этих болезней. Среди сывороточных маркеров антиген СА-125 заслуживает наибольшего внимания и выявляется у 80% больных РЯ, но обладает недостаточной чувствительностью и специфичностью [18, 71]. Повышение этого маркера не всегда свидетельствует об опухолевом процессе и требует дополнительного обследования пациенток. По данным Американского общества клинической онкологии (ASCO) показано, что нет необходимости в частом определении СА-125 для выявления прогрессирования РЯ, при этом достаточно ориентироваться на жалобы пациенток [242]. В литературе представлены предварительные результаты по изучению ряда новых биологических маркеров при РЯ и среди них НЕ4, активин, ингибин А и В, гликоделин, ММР-7, SLP1, MUC1, PAI-I, мезотелин (SMRP), остеопонтин, M-CSF, IGFBP-1, OVX-1, EGFR, VEGF, HER2, IL-2R, VCAM-1 [40, 97, 214,213].

По мнению NAuersperg et al. [67], M.L.Whitfield et al. [307], RJ.Kurman et al. [185], E.Kondoh et al. [181], B.Nolen et al. [227] необходимо проведение более углубленных и широкомасштабных исследований патогенетических механизмов, которые лежат в основе РЯ. Так, например, в работе B.Nolen et al. [227] (2009) проведен анализ 58 различных сывороточных биомаркеров, включавших раковые антигены, онкогены, цитокины, хемокины, рецепторы, ростовые и ан-гиогенные факторы, протеазы, гормоны, молекулы апоптоза и адгезии у 130

больных РЯ и 157 пациенток с ДНЯ. Авторы показали, что уровни 21 маркера достоверно отличались между больными РЯ и ДНЯ, а 9 из них были специфичными в диагностике светлоклеточного, эндометриоидного и муцинозного РЯ и только 2 из них были специфичными для серозного РЯ. R.G.Moore et al. [214] также полагают, что использование панели биологических маркеров позволяет выявить РЯ у пациенток с наличием новообразования в малом тазу.

Ie.M.Shih et al. [277] представили модель канцерогенеза РЯ, основанную на морфологических и молекулярно-генетических исследованиях. R.J.Kurman et al. [185] считают, что динамический анализ модели канцерогенеза в яичниках позволит выявить маркеры для ранней диагностики заболевания. C.N.Jr.Landen et al. [188] в своих исследованиях Ingenuity Pathway Analysis выявили ряд моле-кулярно-биологических маркеров, которые позволяют выделить два типа РЯ: I тип связан с активацией RAS/RAF/MAP и PI-3 kinase/PTEN путей, а II тип РЯ -с активацией гена р53.

На основании последних достижений молекулярной генетики разрабатывается ряд новых маркеров в оценке прогнозирования течения РЯ [49, 50]. В последние годы наиболее широкое распространение среди них получили несколько показателей: плоидность ДНК, индекс пролиферативной активности Ki-67, рецепторы прогестерона, c-erbB2, р53, HER2, MDR [18, 33, 38, 41, 57]. Двухлетняя выживаемость достоверно выше в группе больных с диплоидным типом РЯ. Показано, что гиперэкспрессия с-егЬВ2 онкогена указывает на плохой прогноз РЯ, причем этот показатель не коррелирует со степенью диффе-ренцировки опухоли и стадией процесса [25]. Но поскольку с-егЬВ2 всегда ги-перэкспрессирован при серозном РЯ, это не имеет для больных прогностической ценности. В тоже время его использование при злокачественных новообразованиях яичников другого гистологического строения и, возможно, при пограничных опухолях, может иметь перспективу. По данным А.Е.Колосова и Е.В.Новичкова [29] наличие экспрессии рецепторов прогестерона (РП) в серозных РЯ следует рассматривать как благоприятный прогностический признак относительно сроков безрецидивной выживаемости.

Одним из наиболее актуальных разделов клинической и экспериментальной онкологии за последние годы является изучение механизмов неоангиогене-за при развитии злокачественных новообразований. Проведенные эксперименты убедительно показали, что рост и развитие опухолей, в том числе и РЯ, невозможны без образования в них новой сети сосудов [32, 124, 245]. По мнению С.И.Ялкут и соавт. [52] опухолевый неоангиогенез следует считать как отдельный патофизиологический феномен развития новообразования, следующий за начальными (доклиническими) этапами опухолевого роста (инициацией и промоцией).

Начало нового этапа в изучении опухолевого ангиогенеза было положено 1.Ро1кшап в 1972 году [125]. Автор сформулировал гипотезу о зависимости роста опухоли от активности в ней ангиогенеза. Несмотря на то, что за последние годы был выявлен целый ряд активаторов и ингибиторов ангиогенеза, обеспечивающих развитие новых сосудов внутри самой опухоли [12], ключевую позицию главного митогена эндотелиальных клеток занимает фактор роста эндотелия сосудов (УЕвР) [145, 314], который был открыт в 1983 году [124]. Показано, что этот фактор роста является активным стимулятором пролиферации эндотелиальных клеток при неоангиогенезе.

Пристальный интерес клиницистов к этим исследованиям связан с тем, что впервые были получены экспериментальные факты, подтверждающие зависимость процесса метастазирования опухоли от активности неоангиогенеза [124]. Опухолевая клетка должна получить доступ к сосудам первичной опухоли, выжить в кровотоке, закрепиться в микрососудах органа-мишени и, наконец, индуцировать ангиогенез. Поэтому ангиогенез является необходимым условием, как начала, так и завершения метастатического каскада.

До последнего времени исследователи изучали в основном плотность микрососудистого русла в первичной опухоли или использовали основные молекулярные маркеры эндотелиальных клеток при ИГХ исследованиях ангиогенеза у больных РЯ [15, 270]. Однако, как показала практика, ИГХ метод анализа активности процессов неангиогенеза в опухолях яичников имеет свои положительные и отрицательные стороны и не во всех случаях позволяет объектив-

но оценить степень его выраженности [306, 308]. По мнению Ф.Ардус [5] использование методов трансвагинальной эхографии в сочетании с цветовым допплеровским картированием позволяет выявить степень неоваскуляризации опухолей яичников, что увеличивает возможности дифференциальной диагностики ДНЯ и РЯ. Однако, автор показал, что характер неоваскуляризации у больных РЯ и ПОЯ идентичен.

Использование малоинвазивных и высокочувствительных молекулярно-биологических методов исследования позволяет более объективно оценить продукцию ключевых активаторов ангиогенеза при развитии опухолевого процесса, в том числе и при РЯ [11, 151].

Следует отметить, что анализ показателей экспрессии VEGF проводили в первичных опухолях больных РЯ [15, 23, 39, 151, 312] с использованием ИГХ и иммуноферментных методов. В выше указанных работах были предприняты попытки выявления связи экспрессии VEGF в опухоли со степенью ее диффе-ренцировки, распространенностью процесса и прогнозом заболевания. Однако не все исследователи выявили зависимость выше указанных клинико-морфологических критериев со степенью выраженности ангиогенеза или кровотока в опухолях яичников, что, вероятно, связано с различным подбором групп больных [255]. В последнее десятилетие начали активно изучать ангио-генез с помощью КТ, МРТ, ПЭТ, фотонно-эмиссионной томографии при введении контрастных препаратов [152]. Однако, при сравнительном анализе нескольких альтернативных методов оценки активности ангиогенеза при РМЖ (ИГХ, сцинтимаммографии, доплерографии, MPT) S.B.Fox [131] утверждает, что их пока нельзя рекомендовать в практические учреждения для оценки прогноза и выбора метода его лечения. Автор объясняет это низкой их чувствительностью и специфичностью. Кроме того, что пока еще не выбраны стандартные антитела для индентификации эндотелиальных клеток и репрезентативные поля в опухоли для их исследования, а также сосудистые параметры и методы подсчета сосудистых элементов. Вместе с тем, R.Haubner [152] считает более перспективным использовать радиофармпрепараты в оценке опухолевого

ангиогенеза, а именно, моноклональные антитела против фибронектина (БОЕН), лиганды интегрина ауРз, меченные 18Б, 99тТс, П11п, 90У.

Высокий инвазивный и метастатический потенциал определяют необходимость углубленного изучения механизмов распространения РЯ. Известно, что одним из основных механизмов инвазии злокачественных опухолей является разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса (ВКМ) ассоциированными с опухолью протеиназами, играющими также важную роль в процессах неоангиогенеза [12]. В опухолевой инвазии задействовано несколько классов протеиназ, к важнейшим из которых следует отнести семейство матриксных металлопротеиназ (ММР), названных так за свою способность специфически гидролизовать все основные белки ВКМ, в первую очередь, коллаген [107].

Важными представителями семейства ММР являются желатиназы А и В -специфические коллагеназы коллагена IV типа (ММР-2 и 9), а также матрили-зин (ММР-7), имеющий широкую субстратную специфичность и помимо коллагена IV, гидролизующий также эластин, протеогликаны, фибронектин. ММР-7 участвует также в активации предшественников ММР-2 и ММР-9. Публикации последнего десятилетия свидетельствуют о том, что именно эти ММР могут быть перспективными маркерами в дифференциальной диагностике различных новообразований яичников и прогноза РЯ. По данным литературы большая часть исследований ММР в эпителиальных и стромальных клетках опухолях выполнена полуколичественными ИГХ методами. Отсутствуют также публикации, посвященные комплексной оценке уровней ММР и факторов ангиогенеза в опухолях и сыворотке крови.

Вместе с тем, в последнее десятилетие большинство авторов отдают предпочтение использованию малоинвазивных молекулярно-биологических и биохимических методов оценки продукции активаторов и ингибиторов ангиогенеза. К сожалению, в литературе представлены единичные работы по одновременному изучению продукции УЕОБ и его рецепторов (УЕОРЯ-1, УБОРИ-2) и ММР с использованием иммуноферментного метода их определения в сыворотке крови и опухоли больных РЯ и ДНЯ. Следовательно, такие работы со-

временны и актуальны для практической медицины, а используемые методы специфичны и высокочувствительны.

Все выше изложенное позволит выяснить взаимосвязь между продукцией выше указанных маркеров и особенностями клинического течения этих опухолей. И хотя, многие детали этих сложных процессов остаются до конца не изученными, становится очевидным, что формируются научные основы, конечная цель которых - повысить эффективность диагностики, лечения и оценки прогноза этих пациенток.

