Клиническое значение некоторых антигенов адгезии и активации при хроническом лимфоцитарном лейкозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Овчинина, Наталья Геннадьевна

• Овчинина, Наталья Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Овчинина, Наталья Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Разнообразие антигенных маркеров клеток.

1.1.1. Понятие СЭ - антигенов и их значение в гематологии.

1.1.2. Классификация СЭ — антигенов и роль некоторых из них в биологических процессах.

1.2. Основные аспекты жизнедеятельности-нормальной и опухолевой клетки.

1.2.1. Адгезия.

1.2.2. Пролиферация.

1.2.3. Апоптоз.

1.3. СО — антигены и хронический лимфоцитарный лейкоз.

1.4. Методы определения СЭ - антигенов (иммунофенотипирования).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы обследования и лечения.

2.3.Иммунофенотипирование клеток крови с помощью иммунологических биочипов.

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинические аспекты использования иммунологических биочипов в диагностике хронического лимфоцитарного лейкоза.

3.2. Иммунофенотип лимфоцитов и возрастно — половой состав пациентов при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

3.3. Прогностические факторы хронического лимфоцитарного лейкоза.

3.3.1. Содержание популяций лейкемических клеток в разных клинических стадиях хронического лимфоцитарного лейкоза.

3.3.2. Характеристика популяций лейкемических клеток в различных клинических формах хронического лимфоцитарного лейкоза.

3.3.3. Время удвоения абсолютного количества лимфоцитов периферической крови и их антигенная характеристика.

3.3.4. Ассоциации содержания С038 — позитивных лимфоцитов и других иммунологических популяций опухолевых клеток при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

3.4. Опухолевая масса и ее распределение в организме при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

3.5. Иммунологические популяции лимфоцитов периферической крови в процессе химиотерапии хронического лимфоцитарного лейкоза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение некоторых антигенов адгезии и активации при хроническом лимфоцитарном лейкозе»

Актуальность проблемы

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - одно из распространенных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, которое крайне неоднородно по клиническому течению, лабораторным особенностям и ответу на специфическое лечение [3, 45, 52]. Уровень заболеваемости ХЛЛ в Удмуртской Республике вырос с 1998 по 2008 годы. Кроме того, среднегодовой показатель заболеваемости ХЛЛ за 1989 — 1998 годы в Удмуртской Республике составляет 3,23±0,20 случаев среди мужчин и 2,21 ±0,31 случаев среди женщин на 100 000 населения и является достоверно более высоким, чем по РФ в целом (1,50±0,10 и 0,80±0,03 на 100 000 населения соответственно, р<0,05) [46]. Химиотерапия хотя и позволяет в настоящее время получать длительные ремиссии, но не у всех групп пациентов, и имеет сопутствующий риск осложнений [7, 11, 12, 60]. В связи с этим остается актуальным поиск факторов прогноза ХЛЛ. Прогнозирование течения ХЛЛ включает оценку длительности периода без лечения, решение вопроса о сроках назначения и варианте терапии, возможный ответ на нее и общую выживаемость. Гетерогенность клинического течения заболевания, а также ряда молекулярных изменений в опухолевых клетках не исключают возможности на основе этих признаков выделять определенные варианты ХЛЛ, при которых обнаруживаются клинически значимые корреляции, хотя, по - видимому, трудно найти молекулярные признаки, которые обнаруживались бы во всех случаях, тем более, что каждый фактор характеризует определенную степень вероятности прогноза. Выявление характера связи факторов риска между собой принципиально важно для установления не только их взаимодополняемости, но и взаимозаменяемости при доступности их исследования в клинико - лабораторной практике. Кроме того, подавляющее большинство прогностических факторов при ХЛЛ могут изменяться в ходе опухолевой прогрессии, а также существует проблема их дискоординации (несоответствия) [45, 54, 131]. Генетические аномалии, имеющие прогностическое значение, реализуются в структурно -функциональных изменениях протеинов, входящих в состав рецепторного комплекса мембраны опухолевой клетки, регулируя таким образом его экспрессию и активность [2, 27, 57].

