КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

• Тарабрина, Татьяна Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

Введение.

Глава 1. Роль ангиогенных факторов роста в становлении фетоилацентарной системы и при синдроме задержки развития плода обзор литературы).

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и методах диагностики синдрома задержки развития плода.

1.2 Изменения в системе ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода.

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Факторы роста при неосложненной беременности

3.2. Факторы роста и развитие фетоплацентарной системы при беременности, осложненной СЗРП.

3.2.1. Динамика инсулиноподобного фактора роста при беременности, осложненной СЗРП.

3.2.2. Исследование семейства сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их рецептора при плацентарной недостаточности.

3.3. Влияние медикаментозной терапии на динамику ангиогенных факторов роста при СЗРП, перинатальные исходы.

3.3.1. Динамика ангиогенных факторов роста при СЗРП на фоне проведения комплексной патогенетической терапии.

3.3.2. Перинатальные исходы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА»

Актуальность. Решение вопросов, связанных с плацентарной недостаточностью (ПН), является актуальным в акушерской практике и имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений.

Частота заболеваемости новорожденных при фетоплацентарной недостаточности составляет до 802%о (Савельева Г.М., 1991; Стрижаков А.Н., 2000; Серов В.Н., 2003). В 60,7% случаев с мертворождениями и в 55% -при смерти в раннем неонатальном периоде течение периода гестации у матери сопровождалось развитием верифицированной при беременности ПН (Бурлев В.А., Павлович С.В., 1997). Дети, рожденные от женщин с ПН, относятся к группе риска по перинатальной и детской заболеваемости и смертности, а также отклонений развития в последующие годы (Сидорова И.С., 2000; Торчинов A.M. и соавт., 2007). ПН является одной из основных причин нарушений физического и умственного развития, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на 1-м году жизни (Курцер М.А. 2000; Сичинава Л.Г. и соавт., 2007). Эти данные послужили основанием для включения ПН в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основного диагноза патологического состояния плода и новорожденного.

ПН сопровождает практически все осложнения беременности. По данным литературы, частота этой патологии при привычном невынашивании колеблется от 50 до 77% , при гестозах она достигает 66,3%, экстрагенитальной патологии 24-45%, вирусной и бактериальной инфекции — 50-60%. (Сидорова И.С., Макаров И.О. 2000, 2003; Стрижаков А.Н. и соавт, 2004;). Степень и особенности влияния патологических факторов и состояния беременной на плаценту и плод зависят не только от срока гестации, но также и состояния компенсаторно-приспособительных механизмов в фетоплацентарной системе.

Исходом ПН для плода являются синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гипоксия или гибель плода.

У детей с СЗРП уже в раннем возрасте наблюдаются особенности клинических проявлений патологии нервной системы, характеризующиеся более частым сочетанием нескольких неврологических синдромов, рано появляющимся и длительно сохраняющимся синдромом двигательных нарушений.

До настоящего времени поиск новых методов ранней диагностики ПН и СЗРП продолжает оставаться одним из приоритетных направлений современного акушерства. Существующие методы диагностики ПН можно разделить на две основные группы. К первой относятся методы, основывающиеся на направлении, занимающимся изучением морфологии плаценты, ко второй - на направлении, изучающем ее функциональное состояние. Методы, основанные на этих двух направлениях, по понятным причинам, не относятся к ранним.

Большое значение в диагностике ПН придается эхографии с определением фетометрических параметров, плацентографии, оценке биофизического профиля плода, кардиотокографии, а также допплерометрическому исследованию маточно-плацентарного и плодового кровотока. Исследование кровотока в маточно-плацентарном и плодовом звеньях имеют исключительно важно значение, поскольку выявляют нарушения на доклиническом уровне, что позволяет провести своевременную профилактику ПН.