Стало быть, с целью более углубленного понимания базисных основ определенных этапов развития новообразований яичников в условиях свершившейся опухолевой трансформации клеток, важно изучение основных биологических характеристик опухоли, а именно, конкретных молекул, связанных с механизмами регуляции скорости роста, пролиферативной активности, апопто-за, ноангиогенеза, а при РЯ - инвазивной способности и метастазирования.

Цель настоящего исследования комплексное сравнительное изучение содержания фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР) и его рецепторов (УЕСР-Ш, УЕСР-112), матриксных металло-протеиназ 2 и 7 типа (ММР-2 и ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных доброкачественными, пограничными и злокачественными новообразованиями яичников, оценка их взаимосвязи с основными клиническими, морфологическими характеристиками заболевания.

Для достижения указанной цели решали следующие задачи:

1. Сравнить иммуноферментным методом содержание УБСР, УЕСР-Ю, УЕСР-Я2 в сыворотке крови и опухоли больных ДНЯ, ПОЯ и РЯ.

2. С помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода изучить уровни экспрессии УЕСР и УЕОР-К2 в различных морфологических вариантах РЯ и сравнить их с таковыми показателями, определенными иммуноферментным методом исследования в первичных опухолях яичников.

3. Изучить содержание ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных ДНЯ, ПОЯ и РЯ.

4. Провести анализ изученных показателей УБвР, УБвР-Ш, УЕОР-Я2, ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с основными клиническими и морфологическими показателями заболевания (возраст пациентов, репродуктивный статус, гистологическое строение опухоли и степень ее дифференцировки, стадия заболевания).

5. Изучить возможности клинического использования исследованных показателей (УЕвТ, УЕОР-Ш, УЕОР-112, ММР-2, ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных РЯ.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование содержания ангиогенных факторов (УЕОР, УБвР-Ш, УЕОР-К2) и матриксных метал-лопротеиназ (ММР-2, ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ПОЯ и ДНЯ с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

Доказано, что содержание УЕвР в сыворотке крови и опухоли больных РЯ достоверно выше, чем у больных ДНЯ и ПОЯ, а уровень сывороточного УЕвР достоверно выше у всех групп больных по сравнению со здоровыми женщинами. Показано, что уровень УЕвР в сыворотке крови больных РЯ зависит от стадии болезни, гистологического строения и степени дифференцировки опухоли, тогда как содержание УЕвР в опухолях связано с возрастом пациенток и гистологическим строением опухоли.

Показатели УЕСР-Ш в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ДНЯ и ПОЯ не различались. У больных РЯ содержание УБвР-Ш в сыворотке крови и опухоли не зависело от основных морфологических характеристик новообразования (гистологического строения и степени дифференцировки), однако уровни сывороточного УБвР-Ш были достоверно выше при распространенных Ш-1У стадиях заболевания, а показатели УБвР-Ш в этих опухолях были достоверно выше в эндометриоидных, чем в серозных и муцинозных аденокарциномах.

Не установлено достоверной связи между концентрациями УЕОР и УЕОР-Я2 в сыворотке крови и экспрессией этих маркеров в опухолях больных РЯ, оцененной иммуногистохимическим методом.

Доказано, что уровень ММР-7 в сыворотке крови больных РЯ достоверно выше, чем в контроле, и у больных ПОЯ и ДНЯ. У больных РЯ выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между содержанием ММР-7 в сыворотке крови и опухоли, хотя содержание ММР-7 в опухоли не отражало гистологический вариант и степень ее дифференцировки, стадию заболевания, наличие асцита.

Практическая значимость исследования

Доказано, что одновременное определение соотношения биохимических показателей VEGF-R1/CA-125 и VEGF/VEGF-R2 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников можно использовать как дополнительные биологические маркеры в дооперационной диагностике заболевания. Применение многофакторного анализа значений CA-125, VEGF, VEGF-R1 и VEGF-R2 в сыворотке крови, показало точность распознавания злокачественного характера новообразования яичника в 85% (чувствительность - 75%, специфичность -93%).

Выявление повышенной экспрессии VEGF, VEGF-Rl, VEGF-R2, ММР-2 и ММР-7 в опухолях больных РЯ свидетельствует о том, что эти белки могут рассматриваться как мишени патогенетической терапии с целью возможного введения в схемы лечения этих пациенток препаратов, ре1улирующих ключевые этапы неоангиогенеза и инвазивную активность опухоли.

Количественное определение уровня VEGF, VEGF-Rl, VEGF-R2, ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников в сочетании с основными клинико-морфологическими показателями позволит дифференцированно подходить к выбору методов и оценке прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Содержание VEGF в сыворотке крови и опухоли больных РЯ достоверно выше, чем при ДНЯ и ПОЯ, а для больных РЯ сывороточный VEGF зависел от стадии болезни, гистологического строения и степени дифференцировки опухоли.

2. Уровни VEGFR-1 в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ДНЯ и ПОЯ не различались, однако у больных РЯ сывороточный VEGF-R1 был достоверно выше при распостраненных стадиях и в эндометриоидных аденокарцино-мах.

3. Показатели сывороточного VEGF-R2 достоверно различались между больными ПОЯ и ДНЯ, в контроле и при РЯ, и были достоверно ниже при I стадии и в высокодифференцированных опухолях.

4. Не установлено достоверной связи между сывороточными уровнями VEGF и VEGFR-2 и экспрессией этих маркеров в опухоли больных РЯ, анализированных иммуногистохимическим методом.

5. Выявлено достоверное повышение сывороточного ММР-7 при РЯ, чем при ДНЯ, ПОЯ и в контроле, а также при серозных аденокарциномах, распространенных III-IV стадиях и при снижении степени дифференцировки опухоли.

6. Содержание ММР-7 достоверно выше в РЯ, чем в ДНЯ, при этом выявлена достоверная связь между содержанием ММР-7 в сыворотке крови и опухоли.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ №15, ГКБ №50 (Москва). Материалы диссертации используются на лекционных, семинарских занятиях с курсантами циклов повышения квалификации врачей на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология» (Новосибирск, 1-3 октября 2008г.); XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 18-20 ноября

2008г.); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

th

(Москва, 11-15 апреля 2011г.); 38 Meeting of the International Society of Oncology and BioMarkers (ISOBM) (3-8 September, 2010, München, Germany), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 17-20 января 2012г.).

Диссертация апробирована 14 марта 2013г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И.Евдокимова» Минздравсоцразвития России, отделения комбинированных и комплексных методов лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинато-логии имени В.И.Кулакова» МЗ РФ, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 8 научных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы. Общий объем диссертации 150 листов машинописного текста. Указатель литературы содержит 317 работ, из них 52 отечественных и 265 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 72 таблицами и 4 рисунками.

ГЛАВА 1.

АНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ И МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИ-НАЗЫ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кушлинский, Дмитрий Николаевич, 2014 год

Литература

1. Целесообразность гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при раке яичников, псевдомиксоме и мезотелиоме брюшины / Абдуллаев А.Г., Полоцкий Б.Е., Горбунова В А. и соавт. // 0нкогинекология.-2012.-№1.-с.59-66.

2. Современные технологии в лечении опухолей яичников у девочек / Ада-мян Л.В., Богданова ЕА., Глыбина Т.М. и соавт. // Проблемы репродукции: материалы III Международного конгресса по репродуктивной меди-цине.-М.-2009.-с. 140-141.

3. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы / Аксель Е.М. // Онкогинекология.-2012.-№ 1.-е. 18-23.

4. Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы / Акуленко Л.В. // Онкогинекология.-2012.-№1.-с.24-31.

5. Клиническое значение цветового допплеровского картирования в дифференциальной диагностике доброкачественной и злокачественной патологии яичников / Ардус Ф. // Автореф.дисс...канд.мед.наук.-М.-25с.

6. Важнейшие события в онкогинекологии 2011г. / Артамонова Е.В. // Практическая онкология.-2012.-Т.13, №1.-с.39-46.

7. Оценка ангиогенеза опухолей / Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. // Успехи современной биологии.-2000.-том 120, №6.-с.599-604.

8. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / Винокуров В.Л. // Сн.-Петербург.-Изд-во «Фолиант».-2004.-336с.

9. Патогенетические особенности и выбор хирургического объема и доступа при лечении больных доброкачественными новообразованиями яичников / Высоцкий М.М. // Автореф.дисс...докт.мед.наук.-М.-2006.

10. Сывороточные маркеры у больных новообразованиями яичников / Высоцкий М.М., Дигаева М.А., Крюк Ю.В. и соавт. // В материалах XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010г.).-М.-2010.-с.70.

11.Биохимические критерии активности ангиогенеза в опухолях человека. В материалах конгресса «Национальные дни лабораторной медицины России» / Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. // Клин. лаб. диагностика.-2004.-№9.-с.6.

12.Молекулярные маркеры опухолей в клинике - история, настоящее и будущее. В материалах конгресса «Национальные дни лабораторной медицины России» (4-6 октября 2011г.) / Герштейн Е.С. // Клиническая лабораторная диагностика.-2011.-№9.-с.14.

13.Диагностика и лечение рака яичников / Горбунова В.А. (Под ред.). // М.-«Медицинское информационное агенство».-2011.-248с.

Н.Ингибирование васкулогенной мимикрии - новый подход к противоопухолевой антиангиогенной терапии с использованием нанопрепаратов / Григорьева И.Н., Соломко Э.Ш., Степанова Е.В.,

Харатишвили Т.К. // Российский биотерапевтический журнал.-2010.-т.9, №3.-с.9.

15.Экспрессия ангиогенных факторов при раке яичников III-IV стадии / Дбар Ж.Н. // Автореф.дисс...канд.мед.наук.-М.-2003.

16. Фактор роста эндотелия сосудов и растворимый Fas в сыворотке крови больных новообразованиями яичников / Дигаева М.А., Бахоева К.А., Крюк Ю.В. и соавт. // В материалах Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва 10-11 ноября 2009г.).-М.-ММА им. Сеченова И.М.-2009.-с.81-82.

17.Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников / Жордания К.И. // В кн.: Практическая онкология: избранные лекции (под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко).-Сн.-Петербург.-«Центр ТОММ».-2004,-с.318-328.

18.Ранний рак: наш взгляд на проблему / Жордания К.И., Хохлова C.B. // Онкогинекология.-2012.-№1.-с.51-58.

