Клиническое значение матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных опухолями костей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Черномаз Иван Сергеевич

• Черномаз Иван Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Черномаз Иван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ (обзор литературы)

1.1. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы. Классификация, общая характеристика, функции

1.2. Роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в канцерогенезе

1.3. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы у больных с опухолями различной локализации

1.4. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы у больных с опухолями костей

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных опухолями костей

2.2. Специальные лабораторные методы исследования

2.3. Определение содержания исследуемых маркеров

2.4. Статистические методы анализа

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Содержание ММП-7 в сыворотке больных опухолями костей и в контроле

3.2. Содержание ММП-2 в сыворотке больных опухолями костей и в контроле

3.3. Содержание ММП-9 в сыворотке больных опухолями костей и в контроле

3.4. Содержание ТИМП-1 в сыворотке больных опухолями костей и в контроле

3.5. Содержание ТИМП-2 в сыворотке больных опухолями костей и в контроле

3.6. Взаимозависимости между концентрациями белков ММП-2, 7, 9 и ТИМП-1, 2, в сыворотке крови больных опухолями костей

ГЛАВА IV. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ

С УЧЕТОМ СОДЕРЖАНИЯ ММП И ТИМП В КРОВИ

4.1. Общая и безрецидивная выживаемость больных ЗОК

4.2. Выживаемость больных ЗОК в зависимости от гистологического строения опухоли

4.2.1. Выживаемость больных ОС в зависимости от основных клинических факторов

4.2.2. Выживаемость больных ХС в зависимости от основных клинических факторов

4.2.3. Выживаемость больных СЮ в зависимости от основных клинических факторов

4.3. Показатели выживаемости больных ЗОК в зависимости от уровней ММП-2, 7, 9 и ТИМП-1, 2 в сыворотке крови

4.3.1. Выживаемость больных ЗОК в зависимости от содержания ММП-2 в сыворотке крови

4.3.2. Выживаемость больных ЗОК в зависимости от содержания ММП-7 в сыворотке крови

4.3.3. Выживаемость больных ЗОК в зависимости от содержания ММП-9 в сыворотке крови

4.3.4. Выживаемость больных ЗОК и ГКО в зависимости от содержания ТИМП-1 в сыворотке крови

4.3.5. Выживаемость больных ЗОК в зависимости от содержания ТИМП-2 в сыворотке крови

4.4. Многофакторный анализ связи отдаленных результатов лечения больных ЗОК с основными клиническими факторами и уровнями маркеров ММП-2, 7, 9 и ТИМП-1,

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных опухолями костей»

Актуальность темы исследования

В настоящее время актуальным направлением развития клинической лабораторной диагностики является изучение новых маркеров, позволяющих оценить клиническое течение онкологических заболеваний и их прогноз.

Новообразования костей относятся к одним из наиболее сложных разделов клинической онкологии [93, 147]. Несмотря на то, что опухоли костей являются редким заболеванием (1,5-2% от всех опухолей человека), их число неуклонно увеличивается. При этом опухоли скелета относительно часто поражают детей и подростков [64]. В России заболеваемость первичными злокачественными опухолями костей составляет 1,03 случая на 100 тыс. населения, что соответствует данным по заболеваемости в других странах [2].

Согласно статистическим данным, среди первичных новообразований костей преобладает остеосаркома (ОС), она составляет 35% от всех опухолей костей, затем идут хондросаркома (ХС), составляющая 25%, и саркома Юинга (СЮ) (16%). Недифференцированная плеоморфная саркома (НПС) и хордома встречаются реже и составляют 5 и 8% соответственно [1, 62]. Гигантоклеточная опухоль (ГКО) кости составляет приблизительно 5% всех первичных опухолей костей [21, 30].

Частота возникновения сарком костей имеет два пика: первый пик в возрасте 10-20 лет, второй пик - в возрасте 40-60 лет, крайне редко злокачественные опухоли костей (ЗОК) встречаются у детей в возрасте до 5 лет [202]. У больных ЗОК в возрасте до 20 лет чаще встречается ОС. Частота ХС возрастает до 75-летнего возраста. Пик СЮ отмечен во втором десятилетие жизни, тем не менее в литературе представлены наблюдения СЮ во всех возрастных группах [193].

Остеосаркома - наиболее распространенная первичная ЗОК у детей и подростков [74, 152, 169], характеризующаяся прямым образованием незрелой кости или остеоидной ткани [162]. Этиология ОС, как и большинства опухолей

костей, неизвестна. Так, например, ОС возникает de novo без каких-либо предрасполагающих факторов, может появляться после травмы, инородного тела (ортопедические импланты) [145]. Приводят данные о повышенном риске возникновения ОС у детей с массой тела при рождении более 4046 грамм [130]. Считают, что ОС развивается из мезенхимальной стволовой клетки с минимальной остеобластической дифференцировкой, однако «cell of origin» остается неизвестной [29]. Типичной локализацией ОС является метафиз длинных трубчатых костей [72]. Вовлечение в патологический процесс мелких костей скелета встречается редко [65]. ОС часто диагностируют на поздней стадии [188]. Предложены несколько прогностических факторов ОС: возраст, локализация, размер опухоли [48].

Прогноз при ОС неблагоприятный [169, 203]. ОС является второй самой высокой причиной смерти от злокачественных опухолей у детей и подростков из-за частого развития метастазов в легких [188]. Данные клинической диагностики показывают, что более чем в 80% случаев у пациентов появлялись легочные метастазы, что является основной особенностью ОС [36]. При выявлении метастазов 5-летняя выживаемость составляет 20% [42]. В течение последнего десятилетия в связи с развитием агрессивной химиотерапии [31, 181] и улучшением хирургического лечения 5-летняя выживаемость при ОС увеличилась до 70-80% [36, 78]. Исходя из этого, ампутация для пациентов с ОС была заменена на операцию, сохраняющую конечность, однако, как минимум 40% пациентов с ОС погибали из-за рецидивов и метастазов опухоли в легких [72, 84, 95]. У 10-20% пациентов метастатическое поражение обнаружено при постановке первоначального диагноза [98] и 30-40% больных ОС с изначально отсутствующими метастазами, у которых в конечном счете появлялись легочные метастазы [26]. Показатель 5-летней выживаемости при СЮ с метастазами колеблется от 20 до 45% в зависимости от локализации (легкие и кости/костный мозг) по сравнению с 60-75% пациентов, у которых отсутствовали метастазы [71, 157].

ГКО - пограничная опухоль с потенциалом агрессивного поведения и способностью к метастазированию. ГКО имеет относительно высокую частоту рецидивов, легочные метастазы возникают у 1-13% пациентов [55].

Важными симптомами, которые могут навести на мысль о новообразовании кости, являются ограничение подвижности, патологический перелом, а также припухлость, гипертермия кожи, потеря веса и общий дискомфорт, однако все эти симптомы неспецифичны [96, 180, 187]. Прогностические факторы очень важны для клиницистов, так как раннее выявление пациентов с высоким риском позволяет выбрать эффективные методы лечения опухолей костей [165, 188].

Высокий метастатический потенциал ЗОК, трудности ранней диагностики, быстрое прогрессирование и резистентность к терапии, развитие процесса в молодом возрасте приводят к необходимости разработки новых методов диагностики и поиску новых мишеней для целенаправленного лечения [19, 39].

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время актуальным направлением является комплексное изучение клеточных сигнальных систем, отвечающих за ключевые характеристики опухолевого процесса [83, 212]. Исследования разных авторов подтверждают мнение о том, что внеклеточные матриксные металлопротеиназы (ММП), опосредуют многие изменения в микроокружении опухоли во время ее прогрессирования, участвуют в опухолевом неоангиогенезе, способствуя развитию новых кровеносных сосудов и метастазированию [51, 52, 102, 123]. Деградация внеклеточного матрикса (ВКМ) - значимый фактор для опухолевой прогрессии и помогает опухолевой клетке пройти все этапы метастазирования [58].

ММП или матриксины - семейство секретируемых или связанных с поверхностью клетки цинк-зависимых эндопептидаз, впервые описанных более полувека назад и способных разрушать практически все компоненты ВКМ [51, 123, 143, 149]. Субстратами ММП помимо большинства компонентов ВКМ также могут быть другие протеазы, хемотаксические молекулы, латентные формы факторов роста, растворимые и мембранно-ассоциированные белки, связывающие

факторы роста, цитокины [143, 199]. Активность ММП подавляется с помощью их тканевых ингибиторов (ТИМП) [6, 37, 122]. Баланс между экспрессией ММП и ТИМП нарушен при онкологических заболеваниях [63, 184].

В ретроспективных клинических исследованиях отмечена повышенная экспрессия различных ММП в первичной опухоли и метастазах, ассоциированная со степенью дифференцировки опухоли, глубиной инвазии, развитием отдаленных метастазов, а также с низкими показателями выживаемости пациентов с различными злокачественными новообразованиями [51, 199]. В частности, в экспериментальных исследованиях показано, что клетки ОС экспрессируют ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 [53] и, как полагают, последние могут принимать активное участие в процессах инвазивного роста новообразований [88, 100]. В настоящее время различные представители семейства ММП рассматриваются как возможные маркеры прогноза злокачественных новообразований [9, 47, 85, 87, 90, 91, 94].

