Клиническое значение фекальных маркеров воспаления у детей с воспалительными заболеваниями кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гарина Галина Алексеевна

• Гарина Галина Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Гарина Галина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 РОЛЬ ОСНОВНЫХ ФЕКАЛЬНЫХ БИОМАРКЕРОВ У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

1.1 ВЗК у детей: современное состояние проблемы

1.2 Клиническое значение фекального кальпротектина при воспалительных заболеваниях кишечника

1.3 Фекальные биомаркеры при воспалительных заболеваниях кишечника

Кальгранулин

М2-пируваткиназа

Остеопротегерин

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФЕКАЛЬНЫХ БИОМАРКЕРОВ У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

4.1 Показатели фекального кальпротектина у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

4.2 Показатели М2-пируваткиназы у детей с воспалительными заболеваниями кишечника

4.3 Показатели кальгранулина (Б100А12) у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

4.4 Показатели остеопротегерина у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

4.5 Прогностическое значение фекальных биомаркеров

ГЛАВА 5 КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

Клинический случай №1

Клинический случай №2

Клинический случай №3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 АНКЕТА

Приложение 2 Индекс PUCAI

Приложение 3 Индекс PCDAI

Приложение 4 Клинико-лабораторный индекс MINI

Приложение 5 Эндоскопический индекс ЯК(UCEIS)

Приложение 6 Простой эндоскопический индекс(SES-CD)

Приложение 7 Гистологический индекс Нэнси

Приложение 8 Гистологический индекс Geboes

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение фекальных маркеров воспаления у детей с воспалительными заболеваниями кишечника»

Введение Актуальность темы исследования

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) служит илеоколоноскопия с последующим морфологическим исследованием. Данный метод является дорогостоящим, инвазивным и требует проведения анестезиологического пособия. Кроме того, в педиатрической практике не рекомендуется применять илеоколоноскопию с целью мониторинга заболевания и контроля достижения эндоскопической ремиссии [1,10], [17, 30]. В связи с этим необходим поиск неинвазивных и информативных методов мониторинга ВЗК у детей [1, 10].

Определение фекальных биомаркеров может стать эффективным инструментом прогнозирования рецидива, индикатором процессов заживления слизистой на фоне проводимого лечения, а в некоторых случаях, прогноза ответа на терапию. Применяемый в настоящее время фекальный кальпротектин неспецифичен для воспалительных заболеваний кишечника, не всегда коррелирует с эндоскопической и морфологической активностью заболевания у детей, особенно при болезни Крона [40, 33], и не имеет прогностической значимости для оценки ответа на терапию. Следовательно, поиск неинвазивных, более специфичных и чувствительных маркеров при воспалительных заболеваниях кишечника представляется актуальным и своевременным.

Степень разработанности темы

Кальпротектин на сегодняшний день считается наиболее изученным фекальным биомаркером. Определение уровня фекального кальпротектина (ФК) представляет собой ценный инструмент для дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника и функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, включая синдром раздражённого кишечника. Кроме того, исследование ФК позволяет обоснованно подходить к назначению колоноскопии у детей с рецидивирующими эпизодами абдоминальной боли и

диареи. В большинстве клинических ситуаций анализ ФК способствует дифференцированию язвенного колита и диареи невоспалительного генеза [1,10].

В то же время следует отметить, что фекальный кальпротектин не обладает достаточной специфичностью для разграничения ВЗК и других заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как кишечные инфекции, целиакия, муковисцидоз, некротизирующий энтероколит, синдром короткой кишки, кишечный полипоз, синдром избыточного бактериального роста, а также поражения кишечника при пурпуре Шенляйна - Геноха [8, 91, 88]. Опубликованы противоречивые данные о чувствительности и специфичности фекального кальпротектина для прогнозирования эндоскопической активности ВЗК [96, 78]. ФК не может рассматриваться как альтернатива илеоколоноскопии по следующим причинам:

- ФК не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для оценки эндоскопической активности болезни Крона (БК) [96];

- не определено пороговое значение ФК, которое бы отражало достижение ремиссии на фоне терапии и позволило бы с высокой степенью точности прогнозировать рецидив при болезни Крона [82];

- уровень ФК слабо коррелирует с показателями эндоскопической активности при болезни Крона с поражением тонкой кишки [21, 4 ];

- ФК малоэффективен при прогнозировании рецидива, как при болезни Крона, так и язвенном колите (ЯК) [34, 85];

- ФК имеет низкую прогностическую ценность при определении полной эндоскопической ремиссии язвенного колита [81];

- множество факторов: возраст, пол, диета, изменения микробиоты, а также лекарственные препараты: нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, могут оказывать влияние на уровень фекального кальпротектина, что затрудняет интерпретацию полученных результатов [91].

На основании вышеизложенного можно сделать вывод о необходимости выбора альтернативных показателей, которые были бы лишены недостатков фекального кальпротектина. В настоящее время продолжается поиск новых

фекальных биомаркеров, среди которых наиболее перспективными являются М2-пируваткиназа (М2-ПК), остеопротегерин (ОПГ), кальгранулин (S100A12).

В единичных исследованиях было показано, что использование M2-ПК повышает точность прогноза неэффективности лечения кортикостероидами и необходимость назначения терапии второй линии у пациентов с язвенным колитом, что обосновывает важность включения M2-ПК в клиническую практику. Данный маркер демонстрирует свою эффективность в прогнозировании исходов язвенного колита и может быть использован для оценки ответа на терапию при принятии решения об эскалации лечения [27].

Опубликованные данные о роли уровня остеопротегерина свидетельствуют об эффективности в определении ответа на терапию при язвенном колите [53]. Более того, высокий уровень остеопротегерина отражает тяжесть заболевания при болезни Крона [21]. Однако количество исследований, посвященных оценке информативности данного маркера в контексте эндоскопической и гистологической активности ВЗК, остается ограниченным [21].

Согласно данным литературы, кальгранулин является высокоэффективным маркером, определяющим активную стадию ВЗК [73]. Недостатком данного исследования можно считать малое количество пациентов в исследуемой группе, а также отсутствие разделения пациентов по форме ВЗК. Недавно проведенный мета-анализ также подтверждает эффективность кальгранулина при выявлении ВЗК [70].

Таким образом, фекальный кальпротектин демонстрирует низкую эффективность в прогнозировании рецидива язвенного колита и недостаточно информативен при болезни Крона, особенно при локализации процесса в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и тонкой кишке. Кроме того, показатели фекального кальпротектина слабо коррелируют с показателями эндоскопической активности, как при болезни Крона, так и при язвенном колите [91]. Более того, уровень ФК подвержен влиянию множества факторов, что затрудняет интерпретацию полученных результатов. Учитывая вышеописанные ограничения,

возникла необходимость в изучении клинического значения альтернативных фекальных биомаркеров: М2-пируваткиназы, остеопротегерина и кальгранулина.

Цель исследования:

Совершенствование мониторинга воспалительных заболеваний кишечника у детей на основе комплексной оценки фекальных маркеров воспаления.

Задачи исследования:

1. Определить и сравнить информативность фекальных биомаркеров воспаления для скрининга ВЗК.

2. Оценить эффективность определения ФК у детей с ВЗК в соответствии с клинической, эндоскопической, гистологической картиной и при динамическом наблюдении.

3. Показать необходимость определения М2-ПК и ОПГ для диагностики активной стадии ЯК (клинической, эндоскопической и гистологической активности).

4. Изучить изменения уровня S100A12 в зависимости от клинической, эндоскопической, гистологической активности ЯК и БК.

5. Оценить уровень М2-ПК в динамике для прогнозирования эффективности терапии при ВЗК.

6. Обосновать включение определения фекальных маркеров воспаления в протокол мониторинга детей c ВЗК.

Научная новизна исследования

Впервые на основе комплексного исследования фекальных биомаркеров — S100A12, М2-ПК и ОПГ - установлены пороговые значения для определения клинической, эндоскопической и гистологической активности ВЗК у детей. Получены новые данные о различиях в диагностической значимости изучаемых биомаркеров в зависимости от нозологической формы ВЗК, что позволяет оптимизировать подход к неинвазивному мониторингу заболевания у детей.