19. Возможности иммуногистохимического исследования в диагностике опухолей / Иванцов А.О., Мацко Д.Е. // Практическая онкология.-2011.-Т.12, №4.-с.185-193.

20.Молекулярный патогенез карцином яичников. В кн.: «Диагностика и лечение рака яичников» (Под ред. В.А.Горбуновой) / Имянитов E.H. // М.-«Медицинское информационное агенство».-2011.-с.15-40.

21.Молекулярная диагностика в онкологии / Имянитов E.H. // Вопросы онкологии.-2012.-Т.58, №2.-с. 153-163.

22.3начение сосудистого фактора в развитии опухолей яичников / Капустина И.Н., Сидорова И.С. // Рос. Вестн. Акушера-гинеколога.-2003.-Т,3, №6.-с.27-32.

23.Молекулярно-биологические факторы прогноза рака яичников начальных стадий / Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и соавт. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2011.-Т.22, №1.-с.37-41.

24.Клинико-морфологическая диагностика опухолей яичников / Карселадзе А.И. // Архив патологии (приложение).-2005.-64с.

25.Некоторы проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников. Елава в кн.: «Практическая онкология: избранные лекции» (Под ред. А.Ф.Урманчеевой, С.А.Тюляндина, В.М.Моисеенко) / Карселадзе А.И. // Санкт-Петербург.-Издательство «Центр ТОММ».-2008.-С.ЗЗ 1-339.

26.Еормонально-метаболические факторы патогенеза рака яичников / Карташов С.М., Якимова Т.П., Скрицкая Т.В., Захаренко И.Я. // В материалах III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.-с.199.

27.Ингибиторы опухолевого ангиогенеза / Киселев С.М., Луценко C.B., Северин С.Е., Северин Е.С. // Биохимия.-2003.-Т.68, №5.-с.611-631.

28.Диагностика и лечение рака яичников / Козаченко В.П. // Гинекология.-1999.-№2.-с.39-42.

29.Морфометрические и иммуногистохимические критерии прогноза у больных серозным и муцинозным раком яичников / Колосов А.Е., Новичков Е.В. // Архив патологии.-2003.-Т.65, №5.-с.29-32.

30.Наука — практическому врачу: лекции по онкогинекологии / Кузнецов

B.В., Хайленко В.А. (под ред.). // М.-000 «ЛЮКС ПРИНТ».-2009.-212с.

31.Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы / Кушлинский Н.Е., Е.С.Герштейн. // 2002.-Т.133, №6.-с.604-612.

32.Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процесса / Луценко C.B., Киселев С.М., Фельдман Н.Б., Северин

C.Е. // В кн.: Введение в молекулярную медицину под ред. М.А.Пальцева.-М.-Медицина.-2004.-с.446-495.

33.Показатели апоптоза и пролиферативной активности у больных с эпителиальными опухолями яичников / Манухин И.Б., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. и соавт. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2004.-Т.З, №4.-с. 18-22.

34.Молекулярно-генетические нарушения в гене VHL и метилирование некоторых генов-супрессоров в спорадических светлоклеточных карциномах почки / Михайленко Д.С., Григорьева М.В., Землякова В.В. и соавт. // Онкоурология.-2010.-№2.-с.32-36.

35.Рак яичников: вопросы диагностики и современные методы лечения / Ни-когосян С., Кузнецов В. // Врач.-2010.-№11.-С.2-8.

36. Пограничные опухоли яичников / Новикова Е.Г., Баталова Г.Ю. // М.-Медицинское информационное агенство.-2007.-152с.

37. Злокачественные опухоли яичников / Новикова Е.Г., Ронина Е.А., Корнеева И.А. // Онкология. Национальное руководство. Под ред. В.И.Чиссова, М.И.Давыдова.-М.-ГЕОТАР Медиа.-2008.-с.812-819.

38.Рак яичника: генетические изменения и их связь с клиническими особенностями опухолевого процесса / Полищук Л.З., Несина И.П., Новак Е.Е. // Онкология.-2002.-Т.4, №1.-с.9-14.

39.Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников / Полушкина И.Н., Степанова Е.В., Дбар Ж.Н. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004.-№4.-с.60-64.

40.Поиск специфических биомаркеров рака яичников с использованием малди масс-спектрометрии / Сорокина А., Зиганшин Р., Арапиди Г. и соавт. // Врач.-2012.-№1.-с.39-41.

41.Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы / Стенина М.Б. // В кн.: Практическая онкология: избранные лекции (под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко).-Сн.-Петербург.-«Центр ТОММ».-2004.-с.345-358.

42.Молекулярно-биологические маркеры рака яичников / Степанова Е.В., Полушкина И.Н., Дбар Ж.Н. и соавт. // Российский биотерапевтический журнал.-2002.-№4.-с. 14-20.

43.Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в сыворотке крови, опухоли и паренхиме почки больных почечно-клеточным раком / Трапезникова М.Ф., Глыбин П.В., Туманян В.Г. и соавт. // Урология.-2010.-№4.-с.З-7.

44.Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. // В кн.: Практическая онкология: избранные лекции

(под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко).-Сн.-Петербург.-«Центр ТОММ».-2004.-с.318-328.

45.Молекулярная генетика рака яичников / Хансон К.П., Имянитов Е.Н. // В кн.: Практическая онкология: избранные лекции (под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко) // Сн.-Петербург.-«Центр ТОММ».-2004.-с.311-317.

46.0пухоли яичников: клинические проблемы / Харитонова Т.В. // Гинеколог.-2004.-№3 .-с.9-13.

47.Роль ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в лечении рака яичников / Хохлова С.В. // Опухоли женской репродуктивной системы.-2010.-№3 .-с.З 5-44.

48.Молекулярные механизмы опухолевого неоангиогенеза / Черноглазова Е.В., Дбар Ж.Н., Степанова Е.В. // Успехи современной биологии.-2004.-Т.124, №5.-с.480-488.

49.Роль VEGF в развитии неопластического процесса / Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Турина О.И. // Вестник РАМН.-2012.-№2.-с.23-34.

50.Протеомика в диагностике рака яичников / Шевченко В.Е., Арноцкая Н.Е., Макаров Д.Е. и соавт. // Опухоли женской репродуктивной системы.-2011 .-№12.-с.56-64.

51.Эффективность антиангиогенной терапии и прогностическое значение гена VHL у больных метастатическим раком почки / Яковлева Е.С. // Автореф.дисс... канд.мед.наук.-М.-2011.-27с.

52.0пухолевый ангиогенез. В кн.: «Биотерапия опухолей» / Ялкут С.И., Потебня Г.П. // Киев.-«Книга плюс».-2010.-с. 125-147.

53.Strong expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in ovarian borderline and malignant neoplasms / Abu-Jawdeh G.M., Faix J.D., Niloff J. et al. // Lab. Invest.- 1996.-Vol.74.-p.l 1051115.

54.Angiogenesis in endometrial hyperplasia and stage I endometrial carcinoma / Abulafia O., Triest W.E., Sherer D.M. et al. // Obstet.Gynecol.-1995.-Vol.86.-p.479-485.

55.Clinical significance of serum MMP-2 and MMP-7 in patients with ovarian cancer / Acar A., Onan A., Coskun U. et al. // Med. Oncol.-2008.-Vol.25 (3).-p.279-283.

56.Expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase (MMP-14) in epithelial ovarian cancer: high level expression in clear cell carcinoma / Adley B.P., Gleason K.J., Yang X.J., Stack M.S. // Gynecol. Oncol.-2009.-Vol.l 12 (2).-p.319-324.

57.Prognostic factors in ovarian cancer: how close are we to a complete picture? / Agarwal R., Kaye S.B. // Ann. Oncol.-2005.-Vol.16.-p.4-6.

58.Tumor angiogenesis assessed by threedimensional power Doppler ultrasound in early, advanced and metastatic ovarian cancer: a preliminary study / Alc'azar J.L. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.-2006.-Vol.28, N 3.-p.325-329.

59.Signaling angiogenesis and lymphangiogenesis / Alitalo K., Korpelainen E. // Current Opinion in Cell Biology.- 1998.-Vol.10.-p. 159-164.

60.Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of permaturity / Alon Т., Hemo I., Itin A. etal.//Nat. Med.-1995.-Vol.l.-p.l024-1028.

61.Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease / Alvarez R.H., Kantarj ian H.M., Cortes J.E. // Mayo Clinic Proceedings.-2006.-Vol.81, N9.-p.l241-1257.

62.3локачественные новообразования женских половых органов. In: Handbook of cancer chemotherapy Skeel R.T. (Editor) / Andrews S. // Пер. с англ. В.С.Покровского; под ред. С.В.Орлова // М.-ГОЭТАР-Медиа.-2011.-С.440-479.

63.Human interferon-inducible protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo / Angiolillo A.L., Sgadari C., Taub D.D. et al. // J. Exp. Med.-1995.-Vol. 182.-p. 155-162.

64.Targeting the platelet-derived growth factor receptor in antivascular therapy for human ovarian carcinoma / Apte S.M., Fan D., Killion J.J., Fidler I.J. // Clin. Cancer Res.-2004.-Vol.l 0, N 3.-p.897-908.

65.Vascular endothelial growth factor and its soluble receptor in benign and malignant ovarian tumors / Artini P.G., Ruggiero M., Monteleone P. et al. // Pharmacother.-2008.-Vol.62.-p.373-377.

66.Wide spectrum of antitumor activity of a neutralizing monoclonal antibody to human vascular endothelial growth factor / Asano M., Yukita A., Suzuki H. // Jpn. J. Cancer Res.-1999.-Vol.90, N L-p.93-100.

67.0varian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology / Auers-perg N., Wong A.S., Choi K.C. et al. // Endocr. Rev.-2001.-Vol.22, N 2.-p.255-288.

68.Combination targeted therapy with sorafenib and bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor activity / Azad N.S., Posadas E.M., Kwitkowski V.E. et al. //J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26, N 22.-p.3709-3714.

69.Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. // J. Cell Sci.-2002.-Vol. 115 (Pt 19).-p.3719-3727.

70.Regressing thin cutaneous malignant melanomas (<1.0 mm) are associated with angiogenesis / Barnhill R.L., Levy M.A. // Am. J. Pathol.-1993.-Vol.143.-p.93-104.

71.The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation / Bast R.C.Jr., Hennessy В., Mills G.B. //Nat. Rev. Cancer.-2009.-Vol.9, N 6.-p.415-433.