При оценке информативности применяемых функциональных тестов было выявлено, что они высокоинформативны только при тяжелых формах ПН. Диагностика ПН и СЗРП при ультразвуковой био- и плацентометрии составляет 55%, при кардиотокографии и допплерометрии сосудов системы мать-плацента-плод — 42,9%, а информативность этих тестов повышается при выраженной патологии до 87,5 и 83,3% соответственно (Бурлев В.А. 1999). Используемые методы оценки состояния плода и всей фетоплацентарной системы в целом отражают различные аспекты ее функционирования, в связи с чем должны применяться в комплексе, с учетом того, что информативность их при различных состояниях не всегда одинакова. Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов оценки состояния фетоплацентарной системы дает возможность своевременно выявить ПН.

С появлением учения о факторах роста, которые предопределяют развитие плаценты, наметилось новое направление в изучении плацентарной недостаточности.

Факторы роста (ФР) — клеточные полипептиды, способные стимулировать или тормозить рост тканей, в том числе кровеносных сосудов и железистой ткани и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клеток. Изменение в продукции и функционировании ФР, оказывающих влияние на рост и развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям в плаценте с нарушением трофической, эндокринной, метаболической и антитоксической функций плаценты и проявляющимся нарушением состояния, роста и развития плода.

Причинно-следственные взаимоотношения между изменением активности факторов роста и нарушении функции плаценты требуют дальнейшего изучения, однако уже сегодня обнаружены изменения экспрессии ангиогенных факторов роста при целом ряде осложнений гестационного процесса. При начальных явлениях или компенсированной форме плацентарной недостаточности показатели клеточной регуляции могут являться единственными маркерами начинающегося патологического процесса.

Следовательно, определение изменений в продукции и функционировании факторов роста на доклинической стадии, возможно, позволит прогнозировать возникновение плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Таким образом, станет возможна разработка ранних методов диагностики, а, следовательно, в будущем и мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.

Цель и задачи исследования.

Цель — определить клиническое значение и диагностическую ценность исследования ангиогенных факторов роста для прогнозирования, оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода и снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить динамику уровня ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного фактора роста I типа, сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 на протяжении неосложненной беременности;

2. определить диагностическую ценность и клиническую значимость уровня инсулиноподобного фактора роста I типа для прогнозирования и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода;

3. оценить диагностическую и клиническую значимость определения показателей сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их растворимого рецептора при синдроме задержки развития плода;

4. выявить взаимосвязь показателей ангиогенных факторов роста с данными эхографического и допплерометрического исследований при синдроме задержки развития плода;

5. определить значение указанных методов в выработке акушерской тактики при синдроме задержки развития плода;

6. обосновать тактику ведения беременности у женщин с нарушениями в системе ангиогенеза для профилактики задержки развития плода;

7. разработать систему прогнозирования синдрома задержки развития плода на доклиническом этапе с помощью определения уровня ангиогенных факторов роста.

Научная новизна.

Впервые изучена динамика продукции ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного, сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 при неосложненной беременности. Разработаны нормативные показатели ангиогенных факторов роста для периодов гестации 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель. Определена роль выработки факторов ангиогенеза в формировании системы мать-плацента-плод, и значение их исследования в комплексе с допплерометрическим изучением гемодинамики в сосудах фетоплацентарной системы. Установлена динамика инсулиноподобного фактора роста I типа у беременных с синдромом задержки развития плода различной степени. Выявлено значение данного фактора роста для прогнозирования и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода, начиная со второго триместра беременности. Подробно изучено семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста, а именно сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты, их растворимый плазменный рецептор (СЭФР-Р1), определена их роль в патогенезе плацентарной недостаточности в комплексе с допплерометрическим исследованием сосудов фетоплацентарной системы. Разработаны прогностические критерии развития и оценки степени тяжести плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода на основании определения указанных факторов роста, начиная со второго триместра. Выработана рациональная тактика ведения беременности в зависимости от уровня ангиогенных факторов роста, показателей фетометрии и допплерометрии, а также от эффективности проводимой патогенетической терапии.

Практическая значимость.