Установлено, что уровни М2-ПК (>92,2 пг/мл; >75,8 пг/мл; >97,3 пг/мл) и ОПГ (>0,49 нг/мл; >0,46 нг/мл; >0,32 нг/мл) превосходят ФК по чувствительности и специфичности при выявлении активной фазы ЯК (клинической, эндоскопической, гистологической).

Определены высокие значения чувствительности (100%) и специфичности (94,1%) для S100A12 при выявлении эндоскопически активной фазы БК.

Установлено, что одновременное определение М2-ПК с S100A12 повышает чувствительность в прогнозировании эндоскопически активного ЯК по сравнению с изолированным определением М2-ПК.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлены диагностически значимые пороговые уровни фекальных биомаркеров для оценки активности ЯК и БК у детей, что может быть использовано в клинической практике как альтернатива инвазивным методам обследования.

Разработаны рекомендации по использованию каждого из биомаркеров в зависимости от клинической задачи (оценка активности, мониторинг терапии, прогнозирование необходимости эскалации лечения).

Определены необходимые сроки повторного контроля уровня М2-ПК через 10-14 дней от начала терапии, что позволит оптимизировать подходы к терапии.

Широкое внедрение комплекса фекальных биомаркеров (S100A12, М2-ПК и ОПГ) с учётом их чувствительности, специфичности и диагностического профиля позволит повысить выявление активных форм ВЗК, определить пациентов, нуждающихся в повторном эндоскопическом исследовании, оценить и прогнозировать эффективность проводимой терапии для создания персонифицированных схем лечения.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проведено с использованием аналитических, статистических методов, теоретическая и методологическая основа которых базируется на данных исследований отечественных и зарубежных ученых,

изучающих все аспекты оценки фекального кальпротектина и других биомаркеров у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

Проведенная работа состоит из следующих разделов:

- поперечное аналитическое исследование - для оценки фекальных биомаркеров воспаления (М2-пируваткиназа, кальгранулин, остеопротегерин, кальпротектин) у детей с ВЗК в зависимости от показателей клинической, лабораторной, эндоскопической и гистологической активности;

- открытое проспективное сравнительное исследование - изучение диагностической значимости повышения уровня фекальных биомаркеров при оценке возможных исходов заболевания и ответа на терапию у детей с ВЗК.

Объектом исследования стали 114 детей от 2 до 18 лет, госпитализированных в диагностическое отделение ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» и гастроэнтерологическое отделение ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Башкортостан», с подтвержденным диагнозом язвенный колит или болезнь Крона.

У всех детей были использованы общеклинические (входящие в стандарт лечения) и специальные методы обследования: определение уровней фекальных маркеров воспаления (кальгранулин, остеопротегерин, М2-пируваткиназа, кальпротектин) с помощью ELISA (тест-системы для иммуноферментного анализа).

Положения, выносимые на защиту

1. Фекальный кальпротектин обладает высокими чувствительностью и специфичностью при оценке клинической активности воспалительных заболеваний кишечника, но его уровень не коррелирует с эндоскопическими и гистологическими изменениями.

2. М2-пируваткиназа и остеопротегерин являются высокочувствительными биомаркерами, отражающими клиническую, эндоскопическую и гистологическую активность язвенного колита у детей. Повторное определение уровня М2-

пируваткиназы через 10-14 дней после начала терапии позволяет прогнозировать ранний терапевтический ответ.

3. Фекальный кальгранулин проявляет наибольшую информативность у детей с болезнью Крона, позволяя оценивать клиническую, эндоскопическую и гистологическую активность заболевания, и его уровень коррелирует с тяжестью воспаления по эндоскопическому индексу активности.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования определяется соответствием дизайна поставленным цели и задачам, достаточным объемом и репрезентативностью выборки (114 детей с ВЗК), корректностью методик исследования и методов статистической обработки.

Основные результаты были доложены на следующих конференциях: «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (г. Казань, 2022 г.), XXIV конгресс педиатров России (г. Москва, 2023 г.), XXX конгресс детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (г. Москва, 2023 г.), международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2023 г.), X международный медицинский молодежный научный медицинский форум «Белые цветы» (г. Казань, 2023 г.), Всероссийский студенческий научный форум с международным участием «Студенческая наука -2023» (г. Санкт-Петербург, 2023 г.), международная научно-практическая конференция молодых ученых «Наука и молодежь, конференция по качеству медицинской помощи и медицинской грамотности (г. Алматы, 2023 г.), научно-практическая конференция «Достижения фундаментальной, прикладной медицины и фармации» (Самарканд, 2023 г.), IX Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием (Москва, 2023 г.), XI Международный молодежный научный медицинский форум «Белые цветы» (г. Казань, 2024 г.), VI научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Студеникинские чтения» (г. Москва, 2024 г.).

Личное участие диссертанта в получении научных результатов

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования, сборе материала, анализе полученных данных, создании базы данных. Процесс клинических и лабораторных исследований, включая сбор биологического материала (кала) и выполнение иммуноферментного анализа, был полностью осуществлён автором самостоятельно. Автор самостоятельно подготовил публикации по результатам исследования

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу диагностического отделения ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Республики Татарстан, педиатрического отделения №3 ГАУЗ «Городская детская больница .№1» г. Казани. Отдельные результаты исследования используются в учебной работе кафедры госпитальной педиатрии и кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 8 статей в журналах из перечня рецензируемых научных изданий по научной специальности 3.1.21 - Педиатрия, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертационных исследований. Получено свидетельство на «базу данных клинико-лабораторных и инструментальных характеристик пациентов детского возраста с воспалительными заболеваниями кишечника в Республике Татарстан».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов,

практических рекомендаций, списка литературы, включающего в себя 97 источников (10 отечественных, 87 зарубежных). Работа проиллюстрирована 59 таблицами, 24 рисунками.

ГЛАВА 1 РОЛЬ ОСНОВНЫХ ФЕКАЛЬНЫХ БИОМАРКЕРОВ У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

1.1 ВЗК у детей: современное состояние проблемы

Воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона и язвенный колит - хронические иммунопатологические заболевания, которые развиваются в результате дисрегуляции иммунного ответа организма на кишечную микробиоту у генетически предрасположенных субъектов [4, 69].

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), являющиеся предметом изучения данной диссертационной работы, в рамках Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, (10 пересмотра) отнесены к классу XI Болезни органов пищеварения (К00-К93), К50-К52 Неинфекционный энтерит и колит.

Язвенный колит - хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки с распространением поражения непрерывно от прямой кишки в проксимальном направлении [10].

Болезнь Крона - это заболевание, сопровождающееся трансмуральным воспалением с множественными поражениями любой части желудочно-кишечного тракта ото рта до заднего прохода [1].

Заболеваемость ВЗК у детей - самая высокая в Канаде, Северной Европе и Новой Зеландии и самая низкая в Южной Европе, Африке, Азии и Южной Америке. Заболеваемость на 100 000 человек в год составляет от 0,5 до 21,6 в Азии, от 0,4 до 3,0 - в Центральной и Южной Америке, от 0 до 21,3 - в Европе (исключая Фарерские острова, где заболеваемость достигает 41,5 на 100 000 человек в год), от 2,4 до 15,4 - в Северной Америке и от 5,2 до 6,8 в Океании [93]. Заболеваемость ВЗК в России составляет 4,1 на 100 тыс. населения для ЯК и 0,8 на 100 тыс. — для БК. Ежегодный прирост заболеваемости насчитывает 5-20 случаев на 100 тыс. населения, и этот показатель продолжает увеличиваться (приблизительно в 6 раз за последние 40 лет) [9]. Точных данных о распространенности БК у детей в России нет, но отдельные региональные наблюдения указывают на аналогичную

тенденцию. Так, в Санкт-Петербурге заболеваемость БК возросла за последние 10 лет более чем в 10 раз и составила 5,5 на 100 тыс., а распространенность - 20 случаев на 100 тыс. детей и подростков. За последние десятилетия в России был зафиксирован рост заболеваемости ЯК и, в отличие от европейских стран, отмечено преобладание среднетяжелых и тяжелых форм со значительной протяженностью поражения, что возможно связано с недостаточной диагностикой легких форм [4].

