Клиническое значение исследования субпопуляций лимфоцитов костного мозга при саркомах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Горбунова, Татьяна Викторовна

• Горбунова, Татьяна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горбунова, Татьяна Викторовна

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Факторы риска при рабдомиосаркоме у детей

1.2 Факторы риска при опухолях

семейства саркомы Юинга у детей

1.3 Основные функции лимфоидных клеток

1.4 Подходы к изучению противоопухолевого иммунитета

при саркомах

Глава 2 Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика пациентов

с рабдомиосаркомо

2.2 Клиническая характеристика пациентов с ОССЮ

2.3 Клиническая характеристика группы детей, у которых не подтвердился диагноз «злокачественная опухоль»

(группа сравнения)

2.4 Метод иммунологического исследования лимфоцитов костного мозга

Глава 3 Результаты исследования

3.1 Результаты исследования субпопуляций лимфоцитов

в группе сравнения

3.2 Результаты сопоставления субпопуляций лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме и в группе

сравнения

3.3 Результаты сопоставления субпопуляций лимфоцитов костного мозга с факторами прогноза при рабдомиосаркоме у детей

3.4 Результаты сопоставления субпопуляций лимфоцитов костного мозга при опухолях семейства саркомы Юинга

и в группе сравнения

3.5 Сопоставление субпопуляций лимфоцитов костного мозга

при ОССЮ с клиническими факторами прогноза

3.6 Сопоставление субпопуляций лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме и

опухолях семейства саркомы Юинга у детей

Глава 4 Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Список литературы

Список сокращений

вхт игх

ил

ИНФ

кт лт

MPT

оссю пнэо

пхт

РОД Соав.

сод

ТНФ УЗВТ

цтл

CD

CESS (German/Ewropean Cooperative Ewing's sarcoma studies) COG (Children's Oncology Group) FISH

HLA (Human Leucocyte Antigens) 1RS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Stady)

MHC (major histocompatibility complex) главный комплекс

высокодозная химиотерапия

иммуно-гистохимическое

исследование

интерлейкин

интерферон

компьютерная томография лучевая терапия

магнитно-резонансная томография опухоли семейства саркомы Юинга примитивная нейроэктодермальная опухоль

полихимиотерапия разовая очаговая доза соавторы

суммарная очаговая доза тумор-некротический фактор ультразвуковая томография цитотоксические лимфоциты кластеры дифференцировки Европейское Кооперативное исследование саркомы Юинга Группа по изучению опухолей у детей реакция флюоресцентной іп сіШ гибридизации

лейкоцитарные антигены человека международная группа по изучению рабдомиосаркомы

NK NKT

REN

STSC (Soft Tissue Sarcoma Committee)

гистосовместимости натуральные киллеры натуральные киллерные клетки, имеющие мареры Т-лимфоцитов и ЫК-клеток

итальянские исследовательские протоколы лечения ОССЮ, охватывающие период с 1983 по 1995 годы, всего было включено 200 пациентов

Комитет по изучению сарком мягких тканей

ТАА

ТЬ Т1Ь

ТСЯ

TNM (Ше Титог-Ыос1е-Ме1а81а818 с1а881Аса1юп)

антигены, ассоциированные с

опухолью

Т-хелперы

опухоль-инфильтрирующие лимфоцитов Т-клеточный рецептор классификация злокачественных опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования субпопуляций лимфоцитов костного мозга при саркомах у детей»

Введение

Актуальность темы

Саркомы мягких тканей и костей составляют 12% от всех злокачественных опухолей детского возраста. Несмотря на достижения последнего десятилетия в области лечения сарком у детей, прогноз при распространенных стадиях опухолевого процесса остается неблагоприятным и общая выживаемость больных не превышает 25-30% [43; 206].

До сих пор остаются не изученными иммунологические факторы прогноза при солидных опухолях у детей. Особое место в этих исследованиях занимает изучение иммунной системы костного мозга. В последние годы доказано, что костный мозг играет важную роль в канцерогенезе и метастазировании. Иммунные клетки костного мозга могут выполнять защитную противоопухолевую функцию. Показано, что зрелые Т-лимфоциты костного мозга способны сдерживать в течение длительного времени развитие костномозговых метастазов из диссеминированных опухолевых клеток. Напротив, присутствие выраженной пропорции Т-регуляторных клеток (CD4+ CD25+) ассоциируется с развитием метастазов при саркоме Юинга [35].

Возможности использования клеток костного мозга с лечебной целью при саркомах были впервые продемонстрированы в экспериментальных работах Г.И. Дейчман и соавторов (1982). Введение суспензии клеток нормального костного мозга хомячкам с метастатическими опухолями приводило к уменьшению количества и размера легочных метастазов или к их полной редукции. Дальнейшие исследования проведены на собаках: выявлена регрессия легочных метастазов при введении клеток костного мозга животным при остеосаркоме и увеличение общей выживаемости животных. H.H. Трапезников и соавторы (1993) провели клиническое исследование у 24 больных остеосаркомой, которым после радикальной операции, была

выполнена трансфузия суспензии клеток аллогенного костного мозга. Период наблюдения за пациентами составил 8 лет. Более чем у 50% пациентов не выявлено метастазов через 4 года наблюдения. В этих работах сделано предположение, что клетки естественной резистентности играют роль эффекторов противоопухолевого иммунитета.

Способность отдельных опухолевых клеток сохранять жизнеспособность при отрыве от соседних клеток (преодоление anoikis-эффекта) и изменение их чувствительности к химиотерапевтическим средствам во многом определяют неудачи в лечении [203]. Одним из органов, где опухолевые клетки могут «пережить» лечение, является костный мозг. В последние годы открыта важная роль TCRyô-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (NK-клеток), а также некоторых особых субпопуляций лимфоцитов (например, CD57+ клеток) в противоопухолевом иммунитете. Анализ этих субпопуляций в костном мозге детей с саркомами мягких тканей и костей не проводился.

Многочисленные работы посвящены изучению интратуморальных лимфоцитов при солидных опухолях. S. Theoleyre et al. (2005) выявили высокую цитолиточескую активность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), изолированных из образцов остеосаркомы, против аллогенных опухолевых клеток. Цитолитическая активность аллогенных TIL в отношении клеток остеосаркомы была достоверно выше по сравнению с активностью собственных лимфоцитов периферической крови [146]. В исследованиях Gimotty P. et al.(2007), Nelson В. et al. (2008), Tomsova M. et al. (2008), Senicrope F. et al. (2009) показана корреляция между уровнем опухоль-инфильтрирующих CD3+ лимфоцитов и прогнозом при эпителиальных опухолях [106; 110; 137; 158]. В литературе нет единого мнения о роли CD4+ Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов при мягкотканых саркомах. Однако Hong С. et al. (2006), выявил, что при отсутствии CD8+ цитотоксических клеток CD4+ клетки являются необходимыми и достаточными для NKT-опосредованной гибели опухолевых клеток. Положительная корреляция отмечена между высокими уровнями CD4+

и CD8+ лимфоцитов и безрецидивной выживаемости при немелкоклеточном раке легкого [58]. Sveinung W. et al. (2011) выявили улучшение выживаемости при высоких уровнях CD4+ и CD20+ лимфоцитов в опухоли при радикальной резекции мягкотканых сарком [156].

Костный мозг, являясь с одной стороны центральным органом гемопоэза и иммунопоэза, обеспечивает сохранность и целостность организма, с другой стороны - выступает как вторичный лимфоидный орган [92]. Существование тесных взаимоотношений между остеогенезом и гемопоэзом в костном мозге, складывающееся в процессе эмбриогенеза, показано в работах Максимова А.А. (1910, 1927) и Владимирской Е.Б. (1993). В эксперименте на животных Ивасенко И.В. выявила регуляторные факторы, влияющие одновременно на остеогенез и гемопоэз [15]. В исследованиях Secchiero P. et al. (2000), Wu X., Chen D. (2007), Strahm B. et al. (2008) показана тесная связь лимфоцитов костного мозга с клетками костных и мягкотканных сарком [74; 190; 207]. Возможно, что противоопухолевый иммунный ответ обусловлен феноменом «хоуминг-эффекта». Fauci А. (1975) описал небольшую фракцию зрелых лимфоцитов в костном мозге подобную таковым в периферической крови [89]. Clark P. et al. (1990) выявили селективный «хоуминг» для эффекторных CD8+ Т-клеток в костный мозг [62].

