Клиническое значение маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кожарская, Галина Васильевна

• Кожарская, Галина Васильевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кожарская, Галина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о метастатическом поражении скелета (клиника, диагностика, патогенез)

1.1.1 Клиника костных метастазов у больных раком молочной железы

1.1.2 Инструментальные методы диагностики

1Л .3 Факторы прогноза при раке молочной железы и при поражении

скелета

1.1.4 Молекулярные механизмы метастазирования в кости

1.2. Общие представления о биохимических маркерах костного метаболизма

и их клиническая значимость

1.2.1. Характеристика маркеров остеолиза и их значение в диагностике, мониторинге и прогнозе поражения скелета

1.2.2. Характеристика маркеров остеосинтеза и их клиническое значение

2.1. Характеристика больных раком молочной железы

2.2. Специальные биохимические методы исследования

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО

МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Исследование биохимических показателей остеолиза у больных раком

молочной железы с метастазами в костях по сравнению с практически здоровыми женщинами, больными остеопорозом и больными без поражения скелета

3.1.1. Результаты определения С-концевого телопептида коллагена I типа в сыворотке крови пациенток изучаемых групп

3.1.2. Результаты определения экскреции дезоксипиридинолина с мочой у пациенток изучаемых групп

3.1.3. Результаты определения тартратрезистентной кислой фосфатазы -5Ь в сыворотке крови пациенток изучаемых групп

3.1.4. Результаты определения Дкк-1 в сыворотке крови пациенток изучаемых групп

3.2. Исследование биохимических показателей остеосинтеза у больных раком молочной железы с метастазами в костях по сравнению с практически здоровыми женщинами, больными остеопорозом и больными без поражения скелета

3.2.1. Результаты определения костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови пациенток изучаемых групп

3.2.2. Результаты определения остеокальцина в сыворотке крови пациенток изучаемых групп

3.3. Исследование маркеров костного метаболизма у больных с развившимися

метастазами в костях в процессе динамического наблюдения

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

4.1. Диагностическая значимость маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы при поражении скелета

4.2. Значение маркеров костного метаболизма в оценке эффективности терапии больных раком молочной железы с метастазами в костях

4.3. Взаимосвязь биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани с клиническими проявлениями метастазов в костях

4.4. Прогностическое значение маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы

4.4.1. Характеристика общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных раком молочной железы

4.4.2. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования больных раком молочной железы и ее связь с маркерами костного метаболизма

4.4.3. Включение маркеров костного метаболизма в обследование больных с поражением и без поражения скелета

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Список сокращений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женского населения России и стран СНГ. За последние 15 лет отмечен рост уровня заболеваемости РМЖ и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [2]. При этом, несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и совершенствовании методов лечения, смертность от РМЖ остается высокой.

При диссеминации опухоли у больных РМЖ скелет является третьей по частоте локализацией метастазов. Метастазирование в кости часто сопровождается скелетными осложнениями, в числе которых патологические переломы, компрессия спинного мозга, злокачественная гиперкальцемия и неврологические синдромы, что способствует использованию наркотических анальгетиков, лучевой терапии и хирургических вмешательств, что снижает качество жизни пациенток и приводит к стойкой инвалидизации [6, 29, 31, 93]. Скелетные осложнения развиваются у 60-70% больных РМЖ и до 50% — при злокачественных опухолях других локализаций, что обуславливает актуальность повышения точности диагностики и оптимизации лечения костных метастазов [22, 50, 75, 88, 94].

В настоящее время ученые существенно продвинулись в понимании патогенеза метастазирования в кости и связанного с ним остеолиза. Поражение скелета при раке молочной железы носит преимущественно литический характер, при этом основным механизмом остеолиза является активация остеокластов под действием ауто- и/или паракринных факторов, продуцируемых злокачественными клетками [103, 113].

Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствительных и специфических критериев, отражающих интенсивность процессов деструкции и формирования костной ткани. Интерес к биохимическим маркерам костного ремоделирования как неинвазивным методам обследования онкологических больных с поражением

скелета усиливается по мере внедрения в клиническую практику современных лабораторных технологий. Работы большинства исследователей доказывают клиническую значимость биохимических маркеров остеолиза: (N - концевого телопептида - Ntx, С-концевого телопептида коллагена I типа - СТХ, крупномолекулярного С-телопептидного фрагмента коллагена I типа - ICTP, дезоксипиридинолина - Дпид, пиридинолина - Пид) и остесинтеза: (костного изофермента щелочной фосфатазы - КЩФ) прежде всего в целях мониторинга поражения скелета [17, 57]. В последнее время появляются работы, свидетельствующие о диагностической значимости биохимических показателей крови и мочи при метастазировании в кости солидных опухолей различных локализаций [74, 146]. Выполненный Jung К. и Lein М. мета-анализ по определению маркеров костного метаболизма у больных раком легкого, почки, простаты, молочной железы подтверждает необходимость разработки количественных критериев для каждого из маркеров с учетом их специфичности, а также особенностей костной деструкции. Однако стандартизация исследования биохимических маркеров костного ремоделирования в целях оптимизации обследования онкологических больных с опухолями повышенной остеотропности до сих пор не решена.

Цель исследования: изучение значимости маркеров костного метаболизма в диагностике, мониторинге и прогнозе поражения скелета у больных раком молочной железы для улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни.

Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи исследования:

1. Провести исследование показателей костной резорбции (Дпид, ТРКФ, СТХ, Дкк-1) и костеобразования (КЩФ, остеокальцина) у больных раком молочной железы с поражением скелета по сравнению с практически здоровыми женщинами, больными остеопорозом и пациентками без поражения скелета.

2. Сопоставить корреляционные соотношения между уровнями изучаемых показателей крови и мочи у больных с поражением и без поражения скелета.

3. Провести анализ взаимосвязи маркеров костного метаболизма крови и мочи с клиническими проявлениями метастазов в костях и оценить их чувствительность, специфичность и диагностическую значимость.

4. Проанализировать значение маркеров костного метаболизма в оценке эффективности терапии больных с метастазами в костях.

5. Оценить прогностическое значение биохимических маркеров остеолиза и остеосинтеза при их динамическом исследовании у больных раком молочной железы.

Научная новизна исследования

Впервые на большом материале проведено изучение данных клинических, инструментальных и биохимических методов обследования при оценке метастатического поражения скелета у больных раком молочной железы в процессе системной противоопухолевой и костно-направленной терапии. Установлена взаимосвязь уровней биохимических маркеров костного метаболизма с клиническими проявлениями опухолевого процесса в костях (распространенность поражения, патологический перелом, выраженность болевого синдрома и получаемое обезболивание).

Впервые проанализировано значение маркеров костного метаболизма в мониторинге метастазирования в кости рака молочной железы. Доказана самостоятельная значимость СТХ в качестве биохимического критерия для оценки метастатического остеолиза, наблюдения за эффективностью проводимой терапии и улучшения отдаленных результатов лечения.

Впервые на большой группе больных раком молочной железы подтверждена значимость маркеров остеолиза (СТХ) и остеосинтеза (КЩФ) в качестве независимых факторов прогноза развития костных метастазов.

Практическая значимость

Повышение уровней СТХ и КЩФ при их динамическом определении у 30 из 167 (18%) больных без клинических проявлений болезни опережало манифестацию костной деструкции на 3-24 месяца. Включение маркеров в обследование больных раком молочной железы способствует повышению точности ранней диагностики костных метастазов.