Примерно у 25% пациентов с ВЗК заболевание начинается в возрасте до 20 лет. За последние 10 лет частота ВЗК с началом в детском возрасте возросла в 3 раза. Среди детей с ВЗК 4% заболевают до 5 лет и 18% — до 10 лет, при этом пик заболеваемости приходится на подростковый возраст [79].

ВЗК с дебютом в детском возрасте имеют особенности [93]. ВЗК с ранним началом, до 6 лет, отличаются определенным клиническим фенотипом, ответом на лечение и исходами по сравнению с ВЗК с дебютом в более старшем возрасте [61]. ВЗК с ранним началом характеризуются агрессивным прогрессирующим течением и слабым ответом на большинство традиционных методов лечения. При ВЗК с острым ранним началом чаще, чем у старшей возрастной группы, наблюдаются внекишечные проявления - узловатая эритема, гангренозная пиодермия, артрит, спондилоартропатия, увеит [6]. Пациенты детского возраста с ВЗК имеют более высокий риск развития тяжелых форм заболевания, требующих назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) по сравнению со взрослыми. Болезнь Крона у детей характеризуется большей площадью поражения вовлечением верхних отделов ЖКТ [26]. У пациентов с дебютом БК в детском возрасте также более высока вероятность осложнений, требующих хирургического вмешательства. Риск резекции части кишки к 30 годам составляет 50% при педиатрическом дебюте БК по сравнению с 15% при первой манифестации во взрослом состоянии [4].

Особую группу составляют воспалительные заболевания кишечника с ранним и очень ранним началом, которые характеризуются высокой степенью терапевтической резистентности и агрессивным вариантом течения, что значительно усложняет как лечение, так и последующую реабилитацию. В связи с

этим возрастает необходимость в проведении повторных эндоскопических исследований, особенно на этапе смены терапии или в рамках углублённой дифференциальной диагностики [10]. Однако повторные илеоколоноскопии в раннем возрасте требуют применения общего обезболивания, которое при частом использовании может оказывать неблагоприятное влияние на здоровье ребёнка в долгосрочной перспективе [30]. Эти факторы подчёркивают актуальность разработки и внедрения альтернативных, неинвазивных диагностических методов, способных заменить повторные эндоскопические исследования у данной категории пациентов.

1.2 Клиническое значение фекального кальпротектина при воспалительных заболеваниях кишечника

Фекальный кальпротектин — это растворимый белок, выделяемый активированными моноцитами и нейтрофилами в кровоток и участвующий в воспалительных процессах и/или ингибировании роста микроорганизмов. Кальпротектин содержит гетеродимер, относящийся к кальций-связывающему белку семейства S100, и он состоит из двух белков, S100A8 и S100A9 [16].

Исследование с помощью конфокальной микроскопии и иммуноцитохимии выявил высокий уровень высвобождения кальпротектина гранулоцитами, макрофагами и в меньшей степени эпителием кишечника у пациентов с ВЗК [33]. Таким образом, уровень ФК отражает наличие воспаления в стенке кишечника.

На уровень ФК могут оказывать влияние различные факторы, как преаналитические, так и постаналитические. Согласно позиции Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN), к преаналитическим факторам относятся:

• Консистенция стула: содержание воды в образце может влиять на концентрацию ФК.

• Использование подгузников у маленьких детей: впитывание воды в подгузник может искусственно увеличивать концентрацию кальпротектина примерно на 30%.

• Наличие крови в образце: менструальные кровотечения, а также трещины заднего прохода и геморрой могут повышать уровень кальпротектина.

Постаналитические факторы включают условия хранения образцов:

• Комнатная температура: хранение в течение 2-3 дней.

• Холодильник (4-8°С): хранение от 5 до 7 дней.

• Замороженное состояние (-20°С или -80°С): для длительного хранения.

Дополнительно, ESPGHAN отмечает, что на уровни ФК могут влиять

возраст, пол, диета, микробиота и определённые лекарственные препараты, количество употребляемой клетчатки, индекс массы тела [29, 55, 95].В связи с этим рекомендуется, чтобы каждая лаборатория устанавливала собственные референсные значения для ФК, учитывая используемые методики. Также подчеркивается важность использования одной и той же методики экстракции и тест-набора при повторных измерениях у одного пациента для обеспечения сопоставимости результатов [91].

Первый метод количественного определения фекального кальпротектина в кале был создан Roseth A.G. в 1992 году [15]. Позднее были разработаны усовершенствованные и валидированные методы иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием улучшенных методов экстракции и измерения ФК в мкг/кг [15]. Существует множество различных тестов для определения ФК в кале, однако до сих пор не согласовано пороговое значение, указывающее на наличие ВЗК [12, 62, 84, 89]. Отсутствие консенсуса отчасти связано с вариабельностью результатов, полученных с помощью различных методик определения ФК. Bourdillon G. et а1. показали, что абсолютные концентрации кальпротектина, измеренные с помощью разных наборов, даже изготовленных одним и тем же производителем, могут быть несопоставимы. Так, к примеру, при измерении ФК с помощью двух наборов производителя Са1ршЬаЬ (США) - СЛЬР0170 и СЛЬ0100 показатели маркера в среднем были выше у детей по сравнению с взрослыми, а у 22% здоровых детей ФК был выше «нормального» значения, указанного для данного набора (50 мкг/г) [89. В исследовании ОуаеГ: М. с соавт. сравнивали 6 разных наборов для определения ФК: диапазон концентраций и медианы

существенно различались в зависимости от метода измерения. Наибольшие показатели чувствительности и специфичности (95% и 75%) достигались при разных пороговых значениях, которые составляли от 110,0 до 411,9 мкг/г и от 41,3 до 142,9 мкг/г [12, 84]. Lee W. с соавт. определили пороговые значения ФК для оценки активности ЯК методами ИФА и количественного экспресс-теста (QPOCT): 201,3 мкг/г и 150,5 мкг/г, соответственно (Se - 81,8% и 85,8%) [92]. Поскольку на практике пациенты часто переходят из одной лаборатории в другую, где используются разные методы анализа, необходимо знать, одинаково ли интерпретируется активность заболевания, чтобы правильно отслеживать этот показатель у пациентов с ВЗК. Следовательно, чтобы результаты были сопоставимы, настоятельно рекомендуется использовать одну и ту же методику извлечения и набор тестов для мониторинга активности заболевания у одного и того же пациента, что не всегда возможно в современных реалиях. В настоящее время за условное пороговое значение ФК, необходимое для выявления ВЗК принято 50 мкг/г [40, 91, 95].

Концентрация кальпротектина в кале, обнаруживаемая у здоровых людей, в основном колеблется в пределах ~10-50 мкг/г, которая зависит от исследуемых когорт и используемого анализа [66]. Согласно мета-анализу, включавшего 12 исследований (1059 пациентов с ВЗК, 595 с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и 491 здоровых пациентов), концентрация ФК менее 40 мкг/г исключает наличие ВЗК. Вероятность наличия ВЗК при таком уровне ФК составила менее 1%

[71].

Некоторые исследователи предполагают возможность использования ФК для дифференциальной диагностики ВЗК и невоспалительных поражений кишечника при пороговом значении 100-200 мкг/г. Согласно Pieczarkowski S. et al., уровень кальпротектина <100 мкг/г может определяться у пациентов с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта, а также при аллергических заболеваниях, в частности, при пищевой аллергии на белок коровьего молока; при целиакии, муковисцидозе, при инфекционных гастроэнтеритах как вирусной, так и бактериальной природы, при некротическом энтероколите у новорождённых,

васкулитах, таких как пурпура Шенляйна-Геноха, а также при синдроме короткой кишки [91, 25].