72.Vascular endothelial growth factor stimulates organ-specific host matrix metalloproteinase-9 expression and ovarian cancer invasion / Belotti D., Calcagno C., Garofalo A. et al. // Mol. Cancer Res.-2008.-Vol.6 (4).-p.525-534.

73.Secondary cytoreductive surgery in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer / Benedetti Panici P., De Vivo A., Bellati F. et al. // Ann. Surg. Oncol.-2007.-Vol.14.-p. 1136-1142.

74.Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors: induction of endothelial cell shedding and regression of he-

mangioblastoma-like vessels by VEGF withdrowal / Benjamine L.E., Keshet E. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1977.-Vol.94.-p.8761-8766.

75.Models of resistance to anti-angiogenic therapy / Bergers G., Hanagan D. // Nat. Rev. Cancer.-2008.-Vol.8.-p.592-603.

76.A phase II study of sunitinib (SU11248) in patients with recurrent epithelial ovarian cancer, fallopian tube or primary peritoneal carcinoma-NCIC CTG IND 185 / Biagi J.J., Oza A.M., Grimshaw R. et al. // J. Clin. 0ncol.-2008.-Vol.26, abstract 5522.

77.Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo: implications from intravital microscopy of combination treatments with an anti-VEGF neutralizing monoclonal antibody and doxorubicin / Borgstrom P., Gold D.P., Hillan K.J., Ferrara N. // Anticancer Res.-1999.-Vol.19, N.5B.-p.4203-4214.

78.Microvessel quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma / Bosari S., Lee A.K., DeLeellis R.A. et al. //Human Pathol.-1992.-Vol.23.-p.755-761.

79.Treatment of colorectal liver metastases by adenoviral transfer of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 into the liver tissue / Brand K., Baker A.H., Perez-Canto A. et al. // Cancer Res.-2000.-Vol.60 (20).-p.5723-5730.

80.1nhibition of angiogenesis and tumor growth in the brain / Brem S.S., Zagzag D., Tsanaclis A.M.C. et al. // Am. J. Pathol.-1990.-Vol.3-p.l 121-1142.

81.Tumor vascular proteins as biomarkers in ovarian cancer / Buckanovich R.J., Sasaroli D., O'Brien-Jenkins A. et al. // J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.25, N 7.-p.852-861.

82.Phase II testing of sunitinib: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group IND Program Trials IND. 182-185 / Buckstein R., Meyer R.M., Seymour L. et al. // Current Oncology.-2007.-Vol. 14, N 4.-p. 154-161.

83.Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group Study / Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al. // J. Clin. 0ncol.-2010.-285s (Suppl; abstr. LBA1).

84.Phase II trail of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / Burger R.A., Sill M.W., Monk B.J. et al. //J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.33.-p.5165-5171.

85.Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden, inhibits ascites, and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model / Byrne A.T., Ross L., Holash J. et al. // Clin. Cancer Res.-2003.-Vol.9.-p.5721-5728.

86.Prominent expression of metalloproteinases in early stages of ovarian tumorigenesis / Cai K.Q., Yang W.L., Capo-Chichi C.D. et al. // Mol. Carcinog.-2007.-Vol.46 (2).-p. 130-143.

87.STAC: a randomized phase II trial of avastin or avastin + erlotinib as first line consolidation chemotherapy after standard therapy / Campos S.M., Penson R.T., Matulonis U. et al. // British Gynecological Society Meeting, 2008, abstract 93.

88.Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Publ. Lyon.-1997.-Vol.7.-143p.

89.Cancer Research UK, CancerStats Ovarian Cancer-UK.-2004.

90.Cancer of the ovary I Cannistra S.A. // N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.351.-p.2519-2529.

91.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer / Cannistra S.A., Matulonis U.A., Penson R.T. et al. // J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.25.-p.5180-5186.

92.Vascular endothelial growth factor C induced angiogenesis in vivo / Cao Y., Linden P., Farnebo J. et al. I I Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1998.-Vol.95.-p.14389-14394.

93.Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele / Carmeliet P., Ferreira V., Breier G. et al. // Nature.-1996.-Vol.380.-p.435-439.

94.Inhibition of Wilms' tumor growth by intramuscular administration of tissue inhibitor of metalloproteinases-4 plasmid DNA / Celiker M.Y., Wang M., Atsidaftos E. et al. // 0ncogene.-2001.-Vol.20 (32).-p.4337-4343.

95.Ovarian cancer / Chobanian N., Dietrich C.S. // Surg. Clin. North Am.-2008.-Vol.88.-p.285-299.

96.Bevacizumab plus cyclophosphamide in heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer / Chura J.C., Iseghem K.V., Downs L.S. Jr. et al. // Gynecol. Oncol.-2007.-Vol.l07.-p.326-330.

97.Screening for ovarian cancer / Clarke-Pearson D.L. // N. Engl. J. Med.-2009.-Vol.361.-p. 170-177.

98.Bevacizumab and weekly taxane chemotherapy demonstrates activity in refractory ovarian cancer / Cohn D.E., Valmadre S., Resnick K.E. et al. // Gynecol. 0ncol.-2006.-vol. 102.-p. 134-139.

99.Aflibercept (VEGF Trap) for advanced epithelial ovarian cancer (EOC) patients (pts) with symptomatic malignant ascites: preliminary results of a pilot study / Colombo N., Mangili G., Mammoliti S. et al. // J. Clin. 0ncol.-2008.-Vol.26, abstract 14598.

100. Purification of a glicoprotein vascular endothelial cell mitogen from a rat glioma-derived cell line / Conn G., Soderman D.D., Schaeffer M.-T. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1990.-Vol.87.-p.l323-1327.

101. Vascular endothelial growth factor vascular permeability factor expression in the rat uterus: rapid stimulation by estrogen correlates with estrogen-induced increases in uterine capillary permeability and growth / Cullian-Bove K., Koos R.D. // Endocrinology.-1993.-Vol. 133.-p.829-837.

102. Matrix metalloproteinases: molecular aspects of their roles in tumour invasion and metastasis / Curran S., Murray G.J. // Eur. J. Cancer.-2000.-Vol.36, N 13.-p.l621-1630.

103. High levels of MMP-2, MMP-9, MT1-MMP and TIMP-2 mRNA correlate with poor survival in ovarian carcinoma / Davidson B., Goldberg I., Gotlieb W.H. et al. // Clin. Exp. Metastasis.-1999.-Vol. 17 (10).-p.799-808.

104. The prognostic value of metalloproteinases and angiogenic factors in ovarian carcinoma / Davidson B., Goldberg I., Gotlieb W.H. et al. // Mol. Cell Endocrinol.-2002.-Vol. 187 (l-2).-p.39-45.

105. Molecular prognostic markers in recurrent and in non-recurrent epithelial ovarian cancer / Demeter A., Sziller I., Csapo Z. et al. // Anticancer Res.-2005.-Vol.25 (4).-p.2885-2889.

106. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis / Deryugina E.I., Quigley J.P. // Cancer Metastasis Rev.-2006.-Vol.25 (l).-p.9-34.

107. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions / Deryugina E.I., Quigley J.P. //Biochim. Biophys. Acta.-2010.-Vol. 1803 (l).-p.l03-120.

108. Endostatin: yeast production, mutants, and antitumor effect in renal cell carcinoma / Dhanabal M., Ramchandran R., Waterman M. J. et al. // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274.-p. 11721 -11726.

109. Alternative vascularization mechanisms in cancer: pathology and therapeutic implications / Dome В., Hendrix M.J., Paku S. et al. // Am. J. Pathol.-2007.-Vol. 170.-p. 1 -15.

110. Antivascular Therapy for Epithelial Ovarian Cancer / Duhoux F.P., Ma-chiels J.-P. // J. Oncol.-2009.-Vol.20 Ю.-р. 1-16.

111. Vascular endothelial growth factor expression in ovarian cancer: a model for targeted use of novel therapies? / Duncan T.J., Al-Attar A., Rolland P. et al. // Clin. Cancer Res.-2008.-Vol. 14, N 10.-p.3030-3035.

112. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis / Ebos J.M., Lee C.R., Cruz-Munoz W. et al. // Cancer Cell.-2009.-Vol.l5.-p.232-239.

113. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / Egeblad M., Werb Z. //Nat. Rev. Cancer.-2002.-Vol.2 (3).-p.l61-174.

114. Continuous low dose Thalidomide: a phase II study in advanced melanoma, renal cell, ovarian and breast cancer / Eisen Т., Boshoff С., Мак I. et al. //Br. J. Cancer.-2000.-Vol.82.-p.812-817.

115. Phosphatidylinositol 3-kinase activity in epidermal growth factor-stimulated matrix metalloproteinase-9 production and cell surface association / Ellerbroek S.M., Halbleib J.M., Benavidez M. et al. // Cancer Res.-2001.-Vol.61 (5).-p.l855-1861.

116. Functional interplay between type I collagen and cell surface matrix metalloproteinase activity / Ellerbroek S.M., Wu Y.I., Overall C.M., Stack M.S. //J. Biol. Chem.-2001.-Vol.276 (27).-p.24833-24842.

117. Роль хирургии в лечении рака яичников / Fader A.N., Rose P.G. // J. Clin. Oncol.-2007.-Vol. 1, N 4.-p.331 -341.

118. Hyaluronate in vasculogenesis / Feinberg R.N., Beebe D.C. // Science.-1983.-Vol.220.-p.l 177-1179.

119. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis / Ferrara N. // Breast Cancer Res. Treat.-1995.-Vol.36, N 2.-p.l27-137.

120. The biology of vascular growth factor / Ferrara N., Davis-Smith T. // Endocrinol. Reviews.-1997.-Vol.l, N 18.-p.4-25.

121. The biology of VEGF and its receptors / Ferrara N., Gerber H.-P., Le-Couter J. // Nature Medicine.-2003 .-Vol.9, N 6.-p.669-676.

122. Angiogenesis as a therapeutic target / Ferrara N., Kerbel R.S. // Nature.-2005.-Vol.438.-p.967-974.

123. GnRH-II antagonists induce apoptosis in human endometrial, ovarian, and breast cancer cells via activation of stress-induced MAPKs p38 and JNK and proapoptotic protein Bax / Fister S., Giinthert A.R., Aicher B. et al. // Cancer Res.-2009.-Vol.69.-p.6473-6481.