У больных с высокими уровнями маркера остеолиза (СТХ > 0,74 нг/мл) и остеосинтеза (КЩФ > 43,7 Ед/л) значительно раньше возникали скелетные осложнения, резко ухудшающие качество жизни, показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования. Высокий уровень остеолиза отражает злокачественное течение костных метастазов рака молочной железы.

Отработаны количественные критерии для оценки эффективности противоопухолевой и костно-направленной терапии РМЖ. Изменение уровней маркеров (СТХ И КЩФ) на 35-50% по отношению к их исходным значениям является показателем эффективности лечения.

При многофакторном анализе установлена наибольшая прогностическая значимость СТХ наряду с основными клинико-морфологическими характеристиками рака молочной железы. СТХ, как значимый маркер остеолиза при развитии метастазов в костях, целесообразно включать в план обследования больных РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При поражении скелета у больных раком молочной железы выявлено достоверное повышение уровней маркеров костной резорбции (СТХ, Дпид, ТРКФ) и костеобразования (КЩФ). Наиболее значимым маркером метастазирования в кости является СТХ.

2. Установлена достоверная зависимость маркеров костного метаболизма от клинических проявлений метастазов в костях (распространенность поражения скелета, наличие патологического перелома, выраженность болевого синдрома и

употребление анальгетиков). Наиболее информативными показателями являются СТХ и КЩФ.

3. СТХ - чувствительный маркер мониторинга, отражающий эффективность лечения больных РМЖ с метастазами в костях. Эффективная терапия бисфосфонатами сопровождается достоверным снижением показателя по сравнению с исходными значениями и повышением - при отсутствии эффекта.

4. СТХ - значимый маркер остеолиза при развитии метастазов в костях, является независимым фактором прогноза развития костных метастазов наряду с основными клинико-морфологическими характеристиками РМЖ.

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции сотрудников отделения лаборатории клинической биохимии и лаборатории клинической иммунологии опухолей ЦКЛО, хирургического отделения №13, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, хирургического отделения № 5 (отделения опухолей молочных желез), хирургического отделения №2 (отделения диагностики опухолей), отделения химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», кафедры онкологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МЗ РФ). Материалы диссертации представлены на международной научно-практической конференции «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» (Москва, 2006 г.), the 36th Meeting of the International Society of Oncology and BioMarkers (Tokyo, Japan, 2008), VI Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009г.), IV съезде «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 5-7 октября 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, собственных результатов исследования, выводов и списка литературы, включающего 24 отечественных и 123 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ СКЕЛЕТА (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПАТОГЕНЕЗ)

В клинической практике появление костных метастазов представляет значимую клиническую проблему для сохранения качества жизни больного [4, 112]. Современные лучевые методы диагностики поражения скелета обладают различной диагностической чувствительностью и специфичностью, имеют свои преимущества и ограничения и не всегда дают исчерпывающую информацию о состоянии костной деструкции не только на этапе их первичного выявления, но и в процессе лечения, что может привести к ошибочной тактике ведения больного.

1.1.1. Клиника костных метастазов у больных раком молочной железы

Клиническая картина костных метастазов у больных РМЖ выражается хроническим болевым синдромом, деформацией, патологическими переломами, компрессией спинного мозга, злокачественной гиперкальциемией и неврологическими нарушениями [9, 31, 107, 133]. У больных РМЖ боль, как проявление заболевания, часто вызвано метастатическим поражением скелета (44%), несколько реже - метастазами во внутренние органы (34%) и местным распространением процесса (22%). Болевой синдром имеет место у 70% больных с метастазами в костях в течение жизни. Адекватное обезболивание при этом затруднительно без использования наркотических анальгетиков и проведения лучевой терапии, возможности которой ограничены необходимостью повторного облучения, диссеминацией поражения, а также мигрирующим характером болей.

Патогенез болевого синдрома у больных при поражении скелета в последнее время детально изучается. Известны несколько механизмов развития болевого синдрома. Костная боль возникает вследствие деструкции костей остеокластами, патологических переломов, компрессии и инфильтрации нервных

стволов и рефлекторном мышечном спазме [44]. Выраженность боли у больных оценивается с помощью вербальных (словесных) шкал [10].

При поражении скелета у 25% больных РМЖ наблюдаются патологические переломы длинных трубчатых костей, у 46% - компрессионные переломы позвонков [8, 55, 76, 88]. Переломы позвонков часто сопровождаются усилением болей, кифозом, снижением их высоты и неврологическими нарушениями. Деструкция ребер и проксимальных отделов плечевой и бедренной костей наблюдаются в 3 раза реже, чем переломы позвонков. В результате перелома позвонка развивается компрессия спинного мозга. Синдром компрессии спинного мозга развивается у 1-5% больных с метастатическим раком молочной железы. Синдром сдавления спинного мозга возникает в органах вследствие экстрадуральных метастазов (95%) и обычно за счет поражения позвонков: поясничных и крестцовых (59%), грудных (57%) и шейных (17%) [9]. Первым проявлением прогностически неблагоприятного осложнения (компрессии спинного мозга) является хронический болевой синдром, который встречается у большинства больных (90%). У больных с компрессией спинного мозга развиваются неврологические нарушения (дисфункция тазовых органов, парезы и параличи). При своевременном лечении у 10% больных с параличами развивается обратимый эффект. Не менее серьезным скелетным осложнением является злокачественная гиперкальцемия, которая выявляется у 10-30% больных РМЖ с костными метастазами и может приводить к полиорганным нарушениям [46]. Гиперкальцемия у больных расценивается как ургентное состояние, проявляющаяся слабостью, атаксией, тошнотой, гипотонией, полиурией, характерными изменениями зубца Т на электрокардиограмме. В отсутствии коррекции осложнения развиваются дегидратация, почечная недостаточность, кома и смерть.

Обобщая выше сказанное, следует отметить, что метастазирование в кости у онкологических больных обусловливает плохой прогноз течения заболевания, сопровождается частым развитием скелетных осложнений, значительно ухудшает качество жизни, увеличивает смерть и повышает расходы на лечение. По данным

разных авторов 5-летняя выживаемость больных с изолированными метастазами в костях колеблется от 20 до 31%, тогда как с висцеральными и костными метастазами составляет около 20%, что определяет важность своевременной диагностики [4, 49].

1.1.2. Инструментальные методы диагностики

Современная диагностика метастатического поражения костной системы располагает различными методами визуализации [11, 13, 21, 23, 78, 80]. Основным методом выявления костных метастазов является рентгенологический. К рентгенологическим методам относятся: планарная рентгенография (Рг), трансмиссионная компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Метастазы в костях с анатомо-рентгенологической точки зрения бывают остеокластические (литические), остеобластические (склеротические) и смешанные, имеющие признаки как остеолиза, так и склероза. Рентгенологический симптом при поражении скелета - деструкция. Осложнением остеолитического варианта метастаза является перелом в виде передней клиновидной деформации или центральных компрессионных переломов или полного сдавления позвонка с коллапсом заднего участка тела позвонка. Кроме клиновидной деформации в позвонке выявляются признаки метастатического поражения замыкательных пластинок в виде деструкции, уплотнения или склеротических изменений. При остеобластических метастазах пораженная кость теряет структурный рисунок.