Уровни ФК могут быть использованы в дифференциальной диагностике ВЗК с СРК [7]. При обследовании пациентов с симптомами, указывающими на наличие СРК, было установлено, что у 1/3 из них содержание кальпротектина составило >50 мкг/г; у 28% из которых было диагностировано органическое заболевание кишечника, тогда как в группе с кальпротектином <50 мкг/г органическое заболевание кишечника выявлено только в 3% случаев [40]. Согласно Henderson P. et al., ФК характеризуется высокой чувствительностью, но низкой специфичностью у детей с подозрением на ВЗК, что приведет к выявлению ложноположительных результатов у пациентов с СРК, острых кишечных инфекциях, гастроинтестинальной аллергии [47]. Это является основным недостатком ФК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарина Галина Алексеевна, 2025 год

Список литературы

1. Болезнь Крона. Клинические рекомендации 2024 // Рубрикатор клинических рекомендаций : сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/682_2 (дата обращения: 19.06.2025).

2. Кальгранулин (S100A12) в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей / Г. A. Гарина, А. А. Камалова, И. Х. Валеева [и др.] // Практическая медицина. - 2025. - Т. 23, № 1. - С. 113-117.

3. Клинические рекомендации по эндоскопической диагностике и мониторингу болезни Крона у детей (проект) / Т. Н. Будкина, M. M. Лохматов, А. В. Тупыленко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - Т. 1, № 1. - С. 87-97.

4. Корниенко, Е. А. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Е. А. Корниенко. - Москва : Прима Принт, 2019. - 228 с.

5. Роль фекальных биомаркеров в прогнозировании воспалительных заболеваний кишечника / А. А. Камалова, Г. А. Гарина, М. А. Ханафина, И. Х. Валеева // Фарматека. - 2024. - Т. 1. - С. 20-25.

6. Современные представления о воспалительных заболеваниях кишечника у детей с очень ранним и ранним началом. Вопросы современной педиатрии / А. И. Хавкин, А. А. Пермякова, М. О. Цепилова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2024. - Т. 23, № 3. - С. 145-151.

7. Фекальный кальпротектин как маркер воспалительных заболеваний кишечника / А. Камалова, Г. Гарина, И. Валеева, А. Гайфутдинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2023. - Т. 68, № 5. - С. 138-143.

8. Шептулин, А. А. Диагностические возможности определения уровня фекального кальпротектина в клинической практике / А. А. Шептулин, С. С. Кардашева, А. А. Курбатова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 6. - С. 53-59.

9. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О. В. Князев, Т. В. Шурко, А. В. Каграманова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. - Т. 9, № 2. - С. 66.

10. Язвенный колит. Клинические рекомендации 2024 // Рубрикатор клинических рекомендаций : сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/391_3 (дата обращения: 19.06.2025).

11. Accuracy of Fecal M2-Pyruvate Kinase Compared With Fecal Calprotectin to Assess Endoscopic Severity in Patients With Inflammatory Bowel Diseases / G. Boschetti, S. Boyer, M. Chauvenet [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148, № 4.

- P. S-450.

12. Analytical performance and diagnostic accuracy of six different faecal calprotectin assays in inflammatory bowel disease / M. Oyaert, A. Boel, J. Jacobs [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2017. - Vol. 55, № 10. - Р. 1564-1573.

13. Association between Fecal Calprotectin and Mucosal Healing in Pediatric Patients with Crohn's Disease Who Have Achieved Sustained Clinical Remission with Anti -Tumor Necrosis Factor Agents / Y. M. Lee, S. Choi, B.-H. Choe [et al.] // Gut Liver. -2022. - Vol. 16, № 1. - P. 62-70.

14. Bahgat, M. Bio-Markers of Inflammatory Bowel Disease : Past, Present, and Future / M. Bahgat // Austin Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 4, № 2. - Р. 1082

15. Calprotectin in inflammatory bowel disease / F. Khaki-Khatibi, D. Qujeq, M. Kashifard [et al.] // Clinica Chimica Acta ; International Journal of Clinical Chemistry. -2020. - Vol. 510. - P. 556-565.

16. Calprotectin : two sides of the same coin / V. Carnazzo, S. Redi, V. Basile [et al.] // Rheumatology (Oxford, England). - 2024. - Vol. 63, № 1. - P. 26-33.

17. Carman, N. Advances in Endoscopy for Pediatric Inflammatory Bowel Disease / N. Carman, J. A. Picoraro // Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America. - 2023.

- Vol. 33, № 2. - P. 447-461.

18. Clinical role of calprotectin assay in determining histological relapses in children affected by inflammatory bowel diseases / A. Diamanti, F. Colistro, M. S. Basso [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2008. - Vol. 14, № 9. - P. 1229-1235.

19. Comparison of fecal calprotectin levels and endoscopic scores for predicting relapse in patients with ulcerative colitis in remission / N. Ishida, T. Ito, K. Takahashi [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2023. - Vol. 29, № 47. - P. 6111-6121.

20. Comparison of fecal pyruvate kinase isoform M2 and calprotectin in assessment of pediatric inflammatory bowel disease severity and activity / E. Czub, J. K. Nowak, A. Szaflarska-Poplawska [et al.] // Acta Biochimica Polonica. - 2014. - Vol. 61, № 1. - P. 99-102.

21. Crohn's Disease Exclusion Diet Plus Partial Enteral Nutrition Induces Sustained Remission in a Randomized Controlled Trial / A. Levine, E. Wine, A. Assa [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, № 2. - P. 440-450.e8.

22. Determination of faecal inflammatory marker concentration as a noninvasive method of evaluation of pathological activity in children with inflammatory bowel diseases / D. Roszak, M. Gal<?cka, W. Cichy, P. Szachta // Advances in Medical Sciences. - 2015. - Vol. 60, № 2. - P. 246-252.

23. Development and Validation of the Mucosal Inflammation Noninvasive Index For Pediatric Crohn's Disease / M. A. Cozijnsen, A. Ben Shoham, B. Kang [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 133-140.e1.

24. Diagnostic Utility of Non-invasive Tests for Inflammatory Bowel Disease : An Umbrella Review / J.-T. Shi, Y. Zhang, Y. She [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2022. -Vol. 9. - P. 920732.

25. Diagnostic Value of Fecal Calprotectin (S100 A8/A9) Test in Children with Chronic Abdominal Pain / S. Pieczarkowski, K. Kowalska-Duplaga, P. Kwinta [et al.] // Gastroenterology Research and Practice. - 2016. - Vol. 2016. - P. 8089217.

26. Differences between childhood- and adulthood-onset inflammatory bowel disease : the CAROUSEL study from GETECCU / M. Chaparro, A. Garre, E. Ricart [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 49, № 4. - P. 419-428.

27. Edwards, T. S. The role of fecal biomarkers in individuals with inflammatory bowel disease / T. S. Edwards, A. S. Day // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2024. -Vol. 24, № 6. - P. 497-508.

28. Effect of faecal calprotectin assay variability on the management of inflammatory bowel disease and potential role of faecal S100A12 / S. J. Whitehead, C. Ford, R. M. Gama [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 2017. - Vol. 70, № 12. - P. 1049-1056.

29. Effects of proton pump inhibitors on inflammatory bowel disease : An updated review / Y. Liang, Z. Meng, X.-L. Ding, M. Jiang // World Journal of Gastroenterology. - 2024. - Vol. 30, № 21. - P. 2751-2762.

30. Endoscopy in Pediatric Inflammatory Bowel Disease : A Position Paper on Behalf of the Porto IBD Group of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition / S. Oliva, M. Thomson, L. De Ridder [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2018. - Vol. 67, № 3. - P. 414-430.

31. Endoscopic scoring indices for evaluation of disease activity in ulcerative colitis / N. M. Vashist, M. Samaan, M. H. Mosli [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - Vol. 1, № 1. - P. CD011450.