В литературе встречаются лишь единичные работы по сравненительной характеристике иммунокомпетентных клеток костного мозга здоровых детей и детей с солидными опухолями. Углубленный анализ лимфоцитарных субпопуляций костного мозга при саркомах у детей представляет, несомненно, актуальную задачу, так как в перспективе может быть использован для разработки и совершенствования иммунотерапевтических подходов у этих больных.

Цель исследования

Целью работы является изучение клинических особенностей субпопуляционного состава зрелых лимфоцитов костного мозга у детей больных рабдомиосаркомой и опухолями семейства саркомы Юинга.

Задачи исследования

1 Изучение субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток костного мозга у детей с мелкоклеточными опухолями (рабдомиосаркома, семейство саркомы Юинга/ПНЭО) и в группе детей, у которых в ходе комплексного обследования была исключена злокачественная опухоль - группа сравнения.

2 Сопоставление субпопуляций лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме с результатами, полученными в группе сравнения.

3 Сопоставление субпопуляций лимфоцитов костного мозга при ОССЮ с результатами в группе сравнения.

4 Анализ характеристик субпопуляций лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме у детей с результатами, полученными при ОССЮ.

5 Выявление корреляций между уровнями иммунокомпетентных клеток костного мозга при рабдомиосаркоме у детей с клиническими проявлениями и известными факторами риска при этой опухоли.

6 Выявление корреляций между уровнями иммунокомпетентных клеток костного мозга при ОССЮ у детей с клиническими проявлениями и известными факторами риска.

Научная новизна

Впервые проведен анализ субпопуляций зрелых лимфоцитов костного мозга у детей больных рабдомиомаркомой, опухолями семейства саркомы Юинга, а также у детей, не имеющих онкологической патологии. Установлено, что субпопуляционный состав клеток костного мозга при рабдомиосаркоме у детей отличается от состава этих клеток у детей, не имеющих злокачественных опухолей, повышением уровней активированных Т-цитотоксических клеток (СВЗ+СВ8+НЬА-ОК+), повышением процентного содержания зрелых у5Т-клеток, а также снижением в два раза Т-хелперных клеток (СБ4+), экспрессирующих молекулу адгезии СБ62Ь (Ьеи8).

В работе впервые показано, что субпопуляционный состав лимфоцитов костного мозга больных опухолями семейства саркомы Юинга отличается от такового у детей, не имеющих онкологической патологии, следующими признаками:

повышением уровня зрелых Т-цитотоксических лимфоцитов (СБЗ+С028+);

- снижением уровня зрелых Т-хелперных клеток (СБЗ+СВ4+);

- более низкими уровнями иммунорегуляторного индекса С04/СБ8;

- повышением уровня Т-цитотоксических лимфоцитов (С03+С08+НЬА-

- снижением общего уровня С062Ь+ Т-клеток и уровня Т-хелперных СБ62Ь+ Т-клеток (СОЗ+СБ4+ СБ62Ь+);

- повышением уровня СБЗ+СВ8+СБ57+ лимфоцитов.

Уровни Т-цитотоксических лимфоцитов (СЭЗ+С08+) являются достоверно более высокими при саркоме Юинга в сравнении с рабдомиосаркомой, напротив, содержание ТСЯ у5-лимфоцитов более высокое при рабдомиосаркоме. Субпопуляционный состав лимфоцитов костного мозга больных рабдомиосаркомой взаимосвязан с факторами прогноза. При

распространенных стадиях рабдомиосаркомы по сравнению с локализованными опухолями у детей выявлено повышение уровня СБ62Ь-позитивных зрелых Т-лимфоцитов, снижение ЫК-клеток и у5Т-лимфоцитов. При ОССЮ установлено снижение количества активированных (СБ38+) Т-цитотоксических клеток и у5Т-лимфоцитов у пациентов группы высокого риска.

Научно-практическая значимость

Выявлена диагностическая и прогностическая значимость уб ТСЯ-лимфоцитов при распространенных стадиях рабдомиосаркомы у детей. Отмечено снижение Т-цитотоксических клеток при нарастании опухолевой

л

массы (более 100 см ) при ОССЮ у детей, что может служить основанием для привлечения в клиническую практику стимуляторов у5ТС11-лимфоцитов -бисфосфонатов, у пациентов с метастазами рабдомиосаркомы, а также у больных ОССЮ с поражением осевого скелета, независимо от наличия метастазов. Рекомендовано исследование субпопуляций лимфоцитов костного мозга при солидных опухолях у детей с целью оценки и разработки методов иммунокоррекции.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Горбунова, Татьяна Викторовна

Выводы

1 Проведенный анализ зрелых (эффекторных) лимфоцитов костного мозга детей больных рабдомиосаркомой, опухолями семейства саркомы Юинга и детей, не имеющих онкологической патологии (группа сравнения), показал достоверные различия субпопуляционного состава Т-цитотоксических клеток, МС-клеток и ТСЯуЗ-клеток при опухолевой патологии у детей.

2 Характерным для субпопуляционного состава костного мозга при рабдомиосаркоме у детей при сопоставлении с группой сравнения является повышение уровней активированных Т-цитотоксических клеток (СВЗ+СВ8+НЬА-БК+) - 37,1% и 12,2%, р=0,001; повышение популяции зрелых у5Т-клеток - 15,8% и 9,2%, р=0,007, а так же выявлено снижение в два раза популяции Т-хелперных клеток (СБ4+), экспрессирующих молекулу адгезии С062Ь (Ьеи8) - 17,6% и 33,5%, р=0,015.

3 Субпопуляционный состав костного мозга при ОССЮ у детей отличался от значений в группе сравнения, повышением уровня зрелых Т-цитотоксических лимфоцитов - 68,5%) и 50,5%, р=0,000 и снижением С04+ Т-хелперных клеток - 26,9% и 39,3%, р=0,01, что отразилось на более низких уровнях иммунорегуляторного индекса. В группе детей с ОССЮ цитотоксическая субпопуляция зрелых Т-лимфоцитов отличалась признаками активации на основании экспрессии НЬА-1Ж (р=0,001), но не на основании экспрессии СБ25 в сравнении с контрольной группой. Снижение уровней экспрессии молекулы адгезии СБ62Ь (Ьеи8) на Т-лимфоцитах костного мозга больных саркомой Юинга в сравнении с нормой было обусловлено в основном достоверными различиями в субпопуляции СБ4+СБ62Ь+ Т-клеток - 13,7±2,4 и 30,5±5,2; р=0,005. Содержание Т-цитотоксических лимфоцитов СОЗ+ С08+С057+ костного мозга при ОССЮ у детей было повышено при сопоставлении с результатами в группе сравнения (р=0,028).

4 На основании проведенного анализа установлены достоверные различия в субпопуляционном составе лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме от результатов при ОССЮ у детей. При ОССЮ выявлено преобладание Т-цитотоксических клеток (ТЮЗ+ СВ8+) - 68,5% и 50,5%, р=0,001 и более низкие уровни ТС11у8-лимфоцитов - 10,0% и 15,8%, р=0,01.

5 При сопоставлении субпопуляционного состава лимфоцитов костного мозга при рабдомиосаркоме с факторами прогноза установлены достоверные различия. При распространенных стадиях рабдомиосаркомы у детей по сравнению с локализованными опухолями выявлено повышение уровня СБ62Ь-позитивных зрелых Т-лимфоцитов - 69,8% и 35,5%, р=0,016, снижение МС-клеток - 18,6% и 6,9%, р=0,039, и у5Т-лимфоцитов - 18,5% и 11,0%, р=0,019.

6 Сопоставительный анализ уровня субпопуляций лимфоцитов костного мозга при ОССЮ показал снижение количества активированных (СБ38+) Т-цитотоксических клеток - 41,7% и 63,2%, р=0,024 и у5Т-лимфоцитов 7,6% и 12,9%, р=0,016 у пациентов из группы высокого риска.