Разработанная оценка показателей ангиогенных факторов роста, проводимая комплексно с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по синдрому задержки развития плода, начиная с 16 недель беременности. Представленные критерии прогнозирования синдрома задержки развития плода на основании определения показателей ангиогенных факторов роста позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины — оценку степени тяжести, контроль за эффективностью терапии и выбор рациональной акушерской тактики. Комплекс перечисленных мер позволяет добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

Выводы:

1. Проведенное исследование показывает, что определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фетометрией, допплеровскими исследованиями кровотока, кардиотокографией позволяет прогнозировать развитие и оценивать степень тяжести синдрома задержки развития плода. При формировании синдрома задержки развития плода наблюдается снижение продукции инсулиноподобного фактора роста I типа и фактора роста плаценты, резкое повышение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста и рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста I типа.

2. При неосложненной беременности уровень инсулиноподобного и сосудисто-эндотелиального факторов роста в материнской крови возрастает с увеличением срока гестации в 2,25-4,7 раза. Фактор роста плаценты характеризуется быстрым (на 75%) нарастанием концентрации к концу второго триместра (на 75% от исходного значения) и плавным снижением в третьем триместре. Показатели растворимого рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста на протяжении беременности остаются стабильными.

3. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа на сроке 1622 недель наблюдается при формировании синдрома задержки развития плода: I степени — на 26,57%, II степени - на 27,54%), III степени - на 40,58%. При развитии СЗРП III степени уровень этого фактора роста с третьего триместра беременности прогрессивно снижается на 55,05% ниже физиологического. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа является прогностическим показателем СЗРП тяжелой степени.

4. Исследование сосудисто-эндотелиального фактора роста показало, что при субкомпенсированной плацентарной недостаточности отмечается повышение его уровня в 3 раза по сравнению с нормой. При критическом состоянии плода уровень СЭФР в 3,5 раза превышает нормативные показатели. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста является ранним маркером гипоксического состояния плода: его уровень > 67,12 пг/мл в 16-22 недели и 121 пг/мл в 23-29 недель, указывает на высокий риск развития декомпенсированной плацентарной недостаточности.

5. Низкие показатели фактора роста плаценты ( < 133,67 пг/мл в 16-22 недели и < 177,4 пг/мл в 23-29 недель) указывают на развитие суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности. У беременных с субкомпенсированной плацентарной недостаточностью наблюдается снижение показателей фактора роста плаценты на 47,16 - 67,81%. При критическом состоянии плода с выраженной гипотрофией и гипоксией уровень фактора роста плаценты снижен на 52,57%-72,84% на протяжении гестации.

6. У беременных с последующим развитием критического состояния плода с 16-22 недели наблюдается повышение в 4 раза уровня растворимого рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста I типа. В 23-29 недель средний уровень рецептора достигает максимальных значений и превышает нормативные показатели в 4,6 раза. Значения рецептора > 9,48 нг/мл в 16-22 недели и 11,15 нг/мл в 23-29 недель указывают на развитие декомпенсированной плацентарной недостаточности.

7. После проведения комплексной патогенетической терапии плацентарной недостаточности уровни факторов роста приближаются к физиологическим показателям. Эффект терапии зависит от гестационного срока, на котором начато лечение: в 23-29 недель произошло увеличение уровня фактора роста плаценты на 56%, в 30-36 недель — на 35%, а в 37-40 недель — лишь на 13%. В группе беременных, где лечение было неэффективно и отмечено прогрессирование плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода тяжелой степени и критическим состоянием плодово-плацентарной гемодинамики, не было установлено нормализации показателей всех факторов роста.

Практические рекомендации:

Беременным группы риска по развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода (отягощенный анамнез, неблагоприятные перинатальные исходы предыдущих беременностей, соматические заболевания, осложненное течение беременности), с 16-22 недель необходимо проводить комплексное эхографическое и допплерометрическое исследование, определять уровни ангиогенных факторов роста в сыворотке крови.

