Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Сагинова, Евгения Андреевна

• Сагинова, Евгения Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сагинова, Евгения Андреевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ожирение и кард и о - ренальные взаимоотношения.

1.2. Клинико-морфологические особенности поражения почек при ожирении.

1.3. Механизмы повреждения почек гормонами и медиаторами, вырабатываемыми жировой тканью.

1.3.1. Роль лептина.

1.3.2. Роль других гормонов и медиаторов жировой ткани.

1.4. Механизмы повреждения почек.

1.4.1. Эндотелиальная дисфункция.

1.4.2. Гипергомоцистеинемия.

1.4.3. Олигонефрония.

1.4.4. Нарушение внутрикпубочковой и внутрипочечной гемодинамики.

1.5. Подходы к нефропротекции.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Проспективная часть исследования

2.1.1. Общеклинические методы исследования.

2.1.2. Специальные методы исследования.

2.2. Ретроспективная часть исследования: общеклинические и специальные методы исследования.

2.3. Статистический анализ полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИСЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты проспективного клинического исследования.

3.1.1. Основные кпинико-лабораторные характеристики обследованных больных.

3.1.2. Оценка состояния внутрипочечной гемодинамики.

3.1.3. Связь повышения сывороточного уровня различных факторов (лептина, ЭТИ, гомоцистеина, мочевой кислоты) с нарушением внутрипочечной гемодинамики.

3.1.4. Оценка состояния эндотелиальной системы.

3.2. Результаты ретроспективного исследования.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением»

Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений большое значение в последнее время придают ожирению, прежде всего абдоминальному (B.C. Моисеев, 1997; Р.Г. Оганов, 2004; S. Kenchaiah и соавт., 2002). При этом поражение органов-мишеней при ожирении объясняют преимущественно за счет сочетающихся с ним артериальной гипертонии (АГ), нарушениями обмена мочевой кислоты (МК), а также инсулинорезистентностью (H.A. Мухин, 1993; М.В. Шестакова и соавт., 1999; A.C. Донсков и соавт., 2001; G.M. Reaven и соавт., 1999; S. Yanovski и соавт., 2002).

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что у больных ожирением существенно чаще, чем в общей популяции, отмечают появление белка в моче от уровня микроальбуминурии (МАУ) до значительной протеинурии (ПУ)(В.!. Kasiske и соавт., 1986; Е. Reisin, 2001). При морбидном ожирении описано развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), при котором выявляли «большую» (> 3,0 г/сутки) ПУ, как правило, не сопровождающуюся гипоальбуминемией (J.C. Jennette и соавт., 1987; R.R. Bailey и соавт., 1989; R.R. Verani и соавт., 1992; N. Kambham и соавт., 2001). Ожирение также рассматривают в ряду независимых факторов, обусловливающих снижение почечной выживаемости при lgA-нефропатии (F. Bonnet и соавт.,

2001), у больных, перенесших одностороннюю нефрэктомию (М. Praga и соавт., 2000) и у реципиентов почечного трансплантата (Т. Pfeiffer и соавт., 1994; H.U. Meier-Kriesche и соавт., 1999).

Появление МАУ и ПУ у больных ожирением в отсутствие других метаболических нарушений (инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа - СД-2, гиперурикемии) и высокой АГ позволяют предположить участие в формировании поражения почек медиаторов, продуцируемых непосредственно адипоцитами, в том числе фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), и особенно лептина (J. Sethi и соавт., 1999; A. Wicek и соавт., 2002; G. Wolf и соавт., 2002). К числу эффектов лептина относят индукцию фиброгенеза в ткани почки путем стимуляции экспрессии на поверхности мезангиальных клеток рецепторов к трансформирующему фактору роста-бета (ТФР-ß), увеличения интенсивности пролиферации эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, а также активации локально-почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (С. Karlsson и соавт., 1998; G. Wolf и соавт., 1999; D.C. Han и соавт., 2001). Развитие поражения почек у пациентов с ожирением, в том числе свойственной им стойкой гиперфильтрации, традиционно объясняемой только избытком жировой ткани (С. Chagnac и соавт., 2000), определяется действием лептина и других гормонов, синтезируемых адипоцитами, в качестве мишени которых выступает эндотелий почечных сосудов (W.G. Haynes и соавт., 1997; J.S. Yudkin и соавт., 1999).