На последнем 8-ом Международном рабочем совещании по CD -антигенам (8th HLDA Workshop, Аделаида, Австралия, 2004) зарегистрировано свыше 400 антигенов, при этом число вновь открываемых антигенов, начиная с 1982 года, неуклонно растет. Предполагается, что общее количество мембранных молекул лейкоцитов может быть более 4 тысяч [157]. Возможность идентификации большого числа антигенов, экспрессируемых неопластическими клетками, позволит выделять новые варианты лейкозов и лимфом [74], а одновременное выявление широкого спектра прогностически значимых клеточных маркеров будет более достоверно характеризовать клинические свойства и поведение опухоли.

Иммунофенотип - это набор антигенов, экспрессируемый популяциями клеток данного индивида [30, 36]. В настоящее время существует несколько общепринятых методов установления иммунофенотипа опухолевой клетки при XJ1J1: проточная цитофлюориметрия, иммуноцито-(гисто)-химическое исследование, иммунофлюоресцентное исследование, общей особенностью которых является определение ограниченного числа антигенов. Поэтому является весьма перспективным применение с целью диагностики XJ1J1 новых методов анализа, позволяющих расширить спектр одновременно исследуемых антигенов при сохранении доступности и простоты их применения в клинико — лабораторной практике. К таким методам относится иммунофенотипирование клеток XJIJ1 с помощью иммунологических микроматриц (биочипов), который позволяет определять от 32 до 147 маркеров [63, 69]. Однако к настоящему времени данный метод не был широко апробирован в клинической практике, в частности, для диагностики ХЛЛ и выяснения прогностического значения некоторых антигенов опухолевых лимфоцитов.

Исходя из изложенного выше, целью настоящего исследования явились совершенствование иммунодиагностики и оценка эффективности лечения ХЛЛ с помощью иммунологических биочипов.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность применения иммунологических биочипов для лабораторной диагностики ХЛЛ.

2. Установить связь между числом опухолевых лимфоцитов, экспрессирующих ряд изучаемых антигенов, и клинико — лабораторными особенностями ХЛЛ.

3. Оценить пролиферативный и адгезивный потенциалы лейкемических лимфоцитов при ХЛЛ.

4. Оценить прогноз заболевания на основании варианта иммунофенотипа лейкозных клеток при ХЛЛ.

5. Дать иммунологическую оценку эффективности традиционной химиотерапии ХЛЛ.

Научная новизна исследования:

Впервые установлена эффективность использования отечественных оригинальных иммунологических биочипов с целью диагностики ХЛЛ в репрезентативной выборочной совокупности пациентов и оценки остаточной опухолевой массы в процессе химиотерапии; проведена комплексная оценка популяций опухолевых лимфоцитов при ХЛЛ, анализируемых по большому набору СЭ — антигенов, в зависимости от клинических проявлений болезни; предложены дополнительные маркеры оценки пролиферативного и адгезивного потенциалов лейкемических клеток при ХЛЛ; предложена качественная модель распределения иммунологических популяций лейкозных лимфоцитов в организме.

Практическая ценность работы:

Для практического здравоохранения предложен метод иммунодиагностики XJ1J1 с помощью иммунологических биочипов. Выделены клинически значимые антигены, которые могут рассматриваться как критерии прогноза течения XJ1JI.

Доказана целесообразность использования иммунологических биочипов с целью индивидуальной оценки течения XJIJI, а также для определения остаточной опухолевой массы в процессе химиотерапии заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунологические биочипы могут быть эффективно использованы для иммунодиагностики XJTJI.

2. Повышенное содержание лимфоцитов, позитивных по антигенам CD71, CD95, CD98, а также CD38, CD27, CD45RA, CD72, HLA - DR, свидетельствует о высоком пролиферативном потенциале опухолевых клеток XJIJI.

3. Антигены CD9, CD1 la, CD1 lb, CD21, CD22, CD29, CD31, CD38, CD44 участвуют в распределении опухолевой массы и обусловливают клинические особенности XJ1J1.

4. Наиболее неблагоприятный вариант XJ1J1 характеризуется повышенным содержанием в периферической крови лимфоцитов, позитивных по антигенам CD38, CD71, CD95, CD98, CD9, а также CD45RA, CD72, CD27, HLA - DR, CD21, CD22, CD44 и негативных по антигенам CDlla, CDllb.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность врачей гематологического отделения и клинической лаборатории ГУЗ «1-ая Республиканская клиническая больница» МЗ УР, в работу автономной некоммерческой организации «Центр наноиндустрии УР», учебно - экспериментальной лаборатории, центра трансфера технологий ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» и в учебный процесс кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы

Основные результаты исследования были доложены на научно — практической конференции врачей - гематологов (Ижевск, 2008), на научно -практической конференции «Современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (Ижевск, 2008), на 12-ой Международной Пущинской школе - конференции молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 2008), Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии» (Москва, 2008), на II Российском форуме «Российким инновациям - российский капитал» (Саранск, 2009), на объединенном заседании кафедр факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и ВПТ, на проблемной комиссии по внутренним болезням с вопросами нефрологии, эндокринологии, гематологии и курортологии с физиотерапией ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» (Ижевск, 2009).

