КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕИНВАЗИВНЫХ МАРКЕРОВ ФИБРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Деева Татьяна Андреевна

• Деева Татьяна Андреевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Деева Татьяна Андреевна

Оглавление..................................................................................................2

Список сокращений.........................................................................................4

Введение.....................................................................................................6

Глава 1. Обзор литературы.............................................................................14

1.1 Патогенез метаболического синдрома: ожирение, инсулинорезистентность......14

1.2 Жировая ткань, инсулино- и лептинорезистентность.....................................19

1.2.1 Эпикардиальный жир - маркер висцерального ожирения и сердечнососудистых заболеваний.............................................................................30

1.3 Метаболический синдром и эндотелиальная дисфункция...............................32

1.3.1 Способы диагностики эндотелиальной дисфункции....................................35

1.4 Метаболический синдром и апоптоз..........................................................36

1.4.1 Каспаза-8 - маркер апоптоза.................................................................37

1.5 НАЖБП - облигатный признак ожирения и новый критерий метаболического

синдрома.................................................................................................40

1.5.1 Способы диагностики стеатоза и фиброза печени......................................45

1.6 Метаболический синдром и дислипидемия.................................................49

1.7 Метаболический синдром и артериальная гипертензия.................................50

1.8 Метаболический синдром и ремоделирование миокарда...............................55

1.8.1 Метаболический синдром и фиброз миокарда.........................................56

1.8.2 Способы диагностики фиброза миокарда................................................58

1.9 Галектин-3 - сывороточный маркер фиброза...............................................60

1.10 Заключение по обзору литературы.........................................................64

Глава 2. Материалы и методы исследования.......................................................66

Глава 3. Результаты исследования....................................................................76

3.1 Оценка антропометрических данных........................................................76

3.2 Оценка наследственной отягощенности и клинических проявлений................78

3.3 Анализ результатов лабораторных исследований.......................................82

3.4 Нарушение углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.....88

3.5 Анализ данных ультразвукового исследования органов брюшной

полости.................................................................................................89

3.5.1 Неинвазивные шкалы диагностики стеатоза и фиброза печени....................91

3.6 Частота сердечно-сосудистых заболеваний................................................93

3.6.1 Анализ данных эхокардиографии..........................................................94

3.6.2 Оценка толщины эпикардиального жира.................................................98

3.7 Оценка фракции фиброза миокарда.........................................................103

3.8 Оценка уровня галектина-3..................................................................108

3.9 Оценка уровня лептина........................................................................112

3.10 Оценка уровня каспазы-8...................................................................117

3.11 Оценка состояния функции эндотелия сосудов........................................120

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.................................................132

Выводы......................................................................................................151

Практические рекомендации............................................................................152

Список литературы.......................................................................................154

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПВ - амплитуда пульсовой волны

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ II - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АФК - активные формы кислорода

БАВ - биологически активные вещества

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАП - ингибитор активатора плазминогена

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФА - иммуноферментативный анализ

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КДРПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка ЛЖ - левый желудочек

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности МЖП - межжелудочковая перегородка НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОБ - объем бедер

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСЖК - окисления свободных жирных кислот

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СИР (IRS) - субстрат инсулинового рецептора

СНС - симпатическая нервная система

СПВ - скорость пульсовой волны

СОА - синдром обструктивного апноэ

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТАГ - триацилглицериды

ТЭЖ - толщина эпикардиального жира

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФИ-3К - фосфотидилинозитол-3 киназа

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухолей - альфа

ФФС - фракция фиброза МЖП сердца

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЖ - эпикардиальный жир

ЭХОКГ - эхокардиография

AIx - индекс аугументации

E/A - показатель диастолической функции левого желудочка

ED% - продолжительности систолы, выраженной в процентах

eNOS - эндотелийзависимая NO-синтаза

Fatty Liver Index (FLI) - индекс стеатоза печени

NAFLD fibrosis score - шкала фиброза печени при НАЖБП

NO - оксид азота

SI - индекс жесткости

RI - индекс отражения

VA - возраст сосудистой стенки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕИНВАЗИВНЫХ МАРКЕРОВ ФИБРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ»

Введение Актуальность темы

Еще в древние времена отец медицины Гиппократ говорил: «Внезапная смерть более характерна для толстых, чем для худых». В настоящее время пандемия ожирения охватила весь мир. Ожирение рассматривают как избыточное и аномальное накопление жира, часто сопровождающееся развитием тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет и некоторые виды рака, приводящих к увеличению смертности населения. Так по данным ВОЗ с 1980 года во всем мире число лиц, страдающих ожирением, удвоилось [184]. В 2008 году 35% людей в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес, а 11% страдали от ожирения [184]. По данным 2014 года, уже 39% людей в возрасте 18 лет и старше (более 1,9 миллиарда человек) имеют избыточный вес, а 13% страдают от ожирения (600 миллионов человек) [184].

Долгое время жировая ткань рассматривалась как орган накопления энергетически богатых молекул триацилглицеридов (ТАГ). Однако в последние два десятилетия были открыты вырабатываемые в ней биологически активные вещества, которые влияют не только на обмен адипоцитов, но и на метаболизм многих органов и тканей. Поэтому в настоящее время жировую ткань рассматривают как эндокринный орган, а ожирение - как заболевание, увеличивающее риск развития метаболического синдрома (МС). По данным экспертов Российского Кардиологического Общества по изучению метаболического синдрома - МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальную гипертонию [29].

Эксперты ВОЗ охарактеризовали метаболический синдром (МС), как "пандемию XXI века". Распространенность МС составляет 20 - 40%, чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста (30-40%) [29], причём число

людей, страдающих ожирением и МС, непрерывно растёт. МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Известно, что у пациентов с МС чаще, чем в общей популяции диагностируют ССЗ [23,40,168]. По данным литературы среди пациентов с МС широко распространены такие ССЗ как: артериальная гипертензия (АГ) [29], ишемическая болезнь сердца (ИБС) [23], диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) [72,153], гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [72,95,177], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [114], а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [23,110,132], стеатоз поджелудочной железы [37], в 3-6 раз повышается риск развития СД 2 типа [29]. Кроме того, при МС в 2 - 4 раза повышается риск развития инсульта, в 3 - 4 раза инфаркта миокарда (ИМ), и в 2 раза - смертность от данных заболеваний [40]. За последнее десятилетие стали обращать внимание на особую роль печени и ее нарушений в развитии и прогрессировании МС. НАЖБП стала рассматриваться как дополнительный «печеночный» критерий МС [23,43,57,82,143,192].

Ведущим фактором, лежащим в основе развития МС, является инсулинорезистентность (ИР). Гипертрофированная жировая ткань уменьшает выработку противовоспалительных цитокинов (адипонектин) и усиливает выработку провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин, резистин и др.), которые снижают чувствительность тканей к инсулину.

Наиболее специфичный гормон жировой ткани - лептин. Проникая через гематоэнцефалический барьер, он подавляет аппетит, оказывает стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему (СНС), в периферических тканях участвует в активации Р-окисления свободных жирных кислот ф-ОСЖК), предотвращая, таким образом, липотоксичность. Кроме того, лептин снижает синтез и секрецию инсулина. У пациентов с ожирением и МС развивается гиперлептинемия [6,18,62,81,93] и последующая «селективная лептино-резистентность», приводящая к снижению анорексигенного действия лептина и преобладанию липогенеза над липолизом. Однако, в данных условиях сохраняется способность лептина стимулировать активность нейрогуморальных систем,

приводя к развитию АГ [156]. Вследствие усиления липогенеза происходит накопление жира не только в физиологических местах депо жировой ткани, но и в эпикарде (утолщение слоя эпикардиального жира), в скелетных мышцах, печени, поджелудочной железе и других тканях. Избыточное атипичное отложение жира усугубляет ИР и развитие МС.