Заключение

Наши данные подтверждают наличие выраженной пропорции зрелых Т-клеток (СБЗ+) в костном мозге ребенка. Наименьшие уровни этих клеток отмечены у детей раннего возраста. Преобладающей популяцией Т-лимфоцитов являются, в отличие от клеток крови, Т-цитотоксические (СОЗ+СБ8+) клетки. Особенностью В-лимфоцитов костного мозга детей является наличие в ряде случаев (особенно у детей до 2 лет) выраженной пропорции СБ19+С05+ лимфоцитов. Установлена гетерогенность зрелых Т-клеток костного мозга по маркерам активации, костимуляторным молекулам и С051, что представляет интерес в плане сравнительной оценки с аналогичными субпопуляциями онкологических больных.

Отличия субпопуляций лимфоцитов костного мозга у детей при рабдомиосаркоме от нормы состояли в резком увеличении пропорции активированных Т-клеток, цитотоксических Т-клеток и возрастании ТСЯуб-лимфоцитов.

При саркоме Юинга выявлено повышение Т-цитотоксических лимфоцитов, снижение Т-хелперных клеток и иммунорегуляторного индекса по сравнению с нормой. Кроме того, при саркоме Юинга отмечено повышение уровня активации СБЗ-лимфоцитов, более высокие уровни Т-цитотоксических клеток, С051 Т-клеток и ЫК-клеток.

Нами установлены особенности клеточного иммунитета — субпопуляций лимфоцитов костного мозга - у больных рабдомиосаркомой и ОССЮ при сопоставлении с важными факторами риска при этих заболеваниях.

Анализируя полученные результаты можно сделать заключение, что ТСЯуб-лимфоциты при рабдомиосаркоме у детей обеспечивающие элиминацию злокачественных клеток вне контекста классических молекул главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 классов, осуществляют цитотоксическое действие в отношении опухоли и, по нашим данным, отражают напряжение иммунной системы при локализованных стадиях рабдомиосаркомы у детей. При наличии отдаленных метастазов отмечалось значительное снижение ЫК-клеток, что позволяет выявить МК-клеточный иммунодефицит при рабдомиосаркоме у детей.

Мы отметили снижение уровня Т-цитотоксических клеток при увеличении объема опухоли более 100 см3 или протяженности поражения длинной трубчатой кости более 8 см у пациентов при ОССЮ. У пациентов с поражением осевого скелета выявлено снижение уровня ТСЯуб -лимфоцитов по сравнению с группой больных с поражением конечностей.

Полученные данные свидетельствуют о возможности формирования групп пациентов для применения иммуномодулирующих препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горбунова, Татьяна Викторовна, 2013 год

Список литературы

1 Алиев, М. Д., Факторы прогноза сарком мягких тканей / М. Д. Алиев, Н. И. Мехтиева, Б. Ю. Бохян // Вопросы онкологии - 2005 - Т. 51, № 3, С. 288-299.

2 Алиев, М. Д. Злокачественные опухоли костей / М. Д. Алиев // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2010 - № 2. С. 3-8.

3 Бережная, Н. М., Чехун, В. Ф. Иммунология злокачественного роста / Н. М.

Бережная, В. Ф. Чехун - Киев: «Наукова Думка», 2005 - 791 с.

4 Васев, Р. В. Костные саркомы (эпидемиология, состояние помощи больным и пути ее совершенствования по материалам Свердловской области): Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14./ Р. В. Васев. - Уфа, 2006. - 26 с.

5 Велижева, Н. М. Влияние Т-регуляторных клеток на киллерные свойства активированных лимфоцитов: Дис. канд. мед. наук: 14.01.12./ Велижева Надежда Павловна. - Москва, 2011. - 24 с.

6 Влияние клеток костного мозга, селезенки и перитонеального экссудата на метастазирование опухолевых клеток в легкие сибирских хомячков / Г. И. Дейчман, JI. М.Кашкина, Т. Е. Ключарева, В. А. Матвеева и др. // Бюл. Экспирем. биологии и медицины. - 1982. - Т. XCIV, № 10. - С. 102-105.

7 Волкова, М.А. Структура и функции иммунной системы человека / H.H. Тупицын Клиническая онкогематология. Руководство для врачей под редакцией проф. М.А. Волковой. М. «Медицина» 2007. - 1119 с.

8 Галактионов, В. Г. Иммунология / В. Г. Галактионов. - М.: РИЦ МДК, 2000. - 478 с.

9 Гальперин, Э. Лучевая терапия в детской онкологии /Э. Гальперин, JI. Констайн, Н. Тарбел, JI. Кан. - М. Медицина - 1999 - 748 с.

10 Давыдов, М. И. Онкология. Национальное руководство / М.И. Давыдов, В. И. Чиссов. - М.: Геотар-Медиа, 2008 - 1060 с.

11 Давыдов, М. И. Энциклопедия клинической онкологии / М. И. Давыдов -М.: ООО «РЛС-2004» - 2004 -1156 с.

12 Долгополов, И. С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в детской онкологии: Дис. докт. мед. наук: 14.00.14./ И. С. Долгополов. -Москва, 2004.-197 с.

13 Иванова, Н. М. Лечение опухолей семейства саркомы Юинга (обзор литературы) / Н. М. Иванова // Детская онкология. - 2006 - № 2-3- С. 25-33.

14 Иванова, Н. М. Современные возможности и перспективы лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга: Дис. докт. мед. наук 14.00.14. /Н. М. Иванова, 2008.-382 с.

15 Ивасенко, И. Н. Регуляция взаимоотношения остеогенной и гемопоэтической тканей костного мозга: Автореферат док. биол. наук 14.00.29. / И.Н. Ивасенко. - С.-П., 1998. - 51 с.

16 Иммунология / Д. Мейл, Д. Бростофф, Д. Рот, А. Ройтт. - М.: Логосфера, 2007. - 556 с.

17 Иммунопатогенетические аспекты саркомы Юинга / Н. Н. Трапезников, Н. Н.Тупицын, Ю. Барышников и др. // Вестн. Онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (Москва). - 1998. - №1 - С. 41-49.

18 Кадагидзе, З.Г. Учебно-методическое пособие по клинической онкоиммунологии / 3. Г. Кадагидзе, В. В. Городилова, Т. А. Куницын. -Саратов - 1988.-57 с.

19 Козинец, Г. И. Исследование системы крови в клинической практике / Г. И. Козинец, В. А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1998. - 104 с.

20 Козловская, Н. Г. Профилактика легочных метастазов остеосаркомы у собак путем предоперационной трансфузии костного мозга здоровых доноров: Автореферат дис. канд. биол. наук: 14.00.14. /Н. Г. Козловская. - М., 2002. -21 с.

21 Ланцковский, Ф. Детская онкология и гематология / Ф. Ланцковский. - М.: Лори, 2005. - 765 с.

22 Луговская, С. А. Лабораторная гематология / С.А. Луговская, И. Т. Морозова, М. Е. Почтарь и др. - М.: Кафедра КЛД , 2006. - 214 с.

23 Малаховский, Ю. Е. О нормальной миелограмме у здоровых детей первых 3 лет жизни / Ю.Е. Малаховский, А.Д. Муранова, В.Н. Потепалова // Проблемы гематологии. - 1961. - № 7 - С. 32-38.

24 Мачак, Г. Н. Иммунный статус больных остеогенной саркомой и саркомой Юинга: Дис. канд. мед. наук: 14.00.14./Г. Н. Мачак. - Москва, 1992. - 143 с.

25 Назаренко, А. В. Лучевая терапия в комплексном лечении больных саркомой Юинга: Автореферат дис. канд. мед. наук: 14.00.19./А. В. Назаренко. -Москва, 2002. - 22 с.

26 Поляков, В. Г. Клинические аспекты и лекарственное лечение рабдомиосаркомы головы и шеи у детей: Дис. докт. мед. наук: 14.00.14. / В. Г. Поляков. - Москва, 1992. - 242 с.

27 Применение заметы в лечении метастатического поражения скелета / М. Д. Алиев, Л. В. Болотина, В. В. Тепляков и др. // Современная онкология. — 2004.- Т. 6, № 3-С. 113-116.