Следует отметить, что чувствительность рентгенографии, как основного метода диагностики костных метастазов, ограничена. Примерно в 30% случаев метастазы, выявляемые при остеосцинтиграфии (ОСГ), рентгенологически не выявляются, так как для его визуализации необходима деминерализация костной ткани не менее 40-50%. Существующие изменения, которые предшествуют развитию деструкции костного матрикса, не позволяют применять эти методы для ранней диагностики. В клинической практике для уточнения поражения скелета используют и другие методы визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ). РКТ как метод

аксиальной визуализации расширяет возможности рентгенографии в оценке состояния костной ткани. Высокая разрешающая способность РКТ, его чувствительность, позволяет выявить мелкие очаги (от 0,5 мм), тогда как на планарной рентгенограмме они не видны. Диагностические возможности МРТ, как одной из современных методик, велики, однако в оценке состояния костной системы она уступает КТ. При выявлении метастазов в осевой скелет МРТ более информативна, чем КТ, но при наличии метастазов в плоских костях ее возможности весьма ограничены. Однако использование высокотехнологичных методов визуализации в качестве дополнения связано со значительным увеличением стоимости обследования.

К радиодиагностическим методам относятся планарная ОСГ и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Известно, что радионуклидный метод обладает высокой чувствительностью по отношению к процессам формирования костной ткани, но не к процессам остеолиза [12]. В клинической практике наряду с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ), основанной на использовании гамма-излучающих радионуклидов, большую диагностическую роль играет и ПЭТ. При этом в качестве метки применимы такие биологически важные ультракороткоживущие позитрон-излучающие радионуклиды, как ПС, 13N, lsO, 18Р-фтордезоксиглюкозы (18Р-ФДГ), которые обладают уникальными свойствами радиофармпрепарата. При обследовании онкологических больных основной задачей ПЭТ является прогностическая оценка биологической активности первичной опухоли, определение распространенности опухолевого процесса, раннее выявление рецидивов и мониторинг эффективности противоопухолевого лечения [24].

По диагностической ценности ОСГ опережает рентгенологический метод от 3-6 месяцев до года, характеризуется высокой чувствительностью (99,3%) и низкой специфичностью (до 77,5%) по сравнению с рентгенографией [14]. В то же время при оценке информативности методов диагностики поражения скелета другими авторами [23, 61] было установлено, что ПЭТ имеет одинаковую чувствительность (77,7%) с ОСГ, но обладает более высокой специфичностью

(97,6 и 80,9% соответственно). Chang М.С. с соавторами провели сравнительный анализ диагностической информативности ПЭТ и ОСГ у больных раком легкого при поражении скелета [41]. На основании полученных результатов установлено, что остеосцинтиграфия по чувствительности (87%) и по специфичности (82%) уступала ПЭТ (93% и 95% соответственно). Тем не менее, установлено, что обменные процессы в остеопластических метастатических очагах протекают медленнее, чем в остеолитических в связи с ингибированием основных медиаторов остеолиза. При этом склерозирование сопровождается уменьшением метаболической активности опухолевых клеток, что приводит к снижению чувствительности ПЭТ в выявлении остеопластических метастазов. Ограничение ПЭТ на практике связано с малым числом проводимых исследований, поэтому привлекается в основном для решения сложных диагностических и дифференциально-диагностических задач [60, 136].

Подводя итог, следует отметить, что для диагностики костных метастазов применимы разные методы лучевой диагностики в зависимости от клинической ситуации [27].

1.1.3.Факторы прогноза при раке молочной железы и при поражении скелета

Течение рака молочной железы у пациенток часто осложняется развитием костных метастазов (до 60% всех случаев заболевания, у больных с распространенными формами - до 80%) [6, 8, 56]. Метастазирование в кости является одной из основных причин смертности больных. Продолжительность жизни больных РМЖ с костными метастазами, по данным разных авторов, в среднем составляет 12-28 месяцев, при этом до 20 % больных живут более 5 лет. Средняя продолжительность жизни больных с висцеральными метастазами не превышает 6-13 месяцев [49].

Развитие костных метастазов связано как с общими закономерностями метастазирования в кости, так и с ключевыми характеристиками опухоли. Прежде всего, с клиническими особенностями РМЖ (размер первичной опухоли, ее

локализация, форма роста, распространенность процесса, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, возраст, менопаузальный статус) и биологическими (гистологический тип, степень злокачественности опухоли, НЕЯ2 статус, рецепторный статус, маркеры ангиогенеза и пролиферации, экспрессия РТНгР) [3, 5]. При анализе клинических характеристик РМЖ практическую значимость имеют количество пораженных регионарных лимфатических узлов, степень вовлечения их в опухолевый процесс, первичный размер опухоли, рецепторный статус опухоли, которые непосредственно влияют на рецидив заболевания и соответственно на выживаемость больных. По данным некоторых авторов [5, 15] в течение 5 лет рецидив РМЖ выявляется при наличии одного пораженного подмышечного лимфоузла у 23%, 2 - у 40%, 6-10 - у 63%, 16-20 - у 75% больных. Общая 5-летняя выживаемость при отсутствии метастазов в лимфатических узлах и размерах первичной опухоли меньше 1см составляет 99%, тогда как при увеличении размера от 1 до 2 см продолжительность жизни снижается (90,6 и 86,2 % соответственно). При анализе позитивного рецепторного статуса отмечена его значимость в большей степени для безрецидивной выживаемости. Рецепторопозитивные опухоли чаще метастазируют в кости, мягкие ткани, органы репродуктивной системы, тогда как рецепторотрицательные прогрессируют в головной мозг, печень и ассоциированы с более короткой выживаемостью. Среди клинических характеристик болезни, связанных с биологическими особенностями опухоли, были установлены неблагоприятные признаки, как 3 степень злокачественности, гистологические варианты опухоли (инфильтративный протоковый и дольковый рак), отсутствие псевдокапсулы опухоли, инфильтрация раковыми эмболами кровеносных и/или лимфатических сосудов, а также окружающих опухоль тканей, с которыми больные имеют худшие показатели выживаемости. По данным литературы [7] существует взаимосвязь между степенью злокачественности опухоли и продолжительностью жизни больных РМЖ. 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость больных, опухоль которых имела 3 степень злокачественности, была ниже (31 и 18% соответственно) по сравнению с I степенью (75 и 45%). У больных с ранними

• I, . .} 1 . * -Н- .

17

формами РМЖ были выявлены неблагоприятные морфологические признаки, влияющие на течение заболевания: наличие опухолевой инвазии по невральным волокнам, некроз опухоли, раковые эмболы в лимфатических щелях и сосудах, сосудистая опухолевая инвазия. При наличии периневральной инвазии прогрессирование процесса наблюдалось в 87%, при ее отсутствии - в 3,9% случаев (р=0,00001). Частота прогрессирования достоверно (р=0,005) выше в 2,5 раза при наличии в опухоли сосудистой инвазии по сравнению с больными - с отсутствием. 5-летняя выживаемость больных составила 8,7% против 22,7%, (р=0,005). Прогрессирование процесса было выявлено у 30% больных с выраженным некрозом клеток в опухоли и у 9% больных - при отсутствии некроза (р-0,005), [16].