В исследованиях обнаружена прямая связь между концентрацией лептина и показателями ИР [5,6,59,105], также выявлена связь между уровнем лептина и сердечно-сосудистыми заболеваниями [38,107,114,186]. У пациентов с ожирением лептин через стимулирующее действие на СНС участвует в развитии гипертофии миокарда левого желудочка, хронической сердечной недостаточности [56,124].

Примечательно, что лептин рассматривается как провоспалительная [71,76,81] и профибротическая молекула, которая может играть роль в развитии фиброза [24,98,194]. Однако большинство данных получено в экспериментальных исследованиях на животных. Таким образом, у пациентов с МС в связи с высоким риском формирования воспаления и фиброза тканей, изучение лептина весьма актуально.

Патофизиологические механизмы развития МС могут приводить к постепенному замещению нормальной ткани на соединительную, с потерей ее архитектоники, и развитием полиорганной недостаточности. Механизмы развития фиброза в разных органах сходны. Возможно, это связано с тем, что фиброз -системный процесс, начинающийся с сосудистого русла. Сосудистая система пронизывает все органы и ткани, а процессы воспаления, повреждения и нарушения функции эндотелиальных клеток служит начальным этапом в развитии фиброза тканей.

Сосудистые изменения и эндотелиалъная дисфункция (ЭД) обнаруживается практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе атеросклерозе и гипертонической болезни, а также при сахарном диабете, НАЖБП [12,108,119,142]. Таким образом, у пациентов с МС можно предположить развитие ЭД, как одного из факторов, участвующего в развитии атеросклероза и сердечнососудистых осложнений. На фоне эндотелиальной дисфункции усиливается вазоконстрикция сосудов, повышается риск развития артериальной гипертензии,

перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активации свободнорадикального повреждения клеток. Это увеличивает риск развития фиброза сосудов и последующего нарушения структуры и функции органов и тканей. Таким образом, у пациентов с МС в связи с высоким риском ССЗ, а также незначительным количеством работ в этой области, актуальным методом исследования может быть неинвазивная диагностика жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия, как возможного признака воспаления и развития фиброза [13]. Данные о жесткости стенок сосудов у пациентов МС могли бы способствовать оптимизации мер по профилактике и лечению больных данной категории.

Кроме того, у пациентов с МС на фоне хронического воспаления может активироваться программированная гибель клеток (апоптоз). По данным литературы апоптоз - характерный процесс, развивающийся при ожирении, ССЗ и НАЖБП [30,77,86,112,113,140]. Гипергликемия, повышение уровня провоспалительных цитокинов (лептина, ФНО-а, ИЛ-1 и 6, высокие концентрации СЖК и т.д.) могут служить факторами, запускающими процесс апоптоза. Провоспалительные цитокины, продуцируемые висцеральным жиром, участвуют в активации апоптоза кардиомиоцитов [113], в развитии компенсаторной ГЛЖ, ремоделировании сердца и развитии фиброза [84]. Апоптоз эндотелиальных клеток усиливает процесс фиброза сосудов и увеличивает жесткость сосудистой стенки, что в конечном итоге приводит к системному повышению артериального давления и дальнейшему прогрессированию фиброза сосудистой стенки органов-мишеней [185]. В настоящее время клинические работы по определению специфичного биомаркера и его порога, способного предсказать запуск апоптоза, как патологического процесса у пациентов с МС отсутствуют. В роли таких молекул могут рассматриваться каспазы, играющие важное значение на начальных этапах запуска апоптоза.

В настоящее время данные об обратимости фиброза неоднозначны. За последние десятилетия стали появляться работы о том, что фиброз способен разрешиться после прекращения действия провоцирующего фактора [45]. Однако, опубликованных данных недостаточно или они противоречивы. Поэтому важным этапом в диагностике и лечении пациентов с метаболическим синдромом служит

раннее выявление воспаления и фиброза тканей. Перспективными молекулами для такой диагностики являются сывороточные маркеры. К таким маркерам можно отнести галектин-3, экспрессия которого повышается при ремоделировании сердца и сосудов, кроме того, его уровень коррелирует с тяжестью хронической сердечной недостаточности [66]. Однако роль галектина-3, как маркера фиброза у пациентов с МС, а также его взаимосвязи с компонентами изучаемого синдрома остаются неизученными.

С учетом повсеместной распространённости и постоянного роста ожирения и МС, наличия множественной патологии, высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, данный синдром должен рассматриваться как серьезная медико-социальная проблема. Комплексная диагностика пациентов с МС имеет также большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является потенциально обратимым при своевременном лечении, с другой стороны - оно предшествует развитию тяжелых заболеваний, формированию фиброза тканей, что неразрывно связано с ростом смертности в популяции.

Анализ данных литературы позволяет сделать вывод, что неинвазивные способы оценки фиброза сердечно-сосудистой системы (ССС) и печени у пациентов с МС малоизучены. Интерес и практическая значимость в клинической практике неинвазивных методов и способов оценки фиброза сердца, сосудов и печени у пациентов с метаболическим синдромом, послужили отправной точкой для данного исследования. Все вышеперечисленное делает данную работу актуальной в современном мире и служит предпосылкой для постановки целей и основных задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить и оценить неинвазивные маркеры фиброза сердечно-сосудистой системы и печени у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи планируемого исследования

1. Исследовать уровень лептина, как маркера ожирения, воспаления и фиброза и выявить корреляционные связи между его концентрацией и

клиническими характеристиками, результатами лабораторно-инструментальных методов исследования у пациентов с МС.

2. Исследовать уровень каспазы-8, как маркера апоптоза, и провести корреляционный анализ между его концентрацией и основными клиническими характеристиками, результатами лабораторно-инструментальных методов исследования у пациентов с МС.

3. Исследовать уровень галектина-3, как маркера фиброза, и выявить взаимосвязи между его концентрацией и клиническими характеристиками, результатами лабораторно-инструментальных методов исследования у пациентов с МС.

4. Провести измерение толщины эпикардиального жира методом ЭХОКГ и расчет процентного показателя фиброза в межжелудочковой перегородке сердца у пациентов с МС с применением метода эхокардиографии с последующим компьютерным анализом изображений.

5. Провести анализ частоты стеатоза и выраженного фиброза печени с применением современных шкал и индексов среди пациентов с МС.

6. Оценить эндотелиальную функцию сосудов у больных с МС.

Научная новизна

1. У пациентов с метаболическим синдромом впервые проведено комплексное обследование с оценкой уровней лептина, каспазы-8, галектина-3, толщины эпикардиального жира, диастолической и систолической функций ЛЖ, объемной фракции фиброза миокарда, расчетом по современным шкалам и индексам частоты стеатоза и фиброза печени, функции эндотелия сосудов, проведен корреляционный анализ между данными показателями и характеристиками течения МС.

2. Установлено, что сывороточные уровни лептина, каспазы-8, галектина-3 статистически достоверно выше в группе пациентов с МС по сравнению с группой контроля (р<0,05). Установлены корреляционные связи между их концентрацией и клиническими, лабораторно-инструментальными характеристиками течения МС.

Предложены наиболее информативные лабораторные и инструментальные маркеры для включения их в план обследования пациентов с МС.