Наряду с МАУ - признаком эндотелиальной дисфункции (Г.П. Арутюнов и соавт., 2000; В.Н. Хирманов, 2004; S. Cottone и соавт., 2000; J. Redon и соавт., 2002; M.F. Yuyun и соавт., 2004) - к числу ранних маркеров поражения почек при ожирении могут быть отнесены повышение активности эндотелина-1 и гипергомоцистеинемия (H.A. Мухин и соавт., 2002; D.E. Kohan и соавт., 1996; V. Teplan и соавт., 2003), хотя клиническое значение их окончательно не установлено. Детального уточнения требует состояние внутрипочечной гемодинамики при ожирении и взаимосвязь ее изменений с МАУ, сывороточным уровнем эндотелина-1 и гомоцистеина, а также с активностью лептина, играющего ключевую роль в развитии нефропатии у этой категории больных (G. Wolf и соавт., 2002).

Участие компонентов РААС, активированной под действием продуцируемых адипоцитами медиаторов (С. Karlsson и соавт., 1998; Р. Ruggenenti и соавт., 2001), в развитии и прогрессировании поражения почек при ожирении обосновывает целесообразность применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (И.Е. Тареева и соавт., 2000; И.М. Кутырина и соавт., 1995, 2004; A.B. Fogo, 2000; Е. Ritz и соавт., 2001), однако эффективность данных классов препаратов у этих пациентов четко не доказана. Изучение клинического значения МАУ, параметров, описывающих функцию эндотелия (сывороточная концентрация эндотелина-1 и гомоцистеина) во взаимосвязи с состоянием внутрипочечной гемодинамики и уровнем лептина сыворотки, а также влияния на них блокаторов РААС, может позволить оптимизировать тактику профилактики поражения почек у больных ожирением.

Цель исследования: Охарактеризовать механизмы, ранние маркеры, клинические признаки поражения почек при ожирении и влияние на» них блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Задачи исследования

1. Оценить состояние внутрипочечной гемодинамики у больных ожирением при радиоизотопной сцинтиграфии почек с "тТс-МАГЗ в острой пробе с каптоприлом.

2. Изучить взаимосвязь сывороточных уровней лептина, гомоцистеина, мочевой кислоты, липопротеинов, микроальбуминурии и артериального давления с показателями почечного функционального резерва.

3. Определить состояние эндотелий-зависимой вазодилатации, сывороточный уровень эндотелина-1, их связь с состоянием внутрипочечной гемодинамики и оценить влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на функцию эндотелия.

4. Выявить клинические особенности поражения почек у больных хроническим гломерулонефритом с ожирением и эффективность лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Научная новизна

В работе впервые показана взаимосвязь между параметрами, характеризующими внутрипочечную гемодинамику (почечный функциональный резерв), маркерами эндотелиальной дисфункции сывороточный уровень эндотелина-1, гомоцистеинемия) и сывороточной концентрацией лептина, подтверждающие непосредственное участие медиаторов, продуцируемых адипоцитами, в развитии поражения почек при ожирении. Установлено, что у молодых больных ожирением под действием лептина возможны значительные нарушения почечного функционального резерва, приводящие к прогрессирующему уменьшению массы функционирующей почечной ткани (относительной и, в дальнейшем, абсолютной олигонефронии). Показано, что истощение почечного функционального резерва при ожирении отражают формирующиеся гипергомоцистеинемия и гиперурикемия.

Детально изучено клиническое значение микроальбуминурии у больных ожирением без сопуствующих инсулинорезистентности и СД 2 типа. Продемонстрировано, что экскреция альбумина с мочой при ожирении может возрастать и при отсутствии нарушений углеводного обмена, и длительной высокой артериальной гипертонии. Появлению микроальбуминурии у этих пациентов способствует гиперлептинемия и рост сывороточного уровня эндотелина-1.