В последнее время большое внимание уделяют изучению клинических факторов прогноза при метастазах в костях [4, 79]. Автор работы [4] проанализировал данные о 151 больной РМЖ с метастазами в костях в оценке эффективности лекарственной терапии. Результаты исследования позволили автору выделить наиболее благоприятные и неблагоприятные факторы прогноза при оценке эффективности лечения, длительности ремиссии и выживаемости. При этом наиболее значимыми факторами в отношении 5-летнего прогноза жизни, среди изучаемых признаков явились эффективность проведенного лечения, длительность ремиссии, наличие или отсутствие рецидива болезни, количество пораженных анатомических зон костной системы, суммарная доза доксорубицина, вовлечение в процесс висцеральных органов и возраст больных. На основании многофакторного анализа автором было отобрано 9 информативных признаков, указанных выше, которые позволили оценить индивидуальный прогноз 5-летней выживаемости для больного. В прогнозе эффективности лечения были выявлены факторы прогноза (число зон костного метастазирования, поражение печени) и безрецидивный период. Возраст и менструальный статус в отношении прогноза эффективности лечения больных РМЖ с поражением скелета расценены автором менее информативным. В прогнозе длительности ремиссии были выделены следующие факторы прогноза:

достижение лечебного эффекта, распространенность опухолевого процесса, интенсивность химиотерапии, возраст больного и уровень рецепторов прогестерона.

В настоящее время ученые продолжают изучать факторы прогноза при РМЖ с позиции современных представлений о механизме метастазирования в кости. Авторы некоторых работ [4, 5, 8, 22] отметили значение паратиреоид-подобного протеина (РТНгР) при развитии костных метастазов. Одним из указанных выше авторов была выявлена положительная корреляция между степенью экспрессии паратериоид - подобного протеина (РТНгР) и числом зон костного метастазирования у 32 женщин с рентгенологическими подтвержденными костными метастазами РМЖ. В целрм, на сегодня известны и другие факторы роста, участвующие в развитии и поддержании метастазов в костях. О них будет подробно представлен материал в следующем подразделе. Оценка факторов прогноза при раке молочной железы и при метастазах в костях способствует оптимизации лечения больных РМЖ с целью улучшения выживаемости и качества жизни.

1.1.4. Молекулярные механизмы метастазирования в кости

Метастатическое поражение костной ткани является одним из наиболее частых осложнений злокачественных опухолей молочной железы. По данным разных авторов частота метастазирования в кости достигает 50-60% в общей популяции больных РМЖ, а при распространенных формах - 70-80%, при этом примерно в 20% наблюдений метастазы служат первым проявлением генерализации опухолевого процесса [6, 55]. Обобщая данные авторов, представленные выше, следует отметить, что метастазирование в кости снижает не только общую 5-летнюю выживаемость (у больных РМЖ с костными метастазами она не превышает 20%), но и качество жизни онкологических больных, вызывая сильные боли, патологические переломы, гиперкальцемию и компрессию спинного мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кожарская, Галина Васильевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Габуния, Р.И. Лечение костных метастазов стронций -89 хлоридом / Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, А.Д. Рыжков, Н.В. Кочергина // Georgian of Radiology. — 2001. —№1. —P. 67-71.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и в странах СНГ в 2012 / М.И Давыдов, Е.М. Аксель. — Издательская группа РОНЦ, 2014. —226 с.

3. Давыдов, М.И. Клиническая маммология / М.И. Давыдов, В.П. Летягин. — М., 2010. —С. 77-81.

4. Камповая - Полевая, Е.Б. Костные метастазы - наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы: механизм развития костных метастазов, диагностика, проблемы терапии, прогностические факторы / Г.В. Вышинская,

A.Д. Рыжков, H.H. Семенов, Л.Е. Ротобельская. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / под редакцией Е.Б. Камповой - Полевой, С.С.Чистякова. —М.: Гэотар — Медиа, 2006. — С. 362-399.

5. Кижаев, Е.В. Рак молочной железы / Е.В. Кижаев, В.И. Борисов. — М.: Инсайт полиграфик, 2009. — С. 3 - 10.

6. Кондратьев, В.Б. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальцимия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение / В.Б. Кондратьев, В.В. Мартынюк, Л.А. Ли. Практическая онкология. — 2000. —№2.— С. 41-45.

7. Кушлинский, H. Е. Рак молочной железы / под редакцией H. Е. Кушлинского, С. М. Портного, К. П. Лактионова. — М.: Издательство РАМН, 2005. Глава 10. — С. 170-172.

8. Модников, О.П. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение) / О.П. Модников, Г.А Новиков, В. В. Родионов. — М.: 2001. — 225с.

9. Моисеенко, В.М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В.М. Моисеенко,

B.Ф. Семиглазов, С.А Тюляндин. — СПб.: Грифон, 1997. —248с.

10. Новиков, Г.А. Лечение хронической боли онкологического генеза / Г.А. Новиков, H.A. Осипова. — М.: 2005. — С. 12 - 15.

11. Рейнберг, С. А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов: в 2 т./ С. А. Рейнберг. — М.: Медицина, 1964. — С. 461 - 476.

12. Рыжков, А.Д. Вторичные поражения костей/ А.Д. Рыжков, H. Н. Семенов// Энциклопедия клинической онкологии, 2004. — М. Глава 5.13.1.— С. 335 - 338.

13. Рыжков, А.Д. Радионуклидная диагностика метастатического поражения костей при раке молочной железы / А.Д. Рыжков // Рак молочной железы под редакцией H. Е. Кушлинского, С. М. Портного, К. П. Лактионова. — М.: Издательство РАМН, 2005. Глава 20. — С 245- 250.

14. Рыжков, А.Д. Остеосцинтиграфия метастазов в кости с фосфатными соединениями, меченными 99тТс /А.Д.Рыжков, C.B. Ширяев, A.A. Оджарова, H.H. Аплевич и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2007. —№4. —С. 62-68.

15. Семиглазов, В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов / Практическая онкология.— 2000. — №2. — С. 27 - 30.

16. емиглазова, Т.Ю. Значение молекулярных маркеров при выборе неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы /Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В и др. / Фарматека. —2013. №17.— С.57-64.

17. Сергеева, Н.С. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы / Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина // Российский онкологический журнал. — 2002.— №4. — С.45-58.

18. Сергеева, Н.С. Общие представления 6 серологических биомаркерах и их месте в онкологии / Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина // Практическая онкология. — 2011, №4.— С.147-154.

19. Семенов, H.H. С-концевой телопептид коллагена I типа в моче - фактор прогноза при метастатическом поражении скелета у больных раком молочной

железы / Н. Н. Семенов, Н.В. Любимова, Н.Е. Кушлинский и др.// Технологии живых систем. — 2012. — Т 9, №3. — С. 3-7.

20. Собин, Л.Х. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Л.Х. Собин, М.К. Господарович. К. Виттекинд. — М.: Логосфера, 2011. — 304 с.

21. Труфанова, Г.Е. Рентгеновская компьютерная томография: Руководство для врачей / Г.Е. Труфанова, С.Д. Рудя. — СПб.: Издательство Фолиант, 2008. — С. 1188-1189.

22. Хайленко В.А. Онкомаммология / под редакцией В.А. Хайленко, Д.В.Комова. — М.: МЕДпресс-информ, 2015. — 328с.

23. Ширяев, С.В. Ядерная медицина в онкологии /С.В. Ширяев// Энциклопедия клинической онкологии. Глава 5.2. — М. „РЛС - 2004", 2004. — С. 117-125.

24. Ширяев, С.В. Современное состояние ПЭТ диагностики в онкологии / С.В.Ширяев, Б.И.Долгушин, А.В.Хмелев // Материалы Вестника Московского Онкологического общества.—2006. —- №3.

25. Addison, C.L. Effects of de-escalated bisphosphonate therapy of bone turnover biomarkers in breast cancer patients with bone metastases / C.L. Addison, G.R. Pond, H. Zhao at al.// Springer plus. — 2014. — Vol. 3. — P.577- 581.

26. Ali, S. M. Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone - only metastasis / S. M. Ali, L.M. Demers, D. Clemens et al.// Annals of Oncology. — 2004. —Vol.15. — P. 455-459.