3. Показана возможность оценки объемной фракции фиброза в межжелудочковой перегородке (МЖП) сердца с помощью ЭХОКГ и программного обеспечения Image J, 2009. Выявлено, что фракция фиброза в межжелудочковой перегородке выше у больных с МС и обнаружены корреляционные связи между данным показателем и клиническими, лабораторно-инструментальными характеристиками течения МС.

4. Показана возможность использования современных шкал и индексов у пациентов с МС с выделением групп повышенного риска развития стеатоза и фиброза печени, которым рекомендовано дальнейшее обследование (УЗИ, эластография, биопсия печени). Выявлены корреляционные связи между данными шкалами и клиническими, лабораторно-инструментальными характеристиками течения МС.

5. Уровни галектина-3 и лептина, показатели объемной фракции фиброза МЖП сердца, значения шкалы NAFLD fibrosis score, данные оценки эндотелиальной функции сосудов свидетельствуют о более выраженном фиброзе сердечно-сосудистой системы и печени у пациентов с МС по сравнению с группой пациентов без МС, что может служить основой для дальнейшего изучения патогенеза МС и совершенствования неинвазивных методов его диагностики.

Практическая значимость

Практическое значение результатов исследования заключается в оптимизации и детализации диагностики пациентов с МС. Впервые у пациентов с МС проведена комплексная оценка уровней лептина, каспазы-8, галектина-3, толщины эпикардиального жира (ЭЖ), диастолической и систолической функций ЛЖ, объемной фракции фиброза миокарда, функции эндотелия сосудов, расчет шкал стеатоза и фиброза печени и получены корреляционные связи между данными показателями и характеристиками течения МС.

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование уровней лептина и галектина-3, оценку толщины ЭЖ, а также объемной фракции фиброза МЖП сердца,

расчет шкал Fatty Liver Index и NAFLD fibrosis score, оценку функции эндотелия сосудов как дополнительные методы для комплексного обследования пациентов с МС, с учетом высокого риска развития у них фиброза органов-мишеней.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностический процесс УКБ № 2 (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко) ГБОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации. Результаты проведенной работы доложены на 50-ом ежегодном конгрессе Европейского Общества по Изучению Печени (EASL) (Вена, апрель 2015), на XX ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, апрель 2015), на XXV конгрессе Европейского Собрания по Гипертензии и Защите Сердечно-сосудистой системы (European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection) (Милан, июнь 2015), на XXIII Международной Европейской Гастроэнтерологической Неделе (Барселона, октябрь 2015), на XXI Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, октябрь 2015).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 171 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 194 источника литературы (37 отечественных и 157 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 72 рисунками.

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Патогенез метаболического синдрома: ожирение,

инсулинорезистентность. Для этиологии метаболического синдрома предложены различные механизмы. Большинство авторов считают, что первостепенную роль в развитии МС играют инсулинорезистентность и ожирение. Так, по данным некоторых авторов компоненты синдрома могут рассматриваться в рамках метаболического синдрома только при наличии инсулинорезистентности [3]. Другие исследователи отводят первостепенную роль ожирению, как пусковому механизму развития кластеров МС [148]. Но независимо от того, служит ли ожирение причиной или следствием этих патологических процессов, ИР -ключевой фактор в развитии МС.

Инсулин - гормон, регулирующий энергетический гомеостаз. Он стимулирует поглощение тканями глюкозы, свободных жирных кислот и аминокислот, играет ключевую роль в синтезе и хранении гликогена, жира, синтезе белка, а также в росте, пролиферации и дифференцировке клеток, предотвращает синтез глюкозы в печени (глюконеогенез) и мобилизацию жира (липолиз). Основные механизмы действия инсулина направлены на накопление организмом энергии и структурных материалов (Рис.1). Действию инсулина противостоят такие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин (контринсулярные гормоны).

Инсулинорезистентность (ИР) определяется как снижение реакции инсулинчувствительных тканей, в первую очередь печени, скелетных мышц и жировой ткани на физиологические концентрации инсулина [106]. ИР - результат взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов. Среди последних наиболее важными служат гиперкалорийное питание и гиподинамия.

Несмотря на ряд достижений в области изучения воспаления и ИР, начальные события, участвующие в инициации патологических событий и точные механизмы, участвующие в развитии ИР не до конца изучены [125]. Предложены различные пусковые механизмы в инициации воспалительного процесса и развитии ИР. Ожирение сопровождается увеличением выработки

провоспалительных цитокинов жировой тканью [10,100,121], повышением уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови, развитием субклинического хронического воспаления, окислительного стресса. Для ожирения также характерна митохондриальная дисфункция [125], которая проявляется разобщением окисления и фосфорилирования, гипоэнергетическими состояниями, увеличением количества активных форм кислорода (АФК) и активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением мембран и ДНК, РНК клеток, что в конечном итоге запускает повреждение клеток и развитие фиброза.

Рисунок 1. Схема механизмы действия инсулина на клетки-мишени.

СИР-1 - субстрат инсулинового рецептора-1 P70S6, P90 - белки передачи сигнала Ras, Raf - малые ГТФ-связывающие белки

МАРК, МАРКК - киназы, участвующие в передаче сигнала внутриклеточно ГЛЮТ-4 - переносчики глюкозы в мышечную и жировую ткани (инсулинзависимые).

Избыток липидов вызывает накопление их внутриклеточных производных (диацилглицеролы и церамиды), которые усиливают ИР [53] (Рис. 2 и 5). Кроме

того, гипоксия адипоцитов, развивающаяся при ожирении, может приводить к усилению синтеза индуцируемого гипоксией фактора (HIF-1), который управляет экспрессией провоспалительных белков, что способствует прогрессированию воспаления и ИР [154]. Некоторые пищевые вещества, изменения внутриклеточной pH, а также другие факторы, вовлеченные в воспалительные процессы, могут снижать чувствительность тканей к инсулину и приводить к развитию заболеваний, ассоциированных с МС и ИР.

При висцеральном ожирении механизмы развития ИР связаны с повышением выработки провоспалительных цитокинов (ФНО-а, лептина, ИЛ-1, ИЛ-6, свободных жирных кислот и т.д.), конечных продуктов гликозилирования белков (которые активно образуются при гипергликемии), что активирует провоспалительные сигнальные пути JNK (с-Jun N-terminal kinases) и IKKb/NF-kB (Inhibitor of NF-kappa-B kinases b) (Рис. 2). IKK киназы и JNK киназы участвуют в экспрессии генов, связанных с воспалением, апоптозом, дифференцировкой, ростом, морфогенезом, миграцией и пролиферацией [63]. Эти киназы фосфорилируют белки по остаткам серина на субстрате инсулинового рецептора (СИР, IRS), блокируют фосфорилирование СИР по остаткам тирозина и, следовательно, ингибируют эффекты инсулина [84]. Кроме того, фосфорилирование по серин/треониновым остаткам, также увеличивает деградацию белков субстрата инсулинового рецептора (СИР), способствуя усилению инсулинорезистентности [84]. Роль провоспалительных киназ подтверждена в исследованиях на животных. При специфическом ингибировании или генной мутации IKK или JNK киназ у животных с ожирением и СД 2 типа не развивались инсулинорезистентность и воспаление [162].