28 Птушкина, Е. А. Лечение прогностически неблагоприятных форм саркомы Юинга у детей: дис. канд. мед. наук: 14.00.14. / Е. А. Птушкина. - Москва, 2002.- 113 с.

29 Саркомы мягких тканей. Практическое руководство для врачей. / И. А. Гиллязутдинов, Р. ПІ. Хасанов, В. Н. Моисеев и др. - Казань, 2008. - 203 с.

30 Сведенцев, Е. П. Получение костного мозга для клинических целей / Е. П. Сведенцев, А. А. Костяев, А. Рахматуллаев. - Ташкент: ИПО им. Ибн Сины, 1993.- 111 с.

31 Тайлаков, Б. Б. Разработка методов лечения локализованной формы саркомы Юинга: Дис. док. мед. наук: 14.00.14./ Б. Б. Тайлаков. - Москва, 1996. - 234 с.

32 Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян. - С-П.: Наука, 2001 - 390 с.

33 Хаитов, Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов. - М.: ВИНИТИ РАН, 2005. - 376 с.

34 Шароев, Т. А. Рабдомиосаркома у детей: Дис. докт. мед. наук: 14.00.14. / Т. А. Шароев. - Москва, 1999. - 236 с.

35 A high proportion of bone marrow T cells with regulatory phenotype (CD4+CD25hiFoxP3+) in Ewing sarcoma patients is associated with metastatic diseasen/ P. Brinkrolf, S. Landmeier, B. Altvater et al. // Int. J. Cancer. - 2009. -Vol. 125, №4.-P. 879-886.

36 A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas / L.Crystal, C. Mackall, H. Eunice et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. -Vol. 14, № 15. - P. 4850-4858.

37 A systematic review of molecular and biological markers in tumors of the Ewing's sarcoma family / R. Riley, S. Burchill, K. Abrams et al. // Eur. J. Cancer. - 2003. -Vol. 39, № l.-P. 19.

38 Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group / D. Joshi, JR. Anderson, C. Paidas et. al. // Pediatr.Blood Cancer. - 2004. - Vol .42, № 1 - P. 64-73.

39 Age-related changes of lymphocyte subsets in normal bone marrow biopsies / E. Rego, A. Garcia, S. Viana at al. // Cytometry (Comm. Clin. Cytometry). - 1998 -Vol.34.-P. 22-29.

40 Ahn, Y. Killing the killer: natural killer cell to treat ewing's sarcoma / Y. Ahn, B. Weigel, M. Verneris // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16 - P. 3819-3821.

41 Allison, J. The immunobiology of gamma delta+ T cells / J. Allison, D. Raulet // Semin Immunol. - 1990. - Vol. 2., № 1 - P. 59-65

42 Allogeneic bone-marrow transfusion suppresses development of lung metastases in osteogenic sarcoma patients after radical surgery / H.T. Esartia, G.I. Deichman, Т.Е. Kluchareva at all. // Int. J. Cancer. - 1993. - Vol. 54. - P. 907-910.

43 Analysis of prognostic factors in Ewing sarcoma family of tumors / C. Galindo, L. Tiebin, M. Krasin et al. // Cancer. - 2007. - V. 110, № 2 - P. 375- 378.

44 Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on intergroup rhabdomyosarcoma studies III and IV: the Children's Oncology Group / J. Meza, J. Anderson, A. Pappo, et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol. 24.-P. 3844-3851.

45 Antitumor action of lymphokin-activated cells of patients with soft tissue sarcomas and melanomas in dependence on expression of MHC classes I and II antigenes / N. M. Berezhnaya, U. D. Vinnichuk, O. V. Belova et al. // Exp. Oncol. - 2006. - Vol. 28, № 3. - P. 231-234.

46 Athanassiadou, P. Bone marrow micrometastases in different solid tumors: pathogenesis and importance / P. Athanassiadou, D. Grapsa // Surg. Oncol. -2008.-Vol. 17, №3.-P. 153-164.

47 Avigad, S. The predictive potential of molecular detection in the nonmetastatic Ewing family of tumors / S. Avigad, IJ. Cohen , J. Zilberstein // Cancer. - 2004. -Vol. 100, №5. -P. 1053-1058.

48 Berghuis, D. Pro-inflammatory chemokine-chemokin receptor interactions within the Ewing sarcoma microenvironment determine CD8(+) T-lymphocyte infiltration and affect tumor progression / D. Berghuis, S. Santos, H. Baelde // J. Pathol.-2011.-Vol. 223, №3.-P. 347-357.

49 Biopsy or debulking surgery for locally advanced rhabdomyosarcomas in children? G. Cecchetto, G. Bisogno, F. De Corti et al. // Cancer - 2007. - Vol. 110.-P. 2561-2567

50 Bone marrow as a priming site for T-cell responses to blood-borne antigen / M. Feuerer, P. Beckhove, N. Garbi et al. // Nat Med. - 2003. - Vol. 9, № 9. - P. 1151- 1157.

51 Bone marrow involvement at presentation in pediatric non-haematological small round cell tumours / D. Madhumathi, C. Premalata, V. Devi et al. //Indian J Pathol Microbiol. - 2007. - Vol. 50, № 4. - P. 886-889.

52 Bone marrow subsets differentiate into endothelial cells and pericytes contributing to Ewing's tumor vessels / K. Reddy, Z. Zhou, K. Schadler et al. // Mol. Cancer res. - 2008. - Vol. 6(6). - P. 929-936.

53 Bonneville, M. Human Vgamma9Vdelta2 T cells: promising new leads for immunotherapy of infections and tumors / M. Bonneville, E. Scotet // Curr Opin Immunol. - 2006. - Vol. 18, № 5. - P. 539-546.

54 Breitfeld, P. Rabdomyosarcoma: new windows of opportunity / P. Breitfeld, W. Meyer // The Oncology. - 2005. - V. 10, № 7. - P. 518-527.

55 Bremers, A. Immunology and immunotherapy of human cancer: present concepts and clinical developments / A. Bremers, G. Pamiani // Crit. Rev. in Oncol. Hematology. - 2000 - Vol. 34. - P. 1-25.

56 Broad tumor-associated ex pression and recognition by tumor-derived y8-T cells of MIC-A and MIC-B / V. Groh, R. Rhienehart, H. Secrist et al. // Proc. Natl Acad. Sci USA. -1999. - Vol. 96. - P.6879-6884.

57 CD4 function in thymocyt differentiation and T cellactivation / N. Killeen, C. Davis, K. Chu et al. // Philos. Trans R. Soc Lond. B. Biol. Sci. - 1993. - Vol. 342. -P. 25-34.

58 CD4+ T cells in the absence of the CD8+ cytotoxic T cells are critical and sufficient for NKT cell-dependent tumor rejection / C. Hong, H. Lee, M. Oh et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 10 - P. 6747 - 6757.

59 CD57+ T lymphocytes and functional immune deficiency / D. Focosi, M. Bestagno, O. Burrone at al. // J. Leukoc. Biol. - 2010. - Vol.87. - P. 107-116.

60 CD8 T cell help for innat antitumor pmmunity / A. Shanker, G. Verdeil, M. Buferne et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 6651-6662.

61 Changes of blood T cell subsets in patients receiving postoperative adjuvant chemotherapy for breast cancer / B. Petrini, J. Wasserman, H. Blomgren at. al. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1984. - Vol. 20, № 12. - P. 1485-1487.

62 Clark, P. Phenotype analysis of lymphocyte subsets in normal human bone marrow / P. Clark, DE. Normansell // Am. J Clin. Patol. - 1990. - Vol.94, № 5. -P. 632-636.

63 Clark, W. The experimental foundations of modern immunology / W. Clark // New Yore: John Wiley & sons, 1986. - 493-500 p.

64 Clonal expansion within the CD4+CD57+ and CD8+CD57+ T cell subsets in chronic lymphocytic leukemia / D. Serrano, J. Monteiro, S. Allen et al. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158, № 3. - P. 1482-1489.

65 Comparing adult and pediatric rhabdomyosarcoma in the surveillance, epidemiology and results program, 1973 to 2005: an analysis of 2,600 patients /1. Sultan, I. Qaddoumi, S. Yaser et al. // J. of Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 20. -P. 3391-3397.