Для прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных группы риска следует определять показатели инсулиноподобного фактора роста I не позднее 16-22 недель: при его значениях равных или ниже 150 нг/мл наблюдается высокий риск развития СЗРП тяжелой степени, поэтому следует проводить профилактическую терапию с последующим контролем фето- и допплерометрии, уровня этого фактора роста через 2-3 недели.

Для прогнозирования развития плацентарной недостаточностти у беременных группы риска уровень сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их рецептора следует определять на любом сроке гестации с 16-22 недель. При выявлении отклонений от нормы, необходимо назначить профилактическую терапию в амбулаторных условиях в течение 2-3 недель, с последующим клинико-лабораторным контролем.

При развитии клинической картины плацентарной недостаточности необходимо исследовать уровень факторов роста в сыворотке материнской крови для выбора рациональной тактики ведения беременности: показатели СЭФР равные и выше 121 пг/мл в 23-29 недель, и 276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП равные или ниже 177,4 пг/мл в 23-29 недель и 132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 равные или выше 7,0 нг/мл в 23-29 недель и 9,41 нг/мл в 30-36 недель указывают на развитие суб- и декомпенсированной форм плацентарной недостаточности и требуют госпитализации беременной для проведения комплексной терапии, динамического наблюдения в условиях акушерского стационара, и, при необходимости — для родоразрешения по перинатальным показаниям. Динамическое исследование уровня факторов роста в комплексе с другими современными методами обследования позволяет контролировать эффективность лечения. Показатели следует определять через 2-3 недели после начала терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тарабрина, Татьяна Вячеславовна, 2010 год

1. Авруцкая В.В., Агаджанова А.А., Айламазян Э.К. Акушерство — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

2. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.:Видар 2000:112

3. Аль Садык Али Авад Оценка эффективности актовегина в лечении внутриутробной задержки развития плода. Автореф. дисс. . канд. мед.наук М, 1995.

4. Андреев К.П. Использование малых доз аспирина для профилактики и лечения позднего гестоза и задержки внутриутробного развития плода. Здоровье семьи и репродуктивная функция 1993:26-33.

5. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г., Ковалева Т. Г. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. — Спб.: Нордмед-Издат, 2002.

6. Афанасьева Н.В. Акушерская тактика при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 2004.

7. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз JI.C. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов// Проблемы репродукции -2005; 6.

8. Боярский К.Ю. Молекулярные основы фоликулогенеза// Проблемы репродукции 2006, т. 12 №4 с.26-37.

9. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика и акушерская тактика): Автореф. дис. .док.мед. наук М, 1993.

10. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин// Проблемы репродукции -1999; 5.

11. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. Пробл репрод 1998;3:17-25.

12. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В. Л., Кравченко Н.Ф., Коноводова Е.Н. Роль факторов роста в развитии фетоплацентарной недостаточности // Проблемы репродукции 1999; 5:6: 7-12.

13. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения плацентарной щелочной фосфатазы у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и инфекцией// Проблемы репродукции 2000; 6:5: 56-60.

14. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JT. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных // Проблемы репродукции 2001; 5.

15. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Системный и локальный ангиогенез у беременных с акушерской патологией// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 6.

16. Вошева Т. П. и соавт. Особенности центральной гемодинамики у женщин с нормальным и патологическим течени ем беременности // Журнал акушерства и женских болезней. —2002.

17. Горбунов А.Л. Клиническое значение допплерометрии в оценке плодово-плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и фетоплацентарной недостаточности: Автореф. дис. .канд. мед. наук М, 1988: 23

18. Грищенко О.В., Лахно И.В., Зеленин Ю.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности // Провизор. — 2001. — №16.-С. 34-35.

19. Громыко Г.А. Дифференциальный подход к лечению плацентарной недостаточности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук М, 1995:23

20. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Ультразвуковая компьютерная фетометрия. Определение массы и роста плода в III триместре беременности //

21. Ультразвуковая диагностика. — 1996. — № 2. — С. 14-19.

22. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Использование компьютерной ультразвуковой фетометрии в диагностике гипотрофии плода // Ультразвуковая диагностика в акуш., гин. и педиатр. — 1995. — № 2. — С. 31-39.

23. Жердев В.П., Бойко С.С. Фармакодинамика и фармакокинетика трентала у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. Химико-фармакологический журнал 1993;2:51-53

24. Игнатко И.В. Клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока в оценке степени тяжести и прогнозировании течения беременности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М, 1996:23

25. Игнатко И.В. Беременность высокого риска перинатальной патологии: патогенез плацентарной недостаточности, ранняя диагностика и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 2005.

26. Коколина В.Ф., Картелишев А.В., Васильева О.А. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика). Руководство для врачей. — М.: Медпрактика-М, 2006.

27. Кулаков В.И., Сидорова И.С., Макаров И.О. Руководство по акушерству. -М.: МИА,2006.

28. Курцер М.А. Организационные аспекты снижения перинатальной заболеваемости и смертности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 4. - С. 42-45.

29. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения — Международный медицинский журнал 2000- №1 - с. 58-60.

30. Лубяная С.С., Чибисова И.В. Фетоплацентарная недостаточность. — Луганск, 2001.

31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М: МИА 2006;54—74, 115—161, 177—241.

32. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве. М.: Видар, РАВУЗДПГ 1997: 340с.

33. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: РАВУЗДПГ, 1998: 208

34. Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. — М.: РАВУЗДПГ, 1999. 157 с.

35. Медведев М.В., Юдина Е.В. Ультразвуковой скрининг // Основы пренатальной диагностики. — М.: Реальное время, 2002. — 184 с.

36. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999 - с.448.

37. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. -М.: Видар, 1996. Т. 2.

38. Мурашко JI.E., Бадаева Ф.С. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология — 1996 №4 — с. 43-44.

39. Мусаев З.М. Клинико-диагностическое значение исследования маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока у беременных с гестозом. Дисс. . канд.мед.наук. -М., 1989.

40. Мусаев З.М. Системные нарушения материнской и плодовой гемодинамики при гестозах (патогенез, современные методы диагностики и акушерская тактика): Автореф. дис. . док. мед. наук. М, 1998.

41. Мусаев З.М., Баев О.Р., Наумчик Б.И., Кузьмина Т.Е. Хроническая фетоплацентарная недостаточность: лечение и акушерская тактика. // Материалы II Российского форума "Мать и дитя", М., 2001, с. 101-103.

42. Наумчик Б.И. Дифференцированный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с СЗРП: ближайшие и отдаленные результаты. Дисс. .канд.мед.наук. М.:2001

43. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник калифорнийского университета. М.:Практика 1999: 740 с.

44. Панина О.Б., Цайтлер Н.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002.-Т. 1,№2.-С. 61-66.

45. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В. и др., Ведение беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности. — Торнадо, Харьков, 2001.

46. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В., Шевченко О.И. Фетоплацентарная недостаточность // Учебное пособие. — Харьков: ХГМУ, 1999.

47. Пасман Н.М. Прогнозирование возникновения гестоза и его профилактика в группе высокого риска. Проблемы акушерства, 1996:168

48. Пасман Н.М. Клинико-морфологическая характеристика адаптационных реакций при беременности. Автореф. дисс. . док. мед. наук, 1996.

49. Пахомова Ж.Е., Каримов А.Х. Диагностическое значение биофизического профиля плода у беременных с риском на реализацию инфекции. Ультразвуковая диагностика 1996; 3: 13-15.

50. Радзинский В. Е. Проблемы материнской смертности в мировой перспективе // Вестник акушеров-гинекологов. 1997. № 2. С. 5-9.

51. Резниченко Ю.Г. Влияние хронической плацентарной недостаточности на течение беременности, родов и состояния плода // Здравоохранение — 2000 -№1 с.6-9.

52. Рыбин М.В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. -М., 2007.

53. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.-М.: Медицина, 1991:276

54. Савельева Г.М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов. Акуш гинекол 1992;3(7):14-17

55. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов. Акушерст. и гинекол., 1998;5: 6-9

56. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов // Акушерство и гинекология. — 2000.-№5.-С. 3-8.

57. Светлаков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина С.В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных. // Проблемы репродукции 2002; 2.

58. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство. М.: Медицина 1997:512

59. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 889-93.

60. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. М.: Медиздат, 2003. - 704 с.

61. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико — диагностические аспекты М.: Знание — М, 2000 — с. 127.

62. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. М.: Медицина, 1990

63. Стрижаков А.Н. и др. Сравнительная оценка данных доплерографии и кардиотокографии при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 3. С. 3.

64. Стрижакова М.А. Клинико-морфологическое обоснование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности. Дисс. .канд. мед. наук. М.: 1992

65. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. — М.: Медицина, 2000. 379 с.

66. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Кузьмина Т.Е. Беременность и рады после кесарева сечения, Москва, изд-во ММа им. И.М. Сеченова, 2003, с.62.

67. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. — М.: Медицина, 2004. — 356 с.

68. Стрижаков А.Н., Тимохина Т. Ф., Баев О. Р., Рыбин М. В. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь. // Акушерство и гинекология. — 2000;5:8-12

69. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии — 2003 — т2 № 2 - с. 53 — 64.

70. Стрижаков А.Н., Игнатко И В. Потеря беременности. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — 224 с.

71. Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Многоплодная беременность. Осложнения, система ведения и выбора метода родоразрешения. Новые технологии в гинекологии, акушерстве и перинатологии. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2003:209-218

72. Фукс М.А., Грибань А.Н. Ультразвуковая диагностика у беременных группы риска по внутриутробному инфицированию. Акуш и гин 1991; 8: 3740.

73. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы. Пробл репрод 1996;2:8-13.

74. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Дисс. .докт. мед. наук. М.: 1995

75. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. -М.: Триада, 1999. 816 с.

76. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития. Врач 1998; 5: 22—24.

77. Anasti J.N., Kalantaridou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1144-1147.

78. Athanassiades A., Hamilton G.S., Lala P.K. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasivness in human extravillous trophoblast. Biol Reprod 1998; 59: 643-654.

79. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness. Placenta 1998; 19: 465-73.

80. Atkinsar M.W., Maher J.E., Owen J. et al. The predictive valus of umbilical artery Doppler studies for preeclampsia or fetal growth retardation in a preeclampsia prevention trial. Obstet-Gynecol 1994; 83(4): 609-612

81. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA: Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:73441.

82. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amniochorion and placenta. Eur J Clin Invest 1983; 13: 289-296.

83. Callen P.W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. WB Saunders company, 2000:1078

84. Cao Y.H., Lindel P., Shima D. et al. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor vascular endothelial growth factor. J Clin Invest 1996; 98: 11: 2507-2511.

85. Carney E., Lye S., Paek W. et al. Cellular localization of basic fibroblast growth factor within human placenta throughout gestation. Proc Soc Gynecol Invest 1992; 39: Abstr. 533.

86. Cetin I, Antonazzo P.The role of the placenta in intrauterine growth restriction (IUGR).Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):84-8. Epub 2009 Jun 17.

87. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endothelial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995; 42: Abstr. P393.

88. Damario M.A., Liu H.C., Mele C.A. et al. Immunohistochemical analysis of insulin-like growth factor-binding proteins -1, -2, -3 in implantation sites of the mouse. J Ass Reprod Genet 1998;15:8:513-520.

89. Dhara S., Lalitkumar P.G.L., Sengupta J., Ghosh D. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors I and II at the primary implantation site in the Rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2001;7:365-371.

90. Diab AE, El-Behery MM, Ebrahiem MA, Shehata AE. Angiogenic factors for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetry. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2): 146-51. Epub 2008 Apr 18.

91. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

92. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

93. Evans P.W., Wheeler Т., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy. Hum Reprod 1998; 13:1057-1062.

94. Fowler D. и соавт. Роль фосфоизоформ протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (ПСИФР-1), в нарушении функции плаценты, выявленном посредством допплерометрии. Human Reproduction 1999;11

95. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-444.

96. Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (P1GF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2000;6:10:935-941.

97. Gordon J., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688-697.

98. Gosling R.G., King D.H. Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proceedings of the Royal Society of Medicine 1974;67;447-449.

99. Graham C.H., Lala P.K. Mechanisms of placental invasion of the uterus and their control. Biochem Cell Biol 1992; 70: 867-874.

100. Guillermina Girardi, Dmitry Yarilin, Joshua M. Thurman, V. Michael Holers, and Jane E. Salmon Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. JEM, Volume 203, Number 9,2165-2175

101. Hill D.J., Petrik J., Arany E. Growth factors and the regulation of fetal growth. Obstet Gynecol 1998; 92: 2: 179-183

102. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture. Anat Embryol (Berl) 1998; 198: 2: 133-139.

103. Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci 1993, 90.

104. Khaliq A., Li X.F., Shams M., Sisi P., Acevedo C.A., Whittle M.J., Weich H., Ahmed A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta. Growth Factors 1996; 13: 243-250.

105. Kim YN, Lee DS, Jeong DH, Sung MS, Kim KT. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia. Prenat Diagn. 2009 May;29(5):464-70.

106. Krauss T, Pauer HU, Augustin HG. Prospective analysis of placenta growth factor (P1GF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2004;23(1):101-11.

107. Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo- and heterodimers. Microvasc Res 1998; 55: 1: 92-102.

108. Lala P.K., Lysiak J.J. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors. Hum Reprod 1995; 235249.

109. Lala P.K. & Hamilton G.S. Growth factors, proteases and protease inhibitors in maternal-fetal dialogue. Placenta 1996; 17: 545-555.

110. Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73(7): 529-534.

111. Lennard S.N., Gerstenberg C., Allen W.R. et al. Expression of epidermal growth factor and its receptor in equine placental tissues. J Reprod Fertil 1998; 112:1:49-57.

112. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350:672-83.

113. Li R.H., Zhuang L.S.,Hum U.Z. The effects of growth factors on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation. Reprod 1997; 12:4.

114. Machaalani R, Makris A, Thornton C, Hennessy A.Vascular endothelial growth factor receptor 1 (Fltl) and apoptosis in the preeclamptic placenta and effects of in vivo anti-hypertensive exposure.Hypertens Pregnancy. 2008;27(4):361-73.

115. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649-658.

116. Maulik D, Frances Evans J, Ragolia L.Fetal growth restriction: pathogenic mechanisms. Clin Obstet Gynecol. 2006 Jun;49(2):219-27. Review.

117. Me Cowan L., Erskine L., Ritchie J. Umbilical artery Doppler blood flow studies in the preterm small for gestational age fetuses. Am J Obstet Gynecol 1987; 156(3):655-659

118. Ogura Y., Takakura N., Yoshida H., Nishikawa S. Essential role of platelet — derived growth factor receptor Alpha in the development of the intraplacental yolk sac sinus of Duval in mouse placenta. Biol Reprod 1998; 58: 1: 65—72.

119. Okesina A.B., Donaldson В., Lacelles P.T., Moris P. Effect of gestational age on levels of serum alkaline phosphatase isoenzymes in healthy pregnant women. Obstet Gynec 1995; 48: 1: 25-29.

120. Poon LC, Zaragoza E, Akolekar R, Anagnostopoulos E, Nicolaides KH.Maternal serum placental growth factor (P1GF) in small for gestational age pregnancy at ll(+0) to 13(+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008 Dec;28(12):l 110-5.

121. Rampello S, Frigerio L, Ricci E, Rota E, Lucianetti M, Parazzini F. Transabdominal uterine arteries Doppler at 12-14th and 20-24th week of gestation and pregnancy outcome: A prospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Aug 26.