ИР приводит к снижению чувствительности клеток печени, мышц, жировой ткани (основных органов, участвующих в поддержании гомеотсаза уровня глюкозы в период после еды (абсортивный)) к инсулину. В результате ИР снижается синтез гликогена и липидов, что увеличивает длительность циркуляции глюкозы и жирных кислот в крови. Кроме того, снижается поступление глюкозы в мышечную и жировую ткань через инсулинзависимые транспортеры глюкозы - ГЛЮТ-4. ИР также вызывает активацию липолиза в жировой ткани и глюконеогенеза в печени.

Избыток жирных кислот захватывается печенью, из которых синтезируются жиры, что должно увеличивать синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) для транспорта жиров из печени [148]. Однако при ИР этот процесс снижается, что приводит к накоплению жира (ТАГ) в печени и развитию НАЖБП. Это в свою очередь увеличивает риск ССЗ. Так при НАЖБП повышается риск тромбообразования не только из-за развития проатерогенной дислипидемии, но и вследствие гиперкоагуляции и гипофибринолиза [10,165]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и сопровождающий его фиброз печени, ускоряют и усугубляют дисфункцию эндотелия, атерогенез, тромбообразование [167]. Таким образом, НАЖБП - отягощающий фактор течения атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний [165,167].

Циркуляция провоспалительных цитокинов в кровеносном русле при МС приводит к усилению синтеза эндотелиоцитами молекул адгезии и иммунных клеток, что способствует развитию ЭД и ССЗ. Многие патологические процессы, в основе которых лежит хроническое воспаление и ИР, характерные для МС, могут в конечном итоге приводить к развитию фиброза различных органов и тканей. Ранними клиническими проявлениями фиброза сердечно-сосудистой системы могут служить: эндотелиальная дисфункция (ЭД) [5,67,119,155], гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [27,95], диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка [8,34], поздними - ХСН [17]. Развитию фиброза в печени предшествует стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

СЖК, липиды, ЛПС, хемокины, цитокины, провоспалительные

Инсулинорезистентность

Рисунок 2. Механизм развития инсулинорезистентности (по Steven E. и соавт. (2006) с изменениями) [164].

IRS - insulin receptor substrate - субстрат инсулинового рецептора АКФ - активные формы кислорода ПКС - протеинкиназа С

Стресс ЭР - стресс эндоплазматического ретикулума

JNK - с-Jun N-terminal kinases - киназы, которые связывают и фосфорилируют транскрипционный фактор с-Jun по серину AP-1 - адапторный белковый комплекс 1 JNK IkB - цитозольный ингибиторный белок NF-kB

NF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов имунного ответа, апоптоза и клеточного цикла

TNFR - tumor necrosis factor receptor - рецептор к фактору некроза опухолей (ФНО) TTLRs - Toll-like receptor- рецептор к свободным жирным кислотам RAGE- receptor for advanced glycation end products - рецептор к конечным продуктам гликозилирования белков IL-1R- рецептор к интерлейкину-1

1.2. Жировая ткань, инсулино- и лептинорезистентность. За последние десятилетия жировая ткань стала активно изучаться в связи с ее мощным эндокринным влиянием и возможным формированием «вялотекущего» воспаления различных органов и тканей.

Жировая ткань - не только энергетическое депо, но и эндокринный орган, вырабатывающий более 50 различных биологически активных веществ (БАВ) (Рис. 3), участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, энергетического гомеостаза. Продукты обмена жировой ткани (СЖК) снижают чувствительность тканей к инсулину, что способствует развитию ИР. Из-за повсеместной локализации жировой ткани в организме, а также ее мощной васкуляризации гормоны, выделяемые адипоцитами, распространяются и оказывают влияние на весь организм. Адипокины можно классифицировать на две группы: провоспалительные (ФНО-альфа, лептин, вистфатин, резистин, интерлейкины) и противовоспалительные (адипонектин, хемерин, васпин).

Рисунок 3. Адипоцит - эндокринный орган.

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1 ТФР-трансформирующий фактор роста СЖК - свободные жирные кислоты ФНОа - фактор некроза опухолей альфа ИЛ-6 - интерлейкин-6

С учетом особенностей строения была дифференцирована висцеральная и подкожная жировая ткань. Важное значение имеет не столько ожирение, сколько степень его выраженности, а также распределение жировой ткани. Именно избыточное накопление жировой массы, особенно в абдоминальной области, служит причиной гормональных и метаболических нарушений, приводящих к

развитию ассоциированных с ожирением заболеваний [173] (Рис. 3). При ожирении происходит закономерное разрастание и увеличении количества адипоцитов. Ожирение и различные неблагоприятные внешние и внутренние воздействия (например, гипоксия, нарушение гомеостаза глюкозы и жирных кислот) могут повышать выработку жировой тканью провоспалительных и угнетать синтез противовоспалительных цитокинов [10]. Все это приводит к развитию хронического «вялотекущего» системного воспаления, которое лежит в основе ожирения, ИР и МС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Деева Татьяна Андреевна, 2016 год

Список литературы

1. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С. и др. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска // Русский медицинский журнал.- 2003. - Т.11, № 2.- С. 62-65.

2. Ашихмин Я.И. Сократительная функция предсердий у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Диссертация на соискание ученой степени канд.мед.наук: 14.01.05, Москва, 2011.

3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. - 2001. - Т.9, № 2. - С. 56-60.

4. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении // Лечащий врач. - 1999.- № 7. - С.32-36.

5. Васюк Ю.А., Садулаева И.А., Ющук Е.Н. и др. Метаболический синдром: новые аспекты старой проблемы // Артер гиперт. - 2007. - Т.13, №2. - С.34-36.

6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм.- 2006. Т.1, №6. - С. 6-13.

7. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени // Справочник поликлинического врача. -2009. - N. 10. - С. 64-67.

8. Драпкина О.М. Фибрилляция предсердий и фиброз миокарда // Российские Медицинские Вести. - 2012. - Т.17, № 2. - С.17-26.

9. Драпкина О.М. Фиброз сердца и печени. РААС // РМЖ. - 2011. - №18. - С.1336-1140.

10. Драпкина О.М., Деева Т.А., Попова И.Р.. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигатный признак ожирения // Российские Медицинские Вести. -2012. - Т.17, № 4. - С.4-10.

11. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Характеристики пульсовой волны у пациентов c артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса // Российские Медицинские Вести. - 2012. - Т.17, № 4. - С.20-31.

12. Драпкина О.М., Кабурова А.Н. Жесткость сосудов и диастолическая сердечная недостаточность // Тер.архив. - 2013. - №11. - С.75-81.

13. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В. и др. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны // Лечащий врач. - 2013. - N03. - С.103-106.

14. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Способ диагностики инсулинорезистентности (2014), патент № 2553943.

15. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Чернова Е.М. Эпикардиальный жир и неалкогольная жировая болезнь печени // Российские Медицинские Вести. - 2013. - Т.18, № 2. - С.47-56.

16. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. -

2011. - № 28. - С.1717-1722.

17. Драпкина О.М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи // Русский медицинский журнал. -2011. - №18. - С. 1136-1139.

18. Ивашкин В.Т. Резистентность к инсулину // Российские Медицинские Вести. -

2012. - Т. 17, № 2. - С.78-84.

19. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // РЖГГК. - 2000. -№ 4. - С.16-21.

20. Ионин В.А., Листопад О.В., Нифонтов С.Е., и др. Галектин-3 у пациентов с метаболическим синдромом и фибрилляцией предсердий // Артериальная гипертензия. - 2014. - №5.- С.49-83.

21. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Сафарова А.Ф., Моисеев В.С. Эхокардиографическая оценка фиброза миокарда у молодых мужчин с артериальной гипертонией и разными типами ремоделирования левого желудочка // Кардиология. - 2011. - №2. - С.34-39.