32. Extraintestinal Manifestations of Pediatric Inflammatory Bowel Disease : Prevalence, Presentation, and Anti-TNF Treatment / T. Greuter, F. Bertoldo, R. Rechner [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2017. - Vol. 65, № 2. -P. 200-206.

33. Faecal Biomarkers in Inflammatory Bowel Diseases : Calprotectin Versus Lipocalin-2-a Comparative Study / A. Zollner, A. Schmiderer, S. J. Reider [et al.] // Journal of Crohn's & Colitis. - 2021. - Vol. 15, № 1. - P. 43-54.

34. Faecal Calprotectin Predicts Endoscopic and Histological Activity in Clinically Quiescent Ulcerative Colitis / L. Hart, M. Chavannes, O. Kherad [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2020. - Vol. 14, № 1. - P. 46-52.

35. Faecal Calprotectin / W. G. W. Pathirana, S. P. Chubb, M. J. Gillett, S. D. Vasikaran // The Clinical Biochemist. Reviews. - 2018. - Vol. 39, № 3. - P. 77-90.

36. Faecal calprotectin, lactoferrin, M2-pyruvate kinase and S100A12 in severe ulcerative colitis : a prospective multicentre comparison of predicting outcomes and monitoring response / D. Turner, S. T. Leach, D. Mack [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59, № 9. - P. 1207-1212.

37 Faecal calprotectin, an useful marker in discriminating between inflammatory bowel disease and functional gastrointestinal disorders / M. E. Lozoya Angulo, I. de Las Heras Gómez, M. Martinez Villanueva [et al.] // Gastroenterologia Y Hepatologia. - 2017. -Vol. 40, № 3. - P. 125-131.

38. Fecal calprotectin as a measure of disease activity in childhood inflammatory bowel disease / S. K. Bunn, W. M. Bisset, M. J. Main, B. E. Golden // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2001. - Vol. 32, № 2. - P. 171-177.

39. Fecal calprotectin concentration predicts outcome in inflammatory bowel disease after induction therapy with TNFa blocking agents / P. Molander, C.-G. af Bjorkesten, H. Mustonen [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. 20112017.

40. Fecal calprotectin in pediatric gastrointestinal diseases : Pros and cons / M. Al-Beltagi, N. K. Saeed, A. S. Bediwy, R. Elbeltagi // World Journal of Clinical Pediatrics. - 2024. - Vol. 13, № 2. - P. 93341.

41. Fecal calprotectin is a useful marker for disease activity in pediatric patients with inflammatory bowel disease / T. Aomatsu, A. Yoden, K. Matsumoto [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2011. - Vol. 56, № 8. - P. 2372-2377.

42. Fecal calprotectin is not a clinically useful marker for the prediction of the early nonresponse to exclusive enteral nutrition in pediatric patients with Crohn disease / I. Copova, O. Hradsky, K. Zarubova [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 2018. -Vol. 177, № 11. - P. 1685-1693.

43. Fecal Calprotectin Levels in Healthy Children Studied With an Improved Assay / U. L. Fagerberg, L. Loof, R. D. Merzoug [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2003. - Vol. 37, № 4. - P. 468-472.

44. Fecal M2-PK in children with Crohn's disease : a preliminary report / A. S. Day, T. Judd, D. A. Lemberg, S. T. Leach // Digestive Diseases and Sciences. - 2012. - Vol. 57, № 8. - P. 2166-2170.

45. Fecal osteoprotegerin may guide the introduction of second-line therapy in hospitalized children with ulcerative colitis / F. A. Sylvester, D. Turner, A. Draghi [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 1726-1730.

46. Fecal S100A12 : identifying intestinal distress in very-low-birth-weight infants / J. Dabritz, D. Foell, S. Wirth, A. Jenke // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2013. - Vol. 57, № 2. - P. 204-210.

47. Henderson, P. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pediatric inflammatory bowel disease : a systematic review and metaanalysis / P. Henderson, N. H. Anderson, D. C. Wilson // The American Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 109, № 5. - P. 637-645.

48. Histologic findings at diagnosis as predictive markers of clinical outcome in pediatric ulcerative colitis / G. Catassi, S. Tittarelli, S. Veraldi [et al.] // Digestive and Liver Disease : Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. - 2024. - Vol. 56, № 1. - P. 106-111.

49. Histological Scores in Patients with Inflammatory Bowel Diseases : The State of the Art / E. Vespa, F. D'Amico, M. Sollai [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. -Vol. 11, № 4. - P. 939.

50. Impact of Fecal Calprotectin Measurement for Inflammatory Bowel Disease in Children with Alarm Symptoms / B. Guven, F. Issi, E. Sag [et al.] // The Journal of Pediatric Research. - 2022. - Vol. 9, № 2. - P. 126-131.

51. Inflammatory bowel disease biomarkers / D. Liu, V. Saikam, K. A. Skrada [et al.] // Medicinal Research Reviews. - 2022. - Vol. 42, № 5. - P. 1856-1887.

52. Inflammatory Bowel Diseases : Does One Histological Score Fit All? / V. Villanacci, R. Del Sordo, T. L. Parigi [et al.] // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2023. - Vol. 13, № 12. - P. 2112.

53. Infliximab Therapy for Children with Moderate to Severe Ulcerative Colitis : A Step-Up versus a Top-Down Strategy / M. J. Kim, E. Kim, B. Kang, Y. H. Choe // Yonsei Medical Journal. - 2021. - Vol. 62, № 7. - P. 608-614.

54. Jensen, M. D. Capsule endoscopy for the diagnosis and follow up of Crohn's disease : a comprehensive review of current status / M. D. Jensen, J. B. Brodersen, J. Kjeldsen // Annals of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 30, № 2. - P. 168-178.

55. Jeong, S. J. The role of fecal calprotectin in pediatric disease / S. J. Jeong // Korean Journal of Pediatrics. - 2019. - Vol. 62, № 8. - P. 287-291.

56. Jong, N. S. H. de. Fecal S100A12 : a novel noninvasive marker in children with Crohn's disease / N. S. H. de Jong, S. T. Leach, A. S. Day // Inflammatory Bowel Diseases. - 2006. - Vol. 12, № 7. - P. 566-572.

57. Kolho, K.-L. Concentration of fecal calprotectin in 11,255 children aged 0-18 years / K.-L. Kolho, H. Alfthan // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2020. - Vol. 55, № 9. - P. 1024-1027.

58. Lewis, J. D. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel disease / J. D. Lewis // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1817-1826.e2.

59. Mamootil, D. Pediatric Ulcerative Colitis in Siblings / D. Mamootil // Cureus. -2023. - Vol. 15, № 6. - P. e40829.

60. Management of Paediatric Ulcerative Colitis. Part 2 : Acute Severe Colitis-An Evidence-based Consensus Guideline From the European Crohn's and Colitis Organization and the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition / D. Turner, F. M. Ruemmele, E. Orlanski-Meyer [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2018. - Vol. 67, № 2. - P. 292-310.

61. Natural History of Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease in North America : A Retrospective Cohort Study / B. Kerur, E. I. Benchimol, K. Fiedler [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2021. - Vol. 27, № 3. - P. 295-302.

62. New Faecal Calprotectin Assay by IDS : Validation and Comparison to DiaSorin Method / V. Castiglione, M. Berodes, P. Lukas [et al.] // Diagnostics (Basel, Switzerland).

- 2022. - Vol. 12, № 10. - P. 2338.

63. Novel Biomarkers and the Future Potential of Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease / G. Duvoisin, R. N. Lopez, A. S. Day [et al.] // Mediators of Inflammation. -2017. - Vol. 2017. - P. 1936315.

64. Olender, K. Faecal calprotectin as an inflammatory marker in inflammatory bowel diseases / K. Olender, B. Katarzyna, O.-S. Grazyna // Diagnostyka Laboratoryjna. - 2013.

- Vol. 48, № 4. - P. 433-439.

65. Oord, T. Fecal calprotectin in healthy children / T. Oord, N. Hornung // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2014. - Vol. 74, № 3. - P. 254-258.