Анализ течения хронического гломерулонефрита у больных ожирением выявил клинические особенности болезни и высокую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, что подтверждает активное участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии и прогрессировании поражения почек при ожирении и обосновывает раннее назначение блокаторов РААС с нефропротективной целью.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволят рассматривать ожирение как фактор риска прогрессирования почечных заболеваний и учитывать его роль в течении известных вариантов латентно протекающих нефритов.

Использованный в работе метод диагностики состояния почечного кровотока является общедоступным и еще на стадии сохранной азотвыделительной функции почек у больных с набором факторов риска прогрессирования почечных заболеваний позволяет выявить истощение почечного резерва с начальными склеротическими изменениями, что позволит определить оптимальную тактику лечения.

На основании полученных данных создана модель прогнозирующей системы, позволяющая предсказать состояние почечного функционального резерва исходя из известных значений мочевой кислоты, гомоцистеина, и других изученных факторов у каждого конкретного больного.

Выявленные у больных ожирением еще до развития развернутого метаболического синдрома или СД 2 типа ранние маркеры поражения почек и эндотелиальной дисфункции перспективны для профилактики и лечения нефропатии и сосудистых заболеваний при ожирении.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Сагинова, Евгения Андреевна

ВЫВОДЫ

1. У больных абдоминальным ожирением с ростом концентрации лептина в сыворотке крови отмечено нарушение внутрипочечной гемодинамики, проявляющееся снижением почечного функционального резерва. При проведении сцинтиграфии почек (99мТс-МАГ3) в острой пробе с каптоприлом выделены группы с сохранным, сниженным и истощенным почечным функциональным резервом.

2. В группе больных ожирением с истощенным почечным функциональным резервом констатировано нарастание сывороточных концентраций гомоцистеина, мочевой кислоты, эндотелина-1 и триглицеридов, а также частоты обнаружения микроальбуминурии.

3. Гиперурикемия и гипергомоцистеинемия могут рассматриваться как косвенные маркеры истощения почечного функционального резерва у больных ожирением, наличие которого подтверждают результаты сцинтиграфии почек (99мТс-МАГЗ) в острой пробе с каптоприлом.

4. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации выявлено у 50% больных с ожирением (в основном у больных со сниженным и истощенным ПФР), при этом у 83,3% из них зарегистрировано повышение сывороточного уровня эндотелина - 1; прием блокаторов РААС сопровождался ростом показателя эндотелий-зависимой вазодилатации (с -1% исходно до +12% р<0.01), снижением артериального давления и исчезновением микроальбуминурии.

5. У больных хроническим гломерулонефритом и ожирением по сравнению с больными хроническим гломерулонефритом без ожирения были достоверно выше величины САД (161,28 + 28,0 и 139,0+19,0 мм рт. ст, соответственно (р<0,05)) и ДАД (101,0 + 16,0 и 88,0 + 12,0 мм рт. ст., соответственно (р<0,05)), массивная протеинурия (3,99 + 2,77 г/сутки); при этом в группе с ожирением отмечен лучший эффект терапии блокаторами РААС, что проявлялось значимым снижением протеинурии, АД и замедлением прогрессирования почечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных ожирением, в том числе с нормальным аретриальным давлением и без признаков нарушения углеводного обмена с целью своевременной коррекции внутрипочечной гемодинамики целесообразно определение микроальбуминурии для выявления ранних стадий поражения почек.

2. У больных ожирением с гиперурикемией и гипергомоцистеинемией проведение сцинтиграфии почек (99мТс-МАГЗ) с острой каптоприловой пробой необходимо для уточнения состояния внутрипочечной гемодинамики и определения возможности использования блокаторов РААС с нефропротективной целью.

3. Для оценки состояния функции эндотелия у больных ожирением могут быть использованы ультразвуковое исследование плечевой артерии с описанием показателей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации и определение сывороточного уровня эндотелина-1.

4. У больных ожирением при появлении микроальбуминурии обосновано назначение блокаторов РААС даже при нормальном уровне АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сагинова, Евгения Андреевна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Благосклонская A.B., Шляхто Е.В., Красильников Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб., 1999

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология 2001; 5: 100 104.