124. Angiogenesis. / Folkman J. // In: Harrison's Textbook of Internal Medicine, 15th Edition. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L., eds. New York: McGraw-Hill.-2001.-p.517-530.

125. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumours / Folkman J. //Ann. Surg.-1972.-Vol. 175.-p.409-416.

126. Tumor angiogenesis / Folkman J. // Adv. Cancer Res.-1985.-Vol.43.-p.175-230.

127. What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? / Folk-man J. //J. Natl. Cancer Inst.-1990.-Vol.82.-p.4-6.

128. Angiogenesis in vitro / Folkman J., Haudenschild C. I I Nature (Lond).-1980.-Vol.288, N 579 l.-p.551-556.

129. Growth and metastasis of tumor in organ culture / Folkman J., Long D.M., Becker F.F. // Cancer.-1963.-p.453-467.

130. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium / Fong G.H., Rossant J., Gertsenstein M., Breitman M.L. // Nature.-1995.-Vol.376.-p.66-70.

131. Angiogenesis in mammary tumors: quantitation and relation to prognosis / Fox S.B. // Vascular morphogenesis in the female reproductive system. Boston ect., 2001.-p.63-84.

132. Single injections of vascular endothelial growth factor trap block ovulation in the macaque and produce a prolonged, dose-related suppression of ovarian function / Fraser H.M., Wilson H., Rudge J.S., Wiegand S.J. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2005.-Vol.90.-p.l 114-1122.

133. Clarification of the active gelatinolytic sites in human ovarian neoplasms using in situ zymography / Furuya M., Ishikura H., Nemori R. et al. // Hum. Pathol.-2001 .-Vol.32 (2).-p. 163-168.

134. Analyses of matrix metalloproteinases and their inhibitors in cyst fluid of serous ovarian tumors / Furuya M., Ishikura H., Ogawa Y. et al. // Pathobiology.-2000.-Vol.68 (6).-p.239-244.

135. Intratumoral microvessel density in advanced epithelial ovarian cancer and its use as a prognostic variable / Gadducci A., Ferrero A., Cosio S. et al. // Anticancer Res.-2006.-Vol.26.-p.3925-3932.

136. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital Phase II Consortia / Garcia A.A., Hirte H., Fleming G. et al. // J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26, N l.-p.76-82.

137. Expression of vascular endothelial growth factor relatied to 72-kilodalton metalloproteinase immunostaining in patients with serous ovarian tumors / Garzetti G., Giavattini A., Lucarini G. et al. // Cancer.-1999.-Vol.85, N 10.-p.2219-2225.

138. Clinical significance of the determination of angiogenesis in human breast cancer: update of the biological background and overview of the vicenza studies / Gasparini G. // Eur. J. Cancer.-1996.-Vol.32A.-p.2585-2593.

139. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma / Gasparini G., Toi M., Gion M. et al. // J. Natl. Cancer Inst.- 1997.-Vol.89.-p. 139-147.

140. Tumor microvessel density, p53 expression, tumor size, and peritumopal lymphatic vessel invasion are relevant prognostic markers in node-negative breast carcinoma / Gasparini G., Weidner N., Belilaqua P. et al. // J. Clin. Oncol.- 1994.-Vol. 12.-P.454-466.

141. Tumor growth and neovascularization an experimental model using the rabbit cornea / Gimbrone M., Cotran R., Leapman S., Folkman J. // J. Natl. Cancer Inst.-1974.-Vol.52.-p.413-427.

142. Tumor angiogeneses: iris neovascularization at a distance from experimental intraocular tumors / Gimbrone M.A, Leapman S.B., Cotran R.S., Folk-man J. // J. Natl. Cancer Inst.-1973.-Vol.50.-p.219-228.

143. Tumour dormancy in vivo by prevention of neovascularisation / Gimbrone M.A., Leapman S.B., Cotran R.S., Folkman J. // J. Exp. Med.-1972.-Vol.l36.-p.261-276.

144. MMPS and TIMPS in ovarian physiology and pathophysiology / Goldman S., ShalevE. //FrontBiosci.-2004.-Vol.9.-p.2474-2483.

145. Tumor angiogenesis and novel antiangiogenetic strategies / Gordon M.S., Mendelson D.S., Kato G. // Int. J. Cancer.-2009.-Vol. 126, N.8.-p.l777-1787.

146. Isolation and characterization of a vascular endothelial cell mitogen produced by pituitary-derived folliculo stellate cells / Gospodarowicz D., Abraham J.A., Schillng J. // Proc. Natl. Sci. USA.- 1989.-Vol.86.-p.7311-7315.

147. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in endometrial carcinoma / Guidi A.J., Abu J.G., Tog-nazzi K. et al. // Cancer.- 1996.-Vol.78.-p.464-460.

148. Hallmarks of cancer: the next generation / Hanahan D., Weinberg R.A. // Cell.-2011.-Vol.144, N 5.-p.646-674.

149. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with adjuvant therapy. Recent Results / Harris A.L. // Cancer Res.-1998.-Vol.152.-p.341-352.

150. Breast cancer angiogenesis-new approaches to therapy via antiangioge-nesis, hypoxic activated drugs, and vascular targeting / Harris A.L., Zhang H., Moghaddam A. et al. // Breast Cancer Res. Treat.-1996.-Vol.38, N l.-p.97-108.

151. Экспрессия гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при эпителиальном раке яичника: подходы к анти-VEGF терапии / Hata К., Watanabe Y., Nakai Н. et al. // Int. J. Cancer Res. Treat.-2011.-Vol.3 l.-p.731-738.

152. Tracer for angiogenesis imaging: potential targets and recent progress / Haubner R. // J. Labell. Compounds and Radiopharm.-2003.-Vol.4, Suppl.l.-p.33-34.

153. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with prognosis in ovarian cancer / Hefler L.A., Mustea A., Konsgen D. et al. // Clin. Cancer Res.-2007.-Vol.l3.-p.898-901.

154. Angiogenesis as a predictor of longterm survival for patients with node-negative breast cancer / Heimann R., Ferguson D., Powers C. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-1996.-Vol.88.-p.l764-1769.

155. Expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor and its receptors in epithelial ovarian neoplasms / Henriksen R., Funa K., Wi-lander E. et al. // Cancer Res.-1993.-Vol.53, N 18.-p.4550-4554.

156. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / Hicklin D.J., Ellis L.M. // J. Clin. 0ncol.-2005.-Vol.23, N 5.-p.l011-1027.

157. Tumor-associated endothelial cells with cytogenetic abnormalities / Hida K., Hida Y., Amin D.N. et al. // Cancer Res.-2004.-Vol.64.-p.8249-8255.

158. A phase II study of cediranib (AZD2171) in recurrent or persistent ovarian, peritoneal or fallopian tube cancer. Final results of a PMH, Chicago and California consortia trial / Hirte H.W., Vidal L., Fleming G.F. et al. // J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26, N 298S, abstract 5521.

159. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma / Hollingsworth H.C., Kohn E.C. et al. // Am. J. Pathol.-1995.-Vol.l47.-p.33-41.

160. Differential expression of cytokines in rat osteosarkoma and malignant fibrous histiocytoma celle lines induced by 4-(hydroxyamino) quinoline -1-oxide / Honoki K., Tsijiuchi T., Sasaki Y. et al. // Mol. Carcinog.- 2002.- Vol.33, N 2.-p.81-87.

161. Inhibitory effects of antisense MMP-9 oligodeoxynucleotides on invasiveness and adherence of ovarian cancer cells / Hu X.X., Li L., Li D.R. et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.-2006.-Vol.28 (9).-p.662-665.

162. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors / Huang L.W., Garrett A.P., Bell D.A. et al. // Gynecol. Oncol.-2000.-Vol.77 (3).-p.369-376.

163. Sustained progression-free survival with weekly paclitaxel and bevaci-zumab in recurrent ovarian cancer / Hurt J.D., Richardson D.L., Seamon L.G. et al. // Gynecol. Oncol.-2009.-Vol.l 15.-p.396-400.

164. An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling / Ivy S.P., Wick J.Y., Kaufman B.M. // Nat. Rev. Clin. Oncol.-2009.-Vol.6.-p.569-579.

165. Ets-1 regulates angiogenesis by inducinfg the expression of urokinase type plasminogen activator and matrix metalloproteinase-1 and the migration of vascular endothelial cells / Iwasaka C., Tanaka K., Abe M., Sato Y. // J. Cell. Physiology.-1996.-Vol. 169.-p.522-531.

166. Cancer statistics / Jermal A., Murray T., Samuels A. et al. // CA Cancer.-2003.-Vol.53.-p.5-26.

167. "Cancer statistics, 2008" / Jermal A., Siegel R., Ward E. et al. // CA: Cancer J. Clin.-2008.-Vol.58, N 2.-p.71-96.

168. Inhibitory effect of medroprogesterone acetate on angiogenesis induced by human endometrial cancer / Jikihara H., Tetrada N., Yamamoto R. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.-Vol.l67.-p.207-211.

169. Determination of the serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in patients with either advanced small-cell lung cancer or non-small-cell lung cancer prior to treatment / Jumper C., Cobos E., Lox C. // Respir. Med.-2004.-Vol.98 (2).-p.173-177.

170. The clinical relevance of stromal matrix metalloproteinase expression in ovarian cancer / Kamat A.A., Fletcher M., Gruman L.M. et al. // Clin. Cancer Res.-2006.-Vol.12 (6).-p.1707-1714.

171. VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature / Kamba Т., Tarn B.Y., Hashizume H. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2006.-Vol.290.-p.560-576.

172. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF / Keck P.J., Hauser S.D., Krivi G. et al. // Science.-1989.-Vol.246.-p.1309-1312.

173. MMP-2 functions as an early response protein in ovarian cancer metastasis / Kenny H.A., Lengyel E. // Cell Cycle.-2009.-Vol.8 (5).-p.683-688.

174. The initial steps of ovarian cancer cell metastasis are mediated by MMP-2 cleavage of vitronectin and fibronectin / Kenny H.A., Kaur S., Coussens L.M., Lengyel E. // J. Clin. Invest.-2008.-Vol.118 (4).-p.l367-1379.3939

175. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor-blocking antibodies in vivo: a role for altered tumor angiogenesis / Kerbel R.S. // Cancer Res.-2001.-Vol.61, N 13.-p.5090-6101.

176. Antitumor and antivascular effects of AVE8062 in ovarian carcinoma / Kim T.J., Ravoori M., Landen C.N. et al. // Cancer Res.-2007.-Vol.67, N 19.-p.9337-9345.

177. High expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in serous ovarian carcinomas and the role of this expression in ovarian tumorigenesis / Kim T.J., Rho S.B., Choi Y.L. et al. // Hum. Pathol.-2006.-Vol.37 (7).-p.906-913.

178. Clinical significance of vascular endothelial growth factor in patients with primary lung cancer / Kishiro I., Kato S., Fuse D. et al. // Respirology.-2002.-Vol.7.-p.93-98.

179. Regulators of angiogenesis / Klagsbrun M., D'Amore P.A. // Ann. Rev. Physiol.-1991 .-Vol.53 .-p.217-239.

180. Prognostic significance of angiogenesis in breast cancer / Knox W.F., Bowcoff M., Walls J. et al. // J. Pathol.-1994.-Vol. 172, Suppl.-p.121.

181. Targeting slow-proliferating ovarian cancer cell / Kondoh E., Mori S., Yamaguchi K. et al. // Int. J. Cancer.-2009.-Vol. 126, N 10.-p.2448-2456.

182. Успехи клинической онкологии 2010: наиболее значимые достижения в лечении, профилактике и скрининге онкологических заболеваний. Сообщение Американского общества клинической онкологии (ASCO) / Kris M.G., Benowitz S.I., Adams S. et al. // J. Clin. 0ncol.-2011.-Vol.5, N 1.-p.80-101.

183. Antiangiogenic drugs in ovarian cancer / Kumaran G.C., Jayson G.C., Clamp A.R. //Br. J. Camcer.-2009.-Vol.100.-p.107.

184. Kurachi K., Davie E.W., Strydrom D.G., Riordan J.F., Vallie B.L. Se-guence of the cDNA and gene for angiogenenin, a human angiogenesis factor / Kurachi K., Davie E.W., Strydrom D.G. et al. // Biochemistry.-1985.-Vol.24, N 20.-p.5495.

185. Early detection and treatment of ovarian cancer: shifting from early stage to minimal volume of disease based on a new model of carcinogenesis / Kurman R.J., Visvanathan K., Roden R. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-2008.-Vol.198, N 4.-p.351-356.

186. Where is VEGF in the body? A meta-analysis of VEGF distribution in cancer / Kut C., Mac Gabhann F., Popel A.S. // Br. J. Cancer.-2007.-Vol.97.-p.978-985.

187. Quantitation of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and inter-leukin-6 in the effusions of ovarian epithelial neoplasms / Kutteh W.H., Kutteh C.C. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.-Vol. 167.-p.l864-1869.

188. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer / Landen C.N.Jr., Birrer M.J., Sood A.K. // J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26, N 6.-p.995-1005.

189. Gonadotropins Induce Tumor Cell Migration and Invasion by Increasing Cyclooxygenases Expression and Prostaglandin E2 Production in Human Ovarian Cancer Cells / Lau M.T., Wong A.S., Leung P.C. // Endocrinology. -2010.-Vol.151, N 7.-p. 2985-2993.

190. Human biliverdin reductase is an ERK activator; hBVR is an ERK nuclear transporter and is required for MAPK signaling / Lerner-Marmarosh N., Miralem T., Gibbs P.E.M., Maines M.D. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-2008.-Vol. 105.-p.6870-6875.

191. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen / Leung D.W., Cachianes G., Kuang W-J. et al. // Science.-1989.-Vol.246.-p.1306-1309.

192. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / Liotta L.A., Tryggvason K., Garbisa S. et al. // Nature.-1980.-Vol.284 (5751).-p.67-68.

193. Raised serum levels of matrix metalloproteinase-9 in women with polycystic ovaiy syndrome and its association with insulin-like growth factor binding protein-1 / Liu B., Cai L.Y., Lv H.M. et al. // Gynecol. Endocrinol.-2008.-Vol.24 (5).-p.285-288.

194. Biobehavioral influences on matrix metalloproteinase expression in ovarian carcinoma / Lutgendorf S.K., Lamkin D.M., Jennings N.B. et al. // Clin. Cancer Res.-2008.-Vol. 14 (21).-p.6839-6846.

195. Matrix metalloproteinases 2 and 9 and their tissue inhibitors in low malignant potential ovarian tumors / Maatta M., Santala M., Soini Y. et al. // Tumour Biol.-2004.-Vol.25 (4).-p. 188-192.

196. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and -9 (MMP-9) and their tissue inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) in differential diagnosis between low malignant potential (LMP) and malignant ovarian tumours / Maatta M.,

Talvensaari-Mattila A., Turpeenniemi-Hujanen T., Santala M. // Anticancer Res.-2007.-Vol.27 (4C).-p.2753-2758.

197. Interactions of VEGF isoforms with VEGFR-1, VEGFR-2, and neuropi-lin in vivo\ a computational model of human skeletal muscle / Mac Gabhann F., Popel A.S. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2007.-Vol.292.-H459-H474.

198. Role of angiogenesis in benign, premalignant and malignant vulvar lesions / MacLean A.B., Wendy R.M.N., Kerstin R.J. et al. // J. Reprod. Med.-2000.-Vol.45, N 8.-p.609-612.

199. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / Malemud C.J. // Front Biosci.-2006.-Vol.l l.-p.l696-1701.

200. Expression levels of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 in the plasma of patients with ovarian carcinoma / Manenti L., Paganoni P., Floriani I. et al. // Eur. J. Cancer.-2003.-Vol.39 (13).-p.l948-1956.

201. Novel approaches in advancing the treatment of epithelial ovarian cancer: the role of angiogenesis inhibition / Martin L., Schilder R. // J. Clin. On-col.-2007.-Vol.25, N 20.-p.2894-2901.

202. Imatinib mesylate (Gleevec) inhibits ovarian cancer cell growth through amechanism dependent on platelet-derived growth factor receptor a and Akt inactivation / Matei D., Chang D.D., Jeng M.-H. // Clin. Cancer Res.-2004.-Vol.10, N 2.-p.681-690.

203. Imatinib mesylate in combination with docetaxel for the treatment of patients with advanced, platinum-resistant ovarian cancer and primary peritoneal carcinomatosis: a Hoosier Oncology Group trial / Matei D., Emerson R.E., Schilder J. et al. // Cancer.-2008.-Vol.113, N 4.-p.723-732.

204. Necrotic death pathway in Fas receptor signaling / Matsumura H., Shi-mizu Y., Ohsawa Y. et al. //J. Cell Biol.-2000.-Vol.l51.-p.l247-1255.

205. Serum levels of vascular endothelial growth factor dependent on the stage progression of lung cancer / Matsuyama W., Hashiguchi T., Mizoguchi A. et al. // Chest.-2000.-Vol. 118.-p.948-951.

206. Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer / Matulonis U.A., Berlin S., Ivy P. et al. // J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.27, N 33.-p.5601-5606.

207. Angiogenesis-related gene expression profile with independent prognostic value in advanced ovarian carcinoma / Mendiola M., Barriuso J., Redondo A. et al. // PLoS ONE.-2008.-Vol.3.-p.(on line)e4051.

208. A single-nucleotide polymorphism in a half-binding site creates p53 and estrogen receptor control of vascular endothelial growth factor receptor 1 / Menendez D., Inga A., Snipe J. et al. // Mol. Cell Biol.-2007.-Vol.27.-p.2590-2600.

209. Effect of interleukin-8 gene silencing with liposome-encapsulated small interfering RNA on ovarian cancer cell growth / Merritt W.M., Lin Y.G., Spannuth W.A. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2008.-Vol. 100, N 5.-p.359-372.

210. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer / Mesiano S., Ferrarre N., Jaffer R.B. // Am. J. Pathol.-1998.-Vol. 153.-p. 1249-1256.

211. Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-la-deficient colon cancer cells / Mizukami Y., Jo W.-S., Duerr E.-M. et al. // Nature Medicine.-2005.-Vol.l 1, N 9.-p.992-997.

212. Salvage bevacizumab (rhuMAB VEGF)-based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer / Monk B.J., Han E., Josephs-Cowan C.A. et al. // Gynecol. 0ncol.-2006.-Vol. 102, N 2.-p. 140-144.

213. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass / Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O. et al. // J. Clin. Lab. Analysis.-2009.-Vol.23.-p.331-335.

214. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass / Moore R.G., Brown A.K., Miller M.C. et al. // Gynecol. Oncol.-2008.-Vol. 108, N 2.-p.402-408.

215. Ovarian cancer cell detachment and multicellular aggregate formation are regulated by membrane type 1 matrix metalloproteinase: a potential role in I.p. metastatic dissemination / Moss N.M., Barbolina M.V., Liu Y. et al. // Cancer Res.-2009.-Vol.69 (17).-p.7121-7129.

216. Pattern of care for women with ovarian cancer in the United States / Moss N.M., Barbolina M.V., Liu Y. et al. // J. Clin. Oncol.-1997.-Vol.15.-p.3408-3415.

217. Progress in matrix metalloproteinase research / Murphy G., Nagase H. // Mol. Aspects Med.-2008.-Vol.29 (5).-p.290-308.

218. In vivo VEGF imaging with radiolabeled bevacizumab in a human ovarian tumor xenograft / Nagengast W.B., de Vries E.G., Hospers G.A. et al. // J. Nuclear Medicine.-2007.-Vol.48, N 8.-p. 1313-1319.

219. Role of surgery in epithelial ovarian cancer (русскоязычное издание журнала «Злокачественные опухоли») / Narendra Н. // Malign. Tumours.-2012.-Vol.l, N 2.-р.15-21.

220. Expression and activity of MMPS and their regulators in ovarian cancer / Naylor M.S., Stamp G.W., Davies B.D., Balkwill F.R. // Int. J. Cancer.-1994.-Vol.58 (l).-p.50-56.

221. Nelson A.R., Fingleton В., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications / Nelson A.R., Fingleton В., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. // J. Clin. Oncol.-2000.-Vol. 18 (5).-p.l 135-1149.

222. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / Neufeld G., Cohen Т., Gengrinovitch S. et al. // FASEB J.-1999.-Vol.l3.-p.9-22.

223. High serum levels of matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-1 are associated with rapid progression in patients with metastatic melanoma / Nikkola J., Vihinen P., Vuoristo M.S. et al. // Clin. Cancer Res.-2005.-Vol. 11 (14).-p.5158-5166.