В настоящее время в литературе представлено не так много работ по изучению уровней ММП и ТИМП в крови пациентов с новообразованиями костей. Исследование сывороточных ММП-2, ММП-7, ММП-9 и ТИМП-1, ТИМП-2 у пациентов с опухолями костей в перспективе сможет стать дополнительным критерием для оценки клинического течения заболевания и прогноза.

Цель исследования

Оценить клиническую значимость иммуноферментного определения содержания сывороточных маркеров семейства матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ у больных новообразованиями костей различных гистологических типов и изучить их взаимосвязь с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолей и прогнозом выживаемости.

Задачи исследования

1. Провести сравнительное определение содержания матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-7, ММП-9) и их тканевых ингибиторов

(ТИМП-1 и ТИМП-2) в сыворотке крови больных злокачественными и пограничными опухолями костей, не получавших специфического лечения, и у практически здоровых людей (контрольная группа).

2. Проанализировать взаимосвязь уровней ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови пациентов до начала лечения с основными клинико-морфологическими особенностями новообразований костей (гистологическое строение, степень дифференцировки, стадия заболевания, тип пораженной кости), а также полом и возрастом больных.

3. Провести анализ уровней ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови с учетом безрецидивной и общей выживаемости больных первичными злокачественными опухолями костей.

4. Обосновать комплекс лабораторных показателей системы ММП и ТИМП для оценки прогноза у больных злокачественными опухолями костей.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале проведено одновременное сравнительное иммуноферментное исследование содержания нескольких представителей семейства ММП (ММП-2, ММП-7, ММП-9) и ТИМП (ТИМП-1, ТИМП-2) в сыворотке крови больных опухолями костей с учетом их связи с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания, прогнозом безрецидивной и общей выживаемости.

Выявлены пониженные относительно практически здоровых людей (контрольной группы) уровни содержания ММП-2 и ММП-9 и повышенные уровни ММП-7 у больных пограничными и злокачественными опухолями костей.

Впервые выявлена связь показателей общей выживаемости больных злокачественными опухолями костей с исходными уровнями содержания ММП-2 и ММП-7.

Выявлены высокие концентрации сывороточных ТИМП-1 и ТИМП-2 у больных злокачественными и пограничными опухолями костей по сравнению с контролем.

Впервые доказано, что содержание белков ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови следует считать статистически значимыми и независимыми факторами прогноза у больных злокачественными опухолями костей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные нами данные расширяют представление о роли сывороточных биохимических маркеров (ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2) в диагностике и прогнозе общей и безрецидивной выживаемости больных новообразованиями костей различных гистологических типов.

Показана возможность использования значений изучаемых биохимических показателей в сыворотке крови в качестве потенциальных клинико-лабораторных маркеров оценки характера новообразований костей.

Представлена возможность оценить прогноз у больных саркомами костей с использованием комплекса изучаемых биохимических лабораторных маркеров, которые отражают не только агрессивный биологический потенциал опухоли, но и связаны с отдаленными результатами лечения этой категории пациентов.

Анализ данных по исследованию сывороточных лабораторных маркеров у больных злокачественными опухолями костей позволил выделить группу пациентов высокого риска, которые нуждаются в адъювантной терапии после операции, а в последующем в более пристальном наблюдении.

Также выявлено, что содержание белков ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови, как и стадию заболевания, следует считать значимыми и независимыми факторами прогноза у больных злокачественными опухолями костей.

Полученные лабораторные данные имеют практическое значение, позволяют оптимизировать диагностический и лечебный алгоритмы при опухолях костей с учетом биологических характеристик заболевания, наметить перспективные направления клинико-лабораторных исследований.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы является комплексное исследование содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных с новообразованиями костей с использованием

иммуноферментных тестов, выполненных с использованием современного оборудования и методик. В исследовании учитывали клинико-морфологические особенности опухолей костей на основании общеклинических, рентгенологических и гистологических данных. В диссертационном исследовании проводили статистический анализ показателей безрецидивной и общей выживаемости с учетом изучаемых лабораторных маркеров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы (ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2) являются информативными диагностическими лабораторными маркерами, позволяющими уточнить характер опухолей костей.

2. Уровни матриксных металлопротеиназ 2 и 7 в сыворотке крови больных злокачественными опухолями костей могут использоваться как дополнительные диагностические лабораторные маркеры оценки прогноза общей выживаемости.

3. Уровни содержания тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ 1 и 2 типов в сыворотке являются значимыми и независимыми факторами прогноза у больных злокачественными опухолями костей.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности диссертационного исследования основана на полном соответствии с запланированным дизайном, достаточном количестве обследованных пациентов (128 больных опухолями костей), использовании современных лабораторных методик, которые полностью соответствуют поставленным цели и задачам. Работа выполнена в соответствии с общепринятыми этическими и научными принципами. Полученные в ходе исследования данные обработаны с использованием современных методов статистического анализа. Интерпретация и обсуждение полученных результатов выполнены на основании изучения достаточного количества отечественных и зарубежных работ (213 литературных источников). Выводы и практические рекомендации логичны, подкреплены убедительными фактическими данными,

вытекают из результатов проведенных исследований и полностью соответствуют цели и задачам диссертационной работы.

Апробация работы Материалы диссертации представлены на: 21th International Charles Heidelberger Symposium (Moscow, May 25-27, 2016); Втором Российском Конгрессе лабораторной медицины (Москва, 12-14 октября 2016 г.); II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 6-8 декабря 2016 г.); XXII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики» (Москва, Крокус-Экспо, 21-23 марта 2017 г.); III Российском Конгрессе лабораторной медицины (Москва, 11-13 октября 2017 г.); IV Российском Конгрессе лабораторной медицины (Москва, 3-5 октября 2018 г.).

Внедрение результатов работы в практику Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику лаборатории клинической биохимии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Материалы диссертации используются на лекционных, семинарских занятиях с курсантами циклов повышения квалификации врачей на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ.

Личный вклад автора

Все этапы диссертационной работы выполнены при непосредственном участии автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор лично принимал участие в заборе материала, проводил биохимические исследования у больных первичными опухолями костей и здоровых доноров. Диссертантом осуществлены статистическая обработка, анализ и интерпретация собранных материалов, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 14 печатных работ, 3 из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований по специальности 14.03.10.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», глав «Результатов собственных исследований», обсуждения полученных результатов, выводов и указателя цитируемой литературы. Общий объем диссертации 153 листа машинописного текста, иллюстрирована 75 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы содержит 213 источников, из них 24 работы отечественных и 189 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ (обзор литературы)

Внеклеточный матрикс (ВКМ) необходим для создания среды, требуемой для развития и морфогенеза тканей. Разрушение ВКМ играет важную роль во многих физиологических процессах, например, в эмбриогенезе, регенерации ран, ангиогенезе, а также имеет большое значение при различных заболеваниях: болезнях сердечно-сосудистой системы, атеросклерозе, артрите, нефрите, синдроме поликистозных яичников, язвах тканей, а также при развитии аневризм, различных вариантов фиброза [45, 126, 182, 111, 123, 92].

Известно, что этот процесс необходим также для инвазии и метастазирования опухолей, поскольку основные структурные белки ВКМ являются главным барьером в распространении опухолевых клеток [57]. При этом показано, что прогрессирование опухолевого процесса происходит при активном вовлечении матриксных металлопротеиназ (ММП) [15].

1.1. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы.

Классификация, общая характеристика, функции

Семейство ММП (общее название матриксины) представляет собой более 20 секретируемых или связанных с поверхностью клетки цинк-зависимых эндопептидаз, которые способны к деградации практически всех компонентов ВКМ [123, 183].

Впервые активность ММП была обнаружена в коллагеназе хвоста головастика, подвергшегося метаморфозе.

В структуре всех ММП выделяют пропептидный и каталитический домены, регулирующие протеолитическую активность пептидаз. У ряда ММП, помимо вышеназванных общих зон, в молекуле имеются гемопексин-подобный, фибронектин-связывающий, трансмембранный и другие домены, совокупность которых определяет субстратную специфичность связывания пептидазы с компонентами ВКМ, клеточными поверхностями и ингибиторами ММП [40].

ММП классифицируются в зависимости от структурно-функциональных особенностей и субстратной специфичности. Основными подсемействами ММП являются коллагеназы широкого спектра действия, желатиназы/специфические коллагеназы коллагена IV типа, стромелизины, матрилизины (ММП-7, ММП-26), ММП мембранного типа, а также другие ММП [196, 199].

Коллагеназы широкого спектра действия включают: ММП-1, -8, -13, - 18. Ключевая особенность этих ферментов - их способность разрывать промежуточные коллагены I, II и III на определенном участке в три четверти от ^окончания. Коллагеназы могут также переработать множество других молекул типа КМ и ВКМ.

Желатиназы/специфические коллагеназы коллагена IV типа (желатиназа А - ММП-2 и желатина В - ММП-9). Эти ферменты легко перерабатывают денатурированные коллагены, желатины [27]. ММП-2 перерабатывают тип I, II и III коллагенов [158]. Изменения в организме человека, вызванные отсутствием активного ММП-2 связаны с автосомальной удаляющейся формой мультицентрического остеолизиса, редкое генетическое нарушение, которое вызывает разрушение и растворение костей [126]. Это позволяет предположить, что у людей ММП-2 важен для остеогенеза.