122. Randhawa RS.The insulin-like growth factor system and fetal growth restrictionn. Pediatr Endocrinol Rev. 2008 Dec;6(2):235-40. Review.

123. Rayburn W., Sander C., Compton A. Histologic examination of the placenta in the growth-retarded fetus. Am J Obstet Gynecol 1989;160(4):401-402.

124. Redman CW, Sargent IL: Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005;308:1592-4.

125. Reynolds L.P., Redmer D.A. Angiogenesis in the placenta. Biol Reprod 2001;64:4:1033-1040.

126. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674.

127. Rotmensch S., Liberati M., Luo J.S., Kliman H.J. Color Doppler flow patterns and flow velocity waveforms of the intraplacental fetal circulation in growth-retarded fetuses. Am J Obstet Gynec 1994;171(5): 1257-1264

128. Sattar N, Greer IA. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? Br Med J. 2002; 325

129. Selvaggi L., Ribatti D., Loverro G. et al. Angiogenesis in pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 59: 83-89.

130. Sharkey A.M., Charnock J.D., Boocock C.A. et al. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. J Reprod Fertil 1993; 99: 609-615.

131. Shingo Kajimura', Katsumi Aida, and Cunming Duan. Insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) mediates hypoxia-induced embryonic growth and developmental retardation. 2002 J. Endocrinol. 175, 3—18.

132. Shore V.N., Wang T.N., Wang T.L., Torry R.G., Caudle M.R., Torry D.S. Vascular endotelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997; 18: 657-669.

133. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW: Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and preeclamptic pregnancy. BJOG 2000; 107:678-85

134. Smotrich D.B.; Stillman R.J.; Widra E.A.; Gindoff P.R.; Kaplan P.; Graubert M. Johnson K.E. Immunocytochemical localization of growth factors and their receptors in human pre-embryos and Fallopian tubes. Hum Reprod. 1996; 11(1): 184-90.

135. Stepan H, Jank A. Angiogenic factors and their role in pathogenesis and prediction of preeclampsia. Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):101-5. Epub 2009 Jun 17. German.

136. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension. 2007 Apr ; 49 (4) : 818-24

137. Thakur A, Sase M, Lee JJ, Thakur V, Buchmiller TL. Ontogeny of insulin-like growth factor 1 in a rabbit model of growth retardation. J Surg Res. 2000 Jun 15;91(2): 135-40.

138. Tjoa ML, Oudejans CB, van Vugt JM, Blankenstein MA, van Wijk I Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. JHypertens Pregnancy. 2004;23(2):171-89. Review.

139. Torry DS, Hinrichs M, Torry RJ.Determinants of placental vascularity.Am J Reprod Immunol. 2004 Apr;51(4):257-68. Review.

140. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179:1539-1544.

141. Vassilis Tsatsaris, Frederic Goffin, Carine Munaut, Jean-Francis Brichant, Marie-Rose Pignon, Agnes Noel, Jean-Pierre Schaaps, Dominique Cabrol, Francis Frankenne and Jean-Michel Foidart. Overexpression of the Soluble Vascular

142. Endothelial Growth Factor Receptor in Preeclamptic Patients: Pathophysiological Consequences. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 11 5555-5563.

143. Voigt H. J., Becker V. Doppler flow measurements and histomorphology of the placental insufficiency. J Perinat Med 1992;20(2): 139-147

144. Wallner W, Sengenberger R, Strick R, Strissel PL, Meurer B, Beckmann MW, Schlembach D. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction.Clin Sci (Lond). 2007 Jan;l 12(l):51-7.

145. Wallenburg H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches. Triangle 1990; 29: 4: 326-356.

146. Wheeler Т., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment. Placenta 1995; 16: 289-296.

147. Wheeler Т., Evans P. W., Anthony F.W. et al. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth. Hum Reprod 1999;14:6:1619-1623.

148. Zygmynt M., Herr F., Munstedt K. et al. Angiogenesis and vasculogenesis in pregnancy. Obstst Gynecol 2003;110:3:10-18.