27. Altehoefer, C. Comparative detectability of bone metastases and impact on therapy of magnetic resonance imaging and bone scintigraphy in patients with breast cancer / C. Altehoefer, N. Ghanem, S. Howel et al.// Eur J Radiol. — 2001. —Vol. 40, № 1. —P.16-23.

28. Ara, T. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression / T. Ara, Y. Declerck// European J of Cancer. — 2010. — Vol. 46. — P. 1223-1231.

29. Barnes, E.A. Palliative radiothrapy for patients with bone metastases: survey of primary care physicians/ E.A.Barnes, M. Parliament, J. Hanson et al.// Radiother Oncol. — 2003. — Vol. 67, № 2. — P. 221-223.

30. Bilgin, E. Markers of bone metastases in breast and lung cancers // E. Bilgin, V. Yasasever, H. O. Soydinc et al. // Asian Pacific Journal of Cancer Prev. — 2012. —Vol. 13. —P.4331-4334.

31. Body, J.L. Metastatic bone disease / J.L. Body, M.J. Seibel, J.P. Bilezikian // San Diego: Academic Press., 1999. — P. 591- 604.

32. Boyce, B.F. Normal bone remodeling and metastatic bone disease. - In: Metastatic bone disease: Fundamental and Clinical Aspects / B. F. Boyce, H. Chen // Heidelberg, 1994. — P46 -58.

33. Blair, J.M. RANK ligand / J.M. Blair, Y. Zheng, C.R. Dunstan //Int. J. Biochem. Cell. Biol. —2007. —Vol. 39. —P 1077- 1081.

34. Brown, J.E. Bone resorption predicts for skeletal complications in metastatic bone disease / J.E. Brown, C.S. Thomson, S.P. Ellis // Br J Cancer. — 2003. -V.89. -P. 2031-2037.

35. Brown, J.E. Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer and other solid tumors /J.E. Brown, R.J. Cook, P. Major et al.// J Natl Cancer Inst. — 2005. —V.97. — P. 59 -69.

36. Brown, J.E. Negative bone scintigraphy with diffuse osteoblastic breast carcinoma metastases/ J.E. Brown, A. Laorr, A. Greenspan et al. // Clin Nucl Med. — 1993. —Vol.19. —P. 194-196.

37. Brown, J.E. Serum Lactate dehydrogenase is prognostic for survival in patients with bone metastases from breast cancer: a retrospective analysis in bisphosphonate -treated patients / J.E. Brown, R. J. Cook, A .Lipton, R.E. Coleman// Clin Cancer Res. — 2012. — Vol.18, №22. — P. 6348-6352.

38. Brown, J.E. Bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis / J.E. Brown, C.Albert, R. Miceli, B.A.Nassar et al.// Clin. Biochem. — 2009. —Vol.42. — P. 929 - 942.

39. Bull, H. Acid phosphatases / H. Bull, P. Murray, D. Thomas et al. // Ann Hematol. —2001. —Vol.80, №7. — P.426-429.

40. Chao, T. Y. Tartrate - resistant acid phosphatase (TRAP) 5b as serum marker of bone metastases in human breast cancer patients / T. Y.Chao, C. Ho, J.Lee// Biomed

Sci. — 2004. — Vol. 11, N4. —P. 511-516.

41. Chang, M.C. Meta-analysis comparison of F-18fl uorodeoxyglucose positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastasis in patients with lung cancer / M.C. Chang, J.H. Chen, J.A. Liang et al.// Acad Radiol. — 2012. — Vol. 19, N3. — 349-357.

42. Chapurlat, R.D. Serum type I collagen breakdown product (serum CTx) predicts hip fracture risk in elderly women: the Epidos study bone / R.D. Chapurlat, P. Garnero, P J. Meunier, P.D Delmas // Bone. —2000. — Vol .27. —P. 283 - 286.

43. Chung , Y-Ch. Tartrate-resistant acid phosphatase-5b activity is a useful bone marker for monitoring bone metastases in breast cancer patients after treatment/ Y-Ch Chung, Ch-H Ku, T-Y Chao et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2006. — Vol. 15, №3. — P.424- 428.

44. Clezardin, P. A. Bone metastases: pathogenesis and therapeutic implications / P. Clezardin, A. Tati // Clin Exp Metastases.— 2007. —Vol. 24. — P. 599- 608.

45. Clezardin, P. A. The role of RANK/ RANKL/ osteoprogerin (OPG) triead in cancer-induced bone diseases: physiopathology and clinical implications/ P. A.Clezardin// Bull Cancer. — 2011. — Vol. 98, № 7. —P. 837- 846.

46. Clines, G. Hypercalcaemia of malignancy and basis research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone / G. A. Clines, T.A. Guise // Endocrine -Related Cancer. —2005. — Vol.12. — P.549 - 583.

47. Cloos, P.C. An immunoassay for measuring fragments of newly synthesized collagen type I produced during metastatic invasion of bone / P.C. Cloos, N. Lyubimova, H Solberg et al.// Clin. Lab. — 2004. — Vol .50. —P. 279 - 289.

48. Coleman, R.E. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer/ R.E. Coleman, P.Smith, R.D. Rubers // Br. J. Cancer.—1998. — Vol. 77. —P. 336-340.

49. Coleman, R. E. Incidence and distribution of bone metastases / R. E Coleman // Metastatic Bone Disease: Fundamental and Clinical Aspects - Springer Verlag Berlin Heidelberg, 1994. —P. 20-30.

50. Coleman, R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and

treatment strategies / R.E. Coleman // Cancer Trea Rev. — 2001. —Vol. 27, №3. — P. 165 - 176.

51. Coleman, R.E. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid / R.E. Coleman, P. Major , A. Lipton et al. // J Clin Oncol. — 2005. —V.23. — P. 4925 -4935.

52. Coleman, R.E. Emerging strategies in bone health management for the adjuvant patient / R.E. Coleman // Semin. Oncol. — 2007. —Vol. 34, № 6. — P. 11 -16.

53. Dekoninck, J. Significant pain relief with loading dose zoledronic acid in bone metastases is only seen in patients with elevated initial serum C- telopeptide (CTx) / J. Dekoninck, F. Geurs, R. D. Loecker at al. // Pragmatic and Observational Research. — 2011.—Vol. 12.—P. 13-18.

54. Demers, L. Biochemical marker and skeletal metastases / L. Demers, L. Costa, A. Lipton//Clin Orthop. — 2003. —Vol. 415. — P. 138-147.

55. Diel, I.J. Metastatic bone disease. Fundamental and clinical aspects/1 .J. Diel, M. Kaufinann, G. Bastert // Berlin, Springer-Verlag. —1994. — P. 186.

56. Domchek, S.M. Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma / S.M. Domchek, J.Younger, D.M. Finkelstein et al. // Cancer. — 2000. —Vol. 89, №2. —P. 363-368.

57. Du, W.X. Serum bone-specific alkaline phosphatase as a biomarker for osseous metastases in patients with malignant carcinomas: a systematic review meta-analysis / W.X. Du, S.F. Duan, J.J. Chen et al. // J. Cancer Res Ther. — 2014. —Vol.10. Supp 2. — P.140-143.

58. Ebert W. Comparison of bone scintigraphy with in the diagnosis of bone metastasis in lung carcinoma patients /W. Ebert, T. Muley, K. Herb, H. Schmidt -Gayk// Anticancer Res. — 2004. — Vol.24, №5. — P. 3193- 3201.