66. Optimal cut-off value of fecal calprotectin for the evaluation of ulcerative colitis : An unsolved issue? / A. K. Jha, M. Chaudhary, V. M. Dayal [et al.] // JGH open : an open access journal of gastroenterology and hepatology. - 2018. - Vol. 2, № 5. - P. 207-213.

67. Osteoprotegerin : A novel biomarker for inflammatory bowel disease and gastrointestinal carcinoma / F. A. De Voogd, R. B. Gearry, C. J. Mulder, A. S. Day // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - Vol. 31, № 8. - P. 1386-1392.

68. Osteoprotegerin in pediatric Crohn's disease and the effects of exclusive enteral nutrition / L. Nahidi, S. T. Leach, M. A. Sidler [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. -2011. - Vol. 17, № 2. - P. 516-523.

69. Paediatric IBD : the host, diet & microbes in pathogenesis & treatment : a narrative review / S. Dijk, H. Armstrong, R. Valcheva, E. Wine // Digestive Medicine Research. -2021. - Vol. 4. - P. 6-6.

70. Performance of fecal S100A12 as a novel non-invasive diagnostic biomarker for pediatric inflammatory bowel disease : a systematic review and meta-analysis / B. S. Witarto, V. Visuddho, A. P. Witarto [et al.] // Jornal de Pediatria. - 2023. - Vol. 99, № 5. - P. 432-442.

71. Performance of Machine Learning Algorithms for Predicting Disease Activity in Inflammatory Bowel Disease / W. Cai, J. Xu, Y. Chen [et al.] // Inflammation. - 2023. -Vol. 46, № 4. - P. 1561-1574.

72. Poor Concordance Between Clinical Activity and Endoscopic Severity in Pediatric Crohn's Disease : Before and After Induction Therapy / Y. Yu, H. Zhao, Y. Luo [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2022. - Vol. 67, № 3. - P. 997-1006.

73. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhea : calgranulin-C versus calprotectin stool tests / A. Heida, E. Van de Vijver, D. van Ravenzwaaij [et al.] // Archives of Disease in Childhood. - 2018. - Vol. 103, № 6. - P. 565-571.

74. Prediction of Crohn's disease relapse with faecal calprotectin in infliximab responders : a prospective study / D. Laharie, S. Mesli, F. El Hajbi [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - Vol. 34, № 4. - P. 462-469.

75. Predictive value of faecal calprotectin in ulcerative colitis - single centre experience / D. Grgic, K. Golubic, M. Brinar, Z. Krznaric // Annals of Medicine. - 2022. - Vol. 54, № 1. - P. 1570-1577.

76. Pyruvate Kinase M2 and Cancer : The Role of PKM2 in Promoting Tumorigenesis / K. Zahra, T. Dey, Ashish [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 159.

77. Rheenen, P. F. van. Role of fecal calprotectin testing to predict relapse in teenagers with inflammatory bowel disease who report full disease control / P. F. van Rheenen // Inflammatory Bowel Diseases. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. 2018-2025.

78. Rokkas, T. Fecal calprotectin in assessing inflammatory bowel disease endoscopic activity : a diagnostic accuracy meta-analysis / T. Rokkas, P. Portincasa, I. E. Koutroubakis // Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. - 2018. - Vol. 27, № 3. - P. 299-306.

79. Rubalcava, N. S. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents / N. S. Rubalcava, S. K. Gadepalli // Advances in Pediatrics. - 2021. - Vol. 68. - P. 121-142.

80. Sipponen, T. Faecal calprotectin in children with clinically quiescent inflammatory bowel disease / T. Sipponen, K.-L. Kolho // Scandinavian Journal of Gastroenterology. -2010. - Vol. 45, № 7-8. - P. 872-877.

81. STRIDE-II : An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD) : Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD / D. Turner, A. Ricciuto, A. Lewis [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 5. - P. 1570-1583.

82. Surgical Management of Crohn Disease in Children : Guidelines From the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN / J. Amil-Dias, S. Kolacek, D. Turner [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2017. - Vol. 64, № 5. - P. 818-835.

83. Surrogate Fecal Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease : Rivals or Complementary Tools of Fecal Calprotectin? / M. Di Ruscio, F. Vernia, A. Ciccone [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 78-92. 31

84. Systematic Review : Outcome Prediction in Acute Severe Ulcerative Colitis / J. Angkeow, A. Rothman, L. Chaaban [et al.] // Gastro Hep Advances. - 2024. - Vol. 3, № 2. - P. 260-270.

85. Systematic Review with Meta-Analysis : Fecal Calprotectin as a Surrogate Marker for Predicting Relapse in Adults with Ulcerative Colitis / J. Li, X. Zhao, X. Li [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-10.

86. Therapeutic drug monitoring of infliximab and mucosal healing in inflammatory bowel disease : a prospective study / S. Paul, E. Del Tedesco, H. Marotte [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2013. - Vol. 19, № 12. - P. 2568-2576.

87. The comparison of the three assays for determination of fecal calprotectin in inflammatory bowel disease / J. Osredkar, T. Kurent, T. Fabjan [et al.] // Biochemia Medica. - 2021. - Vol. 31, № 2. - P. 020707.

88. The Role of Calprotectin in the Diagnosis and Treatment of Inflammatory Bowel Disease / W. Wang, W. Cao, S. Zhang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26, № 5. - P. 1996.

89. The routine use of fecal calprotectin in clinical pediatric practice : almost there or still issues to address? / G. Bourdillon, O. Biskou, M. MacKinder [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 108, № 11. - P. 1811-1813.

90. The use of calgranulin-C (S100A12) and fecal zonulin as possible non-invasive markers in children with inflammatory bowel disease : a clinical study / S. Cenni, M. Casertano, M. Trani [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 2023. - Vol. 182, № 3. -P. 1299-1308.

91. The Use of Fecal Calprotectin Testing in Paediatric Disorders : A Position Paper of the European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition Gastroenterology Committee / C. R. Koninckx, E. Donat, M. A. Benninga [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2021. - Vol. 72, № 4. - P. 617640.

92. The usefulness of fecal calprotectin in assessing inflammatory bowel disease activity / Y. W. Lee, K.-M. Lee, J. M. Lee [et al.] // The Korean Journal of Internal Medicine. -2019. - Vol. 34, № 1. - P. 72-80.

93. Twenty-first Century Trends in the Global Epidemiology of Pediatric-Onset Inflammatory Bowel Disease : Systematic Review / M. E. Kuenzig, S. G. Fung, L. Marderfeld [et al.] // Gastroenterology. - 2022. - Vol. 162, № 4. - P. 1147-1159.e4.

94. Utility of inflammatory markers in the management of inflammatory bowel disease and their correlation with disease activity indices / N. Toke, P. Ramaswamy, C. Panackel [et al.] // Clinical Gastroenterology International Digestive Disease Forum : conference. - Hong Kong, 2019. - P. A122.1-A122.

95. Usefulness of Testing for Fecal Calprotectin in Pediatric Gastroenterology Clinical Practice / E. L^zyk-Ciemniak, M. Tworkiewicz, D. Wilczynska [et al.] // Medical Principles and Practice : International Journal of the Kuwait University, Health Science Centre. - 2021. - Vol. 30, № 4. - P. 311-319.

96. Utility of video capsule endoscopy for longitudinal monitoring of Crohn's disease activity in the small bowel : a prospective study / G. Y. Melmed, M. C. Dubinsky, D. T. Rubin [et al.] // Gastrointestinal Endoscopy. - 2018. - Vol. 88, № 6. - P. 947-955.e2.