Стромелизины (ММП-3 и ММП-10) оба имеют схожие особенности субстрата, но у ММП-3 протеолитическая эффективность выше, чем у ММП- 10. Помимо переработки компонентов ВКМ, ММП-3 активизирует большое количество проММП.

Матрилизины (матрилизин 1 - ММП-7 и матрилизин 2 - ММП-26) характеризуются отсутствием гемопексиновой области. Матрилизин 1 (ММП-7) и матрилизин 2 (ММП-26) [192] также называют эндометазами [155].

ММП мембранного типа. Существует шесть мембранных типов ММП (МТ-ММП): четыре типа I трансмембранные белки (ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-24) и два - гликозилфосфатидилинозитол ^Р^ якорные белки (ММП-17 и ММП-25) [196, 199]. За исключением МТ4-ММП они все способны к активации проММП-2. Эти ферменты могут также преобразовать множество молекул ВКМ,

а МТ1-ММП проявляют коллагенолитическую активность на коллагены типа I, II и III [150]. МТ1-ММП также играет важную роль в ангиогенезе [161]. МТ5-ММП - специфичен для мозга, и главным образом выявлен в мозжечке [176]. МТ6-ММП (ММП-25) находится почти исключительно в периферических лейкоцитах крови и в анапластических астроцитомах и глобацитомах, но не в менингомах [194].

Другие ММП. К этой группе относят семь ММП, которые не относятся ни к одной из выше названных категорий. Металлоэластаза (ММП-12) главным образом находится в макрофагах [177] и играет важную роль в их перемещении [178]. Кроме того, эластин обрабатывает множество других белков. ММП-19 был идентифицирован при помощи cDNA, клонированием из печени [160] и как аутоантиген Т-клеток у пациентов с ревматоидном артритом [105]. Энамелизин (ММП-20), который обрабатывает амелогенин, прежде всего, находится в пределах недавно сформированной эмали зуба. Несовершенный амелогенин, генетическое расстройство, вызванное формированием дефектной эмали, происходит из-за мутаций гена ММП-20 на участках раскола [112]. ММП-22 был сначала клонирован из фибробластов цыпленка [206], а затем был выявлен его гомолог у человека.

ММП-23 главным образом экспрессируется в репродуктивных тканях [194]. У этого фермента нет выключателя цистеина. Этот фермент принято считать мембранным белком типа II, защищающим трансмембранную область в N терминальной части пропептида. Поскольку он имеет механизм распознавания фурина в пропептиде, он расщепляется в Гольджи в виде активного фермента во внеклеточное пространство [159].

Последнее дополнение к семейству ММП - эпилизин, или ММП-28, главным образом продуцируется в кератиноцитах. Его образцы, найденные в неповрежденной и поврежденной коже, дают возможность сделать предположение, что ММП-28 возможно функционирует в гемостазе ткани и при заживлении ран [119, 125].

Протеолитическая активность ММП может регулироваться на разных уровнях: экспрессия генов, компартментализация, превращение из зимогена в

активный фермент и, наконец, с помощью специфических ингибиторов.

ММП могут быть активированы протеиназами или in vitro различными химическими агентами [138], такими как тиол-модифицирующие агенты (ацетат 4-аминофенилмеркурата, HgCl2, и N-этилмалеимид), окисленный глутатион, кислород связывающие агенты. Низкий рН-фактор и термообработка также могут привести к активации ММП. Эти агенты с большой вероятностью действуют через цинк-цистеиновое взаимодействие цистеинового окончания [41]. Исследования активации проММП-3 при помощи соединений ртути показали, что первичный разрыв происходит внутри пропептида, и что эта реакция является скорее внутримолекулярной, чем межмолекулярный. Последующее удаление остальной части пропептида происходит из-за межмолекулярной реакции сформировавшихся промежуточных звеньев [151]. Исследования Z.Gu et al. (2002) показали, что NO активизирует проММП-9 при мозговой ишемии, реагируя с тиол-группой цистеинового окончания и формирует S-нитролизованную производную, что является демонстрацией химической активации проММП в живых организмах [75].

Протеолитическая активация ММП во многих случаях является пошаговой [138]. Начальная протеолитическая атака происходит на выставленную область петли между первой и второй спиралью пропептида. Специфика разрыва в области приманки продиктована последовательностью, найденной в каждом ММП. Удаление части пропептида, вероятно, дестабилизирует оставшийся пропептид, включая притяжение цинк-окончания цистеина, которое позволяет осуществить межмолекулярную обработку частично активизированного интермедиата ММП или других активных ММП [137]. Таким образом, заключительный шаг в активации производится ММП.

Ключевым этапом в регулировании активности ММП является превращение профермента в активный протеолитический фермент путем протеолитического удаления про-домена. Существует несколько протеиназ, которые опосредуют активацию ММП, такие как плазмин, фурин или активные ММП [183]. После активации ММП-2, -3, -7, -9 и -12 могут запускать сигнал отрицательной обратной

связи, например, путем разрушения плазминогена и, таким образом, воздействуя на преобразование плазминогена в активный плазмин. Эта сложная регуляция активности ММП необходима, учитывая, что протеиназная активность, высвобождаемая из воспалительных клеток, может привести к повреждению тканей и сохранению воспалительного ответа при хронических воспалительных заболеваниях и онкологических заболеваниях [156]. Также ММП могут запускать аутокринную обратную связь, деградируя несколько физиологических ингибиторов протеиназ, которые ингибируют протеолитическое превращение ММП, включая а1-химотрипсин, а1-протеиназы ингибитор и а2-антиплазмин. Некоторые pro-ММП также могут быть преобразованы другими ММП. Другой физиологический ингибитор а2-макроглобулин, как правило, ингибирует активность ММП, но также может быть деградирован несколькими ММП, что продлевает функцию ММП.

Функция ММП in vivo зависит от локального баланса между ними и их физиологическими ингибиторами. Значительные энергетические ресурсы человеческого организма затрачиваются для предотвращения нерегулируемого внеклеточного протеолиза ММП и других протеиназ. Например, высокие концентрации универсального ингибитора протеаз а2-макроглобулина, а1-протеиназы ингибитора и а1-химотрипсина продуцируются в печени и высвобождаются в плазму, где эти молекулы эффективно связываются с активным участком различных протеиназ [200]. Полученные комплексы ингибиторов протеиназ затем распознаются рецептором-поглотителем и быстро поглощаются макрофагами. Наиболее важными физиологическими ингибиторами функции ММП являются ТИМП, которые также могут экспрессироваться в опухоли [51]. ТИМП-1, 2, 3, 4 образуют 1:1 стехиометрические комплексы с активными ММП, что приводит к ингибированию протеолитической активности [134]. ТИМП участвуют в управлении локальной активностью ММП в тканях, причем ТИМП ингибируют весь спектр ММП. Семейство ТИМП состоит из 4-х структурно родственных белков, три из которых - ТИМП-1, 2 и 4 - секретируются в растворимой форме, а один - ТИМП-3 - связан с ВКМ. ТИМП индуцируют

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черномаз Иван Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, М. Д. Злокачественные опухоли костей / М. Д. Алиев. - М. : Издательская группа РОНЦ, 2008. - 408 с.

2. Алиев, М. Д. Современная онкоортопедия / М. Д. Алиев, Е. А. Сушенцов // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2012. - № 4. - С. 3-10.

3. Бабкина, И. В. Отдаленные результаты лечения больных саркомами костей с учетом содержания металлопротеиназ в сыворотке крови / И. В. Бабкина, А. В. Бондарев, М. Ю. Щупак [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2015. - № 41. - с. 40-45.

4. Бабкина, И. В. Отдаленные результаты лечения больных остеосаркомой кости с учетом содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови / И. В. Бабкина, И. С. Черномаз, Е. С. Герштейн [и др.] // Вопр. Биол., Мед. Фарм. Химии. - 2019. - Т. 22, № 2. - С. 35-42.

5. Герштейн, Е. С. Клиническое значение исследования ассоциированных с опухолью протеаз в опухолях и плазме крови больных колоректальным раком / Е. С. Герштейн, Е. А. Короткова, В. В. Пророков [и др.] // Молекулярная медицина. -2013. - № 1. - С.49-55.

6. Герштейн, Е.С. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы в клиническом течении и прогнозе рака яичников / Е. С. Герштейн, Д. Н. Кушлинский, Л. В. Адамяни [и др.] // Мол. Мед. - 2013. - № 6. - С. 11-20.

7. Герштейн, Е. С. Матриксные металлопротеиназы-2, 7, 8, 9 и их тканевой ингибитор 1-го типа в сыворотке крови больных раком почки: клинико-морфологические корреляции / Е. С. Герштейн, В. В. Муштенко, Е. А. Короткова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 2. - С. 94-101.

8. Герштейн, Е. С. Клинические перспективы исследования матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных раком и доброкачественными заболеваниями эндометрия / Е. С. Герштейн, С. В. Муштенко, Р. Э. Кузнецов [и др.] // Альм. Клин. Медицины. - 2017. - Т. 45, № 4. -С. 280-288.

9. Делекторская, В. В. Прогностическая значимость экспрессии матриксных металлопротеиназ в аденокарциномах толстой кишки и их метастазах / В. В. Делекторская, А. Г. Перевощиков, Д. А. Головков [и др.] // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2007. - Т. 143, № 4. - С. 434-438.

10. Жуков, Н. В. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории / Н. В. Жуков, С. А. Тюляндин // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 5. - С. 751-768.

11. Иванников, А. А. Матриксные металлопротеиназы и их тканевой ингибитор 2 типа в плазме крови первичных больных раком желудка: клинический анализ /

A. А. Иванников, В. Л. Чанг, Е. С. Герштейн [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - Т. 19, № 6. - С. 1928-1933.

12. Иванников, А. А. Анализ корреляционной зависимости между уровнями матриксных металлопротеиназ и их тканевым ингибитором 2 типа в плазме крови, опухоли и непораженной слизистой у больных раком желудка / А. А. Иванников, М. М. Давыдов, В. Л. Чанг [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2015. - Т. 20, № 4. - С. 743-747.

13. Иванников, А. А. Содержание матриксных металлопротеиназ 2, 7, 9 типа и их тканевого ингибитора 2 типа в опухолях больных раком желудка / А. А. Иванников, М. М. Давыдов, В. Л. Чанг [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2015. - Т. 20, № 4. - С. 748-752.

14. Ким, Е. А. Экспрессия VEGF и VEGFR2 в опухолях в процессе неоадъювантного лечения больных раком молочной железы / Е. А. Ким, Е. С. Герштейн, И. В. Высоцкая [и др.] // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2008. - Т. 145, № 2. - С. 206-209.

15. Клишо, Е. В. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе / Е.В. Клишо, И.

B. Кондакова, Е. Л. Чойнзонов // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - № 2. - С. 62-70.

16. Кушлинский, Н. Е. Молекулярные маркеры опухолей / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн, Л. К. Овчинникова [и др.] // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2009. - Т. 148, № 8. - С. 199-208.

17. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования / ред. Н. Е. Кушлинский, М. А. Красильников. - М. Издательство РАМН, 2017. - 632 с.

18. Кушлинский, Н. Е. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при первичных опухолях костей: клинико-морфологические корреляции / Н.Е. Кушлинский, И. С. Черномаз, Е. С. Герштейн [и др.] // Мол. Мед. - 2018. - Т. 16, № 5. - С. 45-50.

19. Мусаев, Э. Р. Первичные опухоли позвоночника / Э. Р. Мусаев // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 1. - С. 19-24.

20. Огнерубов, Н. А. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от содержания маркеров ММР-2, 7, 9 и Т1МР-2 в плазме крови / Н. А. Огнерубов, М. М. Давыдов, А. А. Иванников [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2015. - Т. 20, № 4. - С.753-758.

21. Снетков, А. И. Диагностика и хирургическое лечение доброкачественных опухолей и опухолеподобных заболеваний костей таза у детей / А. И. Снетков, А. К. Морозов, Г. Н. Берченко [и др.] // Вест. Травматол. ортопед. - 2011. - № 2. - С. 99-106.

22. Черномаз, И. С. Сравнительный анализ содержания матриксных металлоротеиназ и их тканевого ингибитора 1-го типа в сыворотке крови больных новообразованиями костей / И. С. Черномаз, И. В. Бабкина, А. В. Бондарев [и др.] // В материалах IV Российского конгресса лабораторной медицины (Москва 3-5 октября 2018г.) // Лабораторная служба. - 2018. - Т. 7, № 3. - С. 86.

23. Черномаз, И. С. Сравнительный анализ тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ при злокачественных и пограничных опухолях костей / И. С. Черномаз, И. В. Бабкина, И. Н. Кузнецов [и др.] // Технологии живых систем. -2019. - Т. 16, № 4. - С. 16-21.

24. Черномаз, И. С. Показатели выживаемости больных саркомой Юинга и хондросаркомой кости с учетом содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови / И. С. Черномаз, И. В. Бабкина, Е. С. Герштейн [и др.] // Технологии живых систем. - 2020. - Т. 17, № 1. - С. 15-22.

25. Ahn, G. O. Matrix metalloproteinase-9 is required for tumor vasculogenesis but not for angiogenesis: Role of bone marrow-derived myelomonocytic cells / G. O. Ahn, J. M. Brown // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 13, № 3. - P. 193-205.

26. Aljubran, A. H. Osteosarcoma in adolescents and adults: survival analysis with and without lung metastases / A. H. Aljubran, A. Griffin, M. Pintilie [et al.] // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, № 6. - P. 1136-1141.

27. Allan, J. A. Binding of gelatinases A and B to type-I collagen and other matrix components / J. A. Allan, A. J. Docherty, P. J. Barker [et al.] // Biochem. J. - 1995. -Vol. 309. - P. 299-306.

28. Ardi, V. C. Human neutrophils uniquely release TIMP-free MMP-9 to provide a potent catalytic stimulator of angiogenesis / V. C. Ardi, T. A. Kupriyanova, E. I. Deryugina [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2007. - Vol. 104, № 51. - P. 20262-20267.

29. Arndt, C.A. Common Musculoskeletal Tumors of Childhood and Adolescence / C. A. Arndt, P. S. Rose, A. L. Folpe [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2012. - Vol. 87, № 5. - P. 475-487.

30. Giant cell tumour of bone. In: (Fletcher C. D., Bridge J. A., Hogendoorn P. C. [et al.], editors) WHO classification of tumours of soft tissue and bone. 4th edition. Lyon (France) N. A. Athanasou, M. Bansal, R. Forsyth [et al.] - Int. Agency for Res. Cancer, 2013. - P. 321-324.

31. Bacci, G. Grade of chemotherapy-induced necrosis as a predictor of local and systemic control in 881 patients with non-metastatic osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy in a single institution / G. Bacci, M. Mercuri, A. Longhi, S. Ferrari [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41, № 14. - P. 2079-2085.

32. Baker, A. H. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / A. H. Baker, D. R. Edwards, G. Murphy // J. Cell Sci. - 2002. - Vol. 115, Pt. 19 - P. 3719-3727.

33. Belizon, A. Rapid increase in serum levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) postoperatively is associated with a decrease in the amount of intracellular MMP-9 / A. Belizon, I. Kirman, M. Karten [et al.] // Surg. Innov. - 2005. - Vol. 12, № 4. - P. 333-337.

34. Berend, K.R. Association between ratio of matrix metalloproteinase-1 to tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and local recurrence, metastasis, and survival in human chondrosarcoma / K.R. Berend, A.P. Toth, J.M. Harrelson [et al.] // J. Bone Join Surg. Incorpor. - 1998. - Vol. 80, № l. - P. 11-17.

35. Bergers, G. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis / G. Bergers, R. Brekken, G. McMahon [et al.] // Nat Cell Biol. - 2000. - Vol. 2, № 10. - P. 737-744.

36. Bielack, S. S. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols / S. S. Bielack, B. Kempf-Bielack, G. Delling [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 776-790.

37. Bovee, J. V. Up-regulation of PTHrP and Bcl-2 expression characterizes the progression of osteochondroma towards peripheral chondrosarcoma and is a late event in central chondrosarcoma / J. V. Bovee, L. J. van den Broek, A. M. Cleton-Jansen [et al.] // Lab. Invest. - 2000. - Vol. 80, № 12. - P. 1925-1934.

38. Brew, K. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function / K. Brew, D. Dinakarpandian, H. Nagase // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - Vol. 1477, № 1-2. - P. 267-283.

39. Capasso, L. Vascular endothelial growth factor expression as a biomarker of prognosis in patients with chondrosarcoma, Ewing's sarcoma and osteosarcoma. Current concepts / L. Capasso, M. Florio, M. Lillo [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. -2019. - Vol. 33 (2 Suppl. 1). - P. 39-43.

40. Catania, J. M. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies / J. M. Catania, G. Chen, A. R. Parrish // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 3. - P. F905-911.

41. Chen, L. C. Disruption of the cysteine-75 and zinc ion coordination is not sufficient to activate the precursor of human matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) / L. C. Chen, M. E. Noelken, H. Nagase // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32, № 39. - P. 10289-10295.

42. Chen, L. miR-16 inhibits cell proliferation by targeting IGF1R and the Raf1-MEK1/2-ERK1/2 pathway in osteosarcoma / L. Chen, Q. Wang, G. D. Wang [et al.] // FEBS Lett. - 2013. - Vol. 587, № 9. - P. 1366-1372.

43. Coussens, L. M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations / L. M. Coussens, B. Fingleton, L. M. Matrisian // Science. - 2002. - Vol. 295, № 5564. - P. 2387-2392.

44. Crawford, H. C. Matrix metalloproteinase-7 is expressed by pancreatic cancer precursors and regulates acinar-to-ductal metaplasia in exocrine pancreas / H. C. Crawford, C. R. Scoggins, M. K. Washington [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109, № 11. - P. 1437-1444.

45. Creemers, E. E. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? / E. E. Creemers, J. P. Cleutjens, J. F. Smits [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 3. - P. 201-210.

46. Cui, Y. Genetic polymorphisms in MMP 2, 3 and 9 genes and the susceptibility of osteosarcoma in a Chinese Han population / Y. Cui, J. J. Zhu, C. B. Ma [et al.] // Biomarkers. - 2016. - Vol. 21, № 2. - P. 160-163.

47. Damodharan, U. Expression of MMP2 and MMP9 (gelatinases A and B) in human colon cancer cells / U. Damodharan, R. Ganesan, U. C. Radhakrishnan // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2011. - Vol. 165, № 5-6. - P. 1245-1252.

48. Davis, A. M. Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review / A. M. Davis, R. S. Bell, P. J. Goodwin // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, № 2. - P. 423-431.

49. de Hingh, I. H. Circulating matrix metalloproteinase-9 is transiently elevated after colorectal surgery / I. H. de Hingh, E. T. Waas, R. M. Lomme [et al.] // Int. J. Colorectal Dis. - 2004. - Vol. 19, № 5. - P. 446-450.

50. de Visser, KE. Paradoxical roles of the immune system during cancer development / K. E. de Visser, A. Eichten, L. M. Coussens // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6, № 1. - P. 24-37.

51. Deryugina, E. I. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis / E. I. Deryugina, J. P. Quigley // Cancer Metastasis Rev. - 2006. - Vol. 25, № 1. - P. 9-34.

52. Deryugina, E. I. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions / E. I. Deryugina, J. P. Quigley // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1803, № 1. - P. 103-120.

53. Djafarzadeh, R. Exogenously added GPI-anchored tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) displays enhanced and novel biological activities / R. Djafarzadeh, A. Mojaat, A. B. Vicente [et al.] // Biol. Chem. - 2004. - Vol. 385, № 7. -P. 655-663.

54. Dong, W. Matrix metalloproteinase 2 promotes cell growth and invasion in colorectal cancer / W. Dong, H. Li, Y. Zhang [et al.] // Acta. Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). - 2011. - Vol. 43, № 11. - P. 840-848.

55. Donthineni, R. Metastatic behaviour of giant cell tumour of the spine. / R. Donthineni, L. Boriani, O. Ofluoglu [et al.] // Int. Orthop. - 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 497-501.

56. Duffy, M. J. Evidence for the clinical use of tumour markers / M. J. Duffy // Ann. Clin. Biochem. - 2004. - Vol. 41, Pt. 5 - P. 370-377.

57. Duffy, M. J. Predictive markers in breast and other cancers: a review / M. J. Duffy // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, № 3. - P. 494-503.

58. Duffy, M. J. Cancer invasion and metastasis: changing views / M. J. Duffy, P. M. McGowan, W. M. Gallagher // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 3. - P. 283-293.

59. Dufour, A. Role of the hemopexin domain of matrix metalloproteinases in cell migration / A. Dufour, N. S. Sampson, S. Zucker [et al.] // J. Cell Physiol. - 2008. -Vol. 217, № 3. - P. 643-651.

60. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P. 161174.

61. Eissa, S. Noninvasive diagnosis of bladder cancer by detection of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) and their inhibitor (TIMP-2) in urine / S. Eissa, R. Ali-Labib, M. Swellam [et al.] // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 52, № 5. - P. 13881396.

62. Evola, F.R. Biomarkers of Osteosarcoma, Chondrosarcoma, and Ewing Sarcoma / F. R. Evola, L. Costarella, V. Pavone [et al.] // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8 - P. 150.

63. Feely, M.G. Cytogenetic and molecular cytogenetic evidence of recurrent 8q24.1 loss osteochondroma / M. G. Feely, A. K. Boehm, R. S. Bridge [et al.] // Cancer Genet. Cytogenet. - 2002. - Vol. 137, № 2. - P. 102-107.

64. Pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone / Fletcher C. D. M., Unni K. K., Mertens F., eds. - Lyon: IARC Press, 2002. - 427 p.

65. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone / Fletcher C. D. M., Bridge J. A., Hogendoorn P. C. W., Mertens F., eds. - 4th ed. - Lyon: IARC, 2013. -468 p.

66. Folkman, J. Tumor angiogenesis / J. Folkman // Adv. Cancer Res. - 1985. - Vol. 43. - P. 175-203.

67. Foukas, A. F. Stage-IIB osteosarcomas around the knee. A study of MMP-9 in surviving tumour cells / A. F. Foukas, N. S. Deshmukh, R. J. Grimer [et al.] // J. Bone Joint Surg. Br. - 2002. - Vol. 84, № 5. - P. 706-711.

68. Friedl, P. Tube travel: the role of proteases in individual and collective cancer cell invasion / P. Friedl, K. Wolf // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 18. - P. 7247-7249.

69. Fu, X. Hypochlorous acid generated by myeloperoxidase modifies adjacent tryptophan and glycine residues in the catalytic domain of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin): an oxidative mechanism for restraining proteolytic activity during inflammation / X. Fu, S. Y. Kassim, W. C. Parks [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 31. - P. 28403-28409.

70. Gao, X. H. Overexpression of twist and matrix metalloproteinase-9 with metastasis and prognosis in gastric cancer / X. H. Gao, X. Q. Yang, B. C. Wang [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2013. - Vol. 14, № 9. - P. 5055-5060.

71. Gaspar, N. Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration / N. Gaspar, D. S. Hawkins, U. Dirksen [et al.] // J Clin Oncol. -2015. - Vol. 33, № 27. - P. 3036-3046.

72. Geller, D.S. Osteosarcoma: a review of diagnosis, management, and treatment strategies / D. S. Geller, R. Gorlick // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2010. - Vol. 8, № 10. - P. 705-718.

73. Gohji, K. Serum matrix metalloproteinase-2 and its density in men with prostate cancer as a new predictor of disease extension / K. Gohji, N. Fujimoto, I. Hara [et al.] // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 79, № 1. - P. 96-101.

74. Grohar, P.J. Advances in the Treatment of Pediatric Bone Sarcomas / P. J. Grohar, K. A. Janeway, L. D. Mase [et al.] // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. -2017. - Vol. 37. - P. 725-735.

75. Gu, Z. S-Nitrosylation of matrix metalloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death / Z. Gu, M. Kaul, B. Yan [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 297, №5584. - P. 1186-1190.

76. Guo, Y. Tectorigenin inhibits osteosarcoma cell migration through downregulation of matrix metalloproteinases in vitro / Y. Guo, Y. H. Chen, Z. H. Cheng [et al.] // Anticancer Drugs. - 2016. - Vol. 27, №6. - P. 540-546.

77. Hadler-Olsen, E. Matrix metalloproteinases in cancer: their value as diagnostic and prognostic markers and therapeutic targets / E. Hadler-Olsen, J.-O. Winberg, L. Uhlin-Hansen // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34, №4. - P. 2041-2051.

78. Hameed, M. Primary malignant bone tumors—recent developments / M. Hameed, H. Dorfman // Semin. Diagn. Pathol. - 2011. - Vol. 28, №1. - P. 86-101.

79. Han, I. Expression of macrophage migration inhibitory factor relates to survival in high-grade osteosarcoma / I. Han, M.R. Lee, K. W. Nam [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2008. - Vol. 466, №9. - P. 2107-2113.

80. Han, J. High serum alkaline phosphatase cooperating with MMP-9 predicts metastasis and poor prognosis in patients with primary osteosarcoma in Southern China / J. Han, B. Yong, C. Luo [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 10. - P. 37.

81. Han, Y. H. Expression of CD147, PCNA, VEGF, MMPs and their clinical significance in the giant cell tumor of bones / Y. H. Han, B. Gao, J. H. Huang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, №7. - P. 8846-8852.

82. Han, X. G. TIMP3 regulates osteosarcoma cell migration, invasion, and chemotherapeutic resistances / X. G. Han, Y. Li, H. M. Mo [et al.] // Tumour Biol. -2016. - Vol. 37, №7. - P. 8857-8867.

83. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, №5. - P. 646-674.

84. Harting, M. T. Long-term survival after aggressive resection of pulmonary metastases among children and adolescents with osteosarcoma / M. T. Harting, M. L. Blakely, N. Jaffe [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 2006. - Vol. 41, №1. - P. 194-199.

85. Higashiguchi, T. Clinical impact of matrix metalloproteinase-7 mRNA expression in the invasive front and inner surface of tumor tissues in patients with colorectal cancer / T. Higashiguchi, T. Hotta, K. Takifuji [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2007. - Vol. 50, №10. - P. 1585-11593.

86. Himelstein, B. P. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) expression in childhood osseous osteosarcoma / B. P. Himelstein, N. Asada, M. R. Carlton [et al.] // Med. Pediatr. Oncol. - 1998. - Vol. 31, №6. - P. 471-474.

87. Hong, S.W. Matrix metalloproteinase-2 and -7 expression in colorectal cancer / S. W. Hong, Y. K. Kang, B. Lee // J. Korean Soc. Coloproctol. - 2011. - Vol. 27, №3. - P. 133-139.

88. Hornebeck, W. The elastin connection and melanoma progression / W. Hornebeck, A. Robinet, L. Duca [et al.] // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25, №4. - P. 2617-2625.

89. Huang, L. W. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors / L. W.

Huang, A. P. Garrett, D. A. Bell [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 77, №3. - P. 369-376.

90. Huang, J. F. Elevated expression of matrix metalloproteinase-3 in human osteosarcoma and its association with tumor metastasis / J. F. Huang, W. X. Du, J. J. Chen // J. BUON. - 2016. - Vol. 21, №5. - P. 1279-1286.

91. Hurst, N.G. Elevated serum matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) concentration predicts the presence of colorectal neoplasia in symptomatic patients / N. G. Hurst, D. D. Stocken, S. Wilson [et al.] // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97, №7. - P. 971-977.

92. Hwang, H.S. Fibronectin fragment-induced expression of matrix metalloproteinases is mediated by MyD88-dependent TLR-2 signaling pathway in human chondrocytes / H. S. Hwang, S. J. Park, E. J. Cheon [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. 320.

93. Isakoff, M.S. Osteosarcoma: Current Treatment and a Collaborative Pathway to Success / M. S. Isakoff, S.S. Bielack, P. Meltzer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, №27. - P. 3029-3035.

94. Islekel, H. Matrix metalloproteinase-9, -3 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in colorectal cancer: relationship to clinicopathological variables / H. Islekel, G. Oktay, C. Terzi [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2007. - Vol. 25, №4. -P. 433-441.

95. Jaffe, N. Osteosarcoma: review of the past, impact on the future. The American experience / N. Jaffe // Cancer Treat. Res. - 2009. - Vol. 152. - P. 239-262.

96. Jawad, M. U. In brief: classifications in brief: enneking classification: benign and malignant tumors of the musculoskeletal system / M. U. Jawad, S. P. Scully // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2010. - Vol. 468, № 7. - P. 2000-2002.

97. Jumper, C. Determination of the serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in patients with either advanced small-cell lung cancer or non-small-cell lung cancer prior to treatment / C. Jumper, E. Cobos, C. Lox // Respir. Med. - 2004. - Vol. 98, № 2. - P. 173-177.

98. Kager, L. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols / L. Kager, A. Zoubek, U. Potschger [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 10. - P. 2011-2018.

99. Kamat, A. A. The clinical relevance of stromal matrix metalloproteinase expression in ovarian cancer / A. A. Kamat, M. Fletcher, L. M. Gruman [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 1707-1714.

100. Kang, H. G. RECK expression in osteosarcoma: Correlation with matrix metalloproteinases activation and tumor invasiveness / H. G. Kang, H. S. Kim, K. J. Kim [et al.] // J. Orthop. Res. - 2007. - Vol. 25, № 5. - P. 696-702.

101. Kaplan, R. N. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche / R. N. Kaplan, R. D. Riba, S. Zacharoulis [et al.] // Nature. -2005. - Vol. 438, № 7069. - P. 820-827.

102. Kessenbrock, K. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment / K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Werb // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 1. - P. 52-67.

103. Kirman, I. Altered plasma matrix metalloproteinase-9/tissue metalloproteinase-1 concentration during the early postoperative period in patients with colorectal cancer / I. Kirman, S. Jain, V. Cekic [et al.] // Surg. Endosc. - 2006. - Vol. 20, № 3. - P.482-486.

104. Kojima, T. Inhibition of human osteosarcoma cell migration and invasion by a gene silencer, pyrrole-imidazole polyamide, targeted at the human MMP9 NF-kB binding site / T. Kojima, X. Wang, K. Fujiwara [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2014. -Vol. 37, № 9. - P.1460-1465.

105. Kolb, C. The matrix metalloproteinase RASI-1 is expressed in synovial blood vessels of a rheumatoid arthritis patient / C. Kolb, S. Mauch, H. H. Peter [et al.] // Immunol. Lett. - 1997. - Vol. 57, № 1-3 - P. 83-88.

106. Korpi, J. T. Expression of matrix metalloproteinases-2, -8, -13, -26, and tissue inhibitors of metalloproteinase-1 in human osteosarcoma / J. T. Korpi, J. Hagström, N. Lehtonen [et al.] // Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 20, № 1 - P. 18-22.

107. Kunz, P. Elevated ratio of MMP2/MMP9 activity is associated with poor response to chemotherapy in osteosarcoma / P. Kunz, H. Sähr, B. Lehner [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 223.

108. Lana, S. E. Identification of matrix metalloproteinases in canine neoplastic tissue / S. E. Lana, G. K. Ogilvie, R. A. Hansen [et al.] // Am. J. Vet. Res. - 2000. - Vol. 61, №2. - P. 111-114.

109. Langenskiold, M. Increased plasma MMP-2 protein expression in lymph node-positive patients with colorectal cancer / M. Langenskiold, L. Holmdahl, P. Falk [et al.] // Int. J. Colorectal Dis. - 2005. - Vol. 20, № 3. - P. 245-252.

110. Le Maux Chansac, B. Potentiation of NK cell-mediated cytotoxicity in human lung adenocarcinoma: role of NK-G2D-dependent pathway / B. Le Maux Chansac, D. Misse, C. Richon [et al.] // Int. Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 7. - P. 801-810.

111. Lewandowski, K. C. Increased circulating levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 in women with the polycystic ovary syndrome / K. C. Lewandowski, J. Komorowski, C. J. O'Callaghan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, № 3. - P. 1173-1177.

112. Li, W. Reduced hydrolysis of amelogenin may result in X-linked amelogenesis imperfect / W. Li, C. W. Gibson, W. R. Abrams [et al.] // Matrix Biol. - 2001. - Vol. 19. - P. 755-760.

113. Lin, W. W. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer / W. W. Lin, M. Karin // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 5. - P. 11751183.

114. Lin, F. Evaluation of the expression and role of IGF pathway biomarkers in human sarcomas / F. Lin, Z. Shen, X. Xu [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2013. - Vol. 26, № 1. - P. 169-177.

115. Liotta, L. A. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / L. A. Liotta, K. Tryggvason, S. Garbisa [et al.] // Nature. - 1980. - Vol. 284, № 5751. - P. 67-68.

116. Littlepage, L. E. Matrix metalloproteinases contribute distinct roles in neuroendocrine prostate carcinogenesis, metastasis, and angiogenesis progression / L. E.

Littlepage, M. D. Sternlicht, N. Rougier [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, № 6. -P. 2224-2234.

117. Liu, H. Predictive value of MMP-7 expression for response to chemotherapy and survival in patients with non-small cell lung cancer / H. Liu, T. Zhang, X. Li [et al.] // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99, № 11. - P. 2185-2192.

118. Liu, Z. Expression of MMP-2 and TIMP-3 with incidence and prognosis of giant-cell tumor of the bone / Z. Liu, Y. Ren, F. Zhu // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16, № 1. -P. 721-726.

119. Lohi, J. Epilysin, a novel human matrix metalloproteinase (MMP-28) expressed in testis and keratinocytes and in response to injury / J. Lohi, C. L. Wilson, J. D. Roby [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 13. - P. 10134-10144.

120. Loukopoulos, P. Matrix metalloproteinase-2 and -9 involvement in canine tumors / P. Loukopoulos, B. A. Mungall, R. C. Straw [et al.] // Vet. Pathol. - 2003. - Vol. 40, № 4. - P. 382-394.

121. Lynch, C. C. MMP-7 promotes prostate cancer-induced osteolysis via the solubilization of RANKL / C. C. Lynch, A. Hikosaka, H. B. Acuff [et al.] // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 7, № 5. - P. 485-496.

122. Malcherczyk, D. Expression of MMP-9 decreases metastatic potential of Chondrosarcoma: an immunohistochemical study / D. Malcherczyk, T. J. Heyse, B. F. El-Zayat [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 9.

123. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C. J. Malemud // Front Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P. 1696-1701.

124. Mannello, F. Tissue inhibitors of metalloproteinases and programmed cell death: conundrums, controversies and potential implications / F. Mannello, G. Gazzanelli // Apoptosis. - 2001. - Vol. 6, № 6. - P. 479-482.

125. Marehenko, G.N. MMP-28, a new human matrix metalloproteinase with an unusual cysteine-switch sequence is widely expressed in tumors / G. N. Marehenko, A. Y. Strongin // Gene. - 2001. - Vol. 265, № 1-2. - P. 87-93.

126. Martignetti, J.A. Mutation of the matrix metalloproteinase 2 gene (MMP2) causes a multicentric osteolysis and arthritis syndrome / J. A. Martignetti, A. A. Aqeel, W. A. Sewairi [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 28, № 3. - P. 261-265.

127. Matrisian, L.M. Matrix metalloproteinase gene expression / L. M. Matrisian // Ann. New York Acad. Sci. U S A.- 1994. - Vol. 732. - P. 42-50.

128. Mentzel, T. The association between tumour progression and vascularity in myxofibrosarcoma and myxoid/round cell liposarcoma / T. Mentzel, L. F. Brown, H. F. Dvorak [et al.] // Virchows Arch. - 2001. - Vol. 438, № 1. - P. 13-22.

129. Mignatti, P. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis / P. Mignatti, D. B. Rifkin // Enzyme Protein. - 1996. - Vol. 49, № 1-3. -P. 117-137.

130. Mirabello, L. Height at diagnosis and birth-weight as risk factors for osteosarcoma / L. Mirabello, R. Pfeiffer, G. Murphy [et al.] // Cancer Causes Control. -2011. - Vol. 22, № 6. - P. 899-908.

131. Mitsiades, N. Matrix metalloproteinase-7-mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity / N. Mitsiades, W. H. Yu, V. Poulaki [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, № 2. - P. 577-581.

132. Morrison, C. J. Matrix metalloproteinase proteomics: substrates, targets, and therapy / C. J. Morrison, G. S. Butler, D. Rodriguez [et al.] // Curr. Opin. Cell Biol. -2009. - Vol. 21, № 5. - P. 645-653.

133. Motrescu, E. R. Cancer cells, adipocytes and matrix metalloproteinase 11: a vicious tumor progression cycle / E. R. Motrescu, M. C. Rio // Biol. Chem. - 2008. -Vol. 389, № 8. - P. 1037-1041.

134. Murphy, G. The ADAMs: signalling scissors in the tumour microenvironment / G. Murphy // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8, №12. - P. 932-941.

135. Murphy, G. Progress in matrix metalloproteinase research / G. Murphy, H. Nagase // Mol. Aspects Med. - 2008. - Vol. 29, № 5. - P. 290-308.

136. Nabeshima, K. Emmprin (basigin/CD147): matrix metalloproteinase modulator and multifunctional cell recognition molecule that plays a critical role in cancer

progression / K. Nabeshima, H. Iwasaki, K. Koga [et al.] // Pathol. Int. - 2006. - Vol. 56, № 7. - P. 359-367.

137. Nagase, H. Stepwise activation mechanisms of the precursor of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin) by proteinases and (4-aminophenyl)mercuric acetate / H. Nagase, J. J. Enghild, K. Suzuki [et al.] // Biochemistry. - 1990. - Vol. 29, № 24. -P. 5783-5789.

138. Nagase, H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases / H. Nagase // Biol. Chem. - 1997. - Vol. 378, № 3-4 - P. 151-160.

139. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 69, № 3 - P. 562-573.

140. Nakajima, M. Serum and plasma M(r) 92,000 progelatinase levels correlate with spontaneous metastasis of rat 13762NF mammary adenocarcinoma / M. Nakajima, D. R. Welch, D. M. Wynn [et al.] // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53, №23. - P. 5802-5807.

141. Nakamura, E. S. Inhibition of lymphangiogenesis-related properties of murine lymphatic endothelial cells and lymph node metastasis of lung cancer by the matrix metalloproteinase inhibitor MMI270 / E. S. Nakamura, K. Koizumi, M. Kobayashi [et al.] // Cancer Sci. - 2004. - Vol. 95, № 1. - P. 25-31.

142. Nawa, G. Prognostic significance of Ki67 (MIB1) proliferation index and p53 over-expression in chondrosarcomas / G. Nawa, T. Ueda, S. Mori [et al.] // Int. J. Cancer. - 1996. - Vol. 69, № 2. - P. 86-91.

143. Nelson, A.R. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications / A. R. Nelson, B. Fingleton, M. L. Rothenberg [et al.] // J. Clin. Oncol. -2000. - Vol. 18, № 5. - P. 1135-1149.

144. Nicolson, G. L. Organ specificity of tumor metastasis: role preferential adhesion, invasion and growth of malignant cells at specific secondary sites / G. L. Nicolson // Cancer Metastasis Rev. - 1988. - Vol. 7, № 2. - P. 143-188.

145. Nielsen, G. P. Diagnostic Pathology Bone / G. P. Nielsen, A. E. Rosenberg, V. Deshpande [et al.] // Canada: Amirsys, 2013. - P. 2-21.

146. Nikkola, J. High serum levels of matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-1 are associated with rapid progression in patients with metastatic

melanoma / J. Nikkola, P. Vihinen, M. S. Vuoristo [et al.] // Clin. Cancer Res. 2005. -Vol. 11, № 14. - P. 5158-5166.

147. Niu, X. Primary Bone Tumors: Epidemiologic Comparison of 9200 Patients Treated at Beijing Ji Shui Tan Hospital, Beijing, China, With 10 165 Patients at Mayo Clinic, Rochester, Minnesota / X. Niu, H. Xu, C. Y. Inwards [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2015. - Vol. 139, № 9. - P. 1149-1155.

148. Nuovo, G. J. Correlation of the in situ detection of polymerase chain reaction-amplified metalloproteinase complementary DNAs and their inhibitors with prognosis in cervical carcinoma / G. J. Nuovo, P. B. MacConnell, A. Simsir [et al.] // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55, № 2. - P. 267-275.

149. Oh, J. The membrane-anchored MMP inhibitor RECK is a key regulator of extracellular matrix integrity and angiogenesis / J. Oh, R. Takahashi, S. Kondo [et al.] // Cell. - 2001. - Vol. 107, № 6. - P. 789-800.

150. Ohuchi, E. Membrane type 1 matrix metalloproteinase digests interstitial collagens and other extracellular matrix macromolecules / E. Ohuchi, K. Imai, Y. Fujii [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 4. - P. 2446-2451.

151. Okada, Y. The precursor of a metalloendopeptidase from human rheumatoid synovial fibroblasts: purification and mechanisms of activation by endopeptidases and 4-aminophenylmercuric acetate / Y. Okada, E. D. Harris, H. Nagase // Biochem J. -1988. - Vol. 254, №3. - P. 731-741.

152. Osborne, T. S. A review of the association between osteosarcoma metastasis and protein translation / T. S. Osborne, C. Khanna // J. Comp. Pathol. - 2012. - Vol. 146, № 2-3. - P. 132-142.

153. Overall, C. M. Regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase expression / C. M. Overall // Ann. New York Acad. Sci. U S A - 1994. - Vol. 732. - P. 51-64.

154. Padera, T. P. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics / T. P. Padera, A. Kadambi, E. di Tomaso [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 296, № 5574. - P. 1883-1886.

155. Park, H. I. Identification and characterization of human endometase (matrix metalloproteinase-26) from endometrial tumor / H. I. Park, J. Ni, F. E. Gerkema [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 27. - P. 20540-20544.

156. Parks, W. C. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity / W. C. Parks, C. L. Wilson, Y. S. Lopez-Boado // Nat. Rev. Immunol. -2004. - Vol. 4, № 8. - P. 617-629.

157. Patel, P. O. Investigating the role of LSD2 as an epigenetic regulator in Ewing sarcoma / P. O. Patel, K. I. Pishas, C. Taslim [et al.] // Oncotarget. - 2019. - Vol. 10, № 39. - P. 3865-3878.

158. Patterson, M. L. Specific collagenolysis by gelatinase A, MMP-2, is determined by the hemopexin domain and not the fibronectin-like domain / M. L. Patterson, S. J. Atkinson, V. Knauper [et al.] // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 503, № 2-3. - P. 158-162.

159. Pei, D. Leukolysin/MMP25/MT6-MMP: a novel matrix metalloproteinase specifically expressed in the leukocyte lineage / D. Pei // Cell Res. - 1999. - Vol. 9, №

4. - P. 291-303.

160. Pendas, A. M. Identification and characterization of a novel human matrix metalloproteinase with unique structural characteristics, chromosomal location, and tissue distribution / A. M. Pendas, V. Knauper, X. S. Puente [et al.] // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 272, № 7. - P. 4281-4286.

161. Pepper, M. S. Extracellular proteolysis and angiogenesis / M. S. Pepper // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86, № 1. - P. 346-355.

162. Picci, P. Osteosarcoma (osteogenic sarcoma) / P. Picci // Orphanet J. Rare Dis. -2007. - Vol. 2. - P. 6.

163. Pintucci, G. Angiogenesis and the fibrinolytic system / G. Pintucci, A. Bikfalvi,

5. Klein [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 1996. - Vol. 22, № 6. - P. 517-524.

164. Pohlig, F. Glucosamine sulfate suppresses the expression of matrix metalloproteinase-3 in osteosarcoma cells in vitro / F. Pohlig, J. Ulrich, U. Lenze [et al.] // BMC Complement Altern. Med. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 313.

165. Poletajew, S. Current concepts on pathogenesis and biology of metastatic osteosarcoma tumors / S. Poletajew, L. Fus, A. Wasiutynski // Ortop. Traumatol. Rehabil. - 2011. - Vol. 13, № 6. - P. 537-545.

166. Ramnath, N. Matrix metalloproteinase inhibitors / N. Ramnath, P. J. Creaven // Curr. Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 96-102.

167. Ranuncolo, S. M. Plasma MMP-9 (92 kDa-MMP) activity is useful in the follow-up and in the assessment of prognosis in breast cancer patients / S. M. Ranuncolo, E. Armanasco, C. Cresta [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, № 5. - P. 745-751.

168. Ray, J. M. The role of matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumour invasion, metastasis and angiogenesis / J. M. Ray, W. G. Stetler-Stevenson // Eur. Respir. J. - 1994. - Vol. 7, № 11. - P. 2062-2072.

169. Ritter, J. Osteosarcoma / J. Ritter, S. S. Bielack // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 7. - P. vii320-vii325.

170. Ross, J. S. Prognostic significance of matrix metalloproteinase 2 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 expression in prostate cancer / J. S. Ross, P. Kaur, C. E. Sheehan [et al.] // Mod. Pathol. - 2003. - Vol. 16, № 3. - P. 198-205.

171. Roy, R. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species / R. Roy, G. Louis, K. R. Loughlin [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 20. - P. 6610-6617.

172. Rupp, P. A. Matrix metalloproteinase 2-integrin alpha(v)beta3 binding is required for mesenchymal cell invasive activity but not epithelial locomotion: a computational time-lapse study / P. A. Rupp, R. P. Visconti, A. Czirok [et al.] // Mol. Biol. Cell. -2008. - Vol. 19, № 12. - P. 5529-5540.

173. Sabeh, F. Tumor cell traffic through the extracellular matrix is controlled by the membrane-anchored collagenase MT1-MMP / F. Sabeh, I. Ota, K. Holmbeck [et al.] // J. Cell Biol. - 2004. - Vol. 167, № 4. - P. 769-781.

174. Sabeh, F. Protease-dependent versus -independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited / F. Sabeh, R. Shimizu-Hirota, S. J. Weiss // J. Cell Biol. - 2009. - Vol. 185, № 1. - P. 11-19.

175. Schröpfer, A. Expression pattern of matrix metalloproteinases in human gynecological cancer cell lines / A. Schröpfer, U. Kammerer, M. Kapp [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 553.

176. Sekine-Aizawa, Y. Matrix metalloproteinase (MMP) system in brain: identification and characterization of brain-specific MMP highly expressed in cerebellum / Y. Sekine-Aizawa, E. Hama, K. Watanabe [et al.] // Eur. J. Neurosci. -2001. - Vol. 13, № 5. - P. 935-948.

177. Shapiro, S. D. Cloning and characterization of a unique elastolytic metalloproteinase produced by human alveolar macrophages / S. D. Shapiro, D. K. Kobayashi, T. J. Ley // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 32. - P. 23824-23829.

178. Shipley, J. M. Metalloelastase is required for macrophage-mediated proteolysis and matrix invasion in mice / J. M. Shipley, R. L. Wesselschmidt, D. K. Kobayashi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1996. - Vol. 93, № 9. - P. 3942-3946.

179. Shuman Moss, L. A. Matrix metalloproteinases: changing roles in tumor progression and metastasis / L. A. Shuman Moss, S. Jensen-Taubman, W. G. StetlerStevenson // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 181, № 6. - P. 1895-1899.

180. Singer, F. R. Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice / F. R. Singer, D. R. Eyre // Cleve. Clin. J. Med. - 2008. - Vol. 75, № 10. - P. 739-750.

181. Smeland, S. Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG VIII: prognostic factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders / S. Smeland, C. Muller, T. A. Alvegard [et al.] // Eur. J. Cancer.- 2003. - Vol. 39, № 4. - P. 488-494.

182. Spinale, F.G. Matrix metalloproteinases: regulation and dysregulation in the failing heart / F. G. Spinale // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90, № 5. - P. 520-530.

183. Sternlicht, M.D. How Matrix Metalloproteases Regulate Cell Behavior / M. D. Sternlicht, Z. Werb // Ann. Rev. Cell Develop. Biol. - 2001. - Vol. 17. - P. 463-516.

184. Sounni, N. E. Membrane type-1 matrix metalloproteinase and TIMP-2 in tumor angiogenesis / N. E. Sounni, M. Janssen, J. M. Foidart [et al.] // Matrix Biol. - 2003. -Vol. 22, № 1. - P. 55-61.

185. Stetler-Stevenson, W. G. Type IV, collagenases in tumor invasion and metastasis / W. G. Stetler-Stevenson // Cancer Metastasis Rev. - 1990. - Vol. 9, № 4. - P. 289303.

186. Su, Y. Dryofragin inhibits the migration and invasion of human osteosarcoma U2OS cells by suppressing MMP-2/9 and elevating TIMP-1/2 through PI3K/AKT and p38 MAPK signaling pathways / Y. Su, D. Wan, W. Song // Anticancer Drugs. - 2016.

- Vol. 27, № 7. - P. 660-668.

187. Szuhai, K. Molecular pathology and its diagnostic use in bone tumors / K. Szuhai, A. M. Cleton-Jansen, P. C. Hongedoorn [et al.] // Can. Genet. - 2012. - Vol. 205, № 5.

- P. 193-204.

188. Ta H. T. Osteosarcoma treatment: state of the art / H. T. Ta, C. R. Dass, P. F. Choong [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2009. - Vol. 28, № 1-2. - P. 247-263.

189. Tang, Ch.-H. Involvement of matrix metalloproteinase-3 in CCL5/CCR5 pathway of chondrosarcoma metastasis / Ch.-H. Tang, A. Tamamoto, Y.-T. Lin [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2010. - Vol. 79, № 2. - P. 209-217.

190. Tsai, C.H. Sphingosine-1-phosphate suppresses chondrosarcoma metastasis by upregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase 3 through suppressing miR-101 expression / C. H. Tsai, D. Y. Yang, C. Y. Lin [et al.] // Mol. Oncol. - 2017. - Vol. 11, № 10 - P. 1380-1398.

191. Uchibori, M. Increased expression of membrane-type matrix metalloproteinase-1 is correlated with poor prognosis in patients with osteosarcoma / M. Uchibori, Y. Nishida, T. Nagasaka [et al.] // Int. J. Oncol. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 33-42.

192. Uria, J. A. Matrilysin-2, a new matrix metalloproteinase expressed in human tumors and showing the minimal domain organization required for secretion, latency, and activity / J. A. Uria, C. Lopez-Otin // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, № 17. - P. 4745-4751.

193. van Oosterwijk, J. G. Update on targets and novel treatment options for highgrade osteosarcoma and chondrosarcoma / J. G. van Oosterwijk, J. K. Anninga, H. Gelderblom [et al.] // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2013. - Vol. 27, № 5. - P. 1021-1048.

194. Velasco, G. Human MT6-matrix metalloproteinase: identification, progelatinase A activation, and expression in brain tumors / G. Velasco, S. Cal, A. Merlos-Suarez [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, № 4. - P. 877-882.

195. Viros, D. Prognostic role of MMP-9 expression in head and neck carcinoma patients treated with radiotherapy or chemoradiotherapy / D. Viros, M. Camacho, I. Zarraonandia [et al.] // Oral Oncol. - 2013. - Vol. 49, № 4. - P. 322-325.

196. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, № 8. - P. 827-839.

197. Wang, Z. ß-elemene enhances anticancer bone neoplasms efficacy of paclitaxel through regulation of GPR124 in bone neoplasms cells / Z. Wang, Y. Li, F. Zhou [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16, № 2. - P. 2143-2150.

198. Weiss, S. J. Oxidative autoactivation of latent collagenase by human neutrophils / S. J. Weiss, G. Peppin, X. Ortiz // Science. - 1985. - Vol. 227, № 4688. - P. 747-749.

199. Westermarck, J. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion / J. Westermarck, V. M. Kahari // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, № 8. - P. 781792.

200. Woessner, J. F. Matrix Metalloproteinases and TIMPs / J. F. Woessner, H. Nagase. - New York: Oxford Univ. Press, 2000.

201. Wolf, K. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion / K. Wolf, Y. I. Wu, Y. Liu [et al.] // Nat. Cell. Biol. -2007. - Vol. 9, № 8. - P. 893-904.

202. Worch, J. Osteosarcoma in children 5 years of age or younger at initial diagnosis / J. Worch, K. K. Matthay, J. Neuhaus [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2010. - Vol. 55, № 2. - P. 285-289.

203. Wu, D. Screening of diagnostic markers for osteosarcoma / D. Wu, K. Chen, Y. Bai [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. 2415-2420.

204. Wyckoff, J. A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors / J. Wyckoff, W. Wang, E. Y. Lin [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 19. - P. 7022-7029.

205. Yamamura, T. Expression of membrane-type-1-matrix metalloproteinase and metalloproteinase-2 in nonsmall cell lung carcinomas / T. Yamamura, K. Nakanishi, S. Hiroi [et al.] // Lung Cancer. - 2002. - Vol. 35, № 3. - P. 249-255.

206. Yang, M. Cloning and characterization of a novel matrix metalloproteinase (MMP), CMMP, from chicken embryo fibroblasts: CMMP, Xenopus XMMP, and human MMP 19 have a conserved unique cysteine in the catalytic domain / M. Yang, M. Kurkinen // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 28. - P. 17893-17900.

207. Yang, S.F. Upregulation of miR-328 and inhibition of CREB-DNA-binding activity are critical for resveratrol-mediated suppression of matrix metalloproteinase-2 and subsequent metastatic ability in human osteosarcomas / S. F. Yang, W. J. Lee, P. Tan [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 5. - P. 2736-2753.

208. Yao, M. Expression of MMPs is dependent on the activity of mitogen-activated protein kinase in chondrosarcoma / M. Yao, X. Wang, Y. Zhao [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 15, № 2. - P. 915-921.

209. Ye, C. Beclin-1 knockdown decreases proliferation, invasion and migration of Ewing sarcoma SK-ES-1 cells via inhibition of MMP-9 / C. Ye, X. Yu, X. Liu [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 15, № 3. - P. 3221-3225.

210. Yeh, W. L. Leptin induces migration and invasion of glioma cells through MMP-13 production / W. L. Yeh, D. Y. Lu, M. J. Lee [et al.] // Glia. - 2009. - Vol. 57, № 4. -P. 454-464.

211. Yi, W.R. Downregulation of IDH2 exacerbates the malignant progression of osteosarcoma cells via increased NF-kB and MMP-9 activation / W. R. Yi, Z. H. Li, B. W. Qi [et al.] // Oncol. Rep. - 2016. - Vol. 35, № 4. - P. 2277-2285.

212. Zhang, M. Association of MMP-2 expression and prognosis in osteosarcoma patients / M. Zhang, X. Zhang // Int. J. Clin. Exper. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 11. - P. 14965-14970.

213. Zucker, S. Plasma matrix metalloproteinases 7 and 9 in patients with metastatic breast cancer treated with marimastat or placebo: Eastern Cooperative Oncology Group trial E2196 / S. Zucker, M. Wang, J. A. Sparano [et al.] // Clin. Breast Cancer. - 2006. -Vol. 6, № 6. - P. 525-529.