224. Interleukin-6, secreted by human ovarian carcinoma cells, is a potent proangiogenic cytokine / Nilsson M.B., Langley R.R., Fidler I.J. // Cancer Res.-2005.-Vol.65, N 23.-p. 10794-10800.

225. Efficacy and safety of bevacizumab plus erlotinib for patients with recurrent ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer: a trial of the

Chicago, PMH, and California Phase II Consortia / Nimeiri H.S., Oza A.M., Morgan R.J. et al. // Gynecol. 0ncol.-2008.-Vol.110, N l.-p.49-55.

226. Embrionic origin and assembly of blood vessels / Noden D.M. // Am. Rev. Respir. Dis.-1989.-Vol.l40.-p.l097-1103.

227. A Serum based analysis of ovarian epithelial tumorigenesis / Nolen B., Marrangoni A., Velikokhatnaya L. et al. // Gynecol. Oncol.-2009.-Vol.l 12, N 1 .-p.47-54.

228. Validation of serum biomarkers for detection of early-stage ovarian cancer / Nosov V., Su F., Amneus M. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-2009.-Vol.200 (6).-p.639.el-5.

229. Angiostatinra novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma / O'Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y. et al. // Cell.-1994.-Vol.79.-p.315-328.

230. Potential predictors of chemotherapy response in ovarian cancer - how do we define chemosensitivity? / O'Toole S.A., Sheppard B.L., Laios A. et al. // Gynecologic Oncology.-2007.-Vol. 104, N 2.-p.345-351.

231. Microvessel density and vessel invasion in lymph-node-negative breast cancer: effect on recurrence-free survival / Obermair A., Kurz C., Czerwenka K. et al. // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.62.-p. 126-131.

232. Increased expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in clear cell carcinoma of the ovary / Okamoto T., Niu R., Yamada S. // Mol. Hum. Reprod.-2003.-Vol.9 (10).-p.569-575.

233. PDGF receptors as targets in tumor treatment / Ostman A., Heldin C. // Advances in Cancer Research.-2008.-Vol.97.-p.247-274.

234. Prognostic value of matrix metalloproteinase-9 (gelatinase-B) expression in epithelial ovarian tumors / Ozalp S., Tanir H.M., Yalcin O.T. et al. // Eur. J. Gynaecol. 0ncol.-2003 .-Vol.24 (5).-p.417-420.

235. Angiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis / Paez-Ribes M., Allen E., Hudock J. et al. // Cancer Cell.-2009.-Vol. 15.-p.220-231.

236. Vascular endothelial growth factor expression early stage ovarian carcinoma / Paley P.J., Staskus K.A., Gebhard K. et al. // Cancer.-1997.-Vol.80.-p.98-106.

237. Prognostic value of measurements of angiogenesis in serous carcinoma of the ovary / Palmer J.E., Sant Cassia L.J., Irwin C.J. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol.-2007.-Vol.26, N 4.-p.395-403.

238. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differantional deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of ECM-bound VEGF / Park J.E., Keller G.-A., Ferrara N. // Mol. Biol. Ce11.-1993.-Vol.4.-p.l317-1326.

239. Secondary cytoreductive surgery in the management of platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian cancer / Park J.-Y., Eom J.-M., Kim D.-Y. et al. //J. Surg. 0ncol.-2010.-Vol. 101 .-p.418-424.

240. Expression of matrix metalloproteinase-2 in serous borderline ovarian tumors is associated with noninvasive implant formation / Paulsen T., Ree A.H., Kaern J. et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol.-2007.-Vol.28 (5).-p.356-363.

241. Role of immunohistochemical overexpression of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-11 in the prognosis of death by ovarian cancer / Perigny M., Bairati I., Harvey I. et al. // Am. J. Clin. Pathol.-2008.-Vol.129 (2).-p.226-231.

242. Успехи клинической онкологии 2009: наиболее значимые достижения в лечении, профилактике и скрининге онкологических заболеваний. Сообщение Американского общества клинической онкологии (ASCO) / Petrelli N.G., Winer Е.Р., Brahmer J. et al. // J. Clin. Oncol.-2010.-Vol.4, N 1.-p.76-94.

243. Vascular endothelial growth factor is expressed in rat corpus luteum / Phillips H.S., Hains J., Leung D.W., Ferrara N. // Endocrinology.-1990,-Vol.l27.-p.965-967.

244. Fattori di crescita e carcinoma epiteliale ovarico / Piccino R., Puopolo M., Rigault De Longrais I.A. et al. // Minerva ginecol.-2002.-Vol.54, N 1.-p.33-52.

245. Angiogenesis and the fibrinolytic system / Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. // Semin. Thromb. Hemost.-1996.-Vol.22, N 6.-p.517-24.

246. Identifying alemtuzumab as an anti-myeloid cell antiangiogenic therapy for the treatment of ovarian cancer / Pulaski H.L., Spahlinger G., Silva I.A. et al. //J. Transl. Med.-2009.-Vol.7: 49 (Published online 2009, June 19).

247. Angiogenesis in normal and neoplastic ovaries / Ramakrishnan S., Sub-ramanian I.V., Yokoyama Y., Geller M. // Angiogenesis.-2005.-Vol.8.-p.l69-182. -

248. Matrix metalloproteinase inhibitors / Ramnath N., Creaven P.J. // Curr. Oncol. Rep.-2004.-Vol.6 (2).-p.96-102.

249. Phase I and pharmacokinetic study of anhydrovinblastine every 3 weeks in patients with refractory solid tumors / Ramnath N., Schwartz G.N., Smith P. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol.-2003.-Vol. 51(3).-p.227-230.

250. Prognostic significance of microvessel density and vascular endothelial growth factor expression in advanced ovarian serous carcinoma / Raspollini M.R., Amunni G. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer.-2004.-Vol. 14, N.5.-p.815-823.

251. Gelatinases and their tissue inhibitors in ovarian tumors; TIMP-1 is a predictive as well as a prognostic factor / Rauvala M., Puistola U., Turpeenniemi-Hujanen T. // Gynecol. Oncol.-2005.-Vol.99 (3).-p.656-663.

252. The value of sequential serum measurements of gelatinases and tissue inhibitors during chemotherapy in ovarian cancer / Rauvala M., Turpeenniemi-Hujanen Т., Puistola U. // Anticancer Res.-2006.-Vol.26 (6C).-p.4779-4784.

253. Vascular endothelial growth factor messenger ribonucleic acid expression in the primate ovary / Ravindranath N., Little-Ihrig L., Phillips H.S. et al. // Endocrinology.-1992,-Vol. 131 .-p.254-260.

254. Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors / Reynolds A.R., Hart I.R., Watson A.R. et al. // Nat. Med.-2009.-Vol. 15.-p.392-400.

255. Association of ovarian malignancy with expression of platelate-derived endothelial cell growth factor / Reynolds K., Farzaneh F., Collins W.P. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-1994.-Vol.86.-p.l234-1238.

256. Combination gemcitabine, platinum, and bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer / Richardson D.L., Backes F.J., Seamon L.G. et al. // Gynecol. C)ncol.-2008.-Vol.l 1 l.-p.461-466.

257. The molecular basis of cancer and development of targeted therapy / Riley L.B., Desai D.C. // Surg. Clin. North. Amer.-2009.-Vol.89.-p.l-15.

258. Expression of matrix metalloproteinase-26 and tissue inhibitors of metalloproteinase-3 and -4 in normal ovary and ovarian carcinoma / Ripley D., Tunuguntla R., Susi L., Chegini N. // Int. J. Gynecol. Cancer.-2006.-Vol. 16 (5).-p.1794-1800.

259. Mechanisms of angiogenesis / Risau W. // Nature.-1997.-Vol.386.-p.671-674.

260. Regulation of invasion of epithelial ovarian cancer by transforming growth factor-beta / Rodriguez G.C., Haisley C., Hurteau J. et al. // Gynecol. 0ncol.-2001.-Vol.80 (2).-p.245-253.

261. Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials / Rosen L. // The Oncologist.-2000.-Vol.5.-p.20-27.

262. Expression of matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9, MT1-MMP) and their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2) in common epithelial tumors of the ovary / Sakata K., Shigemasa K., Nagai N., Ohama K. // Int. J. 0ncol.-2000.-Vol.17 (4).-p.673-681.

263. Expression of matrix metalloproteinases-2 and -9 by cells isolated from the peritoneal fluid of women with ovarian carcinoma / Sakata K., Shigemasa K., Uebaba Y. et al. // Acta Cytol. - 2002; 46(4): 697-703.

264. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovarian cancer: Analysis of prognostic factors and survival outcome / Salani R., Santillan A., Zahurak M.L. et al. // Cancer.-2007.-Vol.l09.-p.685-691.

265. Gene expression profiles in primary ovarian serous papillary tumors and normal ovarian epithelium: edentification of candidate molecular marcers for ovarian cancer diagnosis and therapy / Santin A.D., Zhan F., Bellone S. et al. // Int. J. Cancer.-2004.-Vol.l 12.-p.l4-25.

266. Transcription factor ETS-1 as a molecular target for angiogenesis inhibition / Sato Y. // Hum. Cell.-1998.-Vol.l 1, N 4.-p.207-214.

267. c-Met overexpression is a prognostic factor in ovarian cancer and an effective target for inhibition of peritoneal dissemination and invasion / Sawada K., Radjabi A.R., Shinomiya N. et al. // Cancer Res.-2007.-Vol.67 (4).-p. 1670-1679.

268. Increased expression of matrix metalloproteinases (MMP)-2, MMP-9, and the urokinase-type plasminogen activator is associated with progression from benign to advanced ovarian cancer / Schmalfeldt B., Prechtel D., Harting K. et al. // Clin. Cancer Res.-2001.-Vol.7 (8).-p.2396-2404.

269. Glucose metabolism and angiogenesis in granulosa cell tumors of the ovary: activation of Akt, expression of M2PK, TKTL1 and VEGF / Schmidt

M., Kammerer U., Segerer S. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2008.-Vol. 139.-p.72-78.

270. Tumor of angiogenesis as a prognostic factor in ovarian carcinoma: quantification of endothelial immunoreactivity by image analysis / Schoell W., Pieber D., Reich O. et al. // Cancer.-1997.-Vol.80.-p.2257-2262.