97. Zittan, E. The New Proactive Approach and Precision Medicine in Crohn's Disease / E. Zittan, I. M. Gralnek, M. S. Berns // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8, № 7. - P. 193.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1 - Протокол исследования......................................................28

Рисунок 2.1 - Схема поперечного аналитического исследования детей с ВЗК... .30 Таблица 2.2 - Схема открытого проспективного исследования эффективности

фекальных биомаркеров у детей с ВЗК....................................................................31

Таблица 2.2 - Распределение пациентов по полу.....................................................32

Таблица 2.3 - Возрастная характеристика детей с ВЗК и группы контроля........32

Таблица 2.4 - Характеристика пациентов с язвенным колитом.............................33

Таблица 2.5 - Характеристика пациентов с болезнью Крона.................................33

Рисунок 2.3 - Планшет с образцами на последнем этапе проведения ИФА........37

Таблица 3.1 - Возрастная характеристика детей с ВЗК в дебюте..........................39

Таблица 3.2 - Возрастная характеристика детей с ВЗК при включении в

исследование ................................................................................................................ 39

Таблица 3.3 - Жалобы и клинические проявления ВЗК у детей на момент

включения в исследование.........................................................................................40

Таблица 3.4 - Внекишечные проявления ВЗК у детей............................................41

Таблица 3.5 - Сопутствующие заболевания у детей с воспалительными

заболеваниями кишечника.........................................................................................42

Таблица 3.6 - Уровень физического развития детей с ВЗК....................................42

Таблица 3.7 - Структура отклонений показателей клинического анализа крови

детей в зависимости от формы ВЗК в активную фазу...........................................43

Таблица 3.8 - Структура отклонений показателей биохимического анализа крови

детей в зависимости от формы ВЗК в активную фазу...........................................44

Таблица 3.9 - Структура отклонений коагулограммы у детей в зависимости

от формы ВЗК в активную фазу................................................................................45

Таблица 3.10 - Серологические маркеры у детей при первичном обращении . 46 Рисунок. 3.1 - Структура совпадения эндоскопической и клинической активности ЯК..................................................................................................................................47

Рисунок. 3.2 - Структура совпадения эндоскопической и клинической активности

БК..................................................................................................................................48

Рисунок. 3.3 - Структура совпадения гистологической и клинической активности

ЯК..................................................................................................................................48

Рисунок. 3.4 - Структура совпадения гистологической и клинической активности

БК..................................................................................................................................49

Рисунок. 3.5 - Структура совпадения гистологической и эндоскопической

активности ЯК.............................................................................................................49

Рисунок. 3.6 - Структура совпадения гистологической и эндоскопической

активности БК..............................................................................................................50

Таблица 3.11 - Распределение детей с ВЗК в зависимости от степени

эндоскопической активности.....................................................................................50

Таблица 3.12 - Структура детей в зависимости от получаемой терапии на момент

включения в исследование.........................................................................................51

Таблица 4.1.1 - Распределение детей с ВЗК в зависимости от уровня фекального

кальпротектина и активности заболевания..............................................................53

Таблица 4.1.2 - Средние уровни кальпротектина у детей с ВЗК и контрольной

группы..........................................................................................................................53

Таблица 4.1.3 - Средний уровень кальпротектина в зависимости от формы

воспалительных заболеваний кишечника.................................................................54

Рисунок 4.1.1 - Средние уровни фекального кальпротектина (мкг/г) в зависимости

от степени клинической активности язвенного колита..........................................55

Рисунок 4.1.2 - Средние уровни фекального кальпротектина (мкг/г) в зависимости

от степени клинической активности болезни Крона...............................................55

Таблица 4.1.4 - Средние уровни фекального кальпротектина в зависимости от

эндоскопической активности воспалительных заболеваний кишечника.............56

Таблица 4.1.5 - Средние уровни фекального кальпротектина в зависимости от

гистологической активности воспалительных заболеваний кишечника..............56

Таблица 4.1.6 - Средние уровни фекального кальпротектина в зависимости от периода язвенного колита..........................................................................................56

Таблица 4.1.7 - Средние уровни фекального кальпротектина в зависимости от

длительности воспалительных заболеваний кишечника........................................57

Таблица 4.2.1 - Средний уровень М2-пируваткиназы у детей с воспалительными

заболеваниями кишечника и контрольной группы.................................................58

Таблица 4.2.2 - Средние уровни М2-пируваткиназы у детей в зависимости от

клинической активности ВЗК....................................................................................59

Рисунок 4.2.1 - Средние уровни фекальной М2-ПК (пг/мл) в зависимости от

степени клинической активности язвенного колита...............................................59

Таблица 4.2.3 - Средние уровни фекальной М2-пируваткиназы в зависимости от

эндоскопической активности воспалительных заболеваний кишечника.............60

Таблица 4.2.4 - Средние уровни фекальной М2-пируваткиназы в зависимости от

степени эндоскопической активности язвенного колита........................................60

Таблица 4.2.5 - Структура совпадения активности язвенного колита по данным

оценки М2-пируваткиназы и эндоскопии.................................................................61

Таблица 4.2.6 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от гистологической активности (согласно индексу Geboes) при воспалительных

заболеваниях кишечника............................................................................................61

Таблица 4.2.7 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от периода

воспалительных заболеваний кишечника.................................................................62

Таблица 4.2.8 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от продолжительности заболевания детей с воспалительными заболеваниями

кишечника....................................................................................................................62

Таблица 4.2.9 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от

интенсивности абдоминальной боли при ЯК...........................................................63

Таблица 4.2.10 - Средние уровни М2-пируваткиназы у детей с язвенным колитом

в зависимости от выраженности гематохезии..........................................................63

Таблица 4.2.11 - Средние уровни М2-пируваткиназы у детей с язвенным колитом

в зависимости от консистенции стула......................................................................64

Таблица 4.2.12 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от локализации поражения при воспалительных заболеваниях кишечника.............64

Таблица 4.3.1 - Средние уровни кальгранулина у детей с ВЗК и контрольной

группы..........................................................................................................................67

Таблица 4.3.2 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от клинической

активности воспалительных заболеваний кишечника............................................67

Таблица 4.3.3 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от выраженности

болевого абдоминального синдрома при болезни Крона.......................................68

Таблица 4.3.4 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от характера стула

у больных с болезнью Крона.....................................................................................68

Таблица 4.3.5 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от эндоскопической

активности воспалительных заболеваний кишечника............................................69

Таблица 4.3.6 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от степени

эндоскопической активности язвенного колита......................................................69

Таблица 4.3.7 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от степени

эндоскопической активности при болезни Крона...................................................70

Таблица 4.3.8 - Показатель частоты совпадения активности болезни Крона по

данным оценки кальгранулина и эндоскопии .......................................................... 70

Таблица 4.3.9 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от гистологической

активности воспалительных заболеваний кишечника............................................70

Таблица 4.3.10 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от длительности

заболевания .................................................................................................................. 71

Таблица 4.3.11 - Средние уровни кальгранулина в зависимости от периода

воспалительных заболеваний кишечника................................................................. 72

Таблица 4.4.1 - Средние уровни фекального остеопротегерина у детей с ВЗК и

контрольной группы ................................................................................................... 73

Таблица 4.4.2 - Средние уровни остеопротегерина в зависимости от клинической

активности воспалительных заболеваний кишечника............................................73

Рисунок 4.4.1 - Средние уровни остеопротегерина (нг/мл) в зависимости от

степени клинической активности язвенного колита...............................................74

Таблица 4.4.3 - Средние уровни остеопротегерина в зависимости от эндоскопической активности язвенного колита......................................................74

Таблица 4.4.4 - Средние уровни остеопротегерина в зависимости от степени

эндоскопической активности язвенного колита......................................................75

Таблица 4.4.5 - Средние уровни остеопротегерина в зависимости от гистологической активности Geboes при воспалительных заболеваниях

кишечника....................................................................................................................75

Таблица 4.4.6 - Показатели остеопротегерина в зависимости от локализации

поражения при ВЗК (по Парижской классификации..............................................76

Таблица 4.4.7 - Средние уровни остеопротегерина в зависимости от фазы ВЗК..