3. Бобкова И. Н., Чеботарева Н. В., Рамеев В. В., Плиева О. К., Козловская Л. В. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции 2005 ;6: стр.92.

4. Голубев Р.В., Добронравов В.А., Смирнов A.B., Жлоба A.A. Клиническое значение гипергомоцистеинемии и подходы к ее коррекции. Материалы VI съезда научного общества нефрологов России, ноябрь 2005г.

5. Гордеев A.B. Патология почек у больных СД II типа пожилого возраста. Дисс.докт.мед.наук. Москва, 2002.

6. Донсков A.C., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и соавт. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией. Тер. архив 2001; 6: 31 33.

7. Колина И.Б., Ставровская Е.В., Шилов Е.М.; Дислипидемия и хронические прогрессирующие заболевания почек. Тер.арх. 2004; 9: 75-78.

8. Кутырина И.М., Тареева И.Е. Герасименко О.И. и др. Использование ингибиторов ангиотензинпревращющего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек. Тер.арх. 1995; 5: 20-4.

9. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни. Тер. арх. 1997; 69:16-8.

10. Моисеев C.B. Ожирение. Клин фармакол. тер. 2003; 11: 64 — 72.

11. Мухин H.A. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека. Тер.арх. 1993; 6: 4-7.

12. Мухин H.A., Моисеев B.C. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник РАМН 2003; 11: 50 55.

13. Мычка В.Б., Масенко В.Б., Творогова М.Г., Шейнина Н.В., Чазова И.Е. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериальн. гипертензия. 2002; 8 (1): 125-9.

14. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Метельская В.А .Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; №1 (56-59).

15. Смирнов A.B. Клиническое и прогностическое значение дислипидемий у больных ХГН. Дисс. докт. мед. наук. СПб., 1997.

16. Хирманов В. Н. Факторы риска: микроальбуминурия. Тер.арх. 2004; 6:78-84.

17. Хирманов В.Н. Ишемическая болезнь почек. Тер. архив 2001; 6: 61 64.

18. Шестакова М. В., Ярек-Мартынов И. Р., Иванишина Н. С., Дедов И. И. Оценка вазомоторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 1 на разных стадиях диабетической нефропатии Тер.Арх. 2003; 6: 17 -22.

19. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.В., Иванишина И.С. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия. Кардиология 2005; 6: 35-41.

20. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Моисеева О.М. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции. Вестн. РАМН.2004; 10: 50-2.

21. Ahima R.S., Flier J.S. Leptin. Ann. Rev. Physiol. 2000; 62: 413 437.

22. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H. et al. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension. J. Clin. Invest. 2000; 105:1243-1252.

23. Allessi M.C., Peireyyi F., Morange P. et al. Production of plasminogen activator inhibitor-1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accomulation and vascular disease. Diabetes 1997; 46: 860 867.

24. Auwerx J., Staels B. Leptin. Lancet 1998; 351:737-742.

25. Bailey R.R., Lynn K.L., Burry A.F., Drennan C. Proteinuria, glomerulomegaly and focal segmental glomerulosclerosis in a grossly obese man with obstructive sleep apnea syndrome. Aust. N.Z. J. Med. 1989; 10:470472.

26. Barton M., Carmona R., Ortmann J. et al. Obesity-associated activation of angiotensin and endothelin in the cardiovascular system. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003; 35: 826-837.

27. Baud L., Fouquerlay B., Amrani P.C. Tumor necrosis factor alpha and mesangial cells. Kidney Int. 1992, 41: 600-603.

28. Bonnet F., Peprele C., Sassolas A. et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA-nephritis. Am. J.Kidney.Dis. 2001;37:720-727.

29. Bouloumi A., Marumo T., Lafonten M., Busse R. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J. 1999 13:1231 1238.

30. Boustany C.M., Brown D.R., Randall D.C., Cassis L.A. AT1-receptor antagonism reverses the blood pressure elevation associated with diet-induced obesity. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005; 289: R181 R186

31. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Intern 1997; 52(Suppl 63): S124-S127.