59. Eriksen, E.F. The cellular basis of bone remodeling / E.F. Eriksen, M. Kassem// Triangle — 1992. —Vol.31. — P.45 -57.

60. Fogelman, I. Positron emission tomography and bone metastases /I. Fogelman, G. Cook, O. Istrael et al. — Semin Nucl Med., 2005. —Vol.35. — P.135-142.

61. Fujimoto, R. Diagnostic accuracy of bone metastasis detection in cancer patients: comparison between bone scintigraphy and whole - body FDG - PET / R. Fujimoto, T. Higashi, Y. Nakamoto et al.// Annals of Nuclear Medicine. — 2006. — Vol.26. — №6.

— P 399-408.

62. Capeller, B. Evaluation of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b as a serum marker of bone metastases in human breast cancer/ B. Capeller, H.Caffier, M.W. Sutterlin et al.// Anticancer Res. — 2003. — Vol. 23. № 2A. — P. 1011-1015.

63. Galasko, C. S. Diagnosis of skeletal metastases and assessment of response to treatment / C. S. Galasko // Metastatic Bone Disease: Fundamental and Clinical Aspects

— Springer Verlag Berlin Heidelberg. —1994. — P. 93-108.

64. Generali, D. Changes of bone turnover markers and serum PTH after night or morning administration of zoledronic acid in in breast cancer patients with bone metastases/ D. Generali, A.Dovio, M. Tampellini et al. // British J of Cancer —2008. — Vol. 98. —P. 1753- 1758.

65. Groblewska, M. Cytokines as markers of osteolysis in the diagnostics of patients with bone metastases / M. Groblewska, B. Mroczko, M. Czygier, M. Szmitkowski // Bialystok. —2008. —Vol. 62. — P. 668-675.

66. Gosta, L. Prospective evaluation of the peptide - bound collagen type I cross — linked N- telopeptide and C - telopeptide in predicting bone metastases status / L. Gosta, L.M. Demers, A. Gouneia - Oliveirsa at al. // J. Clin Oncol. — 2002. —Vol. 20.

— P. 850- 856.

67. Gremers, S. Bone markers/ S. Gremers, J. P. Bilezikian, P Garnero // New Aspects. Clin. Lab. — 2008. —Vol. 54. —P.461 - 471.

68. Hallen, J.M. Tartrate - resistant acid phosphatase 5b (TRACP) as a marker of bone resorption / J.M. Hallen, S.L. Titinen, H.Ylipahkala at al.// Clin Lab. — 2006. — Vol. 52. —P.499 - 509.

69. Hirsh, V. Zoledronic acid and survival in patients with metastatic bone disease from lung cancer and elevated markers of osteoclast activity / V. Hirsh, P.P Major and A. Lipton at al.// J Thorac Oncol. — 2008. — Vol. 3. — P. 228-236.

70. Honig, A. Increased tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b expression in

malignant breast, ovarian and melanoma tissue: an investigational study/ A. Honig, L. Rieger, M. Kapp et al. // BMC Cancer. — 2006. — Vol. 6. — P. 199.

71. Huang, Q. Biochemical-markers for the diagnosis of bone metastases: a clinical review /. Q. Huang, X. Quyang // Cancer Epidemiology. — 2012. — Vol. 36. — P. 9498.

72. Hung, MJ. Value of TRAcP 5b as a diagnostic marker for detection of bone metastases in patients with breast cancer / M.J. Hung, G.M. Oremek //Eur J Gynaecol Oncol. — 2011. — Vol. 32. — № 6. — P.615-618.

73. Izumi, M. Diagnostic value of bone- turnover metabolites in the diagnosis of bone metastasis in patients with lung carcinoma/ M. Izumi, Y. Takayama, K. Kimotsuki et al.// Cancer. — 2001. — Vol. 91. — №8. —P. 1487-1493.

74. Jung, K. Bone turnover markers in serum and urine as diagnostic, prognostic and monitoring biomarkers metastasis / K. Jung, M. Lein // Biochim Biophys Acta. — 2014. — Vol. 1846. — №2. —P.425 - 438.

75. Kang, Y. A multigenis program mediating breast cancer metastasis to bone /Y. Kang, P. M, W. Shu at al. // Cancer Cell.—2003. — Vol.3. — P.537-549.

76. Kanis, J.A. A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer/ J.A. Kanis, E.V. McCloskey, T. Powles at al. // British Journal of Cancer. — 1999. — Vol. 79. — P.1179- 1181.

77. Kong, Q.Q. Beta-CTX and ICTP act as indicators of skeletal metastasis status in male patients with non-small cell lung cancer / Q.Q. Kong, T.W. Sun, Q.Y. Dou at al.// Int J Biol Markers. — 2007. —Vol. 22. — № 3. —P 214-220.

78. Kim, J.K. Diagnosis of vertebral metastasis, epidural metastasis, and malignant spinal cord compression: are T(l)-weighted sagittal images sufficient? / J.K. Kim, T.J. Learch, P.M. Colletti et al. // Magn Reson Imaging. — 2000. —Vol. 18. — № 7. —P. 819-824.

79. Kominsky, S.L. A"bone" fide predictor of metastases? Predicting breast cancer metastases to the bone / S.L. Kominsky, N.E.Davidson //J Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24.— P. 2227-2229.

80. Diagnostic bone scanning in oncology/ A.Z. Krasnow, R.S. Hellman, M.E.

»

Tiwiins et al. // Semin Nuc Med. —1997. — Vol. 27. — P. 107-141.

81. Kusec,V. Osteocalcin and other serum markers of bone metabolism in a healthy population / V. Kusec, M. Kramaric, I. Baric at al. // Clin Lab. — 1998. — V. 44. — P. 277-283.

82. Leeming, D. J. Alpha CTX as a biomarker of skeletal invasion of breast cancer: immunolocalization and the load dependency of urinary excretion / D. J. Leeming, G. Delling, M. Koizumi et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2006. — Vol.15. —№7.—P. 1392-1395.

83. Leeming, D. J. Relative use of eight collagenous and noncollagenous markers for diagnosis of skeletal metastases in breast, prostate, or lung cancer patients / D. J. Leeming, M. Koizumi, I. Byrjalsen at al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2006. —Vol.15. — №1. —P. 32-38.

84. Lein, M. Serial markers of bone turnover in men with metastatic prostate cancer treated with zoledronic acid for detection of bone metastases progression / M. Lein, M. Wirth, K. Miller at al.// Eur Urol. —2007. —Vol.52. — №5. —P.1381-1387.

85. Li, S.F. Relationship of osteolytic biochemical indicators of bone metabolism with the therapeutic effect in breast cancer patients with bone metastases/ S.F. Li, X.R. Wang, C. Wang at al.// Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. — 2009. —Vol.31. — № 12. — P. 911-915.

86. Lemaire, V. Modeling the interactinos between osteolast and osteoblast activities in bone remodelling / V. Lemaire, F.L.Tobin, L.D. Greller at al. // J. Theor Biol. — 2004. —Vol. 229. — №3. —P. 293 -309.

87. Lipton, A. Zoledronic acid and survival in breast cancer patients with bone metastases and elevated markers of osteoclast activity / A. Lipton, R.J. Cook, P. Major at al. // Oncologist. — 2007. —Vol. 12. — P. 1035 - 1043.

88. Loftus, L.S. Systemic Therapy for Bone Metastasis / L.S. Loftus, S. Edwards-Bennett, G. H. Sokol at al. // Cancer Control. —2012. —Vol. 19. — №2. —P. 145 - 153.