66 Complex interplay of activating and inhibitory signals received by Vgamma9Vdelta2 T cells revealed by target cell beta2-microglobulin knockdown / V. Trichet, C. Benezech, C. Dousset et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. -P. 129-136.

67 Cytotoxic activity of natural killer cells lacking killer-inhibitory receptors for self-HLA class I molecules against autologous hematopoietic stem cells in healthy individuals / R. Grau, K.S. Lang, D. Wernet et al. // Exp. Mol. Pathol. - 2004. -Vol. 76, №2.-P. 90-98.

68 Cytotoxicity of activated natural killer cell against pediatric solid tumors / D. Cho, D. Shook, N. Shimasaki et al. // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol.16. - P. 3901-3009.

69 Davis, G. Immunocytokines: ampli cation of anti-cancer immunity / G. Davis, S. Gillis // Cancer Immunol. Immunother. - 2003. - Vol. 52. - P. 297-308.

70 Decreased numbers of CD4+ T lymphocytes in peripheral blood after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia / B. Mazur, T. Szczepanski, J. Karpe et al. // Leuk. Res. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 33-36.

71 Detection and clinical significance of bone marrow involvement in patients with rhabdomyosarcoma / L. Krskova , M. Mrhalova , I. Hilska at al. //Virchows Arch. - 2010. - Vol. 456. - P. 463-472.

72 Detection and clinical significance of disseminated tumour cells at diagnosis in bone marrow of children with localized rhabdomyosarcoma / H. P. McDowell, A. Donfrancesco , G.M. Milano et al. // Eur. J. Cancer. - 2005 - Vol. 41, № 15. - P. 2288-96.

73 Diefenbach, A. The innate immune response to tumors and its role in the induction of T-cell immunity / A. Diefenbach, D. H. Raulet. // Immunol. Rev. - 2002. - Vol. 188.-P. 9-21.

74 Differential effects of stromal derived factor-1 alpha (sdf-1 alpha) on early and late stage of human megakaryocyte development / P. Secchiero, C. Celeghini, G. Cutroneo, et. al. // Anat. Rec. - 2000. - V. 260, № 2 - P. 141-147.

75 Differentiation, phenotype, and function of interleukin-17-producing human Vy9V52 T cells / N. Caccamo, C. La Mendola, V. Orlando et al. // Blood - 2011. -Vol. 118, № l.-P. 129-138.

76 Do patients with metastatic and recurrent rhabdomyosarcoma benefit from highdose therapy with hematopoietic rescue? Report of the German/Austrian Pediatric Bone Marrow Transplantation Group / E. Koscielniak, T. Klingebiel, C. Peters, et. al. // BM Transplantation. - 1997. - Vol. 19. - P. 227-231.

77 Embrional rhabdomyosarcoma with metastases confind to the lungs: report from CWS Stady Group / TM. Dantonello, P.Winkler, T. Boelling et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2011. - Vol.56, № 5. - P. 725-732.

78 Enrichment of memory T cells and other profound immunological changes in the bone marrow from untreated breast cancer patients / M. Feuerer, M. Rocha, Bai L. et al. // - 2001 - Vol. 92, № l. _p. 96-105.

79 European Intergroup Studies (MMT4-89 and MMT4-91) on Children Metastatic Rhabdomyosarcoma: final resalts and analisis of prognostic factors / M.Carli,

R.Colombatti, O.Oberlin et al. // J. of Clin. Oncol. - Vol. 22, № 23. - 2004. - P. 4787-4794.

80 Ewing tumors of the head and neck / J. T. Whaley, D. Indelicato, C. Morris et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 33, № 4 - P. 321-326.

81 Ewing's sarcoma family of tumors: current management / M. Bernstein, H. Kovar, M. Paulussen et al. // The Oncologist. - 2006. - Vol. 11, № 5. - P. 503-519.

82 Ewing's sarcoma of the head and neck: a retrospective analysis of 24 cases / A. Alam, G. El-Husseiny, Y. Khafaga et. al. // Sarcoma. - 1999 - Vol. 3, N. 1 - P. 11-15.

83 Excellent prognosis in subset of patients with Ewing sarcoma identified at diagnosis by CD56 using flow cytometry / S. Ash, D. Luria, I. Cohen et al. // Cin. Cancer Res. - 2011 - abstract

84 Expansion of a CD8+PD-1+ replecative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4:CD8 ratios and disease progression / C. Nunes, R. Wong, M. Mason et al. // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol.18, № 3 - P. 678-687.

85 Expressio of type I interferon receptor in solid tumors of chilhood / A. Rosolen, A. Todesco, O. Colamonici, et al. // Mod. Pathol. - 1989. - Vol. 10, № 1. - P. 5561.

86 Expression of MHC-class-I antigens in human carcinomas and sarcomas analysed by isoelectric focusing / P. Wang, F. Vanky, S. Li et al. // Int. Cancer Suppl. -1991.-Vol. 6.-P. 106-116.

87 Extremity soft tissue sarcomas: analysis of prognostic variables in 300 cases and evaluation of tumor necrosis as a factor in stratifying higher-grade sarcomas / E.E. Lack, S.M. Steinberg, D.E. White et al. // J. Surg. Oncol. - 1989. - Vol. 41. - P. 263-273.

88 Factors that influence short-term homing of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a xenogeneic animal model / C. Keriakou, N. Rabin, A. Pizzey et al. // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, № 10 - P. 1457-1465.

89 Fauci, A., Distribution of lymphocyte subpopulations in the bone marrow of normal individuals / A. Fauci // J. Clin. Investigation. - 1975. - Vol. 56. - P. 98110.

90 Flow cytometric detection of Ewing sarcoma cell in peripheral blood and bone marrow / S. DuBois, L. Epling, J. Teague et al. // Pediatr. Blood cancer. - 2010. -Vol. 54, № i._p. 13-18.

91 Gallego-Melson, S. Molecular biology of rhabdomyosarcoma / S. Gallego-Melson, S. Toledo. // Clin. Transí. Oncol. - 2007. -Vol. 9, № 7. - P. 415-429.

92 Gamma/delta T cell clones and natural killer cell clones mediate distinct patterns of non-major histocompatibility complex-restricted cytolysis / P. Fisch, M. Malkovsky, E. Braakman et al. // J Exp Med. - 1990. - Vol. 171, № 5. - P. 15671579.

93 Gamma/delta Tcell antigen receptors expressed on tumor-infilrating lymphocytes from patients with solid tumors / M. Nanno, H. Seki, R. Suzuki et al. // Eur. J. Immunol. - 1992. - Vol. 22. - P. 679-687.

94 Gammadelta T cells in cancer immunotherapy: current status and future prospects / S. Chiplunkar, S. Dhar, D. Wesch et all. // Immunotherapy. - 2009. - Vol. 1, №

4. - P. 663-678.

95 Gasser, S. DNA damage response and development of targeted cancer treatments/

5. Gasser. // Ann. Med.- 2007.- Vol. 39, № 6. -P. 457-464.

96 Generation of Cd3+CD56+ cytokine-induced killer cells and their in vitro cytotoxicity against pediatric cancer cell / S. Hongeng, S. Petvises, S. Worapongpaiboon et al. // Int. J. Hematol. - 2003. - Vol. 77. - P. 175-179.

97 Grosfeld, J.L. Risk-based management: current concepts of treating malignant solid tumors of childhood / J.L. Grosfeld // J. Am. Coll. Surg. - 1999. - Vol. 189, № 4. - P.407-425.

98 Hang, M. Current therapeutic approaches in metastatic and recurrent Ewing's sarcoma / M. Hang, K. Lucas // Sarcoma. - 2011. -, P. 1-5.

99 Hayday, A.C. Gammadelta cells and the regulation of mucosal immune responses / A.C. Hayday, S. Roberts, E. Ramsburg // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. -Vol.162.-P. 161-163. lOOHelper-independent, L-selectinlow CD8+ T cell with broad anti-tumor efficancy are naturally sensitized during tumor progression / L. Peng, J. Kjaergaard, G. Plautz et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 10. - P. 5738-5749. lOlHigh-dose chemotherapy with blood or bone marrow transplants for

rhabdomyosarcoma / P. Stiff, M. Agovi, K. Antman, et. al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 16, № 4. - P. 525-532. 102Huang, E. The long road to immunotherapy for childhood rabdomyosarcoma / E. Huang, B. Rubin, C. Keller // Pediatr Blood Cancer. - 2011. - Vol. 57. - P. 899901.

103Human B cell development. II. Subpopulations in the human fetus / M. Bofill, G. Janossy, M. Janossa et all. // J. Immunol. - 1985. - Vol. 134, № 3. - P. 15311538.

104Human T cell receptor gammadelta cells recognize endogenous mevalonate metabolites in tumor cells / H.J. Gober, M. Kistowska, L. Angman at al. //J. Exp. Med.-2003.-Vol. 197, №2.-P. 163-168. 105IFN-y enhances HOS and U20S cell lines susceptibility to y8 T cell-mediated killing through the Fas/Fas ligand pathway / Z. Li, Q. Xu, R. Peng et all. // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol.11, № 4. - P. 496-503. 106Immune prognostic factors in ovarian cancer: lessons from translational research / PA. Gimotty, L. Zhang, I. Alagkiozidis et al. // Dis. Markers. - 2007. - Vol. 23. -P. 445-52.

107Immunomagnetic purging of Ewing's sarcoma from blood and bone marrow: quantitation by real-time polymerase chain reaction / M. Merino, F. Navid, B. Christensen et al. // J. of Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, № 16. - P. 3649-3659.

108Incrised risk of systemic relapses associated with bone morrow micrometastasis and circulating tumor cells in localized Ewing tumor / G. Schleiermacher, M. Peter, O. Oberlin et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 1. -P. 85-91. 109Intercellular transfer to signalling endosomers regulates an ex vivo bone marrow niche / J. Gillette, A. Larochelle, C. Dunbar et al. // Nat. Cell Biol. - 2009. - Vol. 11, №3.-P. 3003-311.

II OIntraepithelial effector (CD3+)/regulatory (FoxP3+) T-cell ratio predicts a clinical outcome of human colon carcinoma / F. A. Sinicrope, R. L. Rego, S. M.Ansell et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137, № 4 - P. 1270-1279.

III Isolation limb perfusion with tumor necrosis factor alpha and chemotherapy for advanced extremity soft tissue sarcomas / A.M. Eggermont, K. Scharaffordt, J. Klausner et al. // Semin Oncol. - 1997. - Vol, 25, № 5. - P. 547-555.

112Iwamoto, Y. Diagnosis and treatment of Ewing's sarcoma / Y. Iwamoto //

Japanese J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 37 - P. 79-89. 113Kabelitz, D. Perspectives of T cells in tumor immunology / D. Kabelitz, D.

Wesch, W. He // Cancer Res. - 2007. -V. 67. - P. 5-8. 114Kennedy, R. Multiple roles for CD4+ T cells in anti-tumor immune responses / R.

Kennedy, E. Celis // Immonol. Rev. - 2008. - Vol. 222. - P. 129-1441. 115Khawli, L. Cytokine, chemokine, and co-stimulatory fusion proteins for the immunotherapy of solid tumor / L. Khawli, A. Epstein // Handb. Exp. Pharmacol. -2008.-V. 181.-P. 291-328. 116Knutson K., Disis M. Tumor antigen-specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy // Cancer Immunol Immunother. - 2005 - V. 54, N 8 - P. 721738

117Knutson, K. Augmenting T helper cell immunity in cancer / K. Knutson, M. Disis // Curr. Drag Targets immune Endocr. Metabol. Disord. - 2005. - Vol.5, № 4 - P. 365-371.

118Koscielniak, E. Soft tissue sarcoma in children: prognosis and management / E. Koscielniak, M. Morgan, T. Jorn // Pediatric Drugs. - 2002. - Vol. 4, № 1. - P. 21-28.

119Kosmidis, S. Longitudinal assessment of immunological status and rate of immune recovery following treatment in children with ALL / S. Kosmidis, M. Baka , D. Bouhoutsou //Pediatr. Blood Cancer. - 2008. - Vol. 50, № 3 - P. 528532.

120Kumar, L. Frequency of bone marrow pnvolvement in non-haematological malignancies / L. Kumar, U. Majhi, V. Shanta // J. Assoc. Physicians India. -1990.-Vol. 38, №8.-P. 553-555. 121Kushner, B. How effective is dose-intensive/ myeloablative therapy against Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor metastatic to bone marrow? The Memorial Slon-Kettering experience and a literatur review / B. Kushner, P. Meyers. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 1, № 19 (3). - P. 870-880. 122Kusmartsev, S. Gr-1 myeloid cell derived from tumor-bearing mice ingibing primary T cell activation induced through CD3/CD28 costimulation / S. Kusmartsev, Y. Li, S. Chen // J. Immunol. - 2000. -Vol. 165, № 2 - P. 779-785. 123Late immune recovery in children treated for malignant diseases / G. Kovacs, O. Barany, B. Schlick et al. //Pathol. Oncol Res. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 391397.

124Lenschow, D. CD28/B7 system of t cell costimulation / D. Lenschow, T.

Walunas, J. Bluestone // Annu. Rev. Immunol. - 1996. - Vol. 14. - P. 233-258. 125Lymphocyte depletion during treatment with intensive chemotherapy for cancer / C.L. Mackall, T.A. Fleisher, M.R. Brown et al. // Blood. - 1994 - Vol. 84, № 7. -P. 2221-2228.

126MAGE, BAGE and GAGE gene expression in human rhabdomyosarcomas / P. Dalerba, E. Frascella, B. Macino et all. // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 93, № 1. -P. 85-90.

127Matejovsky, Z. J. Massive allografts in tumour surgery / Z. J. Matejovsky, Z.

Matejovsky, I. Kofranek. // Int. Orthop. - 2006. - Vol. 30. - P. 478-483. 128McKinstry, K. Regulation of CD4+ T-cell contraction during pathogen challenge / K. McKinstry, T. Strutt, S. Swan. // Immunol. Rev. - 2011. - Vol. 236. - P. 110124.

129Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-1+ myeloid / D. Gabrilovich, M. Velders., E. Sotomayor et al. // J/ Immunol. - 2001. -Vol. 166.-P. 5398-5406. 130Melatonin reduced volume of cerebral infarct induced by photothrombosis in wild-type mice, not in Cyclooxygenase-1 gene knockout mice /L.Y. Zou, S.R. Liu, G. Li et al. // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. - 2004. - Vol. 7. - P. 4748-4750.

131Metastatic ability and differentiative of a new cell line of human embrional rhabdomyosarcoma (CCA) / C. De Giovanni, P. Nanni, G. Nicoletti et al. // Ancancer Res. - 1989. - Vol. 9, № 6. - P. 1943-1949. 132Miceli, M. The roles of CD4 and CD8 in T cell activation / M. Miceli, J. Parnes //

Semin Immunol. - 1991. - Vol. 3 - P. 133-141. 133Millci, J. The biology of natural killer cells in cancer, infection, and pregnancy /

J. Millci // Experimental hematology. - 2001. - Vol.29 - PI 157-1168. 134Natural killer cells in children with malignant solid tumor. Effect of recombinant interferon-alpha and interleukin-2 on natural killer cell function against tumor cell lines / C. Alvarado, H. Findley, W. Chan et al. // Cancer. - 1989 - Vol. 63, № 1 -P. 83-89

135Natural killer T cell-mediated antitumor immune resposes and their clinical applications / K. Seino, S. Motohashi, T. Fujisama et al. // Cancer Sci. - 2006. -Vol. 97, №9-P. 807-812. 136Natural killer суд function in children with malignant solid neoplasias / S. Gallego-Melson, T. Espanol Boren, J. Sanchez de Toledo et al. // Med. Pediatr. Oncol. - 1991.-Vol. 19, №3. - P. 175-178.

137Nelson, B. H. The impact of T-cell immunity on ovarian cancer outcomes / B. H. Nelson. // Immunol. Rev. - 2008. - Vol. 222. - P. 101-116.

138NK cells recognize and lyse Ewing sarcoma cells through NKG2D and DNAM-1 receptor dependent pathways / D. Verhoeven, A. Hooge, E. Mooiman et al. // Mol. Immunol. - 2008. - Vol. 45, № 15. - P. 3917-1925.

139NK-cell activation by LIGT triggers tumor-specific CD8+ T-cell immunity to reject established tumors / Z. Fan, P. Yu, Y. Wang at al. // Bllod. - 2006. - Vol. 107, №4.-P. 1342-1351.

1400gawa, T. Age-related changes of human bone marrow: a histometric estimation of proliferative cells, apoptotic cells, T cells, B cells and macrophages / T. Ogawa, M. Kitagawa, K. Hirokawa // Mechanisms of ageing and development. - 2000. -Vol. 117.-P. 57-68.

141Pappo, A. Pediatric bone and soft tissue sarcomas / A. Pappo. - Berlin: SpringerVerlag Berlin Heidelberg, - 2006. -104-127, 181-211 p.

142Partial and ineffective activation of V gamma 9V delta 2 T cells by

Mycobacterium tuberculosis-infected dendritic cells / S. Meraviglia, N. Caccamo, A. Salerno et al. //J. Immunol. - 2010.-Vol. 185, № 3. - P. 1770-1776.

143Paulussen, M. Primary metastatic (stage IV) Ewing Tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies / M. Paulussen, S. Ahrens, S. Burdach // Annals of oncology. - 1998. - Vol. 9. - P. 275-281.

144PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicstors in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group / H.B. Poul, J. Lynch, S. Qualman at all. // J. of Clin. Oncol. - 2002. - V. 20. - P. 2672-2679.

145Phenotypic analysis of a large number of normal human bone marrow sample by flow cytometry / C. Andreoni, D. Rigal, M. Bonnard at all. // Blut. - 1990. -Vol. 61 - P. 271-277.

146Phenotypic and functional analisis of lymphocytes infiltrating osteolytic tumors: use as a possible therapeutic approach of osteosarcoma / S. Theoleyre, K. Mori, B. Cherrier et all. // BMC Cancer. - 2005. - Vol.5 - P. 123.

147Phosphostim-activated y5 T cells kill autologous metastastic renal cell carcinoma / E. Viey, G. Fromont, B. Escudier et al. // J. Immunology. - 2005. - Vol. 174. -P. 1338-1347.

148Podojil, J. Molecular mechanisms of T cell receptor and costimulatory molecule ligation/blockade in autoimmune disese therapy / J. Podojil, S. Miller // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 229 (1). - P. 337-355.

149Prognostic factor in Ewing's tumor of bone: analisis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's sarcoma study group / S. Cotterill, S. Ahrens, M. Paulussen et al. // J. of Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 17. - P. 3108-3114.

150Prognostic factor in nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: analisis of 359 patients at the Istituto ortopédico Rizzoli / G. Bacci, F. Ferrari, S. Rimondini et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 1. - P. 4-11.

151Prognostic factors after relapse in nonmetastatic rhabdomyosarcoma: a

nomogram to better define patients who can be salvaged with further therapy / J. Chisholm, J. Marandet, M. Scopinaro et al. //Vol. 29, № 10. - P. 1319-1325.

152Prognostic factors for patients with Ewing sarcoma (EWS) at ferst recurrence following multimodality therapy - a report from the children's oncology group / P. Leavey, L. Mascarenhas, N. Marina et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2008. -Vol. 51, №3-P. 334-338.

153Prognostic factors in bone sarcomas / G. Saeter, I. Elomaa, Y. Wahlqvist et al. // Acta. Orthop. Scand. Suppl. - 1997. - Vol. 273. - P. 156-160.

154Prognostic factors in rhdomyosarcomas: resalts of a pooled analysis from United States and European cooperative groups / O. Oberlin, A. Rey, E. Lyden, et al. // J. of Clin. Oncology. - 2008. - Vol. 26, № 14 - P. 2384-2389.

155Prognostic factors in soft tissue sarcomas. A multivariate analysis of 109 cases / A. Mandard , J. Petiot, J. Marnay et al. // Cancer. - 1989. - Vol. 63. - P. 14371451.

156Prognostic impact of lymphocytes in soft tissue sarcomas / W. Sveinung, T. Kilvaer, A. Valkov, et al. // PloS One. - 2011. - Vol. 6: e 14611.

157Prognostic significance and tumor biology of regional lymph node disease in patients with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group / D. A. Rodeberg, N. Garcia-Henriquez, E. R. Lyden et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 29, № 10.-P. 1304-1311.

158Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma / M. Tomsova, B. Melichar, I. Sedlakova et al. // Gynecol Oncol. -2008.-Vol. 108, №2.-P. 415-420.

159Prognostic significance of HLA class I expression in Ewing's sarcomas family of tumors / H. Yabe, T. Tsukahara, S. Kavaguchi et al. // J. Surg. Oncol. - 2011. -Vol. 103, №5.-P. 380-385.

160Prognostic significance of tumor volume in localized Ewing's sarcoma of bone in children and adolescents / V. Gobel, H. Jürgens, H. Kemperdick et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1987.-Vol. 113, №2.-P. 187-191.

161 Quantitation of minimal desease levels in chronic lymphocytic leukemia using a sensitive flow cytometric assay improves the prediction of outcome and can be used to optimize therapy / C.Rawstron, A. Kennedy, P. A.Evans et al. //Blood. -2001.-V. 1(98).-P. 29-35.

162Reduced human leukocyte antigen expression in advanced-stage Ewing sarcoma: implications rof immune recognition / D. Berghuis, A. S. de Hooge, S. J. Santos et al. // J. Pathol. - 2009. - Vol.218, № 2. - P. 222-231.

163Remaining problems and controversies in the management of childhood head and neck soft tissue sarcomas: Retrospective (national) Multicenter study of the Polish Pediatric Solid Tumors Group / B. Kazanovska, A. Reich, M. Reich et al. // Pediatr. Hematol Oncol. - 2004. - V. 21, № 4. - P. 349-362.

164Results of a prospective minimal disseminated disease study in human rhabdomyosarcoma using three different molecular markers / F. Sartori, R. Allaggio, G. Zanazzo et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 106, - P. 1756-1776.

165Retinoic acid fails to induce cell arrest with differentiation in rhabdomyosarcoma / A. Al-Tahan, O. Sarkis, M. Harajily et all. // Pediatr Blood Cancer. — 2011 — Vol.13.-P. 877-884.

166Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selectivereview of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rational for intergroup Rhabdomyosarcoma Study V / R. Raney, J. Anderson, F. Barr et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2001. - Vol. 23, № 4. - P. 215-220.

167Rhabdomyosarcoma in childhood: a retrospective Analisis of 190 patients Treated at a single institution / T. Shouman, I. El-Kest, K. Zaza at all. // J. of Egyptian Nat. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 17, № 2. - P.67-75.

168Rhabdomyosarcoma in infants younger than 1 year: a report from the Children's Oncology group / S. Malempati, D. Rodeberg, S. Donaldson et al. // Cancer. -2011-Vol. 117, № 15,-P. 3493-3501.

169Rhabdomyosarcoma lysis by T cells expressing a human autoantibody-based chimeric receptor targeting the fetal acetylcholine receptor / S. Gattenlohner, A. Marx, S. Markfort et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 1. - P. 24-28.

170Rhabdomyosarcoma of the head and neck: 24 cases and literature review / G. Moretti, R. Guimaraes, K. Oliveira et al. // Braz. J. otorhinolaryngol. - 2010. -Vol. 76, №4.-P. 533-537.

171 Rhabdomyosarcoma of the head and neck: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 29 cases / R. Cleverton, A. Takahama, Nishimoto I. et al. // Braz. Dent. J. - 2010. - Vol. 21, № 1. - P. 68-73.

172Rhabdomyosarcomas are potential target of mage-specific immunotherapies / S. Tanzarella, I. Lionello, B. Valentines et al. // Cancer Immunol. Immunother. -2004.- Vol.53.-P.519-524.

173Risher, M. Human gammadelta T cells as mediators of chimaericreceptor redirected antitumor immunity / M. Risher, S. Pscherer, S. Duwe. // Br. J. Hematol. - 2004. - Vol. 126, № 4. - P. 583-592.

174Rodeberg, D., Lack of effective T-lymphocyte response to the PAX3/FKHR translocation area in alveolar rhabdomyosarcoma cancer / D. Rodeberg, R. Nuss, C. Heppelmann //Immunol. Immunother. - 2005. - Vol. 54. - P. 526-534

175Ruymann, F. Progress in the diagnosis and Treatment of rhabdomyosarcoma and related soft tissue sarcomas / F. Ruymann, A. Grovas // Cancer Invest. - 2000. -Vol. 18, №3.-P. 223-241.

176Salemo, A. Role of gamma delta T lymphocytes in immune response in humans and mice / A. Salerno, F. Dieli // Crit Rev. Immunol. - 1998. - Vol.18, № 4 - P. 327-357.

177Sequential high-dose chemoterapy for children with metastatic

rhabdomyosarcoma / G. Bisogno, A. Ferrari, A. Prete, et. al. // Eur. J. Cancer. — 2009-Vol. 45, № 17-P. 3035-3041.

178Shared reactivity of V52neg y8 T cells against cytomegalovirus-infected cells and tumor intestinal epithelial cells / F. Halary, V. Petard, D. Dlubel et al. // J. Exp. Med. - 2005. - V. 201, № 10. - P. 1567-1578.

179Shevach, E. M. Regulatory T cells in autoimmunity/ E. M. Shevach //Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18 - P. 423-449.

180Signaling through CD28 and CTLA-4 controls two distinct of T cell anergy / A. Wells, M. Walsh, A. Bluestone et al. // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108, № 6. -P. 895-904.

181 Skubitz, K. Sarcoma / K. Skubitz, D. D'Adamo // Mayo Clin. Proc. - 2007. -Vol. 82, № 11.-P. 1409-1432.

182Soft-tissue Ewing sarcoma in a low-incidence population: comparison to skeletal Ewing sarcoma for clinical characteristics and treatment outcome / J. A. Lee, J. S. Kim, J. S.Koh et all. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - V.40, № 1 - P. 1060-1067.

183 Soft-tissue sarcomas of the extremities in patients of pediatric age / M. Casanova, C. Meazza, A. Gronchi et al. // J. Child Orthop. - 2007. - Vol.1, № 3. - P. 195203.

184Strioga, M. CD8+ CD28- and CD8+ CD57+ T cell and their role in health and disease / M. Strioga, V. Pasukoniene, D. Characiejus // Immunology. - 2011. -Vol. 134.-P. 17-32.

185Swann, J. Immune surveillance of tumors / J. Swann, M. Smyth // J. Clin. Invest.

- 2007-V. 117, V. 5-P. 1137-1146. 186T cell-mediated help against tumors / T. Wieder, H. Bbraumuller, M. Kneilling et

al. // Cell Cycle. - 2008 - Vol. 7. - P. 2974-2977. 187T y8 cell modulation in anticancer treatment / N. Caccamo, F. Dieli, S.

Meraviglia et al. // Cur. Cancer Drug Targets.- 2010. - V. 10. - P. 27-36. 188Thacker, N. Current for Ewing's sarcoma / N. Thacker, H. Temple, S. Scully. //

Expert Rev. Anticancer ther. - 2005. - Vol. 5, № 2. - P. 319-331. 189The central Role of CD4+ T cell in the antitumor immune response / K. Hung, R. Hayashi, 1. Lafond-Walker et al. // J. Exp. Med. - 1998. - Vol.188, № 12 - P.2357-2364.

190The CXCR4-SDF1 alpha axis is a critical mediator of rhabdomyosarcoma

metastatic signaling induced by bone marrow stroma / B. Strahm, A. D.Durbin, E. Sexsmith et al. // Clin. Exp. Metastasis. - 2008. - Vol. 25, № 1. - P. 1-10. 191 The gamma T-cell antigen receptor / L. Lanier, A. Serafini, J. Ruitenberg et al. //

J. clin. Immunol. - 1987. - Vol.7. - P. 429-440. 192The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG): major lessons from the IRS-I through IRS-IV studies as background for the current IRS-V treatment protocols / R. Raney, H. Mauer, J. Anderson, et al. // Sarcomas. - 2001. - Vol. 5 -P. 9-15.

193 The selection of tumor variants with altered expression of classical and

nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape /1. Algarra, A. Garcia-Lora, T. Cabrera et al. // Cancer Immunol. Immunother. -2004. - Vol.53, № 10 - P. 904-910

194The shaping of a polyvalent and highly individual T-cell repertoire in the bone marrow of breast cancer patients / N. Sommerfeldt, F. Schütz, C. Sohn et. al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 16. - P. 8258-8265.

195The shedding of CD62L (1-celectin) regulates the acquisition of lytic activity in human tumor reactive T lymphocytes / S. Yang, F. Liu, Q. Wang, et al. // PloS ONE.-2011.-Vol. 6.-P. 1-10.

196 Therapy of human tumors in NOD/SCID mice with patient-derived reactivated memory T cell from bone marrow / M. Feuerer, P. Beckhove, L. Bai et al. // NatMed. - 2002. - Vol.7, № 4, - P. 452-458.

197Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with highdose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary metastases / S. Burdach, U. Thiel, M. Schoniger et al. // Bone marrow transplantation. - 2010. - Vol. 45 - P. 483-489.

198Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitiv neuroectodermal tumor of bone: evaluation if increasing the dose intensity of chemotherapy - a report from the Children's Oncology Group / J. Miser, R. Goldsby, Z. Chen et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. - Vol. 49, № 7. - P. 894-900.

199Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatment — results of an international workshop / O. Oberlin, A. Rey, J. Anderson et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, № 1 - P. 197-204.

200Treatment of soft tissue sarcoma in childhood and adolescence. A report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study / E. Koscielniak, H. Jürgens, K. Winkler et al. // Cancer. - 1992. - Vol. 70, № 10. - P. 2557-2567.

201 Tripp, R.A. Cytotoxic T-lymphocyte precursor frequencies in BALB/c mice after acute respiratory syncytial virus (RSV) infection or immunization with a formalin-inactivated RSV vaccine / R. A. Tripp, L.J. Anderson // J. Virol. - 1998. - Vol.72, № 11.-P. 8971-8975.

202Uba, F. Clynycal characteristics and outcome of surgical treatment of childhood rhabdomyosarcoma; a 7-year experience / F. Uba, L. Chirdan // African J. of Paediatrie Surgeiy. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 19-23. 203Understanding micrometastatic disease and Anoikis resistance in Ewing family of tumors and osteosarcoma / S. Strauss, A. Mendoza-Naranjo, J. Whelan et al. // Oncologist. -2010. - Vol.15, № 6. - P. 627-635. 204VAN OYE, E.L. Research on the composition of the bone marrow in children. I. Normal myelogram / E.L. VAN OYE // Rev. Belg. Pathol. Med. Exp. - 1951. -Vol. 21, №4. - P. 355-369. 205V81 T-lymphocytes from B-CLL patients recognize ULBP3 expressed on

leukemic B cells and up-regulated by trans-retinoic acid / A. Poggi, C. Venturino, S. Catellani et al. // Cancer Res. - 2004. -Vol. 64. -P. 9172-9179. 206Walterhouse, D. Optimal management strategies for rhabdomyosarcoma in

children / D. Walterhouse // Pediatric Drags. - 2007. - Vol. 9, № 6. - P. 391-400. 207Wu, X. Bone marrow-derived cell: roles in solid tumor. Minireview / X. Wu, D.

Chen, G. R. Xie // Neoplasma. - 2007. - V. 54, № l. - p. 1-6. 208Xie, C. Extraskeletal Ewing's sarcoma: a report of 18 cases and literature review /

C. Xie, M. Liu, M. Xi // Chin. J. Cancer. - 2010. - Vol. 29, № 4 - P. 420-424. 209Zocchi, M. Role of gammadelta T lymphocytes in tumor defense / M. Zocchi, A.

Poggi // Front Biosci. - 2004 - Vol. 9. - P. 2588-2604. 210Zoledronic acid - a multiplicity of anticancer action / T. Yuasa, S. Kimura, E. Ashihara et al. // Curr Med. Chem. - 2007. - Vol.14, № 20. - P. 2126-2135.