32. Celermajer DS, Sorensen K., Gooch V. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 340, 1111-1115.

33. Chagnac A., Weinstein T., Herman* M: et al. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity: J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 1480-1486. .

34. Chagnac A;, Weinstein T., Korzets A. et al. Glomerular haemodynamics in severe obesity. Am. J. Physiol. 2000; 278; F817 F822.

35. Chagnon Y.C., Pérusse L., Weisnagel S.J. et al. The Human Obesity» Gene Map: The 1999fUpdate. Obesity Res. 2000; 8: 89 117.

36. Cohen A.H. Massive obesity and the kidney. A morphologic and statistical study; Am. J. Pathol. 1975; 81: 117- 130.

37. Coimbra T.MJ, Janssen U., Grone H.J4, et al. Early events leading-to renal, injury in obese Zucer (fatty) rats with type 2 diabetes. Kidney. Int. 2000; 57:167 -182.

38. DeFronzo RA, Goodman AM: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Multicenter Metformin Study Group. N Engl J'Med'1995; 333(9): 541-9.

39. Dengel D.R., Glodberg, A.P., Mayuga R.S. et al. Insulin resistance, elevated glomerular filtration fraction and renabinjury. Hypertension 1996;28:127- 132.

40. Drafts H.H., Anjum M.R., Wynn J.J. et al. The impact of pre-transplant obesity on renal transplant outcomes. Clin. Transplant. 1997;11: 493-496.

41. Dunbar J.C., Lu H. Leptin-induced increase in sympathetic nervous and cardiovascular tone is mediated by proopiomelanocortin (POMC) products. Brain Res. Bull., 1999; 50: 215-221.

42. Engeli S., Negel R., Sharma A.M. Pathophysiology of the Adipose Tissue Renin-Angiotensin System. Hypertension 2000; 35: 1270.

43. Espejo B., Torres A., Valentin M. et al. Obesity favors surgical and infectious complications after renal transplantation. Transplant. Proc. 2003; 35: 1762 -1763.

44. Evans S., Michael R., Wells H. et al. Drug interaction in a renal transplant patient: cyclosporin-Neoral and orlistat. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 493-496.

45. Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, Douglas NJ. Randomized placebo controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir.Crit Care Med. 2001;163:344-348.

46. Fei H., Okano H.J., Li C. et al. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptor (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 7001 7005.

47. Ferri C., Bellini C., Desideri G. et al. Circulating endothelin-1 levels in obese patients with the metabolic syndrome. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1997; (105 Suppl. 2): 38-40.

48. Fruehwald^chultes B., Kern W., Beyer J. Elevated serum leptin concentrations in type 2 patients with microalbuminuria and macroalbuminuria . Metabolism 1999; 48:1290-1293:

49. Fruhbeeck G., Salvador J. Relation between leptin and the regulation of glucose metabolism. Diabetologia 2000; 43: 3-12.

50. Frunhbeck G., Gomes-Ambrosi J., Muruzabal FM Burrel M. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab: 2001; 280: E827-E847.

51. Frystyc J., Skjaerback C., Vesto E. et al. Circulating levels of free insulin- like growth factors in obese subjects: the impact of type 2 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 1999;15: 314-322.

52. Grone E.F. The role of lipids in nephrosclerosis and glomerulosclerosis. Atherosclerosis 1994; 107: 1-13.

53. Guijarro C., Keane W.F. Effects of lipids on the pathogenesis of progressive renal failure: role of 3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in the prevention of glomerulosclerosis. Miner. Electrolyte. Metab. 1996; 22: 147 -152.

54. Gunter W., Sheldon C., Han D.C. et al. Leptin and renal disease. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 1 11.

55. Hall J.E. Renal and cardiovascular mechanisms of hypertension in obesity. Hypertension 1994; 23: 292 299.

56. Halt J.E., Brandy M.W., Henegar J.R., Shek E.W. Abnormal kidney function as a cause and a consequence of obesity hypertension. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998; 25: 58-64.

57. Hamano K., Iwano M., Akai Y. et al. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 695 -705.

58. Han D.C., Isono M., Chen S. et al. Leptin stimulates type I collagen production in db/db mesangial cells: Glucose uptake and TGF-B type II receptor expression. Kidney Int 2001; 59:1315- 1323.

59. Harris K.P. et al. (1990) Lovastatin ameliorates the development of glomerulosclerosis and uremia in experimental nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 15: 16-23.

60. Haynes W.G., Sivitz W.I., Morgan D.A. et al. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin. Hypertension 1997; 30: 619 623.

61. Holley J.L., Shapiro R., Lopatin W.B. et al. Obesity as a risk factor following cadaveric renal transplantation. Transplantation. 1990; 49: 387 389.

62. Hotto K., Funahashi T., Arita Y. et al. Plasma concentration of a novel, adipos-specific protein, adiponectine, in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000; 20:1595 -1599.

63. Jennette J.C., Charles L., Grubb W. Glomerulomegaly and focal segmental glomerulosclerosis associated with obesity and sleep-apnea syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1987; 10: 470-472.

64. Johnson D.W., Isbel N.M., Brown A.M. et al. The effect of obesity on renal transplant outcomes. Transplantation. 2002; 74: 675 681.

65. Kambham N., Markowitz G.S., Valeri A.M. et al. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. 2001; 59: 1498 1509.

66. Karlsson C. Human adipose tissue expressed angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 3925 3929.

67. Kasiske B.L., Crosson J.T. Renal disease in patients with massive obesity. Arch. Intern. Med. 1986; 146:1105-1109.

68. Kelley D., Bray G., Xavier F. et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2002; 25: 1033 1041.

69. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 305-313.

70. Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney. Am J Kidney Dis 1996; 1: 2-26.

71. Lavaud S., Michel O., Sassy-Prigent C et al. Early influx of glomerular macrophages precedes glomerulosclerosis in the obese Zucker rat model. J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7: 2604 2615.

72. Liese A.D., Hense H.W., Brown A.A. et al. Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95. J. Hum. Hypertens. 2001; 15: 799 804.

73. Loffreda S., Yang S.Q., Lin H.Z. et al. Leptin regulates proinflamatory immune responses. FASEB J. 1998; 12: 57-65.

74. Maddox D.A., Alavi F.K., Santella R.N., Zawada E.T. Prevention of obesity-linked renal disease: age-dependent effects of dietary food restriction. Kidney Int. 2002; 62: 208-219.

75. Malhotra A., White D:P. Obstructive sleep apnoe. Lancet 2002; 360: 237 -245.

76. Meier-Kriesche H.U., Arndorfer J.A., Kaplan B. The impact of body mass index* on renal transplant outcomes: a significant independent risk' factor for graft failure and patient death. Transplantation. 2002; 73: 70 74.

77. Meier-Kriesche H.U., Vagheia Mi, Thambuganipalle R. et al. The effect of body mass index on long-term renal allograft, survival. Transplantation. 1999; 68: 1294-1297.

78. Nielsen S., Halliwill J.R., Joyner M.J., Jensen M.D. Vascular response to angiotensin II in upper body obesity. Hypertension. 2004; 44: 435-441.

79. Okamoto Y., Arita Y., Nishida M; et ah An adipocite-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm. Metab. Res. 2000; 32: 47 -50.

80. Opie L.H., Parving H.-H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? Circulation 2002; 106: 643 645.

81. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin and adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, inhibits endothelial NF-kB signaling through a camp-dependent pathway. Circulation 2000; 102:1296 -1301.

82. Panchapakesan U., Xin-Ming Chen, Carol A Pollock. Drug Insight: thiazolidinediones and diabetic nephropathy—relevance to renoprotection. Nature Clinical Practice Nephrology (2005) 1, 33-43.

83. Pare Y.S., Guijarro C., Kim Y. et al. Lovastatin reduces glomerular macrophage influx and expression of monocyte chemoattractant protein-1 mRNA in nephritic rats. Am. J. Kidney Dis. 1998; 31: 190-194.

84. Parving H.H., Lenhert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 870 878.

85. Pfeiffer T., Albrecht K.H., Wagner K. et al. The effect of obesity on outcome of kidney transplantation. Med. Klin. (Munich). 1994; 89: 635-639.

86. Praga M., Bornstein B., Andres A. et al. Nephrotic proteinuria without hypoalbuminemia: clinical characteristics and response to angiotensin-converting enzyme inhibition. Am. J. Kidney Dis. 1991; 17: 330 338.

87. Praga M., Hernandez E., Morales E. and al. Influence of obesity on the appearance of proteinuria and renal insufficiency after unilateral nephrectomy. Kidney Int. 2000;58:2111-2118.

88. Praga M., Hernandez E., Morales E. Clinical features and long-term outcome of obesity- associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant 2001; 15:1790-1798.

89. Praga M., Morales E., Herrero J.C. et al. Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration. Am. J. Kidney Dis. 1999; 33: 52 58

90. Quehenberger P., Exner M., Sunder-Plassmann R. et al. Leptin induces endothelin-1 in endothelial cells in vitro. Circ. Res. 2002; 90: 711 718.

91. Reaven G.M. Syndrome X, 10 years later. Drugs 1999; 58 (Suppl. 1): 19 20

92. Reisin E. Obesity and the kidney connection. Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 1129-1134.

93. Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. lnterleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall. Atherosclerosis. 1996; 127: 263-271.

94. Serradeil-Le Gol C., Raufaste D., Brossard G. et al. Characterization and localization of leptin receptor in the rat kidney. FEBS Lett. 1997; 404:185-191

95. Sethi J., Hotamisligil G.S. The role of TNF-a in adipocyte metabolism. Semin. Cell. Dev. Biol .1999;10:19-29.

96. Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E. Chronic leptin infusion increase arterial pressure. Hypertension 1998; 31: 409-414.

97. Takaya K., Ogawa Y., Isse N. et al. Molecular cloning of rat leptin receptor isoforms complimentary DNAs-ldentification of a missense mutation in Zucer fatty (fa/fa) rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 225: 75 83.

98. Teplan V., Schuck O., Stollova M., Vitko S. Obesity and hyperhomocysteinaemia after kidney transplantation. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18 (Suppl. 5): v71 v73.

99. Tucker B.J., Anderson C.M., Thies R.C. et al. Glomerular hemodynamic alterations during acute hyperinsulinemia in normal and diabetic rats. Kidney. Int. 1992;42:1160-1168.

100. Verani R.R. Obesity associated FSGS: Pathologic features of lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20: 629-634.

101. Villarreal D., Reams G., Freeman R.H. Effects of renal denervation on the sodium excretory actions of leptin in hypertensive rats. Kidney Int. 2000; 58: 989 994.

102. Villarreal D., Reams G., Freeman R.H. et al. Renal effects of leptin in normotensive, hypertensive and obese rats. Am. J. Physiol. 1998; 275: R2056 -R2060.

103. Wald; David S., Law, Malcolm and Morris, Joan K., Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis, BMJ online., 2002, Vol.325, pp. 1-7.

104. Wesson D.E., Kurtzman N.A., Frommer J.P. Massive obesity and.nephrotic proteinuriawith a normal renal biopsy. Nephron 1985; 40: 235-237.

105. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. et al. Hypoadiponectinemia-in obesity and type 2 diabetes: close association with- insulin resistance and' hyperinsulinemia: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:1930 -1935.

106. Wicek A., Kokot F., Chudek J., Adamczak M. The adipose tissue a novel' endocrine organ of interest to the nephrologist. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17:191 -195.

107. Wilson C., Nelson R., Nicolson M. et al. Plasma-leptin concentrations: no difference between Pima Indians with and without nephropaty. Diabetologia 1998; 41: 861-862.

108. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney; emerging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. Nephrol Dial, Transplant 1998; 13:1131-42.

109. Wolf G., Hamman A., Han D.C. et al. Leptin stimulates proliferation and TGF-B expression in renal glomerular endothelial cells: Potential: role in glomerulosclerosis. Kidney Int. 1999; 56: 860 872.

110. Yanovski S., Yanovski J. Obesity. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 591 602.

111. Yokota T., Oritani K., Takahashi I. et aL Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the grouth ofmyelomonocytic progenitors and the function of macrophages. Blood 2000; 96:1723 -1732.