89. López-Carrizosa M.C. Serum C-telopeptide levels predict the incidence of skeletal-related events in cancer patients with secondary bone metastases / M.C. López-Carrizosa, P.M. Samper-Ots, A.R. Pérez // Clin. Transí. Oncol. — 2010. —Vol. 12. —

90. Luftner, D.R. Normalization of biochemical markers of bone formation correlates with clinical benefit from therapy in metastatic breast cancer/ D.R. Luftner, A. Richter, R. Geppert et al.// Anticancer Res. — 2003. — Vol.23. — №2A. — P.1017-1026.

91. Lumachi, F. Serum N-telopeptide of type I collagen and bone alkaline phosphatase and their relationship in patients with non-small cell lung carcinoma and bone metastases / F. Lumachi, F. Marino, G.Fanti at al.// Preliminary results Anticancer Res. — 2011. —Vol.31. — №11. — P. 3879 - 3881.

92. Maeda, H. Correlation between bone metabolic markers and bone scan in prostatic cancer / H. Maeda, M. Koizum K. Yoshimura // J. Urol. — 1997. —Vol. 157.

— P. 539-543.

93. Macklis, R.M. Brief courses of palliative radiotherapy for metastatic bone pain: a pilot cost-minimization comparison with, narcotic analgesics / R.M. Macklis, H. Cornelli, J. Lasher // Am J Clin Oncol. — 1998. —Vol.21. — №6. — P.617-622.

94. Malaver, M. Treatment of metastatic bone disease / M. Malaver // In.: Musculoskeletal cancer surgery. — 2001. — P. 216-230.

95. Melton, L.J. Relative contribution of bone density? Bone turnover and clinical risk factors to long - term fracture prediction / L.J. Melton, S.C. Growson, W.M.O'Fallon at al. // J Bone Miner Res. — 2003. — Vol.18. — P.312-318.

96. Morony, S. Osteoprotegerin inhibits osteolysis and decreases skeletal tumor burden in syngeneic and nude mouse models of experimental bone metastasis cancer research / S. Morony, C. Capparelli, S. Sarosi // —, 2001. — Vol. 61. — P. 4432-4436.

97. Mountzios, G. Prognostic significance of bone markers in patients with lung cancer metastatic to the skeleton: a review of published data / G. Mountzios, V. Ramfidis, E. Terpos, K.N. Syrigos // Clinical lung cancer. — 2011. —Vol. 12. — №6.

— P.341-349.

98. Mundy, G.R. Mechanisms of osteolytic bone destruction / G.R. Mundy, B. F. Boyce and T. Yoneda // In: Metastatic Bone Disease: Fundamental and Clinical Aspects. — Heidelberg .— 1994. — P. 86 - 92.

99. Mundy, G.R. Metastasis to bone: causes, conseguences and therapeutic

opportunities/ G.R. Mundy // Nat. Rev. Cancer. — 2002. —Vol. 2. — № 8. — P. 584 -593.

100. Nelson, E.C. Prostate cancer and markers of bone metabolism: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications/ E.C. Nelson, C. P. Evans, C.X. Pan at al. // World J Urol. — 2007. —Vol. 25. — P. 393-399.

101. Nguyen, T. Variability in the measurement of biochemical markers of bone turnover. In: M.J. Seibel, S.P. Robins. J.P. Bilezikian (eds) Dynamics of bone and cartilage metabolism / T. Nguyen, C. Meier, C. Seibel // 2 Edition; Academic Press, San Diego. —2006.

102. Newman, L.A. Evidence-based management of breast cancer/ L.A. Newman, D.F. Hayes // In: Oncology. An credence -based approach. - New York: pringer. — 2006.

103. Papacbristou, D.J. Bone metastases: molecular mechanisms and therapeutic interventions/ D.J. Papacbristou, E.K. Basdra, A.G. Papavassiliou // Med Res Rev. — 2012. — Vol.32. — №3. — P. 611- 636.

104. Pectasides, D. Clinical value of bone remodelling markers in patients with bone metastases treated with zoledronic acid/ D. Pectasides, M. Nikolaou, D. Farmakis et al. //Anticancer Res. —2005. —Vol. 25. — P. 1457-63.

105. Pectasides, D. Diagnostic value of bone remodeling markers in the diagnosis of bone metastases in patients with breast cancer / D. Pectasides, D. Farmakis, M. Nirolaou at al. // Pharm Biomed Anal. — 2005. —Vol.37. — №1. — P 171-176.

106. Piccart, M.J. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer / M. J Piccart, A. Awada, A. Hamiton // ASCO Educational book. — Atlanta,

1999.-P.526-539.

107. Plunkett, T.A. Risk of complications from bone metastases in breast cancer, implications for management / T.A. Plunkett, P. Smith, R.D. Rubens // Eur J Cancer. —

2000. —Vol.36. — №4. — P. 476-482.

108. Plebani, M. New and traditional serum markers of bone metabolism in the detection of skeletal metastases/ M. Plebani, D. Bernardi, M .Zaninotto at al. // Clin Biochem 29. —1996. —P. 67-72.

109. Qvisit, P. Circadian variation in serum concentration of C - terminal telopeptide of type I collagen (serum CTx): effects of gender, age, menopausal status, posture, daylight, serum Cortisol, and fasting / P. Qvisit, S.Christgau, B,J. Pedersen at al. // Bone. —2002. — Vol. 31. —№1. — P. 57- 61.

110. Rosen, S. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double- blind, randomized trial- the zoledronic acid lung cancer and other solid tumors study group / S. Rosen, D. Gordon, S. Tchekmedyian at al. //J Clin Oncol. —2003. — Vol. 21. — P.3150-3157.

111. Ross , P.D. Serum bone alkaline phosphatase and calcaneus bone density predict fractures: a prospective study/ P.D. Ross, B.C. Kress, R.E. Parson at al. // Osteoporos Int. —2000. —Vol. 11. —P. 76- 82.

112. Rubens, R.D. Bone metastases - the clinical problem / R.D. Rubens // Eur. J. Cancer. —1998. —Vol. 34. — №2. — P.210 - 214.

113. Roodman, G. D. Biology of Osteoclast Activation in Cancer / D. Roodman // Journal of Clinical Oncolog. —2001. —Vol. 19. — P. 3562-3571.

114. Roodman, G. D. Mechanisms of Bone Metastasis / G. D. Roodman //The new england journal medicine. —2004. —Vol. 350. — P.1655-1664.

115. Roodman, G. D. Genes associate with abronormal bone cell activity in bone metastasis / G. D. Roodman // Cancer Metastasis Rev. — 2012. —Vol. 10. —P. 10551112.

116. Schmidt, G.P. Whole-body magnetic resonance imaging and positron emission tomography-computed tomography in oncology / G.P. Schmidt. H. Kramer. M.F, Reiser et al. // Top. Magn. Reson. Imaging. —2007. —Vol. 18. — № 3. — P. 193-202.

117. Seibel, M.J. Long-term variability of bone turnover markers in patients with non - metastatic breast cancer/ M.J. Seibel, M. Koeller, B. Van Der Velden, I. Diel // Clin Lab. — 2002. —Vol. 48.— №11. —P. 579-582.

118. Seibel, M.J. Markers of bone turnover do not predict bone metastases in breast cancer/ M.J. Seibel, M. Koeller, B. Van Der Velden, I. Die// Clin Lab.—2002. —Vol. 48. —P. 583-588.

119. Seibel, M. J. Biochemical markers of bone turnover: Part II: clinical applications in the management of osteoporosis / M. J. Seibel // Clin. Biochem Rev. — 2006. —V 26. —№ 4. — P. 97 - 122.

120. Seibel, M.J. The use of molerular markers of bone turnover in the management of patients with metastatic bone disease/ M.J. Seibel // Clin. Endoc. —2008. —Vol.68. — P. 839 -849.

121. Suva, L.J. Bone metastasis: mechanisms and therapeutic opportunities / L.J. Suva, C. Washan, R. W. Nicolas at al. // Nat. Rev. Endocrinol. —2011. —Vol. 7. — № 4. — P. 208 -2018.

122. Tamiya, M. Clinical significance of the serum cross- linked N-telopeptide of type I collagen as a prognostic marker for non- small-cell lung cancer / M. Tamiya, H. Suzuki, M. Kobayashi at al. // Clin. Lung Cancer. —2013. —Vol. 14. — P. 50 - 54.

123. Tang, C. Clinical significance of serum BAP, TRACP 5b and ICTP as bone metabolic markers for bone metastasis screening in lung cancer patients / C. Tang, Y. Liu, B. Wu et al. // Clin Chim Acta. —2013. —Vol. 426. —P. 102-107.

124. Taube, T. Tumor invasion to bone. Histomorphometric analysis of bone disease induced by myelomatosis, breast cancer and prostate cancer/ T. Taube // Helsinki. — 2000. —81p.

125. Tauchert, S. Tartrate - resistant acid phosphatase (TRAP) as a serum marker for bone resorption in breast cancer patients with bone metastases/ S Tauchert, A. Liberto, T. Cordes at al.// Clin Exp Obstet Gynecol. —2009. —Vol. 36. — № 4. — P 219 - 225.

126. Takeuchi, S. Urinary pyridinoline and deoxy pyridinoline as potential markers of bone metastasis in patients with prostate cancer/ S. Takeuchi, K. Arai, H. Saitoh at al.// World J Urol. —2007. —Vol. 25. —P. 393-399.

127. Tromp, A.M. Predictors of fractures in fractures in eiderly women/ A.M. Tromp, M.E. Oms, C. Popp - Shijders, J.C. Roos, P. Lips // Osteoporos Int. —2000. —Vol.11. — P. 134- 140.

128. Van Hoof, V.O. Alkaline phosphatase as indicator of bone formation/ Lips //V.O. Van Hoof, A.T. Van Oosterom, L.G. Lepoute, M. E de Broe // Osteoporos Int. —2000. —Vol.11.—P. 134- 140.

129. Voorzanger - Rousselot, N. Increased Dickkropf -1 expression in breast cancer bone metastases/ N. Voorzanger - Rousselot, D. Goehrig, F. Journe at al. // Br J Cancer. — 2007. — V. 97. — №7. — P. 964 - 970.

130. Vinholes, J.J. Relationships between biochemical and symptomatic response in double-blind randomized trial of pamidronate for metastatic bone disease / J.J Vinholes, O.P. Purohit, M.E. Abbey et al. // Ann. Oncol. —1997. —Vol. 8. —P. 1243- 1250.

131. Wada, N. Evaluation of bone metabolic markers in breast cancer with bone metastasis / N. Wada, M. Fujisaki, T. Ireda, M. Kitajima // Breast Cancer. —2001. — P. 131-137.

132. Walls, J. Measurement of urinary collagen cross- links indicate response to therapy in patients with breast cancer and bone metastases /J. Walls, A. Assiri, A. howell et all. //Br J Cancer 80. —1999. — P.1265-1270.

133. Weber, K.L. Management of osseous metastases and impending pathologic fractures/ K.L. Weber, R.L. Theriault // J. Clin. Med. - 2008. —Vol. 58. —P 579-591.

134. Woite, H.W. Novel serum markers of bone resorption: clinical assessment and comparison with established urinary indices/ H.W. Woite et al. //J Bone Miner Res.— 1999. —Vol. 14. —P. 792 - 801.

135. Yamabuki, T. Dikkopf-1 as a Novel Serologic and Prognostic Biomarker for Lung and Esophageal Carcinomas / T.Yamabuki, A.Takano, S. // Cancer Research. — 2007. —Vol. 67. — P. 2517-2525.

136. Yang, S.K. The role of PET/CT for evaluating breast cancer / S.K. Yang, N. Cho, W.K. Moon. // Korean J. Radiol. —2007. —Vol. 8. — № 5. — P. 429-237.

137. Yasuda, H. Osteoclast differentiation factor is a li-gand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to Transe /Rankl/ H. Yasuda, N.Shim, N. Nakagawa // Proc Natl Acad Sci. USA. —1998. —Vol.95. — P. 3597-3602.

138. Yilmaz, M.H. Diagnostic value of magnetic resonance imaging and scintigraphy in patients with metastatic breast cancer of the axial skeleton: a comparative study / M.H. Yilmaz, M. Ozguroglu, D. Mert et al. // Med Oncol. — 2007. —Vol. 17. — №1. —P.70-74.

139. Yin, J.J. Mechanisms of cancer metastasis to the bone/ J.J. Yin, C.B. Pollock, K. Kelly // Cell. Res. —2005. —Vol.15. —P. 5 - 62.

140. Ylisirnio, S. Elevated serum levels of type I collagen degradation marker ICTP and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) are associated with poor prognosis in lung cancer / S. Ylisirnio, M. Hoyhtya, R.Makitaro at al. // Clin. Cancer Res. —2001. —Vol.7.—P. 1633 - 1637.

141. Yoneda, T. Osteolytic bone disease in breast cancer/ T. Yoneda, A. Sasaki, G.R Mundy // Breast Cancer Res. Treat. —1994. —Vol. 32. —P. 73- 84.

142. Yun, H.K. Laboratory evaluation of bone marrow metastasis: single institute study / H.K. Yun, MG. Shin, W. da Kim et al. // Korean Journal Lab Med. —2007. — Vol. 27. —№2. — P. 96-101.

143. Zhao, X. Prognostis and predictive value of clinical and biochemical factors in breast cancer patients with bone metastases receiving "metronomic" zoledronic acid /X.Zhao, X. Xu, Q. Zhang, J at al. // Bio Med Central. —2011. —Vol.11. —P.403-405.

144. Zhao, Y-Y. Changes of bone resorption marker Ntx in chemotherapy plus zoledronic acid versus chemotherapy alone for nasopharyngeal cancer patients with bone metastases/Y-Y. Zhao, G. Hou, H. Liao et al. // European J of Cancer. —2011. — Vol. 47.—P. 848- 853.

145. Zhao, H. Value of C- telopeptide- cross- linred type I collagen, osteocalcin, bone-specific alkaline phosphatase and procollagen type IN- terminal propeptide in diagnosis and prognosis of bone metastasis in patients with malignant tumors/ H. Zhao, K. Han, Z .Wang, at al. // Med Monit. —2011. —Vol.17. — №11. —P 626-633.

146. Xin, Y. Diagnostic value of bone metabolic markers ICTP and BAP in patients lung cancer with bone metastases/ Y. Xin, B. Han, J. Lou at al // Zhongguo Fei Ai Za Zhi.—2010. —Vol. 13. —№ 10.—P. 947-953.

147. Zissimopoulos, A. Association between bone scintigraphy and serum levels of tumor markers in the detection of bone disease in breast cancer patients/ A. Zissimopoulos, D. Matthaios, E. Matthaiou at al. // J Buon. —2001. — Vol. 12. — № 4. — P 505-511.