22. Комова А.Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе. Диссертация на соискание ученой степени канд.мед.наук: 14.01.28, Москва, 2014.

23. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. Диссертация на соискание ученой степени канд.мед.наук: 14.00.05, Москва, 2007.

24. Кучер А.Г., Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А., Яковенко А.А. Лептин - новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек // Нефрология, - 2005. - Т.9, №1. - С.9-17.

25. Мехтиев С.Н., Степаненко В.В., Зиновьева Е.Н., Мехтиева О.А. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции // Фарматека. - 2014. -№6. - С.80-87.

26. Митченко Е.И. Корпачев В.В., М.И. Путай и др. Диагностика и лечение метаболического синдрома, сахарного диабета, предиабета и сердечно-сосудистых заболеваний // Международный эндокринологический журнал. - 2008. - Т. 3, №15.

- С.74-84.

27. Митченко Е.И. Метаболический синдром: состояние проблемы и лечебные подходы // Практична ангюлопя.- 2006.- № 1.- С. 14-18.

28. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. -Т.16, №4. - С.65-78.

29. Проект Рекомендаций Экспертов Российского Кардиологического Общества по диагностике и лечению метаболического синдрома, Третий пересмотр, 2013. www. scardio. ru>content/Guidelines/proj ectrecomMS. doc

30. Сторожаков Г.И. , Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечно-сосудистая хирургия.

- 2000. - № 7. - С. 7-11.

31. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Consilium medicum. - 2002. - № 11. - С.587-590.

32. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом в зависимости от антропометрических показателей // Кубанский научный медицинский вестник. -2011. - 6. - С.178-181.

33. Чудновская Е.А., Струтынский А.В. Применение блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина в патогенетической терапии артериальной гипертензии // РМЖ. -2004. - № 12. - С.727-732.

34. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Гриценко О.В., и др. Эпикардиальное ожирение как возможный маркер метаболического синдрома // Кардиосоматика. -2012. - №4. - С.51-54.

35. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования российской, национальной, представительной выборки населения) // Кардиоваск терапия и профил. - 2008. -Т. 7, №6. - С.60-64.

36. Шилов А.М., Авшалумов А.С., Синицина Е.Н. и др. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом // РМЖ. - 2008.- № 4. -С.200-204.

37. Шифрин О.С., Соколина И.А., Леонович А.Е., и др. Метаболический синдром и поражения поджелудочной железы // РЖГГК. - 2013. - Т.23, №2. - С.17-22.

38. Abe Y., Ono K., Kawamura T., et al. Leptin induces elongation of cardiac myocytes and causes eccentric left ventricular dilatation with compensation // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 292 (5):2387-2396.

39. Ackroff K., Sclafani A. Effects of the lipase inhibitor orlistat on intake and preference for dietary fat in rats // Am J. Physiol. 1996; 271(1Pt2):48-54.

40. Alberti K.G. and Zimmet P. The metabolic syndrome - a new worldwide definition // The Lancet. 2005; 366 (9491):1059-1062.

41. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. 2009; 120:1640-1645.

42. Alkhouri N., Tamimi T.A.R., Yerian L., Lopez R., Zein N. N. and Feldstein A. E. The inflamed liver and atherosclerosis: a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk // Digestive Diseases and Sciences. 2010; 55(9):2644-2650.

43. Angelico F, Del Ben M, Conti R, Francioso S, Feole K, Fiorello S. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:1578-1582.

44. Angulo P., Hui J., Marchesini G. Bugianesi E., George J., Farrell G. et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD // Hepatology. 2007; 45(4):846-854.

45. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C // Gastroenterology. 2002; 122:1525-1528.

46. Avelar E., Cloward T.V., Walker J.M., Farney R.J., Strong M., Pendleton R.C. et al. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, body mass // Hypertension. 2007; 49:34-39.

47. Balkau B, Lange C, Vol S, Fumeron F, Bonnet F. Nineyear incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study // BMC Gastroenterol. 2010; 10:56.

48. Bashan N., Kovsan J., Kachko I., Ovadia H., and Rudich A. Positive and negative regulation of insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species // Physiological Reviews. 2009; 89(1):27-71.

49. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterology. 2006; 6:33.

50. Betowski J. Leptin and the regulation of the endothelial function in physiological and pathological conditions // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012; 39(2):168-178.

51. Bik M.A. The role of galektin-3 and galektin-9 in the chronic inflammation of rheumatoid arthritis. A thesis submitted to The University of Birmingham for the degree of Doctor of Philosophy. 2009, 1-194.

52. Boden G, Cheung P, Stein TP, Kresge K, Mozzoli M. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283(1):12-19.

53. Brehm A., Krssak M., Schmid A. I., Nowotny P., Waldhausl W., and M. Roden. Increased lipid availability impairs insulin-stimulated ATP synthesis in human skeletal muscle // Diabetes. 2006; 55 (1):136-140.

54. Burstein B., Nattel S. Atrial Fibrosis: Mechanisms and Clinical Relevance in Atrial Fibrillation // J Am Coll Cardiol. 2008; 51:802-809.

55. Calori G, Lattuada G, Ragogna F, Garancini MP, Crosignani P, Villa M, Bosi E, Ruotolo G, Piemonti L, Perseghin G.Fatty liver index and mortality: the Cremona study in the 15th year of follow-up // Hepatology. 2011; 54:145-152.

56. Carlyle M., Jones O.B., Kuo J.J., and Hall J.E. Chronic cardiovascular and renal actions of leptin: role of adrenergic activity // Hypertension. 2002; 39(2):496-501.

57. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. 2012; 55:2005-2023.

58. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998; 25(3-4):175-184.

59. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction // Nature. 1998; 392:398-401176.

60. Corradi D., Maestri R., Callegari S., Pastori P., Goldoni M., Luong TV, Bordi C. The ventricular epicardial fat is related to the myocardial mass in normal, ischemic and hypertrophic hearts // Cardiovasc Pathol. 2004; 13(6):313-316.

61. Cuspidi C., Ciulla M., Zanchetti A. Hypertensive myocardial fibrosis // Nephrology Dialysis Transplantation. 2006; 21:20-23.

62. Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D., Brothers J., Landt M. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans // Diabetes. 1996; 45:695-698.

63. Davis H.M., Carpenter D. C., Stahl J. M., Zhang W., Hynicka W. P., and Griswold D. E. Human granulocyte CD11b expression as a pharmacodynamic biomarker of inflammation // Journal of Immunological Methods. 2000; 240(1-2):125-132.

64. de Boer RA, Lok D, Hillege JL, Voors A.A., Gilst W.H., Jaarsma T. et al. Clinical and prognostic value of galectin-3, a novel fibrosis-associated biomarker. Relation with clinical and biochemical correlates of heart failure // J Am Coll Cardiol. 2010; 55:A26.

65. Diehl A.M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis: nonalcoholic fatty liver disease abnormalities in macrophage function and cytokines // Am J Physiol. 2002; 282(1): 1-5.

66. Dumic J., Dabelic S., Flo gel M. Galectin-3: an open-ended story // Biochim Biophys Acta. 2006; 1760:616-635.

67. Duncan E.R., Crossey P.A., Walker S., Anilkumar N., Poston L., Douglas G. et al. Effect of endothelium-specific insulin resistance on endothelial function in vivo // Diabetes. 2008; 57(12): 3307-3314.