.......................................................................................................................................76

Таблица 4.4.8 - Показатели остеопротегерина в зависимости от длительности

ВЗК................................................................................................................................77

Таблица 4.5.1 - Средние уровни М2-пируваткиназы в зависимости от назначенной

терапии.........................................................................................................................79

Таблица 4.5.2 - Средние уровни фекального кальпротектина в динамике у детей с

воспалительными заболеваниями кишечника..........................................................80

Таблица 4.5.3 - Средние уровни динамики фекального кальпротектина в

зависимости от клинической активности ВЗК.........................................................80

Таблица 5.1 - Оценка эндоскопической активности согласно индексу UCEIS у

пациента №1, 13 лет....................................................................................................83

Рисунок 5.1 - "Виллезность" поверхностного эпителия, эрозивно-язвенные дефекты, криптиты, крипт-абсцессы, выраженная лимфоплазмоцитарная

инфильтрация с примесью нейтрофилов х20 у пациента №1, 13 лет....................85

Рисунок 5.2 - Показатель рост/возраст у пациента №2, 15 лет..............................89

Рисунок 5.3 - Динамика показателя рост/возраст у пациента №2, 15 лет............89

Рисунок 5.4 - Множественные продольные кольцевые язвы у пациента №2., 15

лет..................................................................................................................................90

Рисунок 5.5 - Псевдополип прямой кишки у пациента №2., 15 лет......................90

Рисунок 5.6 - Обильная воспалительная инфильтрация (увеличение х20) у пациента №2, 15 лет....................................................................................................91

Рисунок 5.7 - Умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (увеличение х20)

№2, 15 лет.....................................................................................................................91

Рисунок 5.8 - Яркая гиперемия, отёк, множественные язвы со сгустками, налётами

фибрина у пациента №3, 17 лет.................................................................................93

Таблица 5.2 - Протокол эндоскопического исследования пациента №3, 17 лет, по

данным иСЕК.............................................................................................................93

Рисунок 5.9 - Эрозивно-язвенные дефекты слизистой кишечника, криптиты, выраженное увеличение нейтрофилов (увеличение х20) у пациента Б.А.Г., 17

лет.................................................................................................................................. 94

Рисунок 1 - Алгоритм применения фекальных биомаркеров при ЯК у детей.... 114 Рисунок 2 - Алгоритм применения фекальных биомаркеров при БК у детей.... 115

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 АНКЕТА Ф.И.О.__Возраст_

Дата заполнения__Вес_

Рост

1. Как бы Вы в целом оценили состояние Вашего здоровья (обведите одну цифру)

Отличное 1

Очень хорошее 2

Хорошее 3

Посредственное 4

Плохое 5

2.Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад (обведите одну цифру)

Значительно лучше, чем год назад 1

Несколько лучше, чем год назад 2

Примерно так же, как год назад 3

Несколько хуже, чем год назад 4

3.Имеются ли у Вас боли в животе?

Нет боли 1

Болью можно пренебречь 2

Сильные боли 3

4.Ректальное кровотечение

Нет 1

Незначительное количество, менее чем при 50% дефекаций 2

Незначительное количество при большинстве дефекаций количество (более 50% количества стула) 3

5. Консистенция стула при большинстве дефекаций

Оформленный 1

Полуоформленный 2

Полностью неоформленный 3

6. Частота стула за 24 часа

0-2 1

3-5 2

6-8 3

7. Дефекация в ночное время (любой эпизод, вызвавший пробуждение)

Нет 1

Есть 2

8. Уровень активности

Нет ограничений активности 1

Периодическое ограничение активности 2

Выраженное ограничение активности 3

9.Принимаете какие-либо препараты на данный момент?

Да 1

Нет 2

10.Проводилась ли в настоящую госпитализацию илеоколоноскопия?

Да 1

Нет 2

Приложение 2 Индекс РИСЛТ

Симптом Пункты

1. Боль в животе

Нет боли 0

Болью можно пренебречь 5

Сильные боли 10

2. Ректальное кровотечение

Нет 0

Незначительное количество, менее чем при 50% дефекаций 10

Незначительное количество при большинстве дефекаций 20

Значительное количество (более 50% количества стула) 30

3. Консистенция стула при большинстве дефекаций

Оформленный 0

Полуоформленный 5

Полностью неоформленный 10

4. Частота стула за 24 часа

0 - 2 0

3 - 5 5

6 - 8 10

> 8 - 15 15

5. Дефекация в ночное время (любой эпизод, вызвавший пробуждение)

Нет 0

Есть 10

6. Уровень активности

Нет ограничений активности 0

Эпизодическое ограничение активности 5

Выраженное ограничение активности 10

Суммарный индекс РиСА1 (0 - 85)

Интерпретация: Критерии РиСА1:

- Ремиссия - до 10 баллов (чувствительность 89%, специфичность 89%) - Минимальная активность (легкая атака) - 10 - 34 балла (чувствительность 95%, специфичность

95%)

- Умеренная активность (среднетяжелая атака) - 35 - 64 балла (чувствительность 92%,

специфичность 94%) - Высокая активность (тяжелая атака) - более 65 баллов - Клинически значимый ответ соответствует снижению РиСА1 не менее, чем на 20 баллов.

Приложение 3 Индекс РСБЛТ

Критерии балл

Боли в животе Нет 0

Малой интенсивности 5

Сильной интенсивности 10

Стул, частота, консистенция 0 - 1 раз в день, жидкий без примесей крови 0

2 - 5 раз в день, с небольшой примесью крови 5

Более 6 раз в день 10

Самочувствие, активность Нет ограничения активности 0

Умеренное ограничение активности 5

Значительное ограничение активности 10

Масса тела Нет снижения массы тела 0

Снижение массы тела на 1 - 9% 5

Снижение массы тела более 10% 10

Рост Ниже одного центеля 0

От 1 - 2 центелей 5

Ниже двух центелей 10

Болезненность в животе Нет болезненности 0

Болезненность, отмечается уплотнение 5

Выраженная болезненность 10

Параректальные проявления нет 0

Активная фистула, болезненность, абсцесс 10

Внекишечные проявления нет 0

одно 5

Более двух 10

Гематокрит у детей до 10 лет > 33 0

28 - 32 2,5

< 28 5

Гематокрит (девочки 11 - 18 лет) > 34 0

29 - 34 2.5

< 29 5

Гематокрит > 35 0

(мальчики 11 - 14 лет)

30 - 34 2,5

< 30 5

Гематокрит (мальчики 15 - 18 лет) > 37 0

32 - 36 2,5

< 32 5

СОЭ (мм/час) < 20 0

20 - 50 2,5

> 50 5

Альбумин (г/дл) > 3.5 0

3.1 - 3.4 5

< 3.0 10

Интерпретация PCDAI:

- < 10: отсутствие активности (ремиссия)

- 11 - 30: легкая или среднетяжелая форма

- 30 - 100: тяжелая форма

- Клинический ответ на лечение: снижение индекса PCDAI на 15 баллов по сравнению с исходным; суммарный индекс PCDAI < 30 баллов

- Клиническая ремиссия:

- РСБА1 < 10 баллов

- Утрата ответа на лечение: увеличение PCDAI на 15 баллов или PCDAI > 30 баллов

Приложение 4 Клинико-лабораторный индекс MINI

Критерии Характеристика Балл

Стул 0-1- оформленный или жидкий стул, крови нет 0

< 2- полуоформленный с небольшим количеством крови или 2-5-жидкий стул 4

сильное кровотечение, или >6 -жидкий стул, или ночная диарея 8

Фекальный кальпротектин, мкг/г <50 - 3

50-99.9 0

100-299.9 5

300-599.9 7

600-899.9 9

>900 12

СОЭ мм/ч и СРБ мг/л СОЭ <10 и СРБ<5 0

30>С0Э>10 или 10>СРБ>5 1

50>СОЭ >30 или 30>СРБ>10 2

СОЭ> 50 или СРБ >30 5

ИТОГО -3-25

Приложение 5 Эндоскопический индекс ЯЩиСЕТБ)

Оценивается наиболее сильно Баллы

пораженный участок

Сосудистый рисунок:

0-норма

1 -пятнистая или размытая

2-полное отсутствие

Кровотечение: