Клиническое значение характеристики костного мозга больных плоскоклеточным раком головы и шеи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Тимонина, Елена Геннадьевна

  • Тимонина, Елена Геннадьевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.14
  • Количество страниц 157
Тимонина, Елена Геннадьевна. Клиническое значение характеристики костного мозга больных плоскоклеточным раком головы и шеи: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.14 - Онкология. Москва. 2009. 157 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимонина, Елена Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ------------------------------------------------------------.стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ--------------------------------------стр.

1.1. Факторы прогноза при плоскоклеточном раке головы и шеи— ----------------------------------------------------------------------------------------стр.

1.2. Костный мозг, как мишень для гематогенного метастазирования злокачественных опухолей------------------------------стр.

1.3. Изменения в системе кроветворения при злокачественных опухолях----------------------------------------------------------------------------стр.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ-----------------------------------------------стр.

2.1 Анализ клинического течения ПРГШ, методы лечения и результаты динамического наблюдения-------------------------------------стр.

2.2. Методы исследования--------------------------------------------стр.

2.3. Молекулярная диагностика микрометастазов. Техника проведения полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)---------------------------------------------------------------------------------стр.

2.3.1. Методы проведения молекулярного анализа----------------стр.

2.4. Статистический анализ данных---------------------------------стр.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КРОВЕТВОРЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ГОЛОВЫ И ШЕИ---------------------стр.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ГОЛОВЫ И ШЕИ-----стр.

ГЛАВА 5. ВОЗМОЖНОСТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ГОЛОВЫ И ШЕИ------стр.

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КОСТНОМОЗГОВОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ГОЛОВЫ И ШЕИ ПРИ НАЛИЧИИ МИКРОМЕТАСТАЗОВ В КОСТНОМ МОЗГЕ-----------------------------------------------------------------------------стр.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение характеристики костного мозга больных плоскоклеточным раком головы и шеи»

Злокачественные опухоли головы и шеи составляют до 5% всех новообразований [19]. Среди злокачественных опухолей головы и шеи с гистологическим вариантом плоскоклеточного рака число больных достигает до 90%. По данным ВОЗ ежегодно выявляется 551000 больных с первичным раком головы и шеи, при этом 217000 - погибают в первый год наблюдения. Несмотря на современные методы диагностики, в России до 60% больных с этой локализацией поступают в специализированные лечебные учреждения с местно-распространенным процессом [7]. За последние 10 лет отмечаются успехи современных методов лечения плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГТИ), однако, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными.

Развитие локорегионарных метастазов, рецидива болезни и в отдельных случаях отдаленных метастазов подтолкнуло клиницистов к изучению факторов прогноза при ПРГШ, в частности таких как: пол и возраст больных, локализации и распространенности опухолевого процесса, формы роста опухоли [13, 17, 91]. В последующие годы вышел ряд научных работ, посвященных определению морфологических и биологических характеристик опухолевого процесса, определению популяционного состава и кинетических характеристик опухолевых клеток методом проточной ДНК-цитометрии, позволяющих характеризовать биологические свойства опухолей [1, 23, 24]. Однако мнения авторов далеко не однозначны. Ведущими факторами прогноза остается распространенность опухолевого процесса: размер опухоли, наличие метастазов рака в регионарные лимфатические узлы, а также локализация опухоли орофарингеальной области и степень дифференцировки клеток плоскоклеточного рака.

Ряд исследований, проведенных в некоторых исследовательских центрах [48, 130], показали, что более достоверная информация о распространенности опухолевого процесса может быть получена при исследовании костного мозга.

Роль костного мозга, как возможной мишени гематогенного метастазирования, доказана при многих опухолях эпителиальной природы. Наиболее детально изучено поражение костного мозга при раке молочной железы, до 47 - 62, 5% случаев [9, 81, 104, 175]. В публикациях описаны случаи костномозговых микрометастазов при раке предстательной железы (54% - 85% случаев), немелкоклеточном раке легкого (32% - 40%), раке почки (28% - 40%), колоректальном раке (8% - 13%) [40, 83, 119, 123, 158, 174].

Микрометастазирование в костный мозг при ПРГШ не изучалось. И только в 1999 году была опубликована научная работа Brakenhoff et al. [35], в которой отмечено, что наличие небольших опухолевых кластеров или единичных опухолевых клеток в костном мозге больных различными эпителиальными опухолями можно установить методами цитохимии и молекулярной биологии, а именно, полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Кроме того, наиболее часто используются тканеспецифичные маркерные антигены, такие как цитокератины. Специфичным для выявления метастатических клеток ПРГШ является экспрессия гена Е48 на уровне мРНК в ОТ-ПЦР, которая позволяет обнаруживать метастатические клетки в костном мозге и периферической крови больных ПРГШ с высокой чувствительностью и специфичностью 1 опухолевая клетка среди 10 миллионов миелокариоцитов.

В* дальнейшем присутствие микрометастазов в костном мозге, в плане вероятного фактора прогноза ПРГШ, было продемонстрировано Colnot D.R. et al. (2004) [48]. Авторами показана экспрессия гена Е48 клетками костномозгового пунктата в 40% случаев у больных ПРГШ. Отмечено, что обнаружение мРНК-транскриптов гена Е48 в костном мозге больных ПРГШ сопряжено с неблагоприятным- прогнозом. Так же показано, что выживаемость больных ПРГШ с поражением не менее двух метастатических лимфатических узлов достоверно снижается при наличии микрометастазов в 5 костном мозге (р=0,02). Эти данные указывают на возможность более точного стадирования опухолевого процесса, более точную объективную оценку групп больных, нуждающихся в проведении дополнительных лечебных мероприятий.

Наличие небольших опухолевых кластеров или единичных опухолевых клеток в костном мозге больных различными эпителиальными опухолями устанавливается методами цитохимии и молекулярной биологии, а именно, полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Кроме того, наиболее часто используются тканеспецифичные маркерные антигены, такие как цитокератины.

Специфика опухолевого роста гистогенетически различных опухолей приводит к разнообразным клиническим проявлениям в организме в целом, том числе в системе кроветворения. Следует отметить, что гемопоэз больных ПРГШ ранее детально не изучался, тем более в группах больных с присутствием опухолевых клеток в костном мозге.

Все вышеизложенное послужило основанием' для проведения исследования костного мозга в плане вероятного выявления микрометастазов в костный мозг и оценки показателей гемопоэза у больных ПРГШ с целью уточнения истинной распространенности опухолевого процесса.

Цель исследования^

Выявить особенности гемопоэза в зависимости от клинических, морфологических параметров опухоли и наличия костномозговых микрометастазов у больных ПРГШ.

Задачи исследования^

1. Оценить показатели кроветворения у больных плоскоклеточным! раком головы и,шеи.

2. Изучить клинико-гематологические особенности у больных ПРГШ.

3. Определить значимость методов диагностики в выявлении микрометастазов в костный мозг у больных ПРГШ.

4. Выявить частоту поражения костного мозга микрометастазами ПРГШ на уровне экспрессии мРНК Е48.

5. Оценить показатели миелограмм у больных ПРГШ при наличии положительного сигнала Е48.

6. Изучить особенности клинического течения ПРГШ в группах больных с наличием и отсутствием микрометастазов в костном мозге.

Научная новизна

Впервые в России выявлены изменения клеточного состава костного мозга больных ПРГШ, которые заключаются в увеличении относительного содержания сегментоядерных нейтрофилов (27,4±1,9 и 17,8 ± 0,65, р<0,05), снижении уровней молодых форм гранулоцитарного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов) без изменения индекса созревания нейтрофилов и процента клеток гранулоцитарного ростка. Для низкодифференцированного ПРГШ характерной является гипоклеточность костного мозга (в среднем 14,5 х 109/л).

Установлено, что достоверное повышение лейко-эритробластического соотношения (7,2 ± 1,5 и 3,25 ± 0,16, р<0,05) в костном мозге больных ПРГШ обусловлено редукцией эритроидного ряда в сравнении с нормой (16,7 ±

1,5% и 21,1 ± 0,73%, р<0,05 ). Впервые показано, что индекс созревания эритроидных клеток повышен (0,95 ± 0,02 и 0,78 ± 0,01, р<0,05) за счет увеличения процента оксифильных нормобластов в костном мозге больных с местнораспространенным ПРГШ.

Впервые в России отработан высокочувствительный метод детекции мРНК специфического белка плоскоклеточного рака Е48, с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, Саузерн7 блотингом и последующим иммуноферментным или иммунофлуоресцентным проявлением. Этот метод позволяет выявить микрометастазы в костном мозге 35% больных ПРГШ.

У больных с выявленными микрометастазами в костном мозге определено достоверное снижение пропорции полихроматофильных нормобластов (4,6% и 8,4%, р=0,02) и достоверное повышение уровня клеток гранулоцитарного ряда (72,3% и 61,6%, р=0,03) при нормальных показателях лимфоцитов и других клеточных элементов миелограмм (р=0,05).

Установлено, что при наличии поражения регионарных лимфатических узлов достоверно чаще выявляются микрометастазы в костном мозге больных ПРГШ и наблюдалось прогрессирование опухоли в сроки до 9 мес.

Практическая значимость

Молекулярный метод ОТ-ПЦР с иммуноферментным или иммунофлуоресцентным проявлением, отработанный в настоящем исследовании, позволяет выявить микрометастазы в костном мозге 35% больных ПРГШ, что свидетельствует о гематогенном метастазировании опухолевых клеток и позволяет судить об истинном распространении опухоли, а также выявить группу больных с неблагоприятным течением болезни. В работе оценена реакция кроветворной системы больных ПРГШ на опухолевый рост, в том числе в группе больных с выявленными микрометастазами. Полученные результаты исследования могут явится дополнительным фактором прогноза ПРГШ при определении группы больных с повышенным риском прогрессирования опухолевого процесса и позволят провести отбор больных для проведения дополнительных методов противоопухолевого лечения.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тимонина, Елена Геннадьевна

выводы

1. Особенности кроветворения у больных плоскоклеточным раком головы и шеи обусловлены клиническими, морфологическими параметрами и наличием единичных опухолевых клеток (микрометастазов) в костном мозге вне зависимости от его клеточности.

2. Клеточный состав костного мозга больных ПРПП отличается от нормы увеличением относительного содержания сегментоядерных нейтрофилов (27,4±1,9 и 17,8±0,65, р<0,05), снижением уровней молодых элементов гранулоцитарного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов) без изменения индекса созревания нейтрофилов и процента клеток гранулоцитарного ростка в миелограмме.

3. У больных ПРГШ отмечается достоверная редукция эритроидного ростка костного мозга в сравнении с нормой (16,7±1,5% и 21,1±0,73%, р<0,05 ), что ведет к достоверному повышению лейко-эритробластического соотношения (7,2±1,5 и 3,25±0,16, р<0,05). Характерным является увеличение индекса созревания эритроидных клеток (0,95±0,02 и 0,78±0,01, р<0,05) на фоне снижения базофильных и полихроматофильных нормобластов и относительного повышения оксифильных форм.

4. У больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (Т4) выявленные изменения характеризуются нарушением дифференцировки эритрокариоцитов без изменения их процентного содержания в миелограмме (в среднем 21,8±2,9%). Наблюдается изолированное повышение оксифильных нормобластов (в среднем 11,5±1,5%), что достоверно отличается от содержания этих элементов в нормальном костном мозге и в костном мозге больных с размером опухоли Т2 и ТЗ (р<0,05).

5. Степень дифференцировки опухолевых клеток имеет достоверную взаимосвязь с особенностями костномозгового кроветворения у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. В особую группу выделяется низкодифференцированный рак, именно для этой формы заболевания характерно резкое снижение клеточности костного мозга ( в среднем до 14,5x109 миелокариоцитов/л) с изолированным достоверным уменьшением процентного содержания метамиелоцитов в сравнении с умеренно дифференцированным ПРГШ (5,3+1,3% и 8,6+0,8%, р=0,049).

6. Метастатические клетки ПРГШ не выявляются в пунктатах костного мозга морфологическими методами и использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (экспрессия мРНК специфического белка плоскоклеточного рака головы и шеи Е48).

7. Повышение чувствительности метода детекции мРНК Е48 введением радиоактивно меченых нуклеотидов или включением BrdUTP с последующим иммуноферментным окрашиванием после Саузерн-блоттинга и хемилюминисцентным проявлением позволяет выявить микрометастазы ПРГШ в костном мозге у 35,3% больных.

8. Больные с выявленными микрометастазами в костном мозге имеют ряд особенностей гемопоэза в сравнении с остальными пациентами: достоверное повышение содержания клеток гранулоцитарного ряда (72,3% и 61,6%, р=0,03) при отсутствии лимфоцитоза в костном мозге (р=0,05), достоверное снижение у всех больных уровня полихроматофильных нормобластов (4,6% и 8,4%, р=0,02).

9. Обнаружение микрометастазов в костном мозге больных ПРГШ ассоциируется с большей частотой поражения регионарных лимфатических узлов при III и IV стадиях заболевания (100% и 62,5%, р=0,046) и более частым прогрессированием болезни в сроки до 9 мес. (50% и 9,1%, р=0,057).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Распространение опухолевых клеток по костному мозгу предполагает гематогенную диссеминацию опухоли, и в дальнейшем приводит к прогрессированию заболевания.

Применение новых методов диагностики в изучении распространения опухолевого процесса по организму, является одним из важных направлений в онкологии.

Выявление метастатических клеток плоскоклеточного рака головы и шеи в костном мозге представляет определенные трудности. Как показали наши исследования морфологический (цитологический) метод на материале аспирационной биопсии не является адекватным методом диагностики костномозговых метастазов ПРГШ. Это обусловлено тем, что количество метастатических клеток в пунктатах костного мозга больных ПРГШ чрезвычайно мало, порядка одной клетки среди 10 миллионов о миелокариоцитов, при средней клеточности костного мозга 100x10 /мкл, что соответствует 100 мкл нормоклеточного костного мозга. Следует отметить, что в молекулярных исследованиях предпочтение отдается количеству исследуемых миелокариоцитов. Именно такой порог чувствительности (1 клетка на 10 млн миелокариоцитов) позволяет обнаруживать поражение костного мозга при ПРГШ примерно в 35-40% случаев, и только при достижении такой чувствительности исследование костного мозга имеет клиническое значение [48].

До сих пор, подобные работы проводились только за рубежом. В России это первое исследование возможного гематогенного распространения опухолевых клеток при ПРГШ. Нами на базе НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Блохина РАМН, проведено молекулярное исследование костного мозга у 41 больного ПРГШ различных стадий. РНК выделяли из 4,4 - 54 миллионов миелокариоцитов.

Всем больным определена экспрессия гена Е48 в ОТ-ПЦР. Ни в одном из изученных образцов костного мозга стандартной ОТ-ПЦР (окраска продукта этидиумом бромидом) не выявлено микрометастазов.

Нами оценен ряд методов, позволяющих повысить чувствительность обнаружения амплифицированной кДНК Е48, и разработан молекулярно-биологический метод обнаружения одной метастатической клетки ПРГШ среди Юмлн миелокариоцитов. Такими методами явились радиоактивный метод и иммуноферментный метод с усилением хемилюминисцентного сигнала (ECL). Однако эти методы многоэтапны и достаточно трудоемки, но обладают высокой чувствительностью.

По мнению многих авторов [48, 130], прогрессирование опухолевого процесса у больных с выявленными микрометастазами в костном мозге, связано с гематогенным распространением опухолевых клеток, ассоциированного с поражением регионарных лимфатических узлов, что зачастую приводит к формированию отдаленных метастазов [28, 55, 97, 101]. Возникновение отдаленных метастазов крайне не предсказуемо и может привести к неминуемой гибели больного в короткий период времени после проведенного лечения. В нашем исследовании отдаленные метастазы ни у одного больного не определялись. Однако в группе больных с положительным сигналом Е48 прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось в 50% случаев, в то время как в группе без присутствия микрометастатических клеток - у 9% больных (р=0,057).

Существует мнение, что предполагаемые опухолевые микродиссеминаты, могут находиться в покоящемся «дремлющем» состояние («dormant cells», фаза GO клеточного цикла) и длительное время не вызывать какой либо иммунной реакции окружающих тканей [120, 121,

125, 138, 139]. Присутствие микрометастазов в костном мозге возможно выявить при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, что было продемонстрировано в нашем

135 исследовании. При II стадии опухолевого процесса микрометастазы в костном мозге определялись в 33%случаев. Интересно, что за период наблюдения за этими больными (до 9 мес.) ни у одного из них не было отмечено прогрессирования опухолевого процесса.

Мы не установили взаимосвязи между микрометастатическим поражением костного мозга и локализацией опухолевого процесса (р=0,232), стадией заболевания (р=0,78), наличием конгломератов лимфатических узлов (р=0,317), однако при III и IV стадиях ПРГШ поражение регионарных лимфатических узлов наблюдалось достоверно чаще (р=0,046).

Проведенное нами исследование показало не только распространение опухолевых клеток гематогенным путем, но и выявило характерные изменения в миелограммах больных ПРГШ, что не исключает реакцию костного мозга на их присутствие и реакцию системы кроветворения на опухолевый рост в целом.

Исследование костномозгового пунктата всей группы больных ПРГШ выявило изменения в отдельных показателях: гранулоцитарного ряда — увеличение относительного содержания сегментоядерных нейтрофилов (р<0,05), снижение уровня молодых форм гранулоцитарного ростка (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов) без изменения индекса созревания нейтрофилов и их процентного содержания;

- эритроидного ряда — снижение суммы эритрокоариоцитов в сравнении с нормальным средним значением (р<0,05 ) и повышение индекса созревания эритроидных клеток (р<0,05) за счет снижения базофильных и полихроматофильных нормобластов и относительном повышении оксифильных форм; достоверное увеличение индекса созревания эритроидных клеток (р<0,05) в костном мозге больных ПРГШ за счет редукции эритроидного ростка.

Кроме вышеперечисленных изменений, нами были выявлены отклонения от нормальных значений в отдельных показателях миелограммы в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса:

- уровень оксифильных нормобластов был статистически достоверно выше в группе больных при Т4, чем при Т2 (р=0,037) и ТЗ (р=0,009), что привело к увеличению суммы клеток эритроидного ряда по сравнению с ТЗ (р=0,028), при этом индекс созревания эритроидных клеток достоверно по группам не различался; при N1 достоверно реже отмечалось снижение клеточности костного мозга (р=0,013) и более низкое содержание отдельных элементов красного ряда (р=0,04);

- при низкодифференцированном плоскоклеточном раке характерным оказалось снижение уровня миелокариоцитов (р=0,091) и снижение уровня метамиелоцитов (р=0,049).

- при раке ротоглотки отмечено снижение уровня миелоцитов (р=0,03) и повышением уровня лимфоцитов (р=0,04), в остальных показателях миелограммы, в зависимости от локализации опухолевого процесса статистически достоверных различий получено не было; отмечено более низкое содержание промиелоцитов в группе больных у которых в дальнейшем выявлено прогрессирование опухолевого процесса после проведенного лечения (р=0,016).

Таким образом, для больных первичным плоскоклеточным раком головы и шеи характерны определенные изменения в показателях миелограмм, не исключающие реакцию отдельных ростков кроветворения на опухолевый рост в целом.

Полученные нами результаты в группе больных с положительным сигналом Е48 дают возможность предположить, что косвенными признаками присутствия микрометастатических клеток в костном мозге, могут быть следующие критерии: снижение процентного содержания полихроматофильных нормобластов (р=0,02); повышение суммарного количества клеток гранулоцитарного ростка (р=0,03).

Таким образом, уникальность обнаруженных нами изменений в костном мозге больных ПРГШ, может свидетельствовать о своего рода реакции костного мозга на опухолевый рост, что не противоречит современным представлениям о влиянии опухолевых клеток на костномозговое кроветворение. В случаях с выявленными микрометастазами, эти изменения носят более очерченный характер и заключаются в увеличении суммарного содержания клеток гранулоцитарного ростка и снижении полихроматофильных нормобластов при нормальном уровне лимфоцитов и ряда других клеток костного мозга.

Патогенетической причиной этих изменений, возможно, является продукция опухолевыми клетками комплекса биологически активных веществ, которые реагируют с иммунной системой пациента, стимулируя макрофагальный росток гемопоэза. В активированных макрофагах повышается продукция ряда цитокинов (интерферона-у, интерлейкина -1, фактора некроза опухоли), что приводит к дисбалансу в системе кроветворения [141].

Кроме того, эти изменения возможно расценить, как проявление местного иммунного ответа на присутствие чужеродного компонента в костном мозге больных ПРГШ.

Мы надеемся, что наша работа положила начало более углубленному изучению проблемы плоскоклеточного рака головы и шеи и в дальнейшем,

138 работы по изучению клинического течения этой группы больных будут продолжаться.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимонина, Елена Геннадьевна, 2009 год

1. Ахундов АА. Клиническое значение диплоидности ДНК при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М. — 2000. — 37 с.

2. Аринкин М.И. Клиника болезней крови и кроветворных органов. // Ленинград: Практическая медицина. — 1928. — 272 с.

3. Варапетян А. Полимеразная цепная реакция. // Молекулярная биология. — 1991. — вып. 4. — С. 926—936.

4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. // М. —1985. — том 1.1. С.362.

5. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. // М.: Ньюдиамед., — 2002. — 3-е изд., том 3 —С.313—322.

6. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. // — Переводчикова Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы» — М. — 1998. — С. 69—76.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004. — М. — Т. 17, приложение №1. — 47 с.

8. Зубрихина Г.Н. Изменение гемопоэза при лучевой терапии в зависимости от объема облучаемой кроветворной ткани. Дис. канд. мед. наук. — М., 1971. — 199 с.

9. Крохина О.В. Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммуноморфологическая диагностика: Дис. канд. мед. наук.1. М. — 2003. — 170 с.

10. Любаев В.Л. Показания к функционально-сохранным операциям при местно-распространенном плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. — Стоматология. — 1990, №2.1. С.46—48.

11. Любаев В.Л., Пачес А.И., Бржезовский В.Ж. Современная стратегия лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоголотки // Тез. докл. VII Российская онкологическая конференция. — Москва, 25 — 27 ноября 2003.

12. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани. Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1988. — 27 с.

13. Матякин Е.Г., Уваров A.A., Матякин Г.Г., Парамонов В.А. Особенности хирургических вмешательств у больных раком полости рта и ротоглотки после радикального курса лучевой терапии // Медицинская радиология. — М. — 1991.— Т.36. — С.33—36.

14. Мудунов A.M. Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Дисс. . канд. мед. наук. — Москва. — 2002.

15. Наследов А.Д. SPSS: компьтерный нализ данных в психологии и социальных науках. С-Петербург.: Питер Пресс, 2007. — 150 с.

16. Нуммаев Г.М. Рак гортаноглотки (современные методы диагностики, лечения и прогноза). Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М. — 1988.29 с.

17. Павлов А.Д., Морщакова У.Ф., Румянцев А.Г. Анемии при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином. // Современная онкология. // Детская онкология/гематология. — 2000. — Т. 4, № 2.1. С. 50—54.

18. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. — изд. 4-е. М.: — Медицина, — 2000. —,с. 126 — 142, 320 — 340.

19. Рябова О.Ю. SPSS-10. Статистический анализ медицинских данных. Применение метода прикладной программы Statistica. — М. — 2003.150 с.

20. Соколов В.В., Грибова И.А. Гематологические показатели здорового человека. — М., 1972. — 102 с.

21. Стенина М.Б. Роль колониестимулирующих факторов в снижении миелотоксичности при интенсивных режимах химиотерапии опухолей. Автореф. дис. канд. мед. наук. —М. — 1993. — 22 с.

22. Уваров A.A. Органосохраняющие методы лечения местно-распространенного рака орофарингеальной области // Дис. . д-ра мед. наук, Москва. — 1997.

23. Худират С.А. Анализ ДНК-цитометрических данных и их использование для прогнозирования течения опухолевого процесса при злокачественных опухолях слизистой оболочки полости рта и гортани: Автореф. Дис. канд. биол. наук. —• М. — 1998. — 24 с.

24. Чигренова Е.В., Бокин И.И., Жордани К.И., Тупицын H.H. Микрометастазы в костном мозге у больных раком яичников — новая проблема? // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2007. — Т.1—2. —С. 59—63.

25. Ahmann F.R., Woo L., Hendrix M., Trent J.M. Growth in semisolid agar of prostate cancer cells obtained from bone marrow aspirates. // Cancer Res. — 1986. — Vol.46. — P.3560—3564.

26. Alimonti A., Di Cosimo S., Maccallini V., Ferreti G., Pavese I., Satta F., Di Palma M., Veccione A. A man a deltoid swelling and paraneoplastic erytrocytosis: case report. // Anticancer Res. — 2003. — Vol.23. — P.5181—5184.

27. Alvarez Marcos C.A., Llorente Pendas J.L., Franco Gutierrez V., Hermsen M., Cuesta Albalad M.P., Fernandez Espina H., Suarez Nieto C. Distant metastases in head and neck cancer. // Acta Otorhinolaringol — 2006. —Vol.57. —P.369—372.

28. Alvi A., Johnson J.T. Development of distant metastasis after treatment of advanced-stage head and neck cancer. // Head Neck. — 1997. — Vol.19.1. P.500—505.

29. Becker M.T., Shores C.G., Yu K.K., Yarbrough W.G. Molecular assay to detect metastatic head and neck squamous cell carcinoma. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2004. — Vol.130. — P.21—27.

30. Braakhuis B.J., Tabor M.P., Kummer J.A., Leemans C.R., Brakenhoff

31. R.H. A genetic explanation of Slaughter s concept of field cancerization: evidence and clinical implications. // Cancer Res. — 2003. — Vol.63. — P. 1727—1730.

32. Brakenhoff R.H., Van Dijk M., Rood-Knippels P.M.C., Snow G.B. Again of novel tissue-specificity in the human Ly-6 gene E48. // J. Immunol. — 1997. — Vol.159. — P.4879—4886.

33. Braun S., Vogl F.D., Naume B., Janni W., Osborne M.P., Coombes R.C., Schlimok G., Diel I.J., Gerber B., Gebauer G., Pierga J.Y., Marth C.,

34. Oruzio D., Wiedswang G., Solomayer E.F., Kundt G., Strobl B., Fehm T., Wong G.Y., Bliss J., Vincent-Salomon A., Pantel K. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol.353. — P.793-802.

35. Bremberg E.R., Brandberg Y., Hising C., Friesland S., Eksborg S. Anemia and quality of life including anemia-related symptoms in patients with solid tumor in clinical practice. // Med. Oncol.— 2007. — Vol.24. — P.95—102.

36. Broers J.L., Ramaekers F.C., Rot M.K., Oostendorp T., Huysmans A., van Muijen G.N. et al. Cytokeratins in different types of human lung cancer as monitored by chain-specific monoclonal antibodies. // Cancer Res. — 1988. — Vol.48. — P.3221—3229.

37. Buchner A., Riesenberg R., Kotter I., Hofstetter A., Stief C., Oberneder R. Frequency and prognostic relevance of disseminated tumor cells in bone marrow of patients with metastatic renal cell carcinoma. // Eur. J. Cancer.2006. —Vol.106. —P.1514—1520.

38. Burchill S.A., Bradbury M.F., Pittman K., Southgate J., Smith B., Selby P. Detection of epithelial cancer cells in peripheral blood by reverse transcriptase-polymerase chain reaction. // Br. J. Cancer. — 1995. — Vol.71. —P.278—281.

39. Callender T., el-Naggar A.K., Lee M.S., Frankenthaler R., Luna M.A., Batsakis J.G. PRAD-1 (CCNDl)/cyclin D1 oncogene amplification in primary head and neck squamous cell carcinoma. // Cancer — 1994. — Vol.74. —P.152—158.

40. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. // Nat. Rev. Cancer — 2002. — Vol.2.1. P.563—572.

41. Chu P.G., Weiss L.M. Keratin expression in human tissues and neoplasms. // Histopathology — 2002. — Vol.40 — P.403—39.

42. Cohen-Kerem R., MadahW., Sabo E., Rahat M.A., Greenberg E., Elmalah I. Cytokeratin-17 as a potentialmarker for squamous cell carcinoma of the larynx. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. — 2004. — Vol.113. — P.821— 827.

43. Come S.E, Shnipper L.E., Schnitt F. et al. Bone marrow metastases. // In Marrow M., Schnitt F. et al. (eds.): The breast cancer. — 1995. — P.847—853.

44. Coombes R. C., Dearnaley D. P., Bucman R., Jones J.M., Ormerod M.G., Sloane J.P., Powles T.J., Gazet J.C., Ford H.T., Neville A.M. Detection of bone metastases in patients with breast cancer. // Invasion Metastasis.— 1982. — Vol.2. — P. 177—184.

45. D'Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R., Pawlita M., Fakhry C., Koch W.M., Westra W.H., Gillison M.L. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol.356.—P.1944—1956.

46. Dakhama A., Hegele R.G. A nonradioactive method for rapid and sensitive detection of polymerase chain reaction products by use of bromo-desoxyuridine. // Mod. Patol. — 1996. — Vol.9. —P.849—853.

47. Datta Y.H., Adams P.T., Drobyski W.R., Ethier S.P., Terry V.H., Roth M.S. Sensitive detection of occult breast cancer by the reverse-transcriptase polymerase chain reaction. // J. Clin. Oncol. — 1994. — Vol.12. —P.475—482.

48. De Bree R., Deurloo E.E., Snow G.B., Leemans C.R. Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. // Laryngoscope. — 2000. — Vol. 110. — P.397—401.

49. Diaz E.M. Squamous cell carcinoma of the buccal mucosa: one institution's experience with 119 previously untreated patients. // Head Neck. — 2003. — Vol.25. — P.267—273.

50. Diwakar N., Sperandio M., Sherriff M., Brown A., Odell E.W. Heterogeneity, histological features and DNA ploidy in oral carcinoma by image-based analysis. // Oral. Oncol. — 2005. — Vol.41. — P.416—422.

51. El-Naggar A. K., Hurr K., Huff V., ^layman G.L., Luna M.A., Batsakis J.G. Microsatellite instability in preinvasive and invasive head and neck squamous carcinoma. // Am. J. Pathol. — 1996. — Vol.148. — P.2067— 2072.

52. El-Naggar A.K., Hurr K., Luna M.A., Goepfert H., Hong W.K., Batsakis J.G. Intratumoral genetic heterogeneity in primary head and neck squamous carcinoma using microsatellite markers. // Diagn. Mol. Pathol.1997. — Vol.6 — P.305—308.

53. Eschwege P., Dumas F., Blanchet P., Le Maire V., Benoit G., Jardin A., Lacour B., Loric S. Haematogenous dissemination of prostatic epithelial cells during radical prostatectomy. // Lancet — 1995. — Vol.346. — P.1528—1530.

54. Fehm T., Becker S., Bachmann C., Beck V., Gebauer G., Banys M., Wallwiener D., Solomayer E.F. Detection of disseminated tumor cells in patients with gynecological cancers. // Gynecol. Oncol. — 2006. — Vol.103.—P.942—947.

55. Ferlito A., Shaha A. R., Silver C. E., Rinaldo A., Mondin V. Incidence and sites of distant metastases from head and neck cancer. // ORL J. — 2001. — Vol.63 — P.202—207.

56. Fillies T., Werkmeister R., Packeisen J., Brandt B., Morin P., Weingart D., Joos U., Buerger H. Cytokeratin 8/18 expression indicates a poor prognosis in squamous cell carcinomas of the oral cavity. // BMC Cancer2006.—Vol.6.—P. 10

57. Fletcher A.M., Heaford A.C., Trask D.K. Detection of metastatic head and neck squamous cell carcinoma using the relative expression of tissuespecific Mir-2051.// Translational Oncology. — 2008. — Vol.1.— P. 202—208.

58. Forastiere A., Koch W., Trotti A., Sidransky D. Head and neck cancer. // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol.345. — P. 1890—1900.

59. Funke I., Fries S., Role M. Heiss M.M., Untch M., Bohmert H., Schildberg F.W., Jauch K.W. Comparative analyses of bone marrow micrometastases in breast and gastric cancer. // Int. J. Cancer. — 1996. — Vol.65. —P.755—761.

60. Gerhard M., Juhl H., Kalthoff H. Schreiber H.W., Wagener C., Neumaier M. Specific detection of carcinoembryonic antigen-expressing tumor cells in bone marrow aspirates by polymerase chain reaction. // J. Clin. Oncol. —1994. — Vol.12. — P.725—729.

61. Ghoshal S., Mallick I., Panda N., Sharma S.C. Carcinoma of the buccal mucosa: analysis of clinical presentation, outcome and prognostic factors // Oral Oncol. — 2006. — Vol.42. — P.533—539.

62. Ghossein R., Bhattacharya S., Rosai J., Molecular detection of micrometastases and circulating tumor cells in solid tumor. // Clinical cancer research. — 1999. — Vol. 5 — P. 1950—1960.

63. Gourin C.G., Johnson J.T. Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the base of tongue. // Head Neck. — 2001. — Vol.23. — P.653—660.

64. Gross H.J., Verwer B., Houck D., Hoffman R.A., Recktenwald D. Model study detecting breast cancer cells in peripheral blood mononuclear cells at frequencies as low as 10(-7) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995 — Vol.92. —P.537—541.

65. Haddad R., Dong M.S. Recent advances in head and neck cancer. // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol.359. — P.l 143—1154.

66. Harbeck N., Untch M., Pache L., Eiermann W. Tumour cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: results of a 3-year median follow-up. // Br. J. Cancer. — 1994. — Vol.69, N. 3. — P.566—571.

67. Hermanek P., Hutter R.V.P., Sobin L.H., Wittekind C. Classification of isolated tumor cells and micrometastasis // Cancer. — 1999. — Vol.86. -— P.2668—2673.

68. Hofmann T., Buchner A., Hofstetter A., Stief C.G., Oberneder R., Riesenberg R. Prognostic relevance of disseminated tumour cells in bone marrow of patients with transitional cell carcinoma. // Eur. J. Cancer. — 2007. —Vol.43. — P.2678—2684.

69. Inoue K., Kohashikawa K., Suzuki S., Shimada M., Yoshida H. Prognostic significance of trombocytosis in renal cell carcinoma patients. // International J. of Urology. — 2004. — Vol.11. — P.364—367

70. Iype E.M., Pandey M., Mathew A., Thomas G., Nair M.K. Squamous cell cancer of the buccal mucosa in young adults // British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. — 2004. — Vol.42. — P. 185—189.

71. Jauch K. W., Heiss M.M., Gruetzner U., Funke I., Pantel K., Babic R. Eissner H.J., Riethmueller G., Schildberg F.W. Prognostic significance of bone marrow micrometastases in patients with gastric cancer. // J. Clin. Oncol. —1996. —Vol.14. —P.1810—1817.

72. Jin C., Jin Y., Wennerberg J., Akervall J., Dictor M., Mertens F. Karyotypic heterogeneity and clonal evolution in squamous cell carcinomas of the head and neck. // Cancer Genet. Cytogenet. — 2002. — Vol.132.—P.85—96.

73. Jin Y.T., Myers J., Tsai S.T., Goepfert H., Batsakis J.G., el-Naggar A.K. Genetic alterations in oral squamous cell carcinoma of young adults. // Oral. Oncol. — 1999.—Vol.35. —P.251—256.

74. Kademani D., Bell R. B., Bagheri S., Holmgren E., Dierks E., Potter B., Homer L. Prognostic factors in intraoral squamous cell carcinoma: the influence of histologic grade. // J. Oral. Maxillofac. Surg. — 2005. — Vol.63.—P.1599—1605.

75. Kaplan J.C., Kahn A., Chelly J. Illegitimate transcription: its use in the study of inherited disease. // Hum. Mutat. — 1992. — Vol.1. — P.357— 360.

76. Kawamata H., Uchida D., Nakashiro K., Hino S., Omotehara F., Yoshida H., Sato M. Haematogenous cytokeratin 20 mRNA as a predictive marker for recurrence in oral cancer patients. // Br. J. Cancer. — 1999. — Vol.80.p.448—452.

77. Kell M.R., Winter D.C., O'Sullivan G.C., Shanahan F., Redmond H.P. Bological behavior and clinical implications of micrometastases. // Br. J. Surg. — 2000. — Vol.87. — P. 1629—1639.

78. Koichi M.S.M., Kunio N., Satoyuki K. Bone marrow metastasis and direct bone invasion in autopsy cases of head and neck tumors.// Japanese Journal of Cancer Clinics. — 2001. — Vol.47. — P.759—769.

79. Kotwall C., Sako K., Razack M.S., Rao U., Bakamjian V., Shedd D.P. Metastatic patterns in squamous cell cancer of the head and neck. // Am. J. Surg. — 1987. — Vol.154. —P.439—442.

80. Kowalski L.P., Carvalho A.L., Martins Priante A.V., Magrin J. Predictive factors for distant metastasis from oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. // Oral Oncol. — 2005. — Vol.41. — P.534—541.

81. Layland M.K., Sessions D.G., Lenox J. The influence of lymph node metastasis in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx: N0 versus N+. // Laryngoscope. — 2005. — Vol.115. — P.629—639.

82. Lee K.H., Veness M.J., Pearl-Larson T., Morgan G.J. Role of combined modality treatment of buccal mucosa squamous cell carcinoma // Australian Dental Journal. — 2005. — Vol.50. — P. 108—113.

83. Leon X., Quer M., Orus C., del Prado Venegas M., Lopez M. Distant metastases in head and neck cancer patients who achieved loco-regional control. // Head Neck — 2000. — Vol.22. —P.680—686.

84. Leonard R.C.F., Duncan L.W., Hay F.G. Immunocytological detection of residual marrow disease at clinical remission predicts metastatic relapse in small cell lung cancer. // Cancer Res. — 1990. — Vol.50. — P.6545— 6548.

85. Mansi J.L., Easton D., Berger U., Gazet J.C., Ford H.T., Dearnaley D. Coombes R.C. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: prognostic significance after 6 years' follow-up. // Eur. J. Cancer. — 1991. —Vol.27. —P.1552—1555.

86. Mc Farland W., Dameshek W. Biopsy of bone marrow with the Vim-Silverman needle. // J. Am. Med. Assoc. — 1958. — Vol.166. — P. 1464—1466.

87. Merino O.R., Lindberg R.D., Fletcher G.H. An analysis of distant metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. // Cancer. — 1977. — Vol.40. —P. 145—151.

88. Molina R., Torres M.D., Moragas M., Filella X., Joi J., Gimenez N. Traserra J., Ballesta A.M. Prognostic value of TPS in patients with head and neck malignancies: comparison with SCC. // Anticancer Res. — 1995. — Vol.15. —P.479—484.

89. Moll R., FrankeW.W., Schiller D.L., Geiger B., Krepler R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. —1982. — Vol.31. — P. 11—24.

90. Moriya J., Daimon Y., Itoh Y., Nakano M., Yamada Z. Vegetative cardiac metastases of oral cavity cancer: an autopsy case. // J. Cardiol. — 2004. — Vol.44. —P.33—38.

91. Moss T., Reynolds C., Sather H. Romansky S.G., Hammond G.D., Seeger R.C. Prognostic value of immunocytologic detection of bone marrow metastases in neuroblastoma. // N. Engl. J. Med. —■ 1991. — Vol.324. — P.219—226.

92. Moss TJ. Clinical relevance of minimal residual cancer in patients with solid malignancies. // Cancer Met. Rev. — 1991. — Vol.18. — P.91— 100.

93. Muller P., Schlimok G. Bone marrow "micrometastases" of epithelial tumors: detection and clinical relevance. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2000.—Vol.126.—P.607—618.

94. Nagler R.M., Barak M., Peled M., Ben-Aryeh H., Filatov M., Laufer D. Early diagnosis and treatment monitoring roles of tumor markers Cyfra 21-1 and TPS in oral squamous cell carcinoma. // Cancer. — 1999. — Vol.85. —P.1018—1025.

95. Nair M.K., Sankaranarayanan R., Padmanabhan T.K. Evaluation of the role of radiotherapy in the management of carcinoma of the buccal mucosa // Cancer. — 1988. — Vol.61. —P. 1326—1331.

96. Nieuwenhuis E.J.C., Jaspars L.H., Castelijns J.A., Bakker B., Wishaupt R.G., Denkers A.F., Leemans C.R., Snow G.B., Brakenhoff R. H.

97. Quantitative molecular detection of minimal residual head and neck cancer in lymph node aspirates. // Clinical Cancer Research. — 2003 — Vol.9. —P.755—761.

98. Ozbas S., Dafydd H., Purushotham A.D. Bone marrow micrometastasis in breast cancer. // Br. J. Surg. — 2003. — Vol.90. — P.290 -301.

99. Pantel K., Aignher C., Kollerman J., Caprano J., Riethmiiller G., Kollermann M.W. Immunocytochemical detection of isolated cells in bone marrow of patients with untreated stage C prostatic cancer. // Eur. J. Cancer.— 1995. — Vol.31. — P.1627—1632.

100. Pantel K., Cote R.J. New strategies in minimal residual cancer. // Inpharma Weekly Suppl. — 1998. — Vol.1. — P.3—6.

101. Pantel K., Cote R.J., Fodstad O. Detection and clinical importance of micrometastatic disease. // J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda). — 1999. — Vol.91. — P.1113-1124.

102. Pantel K., Izbicki J., Angstwurm M., Braun S., Passlick B., Karg O. Thetter O., Riethmiiller G. Immunocytological detection cells in bone marrow metastasis in operable non-smol cell lung cancer. // Cancer Res. — 1993. — Vol.53. — P. 1027—1031.

103. Papac R.J. Bone marrow metastases. A review. // Cancer. — 1994. —■ Vol.74. — P.2403—2413.

104. Papac RJ. Distant metastases from head and neck cancer. // Cancer. — 1984. —Vol.53.—P.342—345.

105. Powell N., Mc Niar A. Gastrointestestinal evaluation of anemic patients without evidence of iron deficiency. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol.20. — P. 1094—1100.

106. Probert J.C., Thompson R.W., Bagshaw M.A. Patterns of spread of distant metastases in head and neck cancer. // Cancer. — 1974. — Vol.33. — P. 127—133.

107. Pujol J.L., Grenier J., Parrat E., Lehmann M., Lafontaine T., Quantin X., Michel F.B. Cytokeratins as serum markers in lung cancer: a comparison of CYFRA 21-1 and TPS. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — Vol.154.—P.725—733.

108. Puri S.K., Fan C.Y., Hanna E. Significance of extracapsular lymph node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma. // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2003. — Vol.11. — P. 119—123.

109. Ridell B., Landys K. Incidence and gistopatology of metastases of mammary carcinoma in biopsies from the posterior iliac creast // Cancer.1979. — Vol.44. — P. 1782—1788

110. Rohr K, Hegglin R. Tumorzellen im sternalpunktat. // Deutsch Arch f klin. Med. — 1936. — Vol.179. —P.61—79.

111. Roodman G.D. Mechanisms of bone metastasis. // The New England journal of Medicine. — 2004. — Vol.350, N.16. — P.1655—1664.

112. Ryall C. The technique of cancer operations, with reference to the danger of cancer infection // BMJ. — 1908. — Vol.2. — P. 1005—1008.

113. Sanson M. Fait remarkable de diathe'se cancereuse. // Gaz Med de Paris — 1834. — Vol.2. — P. 140. // Cited by Papac R. Bone marrow metastases. // Cancer — 1994. — Vol.74. — P.2403—2413.

114. Sauhami R.I., Beverley P.C.L., Bodrow L.G., Lederman J.A. Antigens of lung cancer: results of the second international workshop on lung cancer antigens // J. Nat. Cancer Inst. — 1991. — Vol.83. — P.609—612.

115. Schwender F.T., Wollner I., Kunju L.P., Nakhleh R.E., Chan K.M. Squamous cell carcinoma of the buccal mucosa with metastases to the pericardial cavity, lung and thyroid // Oral Oncol. — 2002. — Vol.38. — P.l 14—116.

116. Sessions D.G., Lenox J., Spector G.J., Chao C., Chaudry O.A. Analysis of treatment results for base of tongue cancer. // Laryngoscope — 2003 — Vol.113.— P.1252—1261.

117. Shah J.P. Patterns of cervical lymph node metastasis from squamous carcinomas of upper aerodigestive tract. // Am. J. Surg — 1990. — Vol.160.—P.405—409.

118. Shingaki S., Nomura T., Takada M., Kobayashi T., Suzuki I., Nakajima T. The impact of extranodal spread of lymph node metastases in patients with oral cancer. // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. —1999. — Vol.28. — P.279—284.

119. Shingaki S., Suzuki I., Kobayashi T., Nakajima T. Predicting factors for distant metastases in head and neck carcinomas: an analysis of 103 patients with locoregional control. // J. Oral Maxillofac. Surg. — 1996. — Vol.54. —P.853—857.

120. Silva A.L., Tome MJ., Corea A.E., Passos-Coelho J.L. Human mammoglobin RT-PCR assay for detection of occult breast cancer cells in hematopoietic product. //. Ann. Oncol. — 2002. — Vol.13. — P.422— 429.

121. Sloane J.P., Ormerod M.G., Neville A.M. Potential pathological application of immunocytochemical methods to the detection of micrometastases, // Cancer Res. — 1980. — Vol.40. — P.3079—3082.

122. Smeets R., Grosjean M.B., Heiland M., Riediger D., Maciejewski O. Distant metastases of a squamous cell carcinoma of the tongue in peripheral skeletal muscles and adjacent soft tissues. // Head Face Med. — 2008.—Vol.4.—P.7.

123. Smith B., Selby P., Southgate J. Pittman K., Bradley C., Blair G.E. Detection of melanoma cells in peripheral blood b,y reverse transcriptase and polymerase chain reaction. // Lancet. — 1991. —Vol.338. — P. 1227—1229.

124. Smith B.M., Slade M.J., English J., Graham H., Lüchtenborg M., Sinnett

125. Stahel R.A., Mabry M., Skarin A.T., Speak J., Bernal S.D. Detection of bone marrow metastasis in small-cell lung cancer by monoclonal antibody. // J.clin.Oncol. — 1985. — Vol. —3. — P.455—461.

126. Stupp R., Weichselbaum R.R., Vokes E.E. Combined modality therapy of head and neck cancer. // Semin. Oncol. — 1994. — Vol.21. — P349— 358.

127. Thomas P., Battifora H. Keratins versus epithelial membrane antigen in tumor diagnosis: an immunohistochemical comparison of five monoclonal antibodies // Hum. Patol. —1987. — Vol.18. — P.728—734.

128. Thorban S., Roder J.D., NekardaH., FunkA., Pantel K., Siewert J.R. Disseminated epithelial tumor cells in bone marrow of patients with esophageal cancer: detection and prognostic significance. // World J. Surg. — 1996. — Vol.20. — P.567—573.

129. Troell R.J., Terris D.J. Detection of metastases from head and neck cancers. //Laryngoscope — 1995. — Vol.105. —P.247—250.

130. Van Dongen G.A., Brakenhoff R.H., De Bree R., Gerretsen M., Quak J. J., Snow G.B. Progress in radioimmunotherapy of head and neck cancer. // Oncol. Rep. — 1994. — Vol.1. — P.259—264.

131. Vega L.G., Dipasquale J., Gutta R. Head and neck manifestations of distant carcinomas. // Oral Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. — 2008.1. Vol.20. — P.609—623.

132. Wang X., Fan M., Chen X., Wang S., Alsharif M.J., Wang L., Liu L., Deng H. Intratumor genomic heterogeneity correlates with histological grade of advanced oral squamous cell carcinoma. // Oral Oncol. — 2006. — Vol.42. — P.740—704.

133. Weber A., Wittekind C., Tannapfel A. Genetic and epigenetic alterations of 9p21 gene products in benign and malignant tumors of the head and neck. // Pathol. Res. Pract. 2003. — Vol.199. — P.391—397.

134. Wirtschafter A., Benninger M.S., Blazoff K., Worsham M.J., Moss T.J., Umiel T. Micrometastatic tumor detection in patients with head and neck cancer. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2002. — Vol.128. — P.40—43.

135. Wollenberg B., Ollesch A., Maag K., Funke I., Wilmes E. Mikrometastasen im knockenmark von patienten mit karzinomen des kopf-hals-bereiches. // Laryngo-Rhino-Otolaryngology. — 1994. — Vol.73. —P.88—93.

136. Zhang Z., Shi Q., Wang L.E., Sturgis E.M., Spitz M.R., El-Naggar A.K., Hong W.K., Wei Q. No association between hOGGl Ser326Cys polymorphism and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. // Cancer. — 2004. — Vol.13. — P. 1081—1083.

137. Zwetyenga N., Majoufre-Lefebvre C., Siberchicot F., Demeaux H., Pinsolle J. Squamous-cell carcinoma of the tongue: treatment results and prognosis. // Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac. — 2003. — Vol.104. — P.10—17.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.