68. Ehara S., Ueda M., Naruko T., Haze K., Itoh A., Otsuka M. et al. Elevated levels of low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes // Circulation. 2001; 103:1955—1960.

69. Eikelis N., Schlaich M., Aggarwal A., Kaye D. and Esler M. Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system // Hypertension. 2003; 41(5):1072-1079.

70. Fallo F., Dalla Pozza A., Sonino N., Lupia M., Tona F., Federspil G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009; 19(9):646-653.

71. Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27:996-1003.

72. Ferrara LA, Cardoni O, Mancini M, Zanchetti A. Metabolic syndrome and left ventricular hypertrophy in a general population. Results from the Gubbio Study // J Hum Hypertens. 2007; 21(10):795-801.

73. Fruhbeck G., Gomes - Ambrosi J. Muruzabal F., Burrell M. The adipocyte -: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation // Am. J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 280:827-847.

74. Fruchbeck G. Intracellular signalling pathways activated by leptin // Biochem. J. 2006; 393:7-20.

75. Frystyk J., Berne C., Berglund L., Jensevik K, Flyvbjerg A, Zethelius B. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:571-576.

76. Gainsford T, Willson TA, Metcalf D, Handman E, McFarlane C, Ng A, et al. DJ. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells // Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93:14564-14568.

77. Garg S., Narula J., Chandrashekhar Y. Apoptosis and heart failure: clinical relevance and therapeutic target // J Mol Cell Cardiol. 2005; 38:73-9.

78. Gastaldelli A., Kozakova M., H0jlund K., Flyvbjerg A., Favuzzi A., Mitrakou A., Balkau B. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population // Hepatology. 2009; 49:15371544.

79. Gokce N., Keaney J.F. Jr., Hunter L.M., Watkins M.T., Nedelijkovic Z., Menzoian J.O. et al. Predictive value of non-invasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41:1769-1775.

80. Goldstein BJ, Mahadev K, Wu X. Redox paradox: insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signalic targets // Diabetes. 2005; 54:311-321.

81. Gullicksen P.S., Della-Fera M.A. and Baile C.A. Leptin-induced adipose apoptosis: Implications for body weight regulation // Kluwer Academic Publishers. 2003; 8:327335.

82. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nagata C., Takeda J., Sarui Het et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease // World J Gastroenterol. 2007; 13:1579-1584.

83. Haring R., Wallaschofski H., Nauck M., Dorr M., Baumeister S.E., Volzke H. Ultrasonographic hepatic steatosis increases prediction of mortality risk from elevated serum gamma-glutamyl-transpeptidase levels // Hepatology. 2009; 50:1403-1411.

84. Haruta T., Uno T., Kawahara J., Takano A., Egawa K., Sharma P.M., et al. A rapamycin-sensitive pathway down-regulates insulin signaling via phosphorylation and proteasomal degradation of insulin receptor substrate-1 // Molecular Endocrinology. 2000; 14(6):783-794.

85. Hashimoto N., Kanda J., Nakamura T., Horie A., Kurosawa H., Hashimoto T. et al. Association of hypoadiponectinemia in men with early onset of coronary heart disease and multiple coronary artery stenosis // Metabolism. 2006; 55:1653-1657.

86. Hatting M, Zhao G, Schumacher F, Sellge G, Masaoudi MA, Gabler N et al. Hepatocyte Caspase-8 is an Essential Modulator of Steatohepatitis in Rodents // Hepatology. 2013; 57(6):2097-2554.

87. He L., Lemasters J.J. Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? // FEBS Lett. 2002; 512:1-7.

88. Henriksen E. J., Diamond-Stanic M. K., and Marchionne E. M. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes // Free Radical Biology and Medicine. 2011; 51(5):993-999.

89. Hoyer K.K., Pang M, Gui D, Shintaku IP, Kuwabara I, Liu FT et al. An antiapoptotic role for galectin-3 in diffuse large B-cell lymphomas // Am J Pathol. 2004; 164:893-902.

90. http://www.angioscan.ru.

91. http://www.idf.org/metabolic-syndrome.

92. Huang C-Y, Lee S-D. Possible pathophysiology of heart failure in obesity: Cardiac apoptosis // BioMedicine. 2012; 2(1):36-40.

93. Hutley L. Prins J. Fat as an endocrine organ: relationship to the metabolic syndrome // Amer J Med Sciences. 2005; 330(6):280-289.

94. Iacobellis G., Assael F., Ribaudo M.C., Vecci E., Tiberti C., Zappaterreno A. et al. Epicardial fat from echocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction // Obes Res. 2003; 11(2):304-310.

95. Iacobellis G., Ribaudo M.C. Correlation between insulin resistance and left ventricular mass in uncomplicated obesity // Diabetologia. 2001; 44:701.

96. Iacobellis G., Willens H.J., Barbaro G., Sharma A.M. Threshold values of high-risk echocardiography epicardial fat thickness // Obesity (Silver Spring). 2008; 16(4):887-892.

97. Iacobini C., Menini S., Ricci C. Fantauzzi C.B., Scipioni A., Salvi L. et al. Galectin-3 ablation protects mice from diet-induced NASH: A major scavenging role for galectin-3 in liver // Journal of Hepatology. 2011; 54:975-983.

98. Imajo K., Fujita K., Yoneda M., Nozaki Y., Y. Ogawa, Shinohara Y., et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling // Cell Metab. 2012, 16:44-54.

99. Iredale J. P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ // J Clin Invest. 2007; 117(3):539-548.

100. Juge-Aubry CE, Henrichot E, Meier CA. Adipose tissue: a regulator of inflammation // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19 (4): 547-66.

101.Kamata, H., and Hirata, H. Extracellular stimuli elicit a variety of responses, such as cell proliferation and differentiation, through the cellular signalling system // Cell. Signal. 1999; 11:1-14.

102.Kanda T., Nakamura E., Moritani T., Yamori Y. Arterial pulse wave velocity and risk factors for peripheral vascular disease // Eur J Appl Physiol. 2000; 82(l-2): 1-7.

103. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study // JAMA. 1979; 241: 2035-2038.

104. Kaplowits N. Mechanism of liver cell injury // J Hepatol. 2000; 32(1):39-47.

105. Kieffer T, Habener JF. The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic b-cells // Am J Physiol. 2000; 278:1-14.

106. Kontrogianni-Konstantopoulos A., Benian G., and Granzier H. Advances in muscle physiology and pathophysiology // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2010; Article ID 780417, 1 pages.

107. Kwang KK, Sang Min Park, Michael J. Quon. Leptin and Cardiovascular Disease // AHA. 2008; 117:3238-3249.

108. Lau D.C.W., Dhillon B., Yan H., Szmitko P. E. and S. Verma. Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis // The American Journal of Physiology—Heart and Circulatory Physiology. 2005; 288(5):2031-2041.

109. Laybutt DR, Kaneto H, Hasenkamp W, Grey S, Jonas JC, Sgroi DC. et al. Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to P-cell survival during chronic hyperglycemia // Diabetes. 2002; 51:413-423.

110. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. 2008; 28(4):339-350.

111. Lee S.D., Tzang B.S., Kuo W.W., Lin Y.M., Yang A.L., Chen S.H. et al. Cardiac fas receptor-dependent apoptotic pathway in obese Zucker rats // Obesity (Silver Spring). 2007;15(10):2407-2415.

112. Li C.P., Li J.H., He S.Y., Li P., Zhong X.L. Roles of Fas/Fasl, Bcl-2/Bax, and Caspase-8 in rat nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis // Genet Mol Res. 2014; 13(2):3991-3999.

113. Li SY, Sigmon V.K., Babcock S.A. Advanced glycation endproduct induces ROS accumulation, apoptosis, MAP kinase activation and nuclear O-GlcNAcylation in human cardiac myocytes // Life Sci. 2007; 80:1051-1056.

114. Lieb W., Sullivan L. M., Harris T.B., Roubenoff R, Benjamin EJ, Levy D. et al. Plasma leptin levels and incidence of heart failure, cardiovascular disease, and total mortality in elderly individuals // Diabetes Care. 2009; 32 (4):612-616.

115. Lin H.M., Moon B.K., Yu F. and Kim H.R. Galectin-3 mediates genisteininduced G(2)/M arrest and inhibits apoptosis // Carcinogenesis. 2000; 21:1941-1945.

116. Lioudaki E., Ganotakis E.S., Mikhailidis D.P. Liver enzymes: potential cardiovascular risk markers? // Curr Pharm Des. 2011; 17:3632-3643.

117. Liu F., Patterson R.J., Wang J.L. Intracellular function of galectins // BBA General Subjects. 2002; 1572(2-3):263-273.

118. Lombardi R., Tonella T., Massari F., Valenti L., Bertelli C., Burdick L. et al. Echocardiographic epicardial fat thickness in non alcoholic fatty liver disease: a possible marker of metabolic syndrome and early vascular damage // J Diabet. 2011; 3:201.

119. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L., Wayne R.R., Mudge G.H., Alexander R.W., et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // N Engl J Med. 1986; 315: 1046-1051.

120. Lui J., Trevisan M., Menotti A. Syndrome X: prevalence in large population study // NMCD. 1997; 7:70-76.

121. Lumeng C.N. and Saltiel A.R. Inflammatory links between obesity and metabolic disease // The Journal of Clinical Investigation. 2011, 121(6):2111-2117.

122. Margetic S., Gazzola C., Pegg1 G.G. and Hill R.A. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions // International Journal of Obesity. 2002; 26:1407-1433.

123. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat // Gastroenterology. 2002; 122:1529-1532.

124. Marsh A.J., Fontes M.A.P., Killinger S., Pawlak D.B., Polson J.W. and Dampney R.A.L. Cardiovascular responses evoked by leptin acting on neurons in the ventromedial and dorsomedial hypothalamus // Hypertension. 2003; 42(4):488-493.

125. Martins A.R., Nachbar R.T., Gorjao R., Vinolo M.A., Festuccia W.T., Lambertucci R.H. et al. Mechanisms underlying skeletal muscle insulin resistance induced by fatty acids: importance of the mitochondrial function // Lipids in Health and Disease. 2012; 11, article 30.

126. Mawatari S, Uto H, Tsubouchi H. Chronic liver disease and arteriosclerosis // Nippon Rinsho. 2011; 69(1):153-157.

127. Mazurek T., Zhang L., Zalewski A., Mannion J.D., Diehl J.T., Arafat H., et al. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators // Circulation. 2003; 108:2460-2466.

128. McKechnie R., Mosca L. Physical activity and coronary heart disease: prevention and effect on risk factors // Cardiol Rev. 2003; 11:21-25.

129. Morishima N., Nakanishi K., Xakenouchi H., Shibata X and Yasuhiko Y. An endoplasmic reticulum stress-specific caspase cascade in apoptosis. Cytochrome c-independent activation of caspase-9 by caspase-12 // J Biol Chem. 2002; 227:3428734294.

130. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V., Swarowsky A.M., Toneto M.G., Glock L., et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients // Obes Surg. 2004; 14:635-637.

131. Murata M., Thanan R., Kawanishi N. Ma and S. Role of nitrative and oxidative DNA damage in inflammation-related carcinogenesis // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012, Article ID 623019.

132. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. 2010; 11(6):430-445.

133. Nakahara S., Hogan V., Inohara H., Raz A. et al. Importin-mediated nuclear translocation of galectin-3 // J Biol Chem. 2006; 281:39649-39659.

134. Natale F., Tedesco M.A., Mocerino R., de Simone V., Di Marco G.M., Aronne L. et al. Visceral adiposity and arterial stiffness: echocardiographic epicardial fat thickness

reflects, better than waist circumference, carotid arterial stiffness in a large population of hypertensives // Eur J Echocardiogr. 2009; 10(4):549-555.

135. Neil C. Henderson at all. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis // Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(13):5060-5065.

136. Newsholme P., Haber E.P., Hirabara S.M., Rebelato ELO, Procopio J., Morgan D., et al. Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and nonmitochondrial ROS production and activity // Journal of Physiology. 2007; 583(1):9-24.

137. Ogawa E., Furusyo N., Toyoda K. Takeoka H., Maeda S., Hayashi J. The longitudinal quantitative assessment by transient elastography of chronic hepatitis C patients treated with with pegylated interferon alpha-2d and ribavirin // Antiviral Res. 2009; 83(2):127-34.

138. Okamoto M., Ohara-Imaizumi M., Kubota N., Hashimoto, S., Eto, K., Kanno, T., et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration // Diabetologia. 2008; 51:516-519.

139. Okere I.C., Chandler M.P., McElfresh T.A., Rennison J.H., Sharov V., Sabbah H.N., et al. Differential effects of saturated and unsaturated fatty acid diets on cardiomyocyte apoptosis, adipose distribution, serum leptin // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291:38-44.

140. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. Kajstura J, Cheng W, Nitahara JA, et al. Apoptosis in the failing human heart // New Engl. J. Med. 1997; 336:1131-1141.

141. Park E.M., Choi J-H., Shin I-S., Yun K.H., Yoo N.J., yu Oh S.K., et al. Echocardiographic Epicardial Fat Thickness on Short Term Prognosis in Patients With Acute Coronary Syndrome // Journal of Cardiovascular Ultrasound. 2008;16(2):42-47.

142. Pasarin M., Abraldes J.G., Rodriguez-Vilarrupla A., La Mura V., Garcia-Pagan J.C., et al. Insulin resistance and liver microcirculation in a rat model of early NAFLD // J Hepatol. 2011, 55:1095-1102.

143. Paschos P., Paletas K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome // Hippoktatia. 2009, 13(1):9-19.

144. Perseghin G, EASL Congress abstracts, 2009, p.36.

145. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S., Rifai N., Hu F.B. and Rimm E.B. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in Men // Journal of the American Medical Association. 2004; 291(14):1730-1737.

146. Rajapurohitam V., Gan X.T., Kirshenbaum L.A. and Karmazyn M. The Obesity-Associated Peptide Leptin Induces Hypertrophy in Neonatal Rat Ventricular Myocytes // Circulation Research. 2003; 93:277-287.

147. Reaven GM. Relationship between insulin resistance and hypertension // Diabetes Care. 1991; 4(14):33-41.

148. Reaven G.M. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment // Ann Rev Nut. 2005; 25:391-406.

149. Reifenberg K., Lehr H.A., Torzewski M., Steige G., Wises E., Kupper I. et al. Interferon-g induces chronic active myocarditis and cardiomyopathy in transgenic mice // Am J Pathol. 2007; 171:463-472.

150. Ruan H., Miles P.D., Ladd C.M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-a: implications for insulin resistence // Diabetes. 2002; 51: 3176-3188.

151. Rubbo H., Trostchansky A., Botti H., Batthyany C. Interactions of nitric oxide and peroxynitrite with low-density lipoprotein // Biol Chem. 2002; 383:547-552.

152. Rubinstein N., Ilarregui J.M., Toscano M.A., and Rabinovich G.A. The role of galectins in the initiation, amplification and resolution of the inflammatory response // Tissue Antigens. 2004; 64:1-12.

153. Sara B. Fournier, Brian L. Reger, David A. Donley, Daniel E. Bonner et al. Exercise reveals impairments in left ventricular systolic function in patients with metabolic syndrome // Experimental Physiology. 2014; 99(1): 149-163.

154. Schenk S., Saberi M., Olefsky J.M. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation // J Clin Invest. 2008, 118:2992-3002.

155. Schilacci G., Pirro M., Vaudo G., Mannarino M.R., Savarese G., Pucci G. et al. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension // Hypertension. 2005; 45: 1978-1982.

156. Shankar A., Xiao J. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension // Hypertension. 2010; 56(4):623-628.

157. Sharma U., Rhaleb N.E., Pokharel S., Harding P., Rasoul S., Peng H. et al. Novel anti-inflammatory mechanisms of N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro in hypertension-induced target organ damage // Am J Physiol. 2008; 294:1226-1232.

158. Shintani M., Nishimura H., Yonemitsu S., Masuzaki H., Ogawa Y., Hosoda K. et al. Downregulation of leptin by free fatty acids in rat adipocytes: effects of triascin C, palmitate, and 2-bromopalmitate // Metabolism. 2000; 49:326-330.

159. Silaghi A., Achard V., Paulmyer-Lacroix O., Scridon T., Tassistro V., Duncea I., et al. Expression of adrenomedullin in human epicardial adipose tissue: role of coronary status // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 293(5): 1443-1450.

160. Silver D.L., Wang N., Tall A.R. Defective HDL particle uptake in ob/ob hepatocytes causes decreased recycling, degradation and selective lipid uptake // J.Clin.Invest. 2000; 105(2):151-159.

161. Skulachev V.P. Mitochondria in the Programmed Death Phenomena; a Principle of Biology: "It Is Better to Die than to be Wrong" // IUBMB Life. 2000; 49:365-373.

162. Solinas G., Naugler W., Galimi F., Lee M.S., and Karin M. Saturated fatty acids inhibit induction of insulin gene transcription by JNK-mediated phosphorylation of insulinreceptor substrates // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006; 103(44):16454-16459.

163. Steinberg D., Witztum J.L. Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? // Circulation. 2002; 105:2107—2111.

164. Steven E., Lee Jongsoon, and Goldfine Allison B. Inflammation and Insulin Resistance // Journal of Clinical Investigation. 2006, 116(7): 1793-1801.

165. Sutherland J.P., McKinley B., Eckel R.H. The metabolic syndrome and inflammation // Metab Syndr Relat Disord. 2004; 2:82-104.

166. Targher G., Bertolini L., Scala L., Zoppini G., Zenari L., Falezza G. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with non-alcoholic hepatic steatosis in obese individuals // Clin Endocrinol. 2004; 61:700-703.

167. Targher G., Day C.P., and Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The New England Journal of Medicine. 2010; 363(14): 1341-1350.

168. Tarquini R., Lazzeri C., Boddi M. Non-alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists // G Ital Cardiol (Rome). 2010; 11(9): 660-669.

169. Thamer C., Machann J., Haap M., Bachmann O., Wietek B., Dahl D. et al. Reduced insulin effect in subclinical fatty liver // Dtsch Med Wochenschr. 2004; 129:872-875.

170. Thamer C., Machann J., Tschritter O., Haap M., Wietek B., Dahl D. et al. Relationship between serum adiponectin concentration and intramyocellular lipid stores in humans // Horm Metab Res. 2002; 34.

171. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. 2006; 113:1213-25.

172. Tilg H., Diehl A., Li Z., Lin H., Yang S. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. 2005; 54:303-306.

173. Trayhurn P. Adipocyte biology // Obesity Reviews. 2007; 8(1):41-44.

174. Unger R.H., Orci L. Lipotoxic diseases of nonadipose tissues in obesity // Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(4):28-32.

175. Van Gaal L.F., Mertens I.L., De Block C.E. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease // Nature. 2006; 444:875-80.

176. Varani J., Dame M.K., Taylor C.G., Sarma V., Merino R., Kunkel R.G. et al. Age-dependent injury in human umbilical vein endothelial cells: relationship to apoptosis and correlation with a lack of A20 expression // Lab Invest. 1995; 73(6):851-858.

177. Vasan R.S. Cardiac function and obesity // Heart. 2003; 89:1127-1129.

178. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S., Larson M.G., Kannel W.B., D Agostino R.B., Levy D. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Heart Study // JAMA. 2002; 287:1003-1010.

179. Vempati U.D., Diaz F., Barrientos A., Narisawa S, Mian AM, Millan JL, et al. Role of Cytochrome c in Apoptosis: Increased Sensitivity to Tumor Necrosis Factor Alpha Is Associated with Respiratory Defects but Not with Lack of Cytochrome c Release // Molecular and Cellular Biology. 2007; 27(5):1771-1783.

180. Verdecchia P., Angeli F., Borgioni C., Gattobigio R., de Simone G., Devereux R.B. et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta-analysis // Amer J Hypertension. 2003; 16:11.

181. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J., Kelly A., Shepherd J., Gaw A. et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. 2001; 104:3052-3056.

182. Wang J., Wang H., Luo W., Guo C., Chen Y.E., Chang L. et al. Leptin-induced endothelial dysfunction is mediated by sympathetic nervous system activity // J. Am. Heart. Assoc. 2013; 2(5):000299.

183. Weigert J., Neumeier M., Wanninger J., Bauer S., Farkas S., Scherer M.N. et al. Serum Galectin-3 Is Elevated in Obesity and Negatively Correlates with Glycosylated Hemoglobin in Type 2 Diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95:1404-1411.

184. WHO. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. World Health Organisation: 2000. (www.who.int), Fact sheet N°311, 2015.

185. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough // Hepatology. 2002; 35:478-491

186. Wolk R., Berger P., Lennon R.J., Brilakis E.S., Johnson B.D., Somers V.K. et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2004; 44(9):1819-1824.

187. Xu C., Lee S., Singh T.M., Sho E, Li X, Sho M. et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension // J Vasc Surg. 2001; 33:570-578.

188. Xu F.P., Chen M.S., Wang Y.Z., Yi Q, Lin S.B., Chen A.F. et al. Leptin induces hypertrophy via endothelin-1-reactive oxygen species pathway in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Circulation. 2004; 110:1269-1275.

189. Yamagishi S., Imaizumi T. Diabetic vascular complications: pathophysiology, biochemical basis and potential therapeutic strategy // Curr Pharm Des. 2005; 11(18):2279-2299.

190. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., Butler J., Casey D.E Jr, Drazner M.H. et al. ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol. 2013; 62(16): 147-239.

191. Yilmaz H., Cakmak M., Inan O., Darcin T., Akcay A. et al. Increased levels of galectin-3 were associated with prediabetes and diabetes: new risk factor? // Journal of Endocrinological Investigation. 2014; 38(5):1-7.

192. Younossi Z.M., Stepanova M., Afendy M., Fang Y., Younossi Y., Mir H., Srishord M. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008 // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9:524-530.

193. Yousef Z.R., Redwood S.R., Marber M.S. Post-infarction left ventricular remodelling: a pathophysiological and therapeutic review // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2000; 14:243-252.

194. Zibadi S. Metabolic syndrome-induced cardiac fibrosis // The University of Arizona. 2009; 129 pages.