271. Polymorphisms and clinical outcome in recurrent ovarian cancer treated with cyclophosphamide and bevacizumab / Schultheis A.M., Lurje G., Rhodes K.E. et al. // Clin. Cancer Res.-2008.-Vol. 14, N 22.-p.7554-7563.

272. Genes that distinguish physiological and pathological angiogenesis / Seaman S., Stevens J., Yang M.Y. et al. // Cancer Cell.-2007.-Vol.ll.-p.539-554.

273. AKT mediates the prosurvival effects of KIT in ovarian cancer cells and is a determinant of sensitivity to imatinib mesylate / Shaw T.J., Vanderhyden B.C. // Gynecologic Oncology.-2007.-Vol. 105, N 1.-p. 122-131.

274. Autocrine VEGF-A/KDR loop protects epithelial ovarian carcinoma cells from anoikis / Sher I., Adham S.A., Petrik J., Coomber B.L. // Int. J. Can-cer.-2009.-Vol. 124.-p.553-561.

275. Alpha2betal integrin affects metastatic potential of ovarian carcinoma spheroids by supporting disaggregation and proteolysis / Shield K., Riley C., Quinn M.A. et al. // J. Carcinog.-2007.-Vol.6.-p.l 1.

276. Induction of matrix metalloprotease-7 is common in mucinous ovarian tumors including early stage disease / Shigemasa K., Tanimoto H., Sakata K. et al. //Med. Oncol.-2000.-Vol. 17 (l).-p.52-58.

277. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis / Shih Ie M., Kurman R.J. // Am. J. Pathol.-2004.-Vol.164, N 5.-p.l511-1518.

278. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally-mediated angiogenesis / Shweiki D., Itin A., Neufeld G. et al. // J. Clin. Invest.-1993.-Vol.91.-p.2235-2243.

279. Prognostic significance of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in epithelial ovarian cancer / Sillanpaa S., Anttila M., Voutilainen K. et al. // Gynecol. 0ncol.-2007.-vol. 104 (2).-p.296-303.

280. Prognostic significance of matrix metalloproteinase-7 in epithelial ovarian cancer and its relation to beta-catenin expression / Sillanpaa S.M., Anttila M.A., Voutilainen K.A. et al. // Int. J. Cancer.-2006.-Vol.l 19 (8).-p. 1792-1799.

281. Angiostatin and endostatin: endothelial cell-specific endogenous inhibitors of angiogenesis and tumor growth / Sim B.K.L. // Angiogenesis.-1998.-Vol.2.-p.37-48.

282. MT1-MMP is the critical determinant of matrix degradation and invasion by ovarian cancer cells / Sodek K.L., Ringuette M.J., Brown T.J. // Br. J. Cancer.-2007.-Vol.97 (3).-p.358-367.

283. Prognostic significance of tumor angiogenesis in epithelial ovarian cancer: in association with transforming growth factor beta and vascular endo-

thelial growth factor / Sonmezer M., Gungor M., Ensari A., Ortac F. // Int. J. Gynecol. Cancer.-2004.-Vol.l4.-p.82-88.

284. Functional significance of VEGFR-2 on ovarian cancer cells / Spannuth W.A., Nick A.M., Jennings N.B. et al. // Int. J. Cancer.-2009.-Vol.124.-p.1045-1053.

285. A gene expression signature with independent prognostic significance in epithelial ovarian cancer / Spentzos D., Levine D., Ramoni M.F. et al. // J. Clin. C)ncol.-2004.-Vol.22.-p.4648-4658.

286. The matrix metalloprotease pump-1 (MMP-7, Matrilysin): A candidate marker/target for ovarian cancer detection and treatment / Tanimoto H., Underwood L.J., Shigemasa K. et al. // Tumour Biol.-1999.-Vol.20 (2).-p.88-98.

287. Cytoreductive surgery for patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma / Tebes S.J., Sayer R.A., Palmer J.M. et al. // Gynecol. 0ncol.-2007.-Vol. 106.-p.482-487.

288. VEGF-Trap for patients with recurrent platinum resistant epithelial ovarian cancer / Tew W., Colombo N., Ray-Caquard I. et al. // J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.25, N 18S, abstract 5508.

289. Epithelial ovarian tumors: value of dynamic contrast-enhanced MR imaging and correlation with tumor angiogenesis / Thomassin-Naggara I., Bazot M., Darai E. et al. //Radiology.-2008.-Vol.248, N l.-p.l48-159.

290. Tumor and lymph node lymphangiogenesis-impact on cancer metastasis / Tobler N.E., Detmar M. // J. Leukoc. Biol.-2006.-Vol.80.-p.691-696.

291. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer / Toi M., Kondo S., Suzuki H. et al. // Cancer.-1996a.-Vol.77, N 6.-p.l 101-1106.

292. Prognostic significance of stromal metalloproteinase-2 in ovarian adenocarcinoma and its relation to carcinoma progression / Torng P.L., Mao T.L., Chan W.Y. et al. // Gynecol. Oncol.-2004.-Vol.92 (2).-p.559-567.

293. Drug resistance and the solid tumor microenvironment / Tredan O., Galmarini C.M., Patel K., Tannock I.F. // J. Natl. Cancer Inst.-2007.-Vol.99.-p.1441-1154.

294. Essential role of Raf in Ras transformation and deregulation of matrix metalloproteinase expression in ovarian epithelial cells / Ulku A.S., Schafer R., Der C.J. //Mol. Cancer Res.-2003.-Vol.1 (14).-p.l077-1088.

295. Tumor derived angiogenesis factors from rat Walker 256 carcinoma: an experimental investigation and review / Vallee B.L., Riordan J.F., Lobb R.R. et al. // Experientia.-1985.-Vol.41 .-p. 1.

296. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / Visse R., Nagase H. // Circ. Res.-2003.-Vol.92 (8).-p.827-839.

297. Inhibition of angiogenesis in vivo by interleukin 12 / Voest E.E., Ke-nyon B.M., O'Reilly M.S. et al. // J. Natl. Cancer. Inst.-1995.-Vol.87.-p.581-586.

298. Intraperitoneal katheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian or primary peritoneal

cancer. A Gynecologic Oncology Group study / Walker J., Armstrong D., Huang D. et al. // Gynecol. Oncol.-2006.-Vol.l00.-p.27-32.

299. Different signal transduction properties of KDR and Fltl, two receptors for vascular endothelial growth factor / Waltenberger J., Claesson-Welsh L., Siegbahn A. et al. // J. Biol. Chem.-1994.-Vol.269.-p.26988-26995.

300. Matrilysin (MMP-7) promotes invasion of ovarian cancer cells by activation of progelatinase / Wang F.Q., So J., Reierstad S., Fishman D.A. // Int. J. Cancer.-2005.-Vol.114 (l).-p.l9-31.

301. Vascular endothelial growth factor-regulated ovarian cancer invasion and migration involves expression and activation of matrix metalloproteinases / Wang F.Q., So J., Reierstad S., Fishman D.A. // Int. J. Cancer.-2006.-Vol.118 (4).-p.879-888.

302. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer / Wedam S.B., Low J.A., Yang S.X. et al. // J. Clin. Oncol.-2006.-Vol.24.-p.769-777.

303. ZD4190: an orally active inhibitor of vascular endothelial growth factor signaling with broad-spectrum antitumor efficacy / Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al. // Cancer Res.-2000.-Vol.60 (4).-p.970-975.

304. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma / Weidner N., Carroll P.R., Flax J. et al. // Am. J. Pathol.-1993.-Vol. 143 .-p.401 -409.

305. Tumour angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early stage breast carcinoma / Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-1992.-Vol.84.-p. 1875-1887.

306. Tumor angiogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma / Weidner N., Semple J., Welch W., Folkman J. // N. Engl. J. Med.-1991.-Vol.324.-p.l-8.

307. Common markers of proliferation / Whitfield M.L., George L.K., Grant G.D., Perou C.M. //Nat. Rev. Cancer.-2006.-Vol.6.-p.99-106.

308. Tumor angiogenesis as a prognostic factor in cervical carcinoma / Wiggins D.L., Granai C.O., Steinhoff M., Calabresi P. // Gynecol Oncol.-1995.-Vol.56.-p.353-356.

309. Targeted Therapy in Ovarian Cancer / Willmott L.J., Fruehauf J.P. // J. Oncol.-2009.-Vol.2010.-p. 1 -9.

310. Down-regulation of MT1-MMP expression suppresses tumor cell invasion in metastatic human SW626 ovarian cancer cells / Wu M., Xu G., Xi L. et al. // Oncol. Rep.-2006.-Vol. 15 (2).-p.501-505.

311. Activated matrix metalloproteinase-2~a potential marker of prognosis for epithelial ovarian cancer / Wu X., Li H., Kang L. et al. // Gynecol. Oncol.-2002.-Vol.84 (l).-p.l26-134.

312. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasms: correlation with clinicopathology and patient survival, and analysis of serum VEGF levels / Yamomoto S., Konishi I., Mandai M. et al. // Br. J. Cancer.-1997.-Vol.76 (9).-p. 1221-1227.

313. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) in guinea pig and human tumor and inflammatory effusions / Yeo K.T., Wang H.H., Nagy J.A. et al. // Cancer Res.-1993.-Vol.53.-p.2912-2918.

314. Enhanced in vitro invasiveness of ovarian cancer cells through up-regulation of VEGF and induction of MMP-2 / Zhang A., Meng L., Wang Q. et al. // Oncology Reports.-2006.-Vol. 15 (4).-p.831-836.

315. Activation of p70S6K induces expression of matrix metalloproteinase 9 associated with hepatocyte growth factor-mediated invasion in human ovarian cancer cells / Zhou H.Y., Wong A.S. // Endocrinology.-2006.-Vol. 147 (5).-p.2557-2566.

316. Linomide blocks angiogenesis by breast carcinoma vascular endothelial growth factor transfectants / Ziche M., Donnini S., Morbidelli L. et al. // Br. J. Cancer.-1998.-Vol.77 (7).-p.l 123-1129.

317. Clinical utility of circulating matrix metalloproteinase-7 (MMP-7), CC chemokine ligand 18 (CCL18) and CC chemokine ligand 11 (CCL11) as markers for diagnosis of epithelial ovarian cancer / Zohny S.F., Fayed S.T. // Med. Oncol.-2009.-Vol.27 (4).-p. 1246-1253.