Личный вклад автора в выполнение научной работы

Автором лично проведено клиническое обследование и наблюдение пациентов с ХЛЛ в условиях стационара и поликлиники. Выполнена подготовка образцов крови и самостоятельно проведено иммунофенотипирование клеток пациентов с помощью иммунологических биочипов. Автором работы осуществлена оценка результатов исследования, анализ и статистическая обработка данных 75 пациентов, страдающих ХЛЛ. Автор принимала участие в разработке иммунологических биочипов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 работы в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК), и 1 патент на полезную модель [48].

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописи, содержит 28 таблиц и 19 рисунков. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, 2 клинических примеров, заключения (резюме с обсуждением полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, представленного 158 источниками, из них 65 отечественными, и 93 зарубежными.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Овчинина, Наталья Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Анализ лейкемических клеток ХЛЛ с помощью иммунологических биочипов позволяет проводить иммунофенотипирование лимфоцитов по большому спектру поверхностных антигенов и морфологическую идентификацию изучаемых клеток.

2. Пролиферативный потенциал опухолевых лимфоцитов при ХЛЛ может быть охарактеризован количеством клеток, экспрессирующих антигены СЭ71, СВ95, СЭ98, а также СЭ38, СБ27, С045ЯА, СЭ72, НЬА - ЭЯ, СП21, СВ22.

3. Адгезивные свойства опухолевых лимфоцитов при ХЛЛ, определяющие их распределение в организме, связаны с экспрессией антигенов С09, СЭ11а, СВ\ 1Ь, СВ2\, С022, СГ)29, СБЗ1, СЭ38, СВ44.

4. Неблагоприятное течение ХЛЛ характеризуется значительным содержанием в периферической крови лимфоцитов, позитивных по антигенам С038, СБ71, СБ95, С098, СБ9, а также СВ45ЯА, СВ72, СШ1, НЬА - ЭЯ, СЭ21, СШ2, СБ44 и негативных по антигенам С011а, СБ11Ь, что отличает его от благоприятного варианта ХЛЛ.

5. Первично — сдерживающее лечение хлорамбуцилом и полихимиотерапия (СОР: циклофосфан, винкристин, преднизолон) не сопровождаются достижением как иммунологической, так и полной клинико - гематологической ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с информативностью и доступностью анализа с помощью иммунологических биочипов целесообразно применение этого метода для иммунодиагностики ХЛЛ в лечебно - профилактических учреждениях, где отсутствуют другие методы иммунофенотипирования, а также в качестве параллельного метода для подтверждения иммунологического диагноза и применения расширенной панели антител к антигенам опухолевых лимфоцитов.

2. В случае высокого пролиферативного потенциала лейкемических лимфоцитов при ХЛЛ, оцененного по совокупности таких антигенов, как CD38, CD71, CD95, CD98, CD45RA, CD72, CD27, HLA - DR, CD21, CD22, а также учитывая паллиагивность лечения хлорамбуцилом и СОР - терапии, рекомендуется назначать более агрессивные курсы химиотерапии.

3. Учитывая, что CD9 — позитивные лейкозные лимфоциты периферической крови обладают преимуществом в заселении лимфатических узлов, и CD9 —, CD38 -, CD44 - положительные опухолевые В — клетки легко мигрируют из кровотока в печень, можно использовать определение численности данных популяций опухолевых лимфоцитов в качестве дополнительных критериев в дифференциальной диагностике специфического опухолевого поражения этих органов при ХЛЛ от реактивного лимфаденита и поражения печени другой этиологии при прочих равных условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Овчинина, Наталья Геннадьевна, 2010 год

1. Абраменко И.В., Крячок И.А. Иммунофенотипические и молекулярно — генетические особенности опухолевых клеток при B-клеточном хроническом лимфолейкозе как факторы прогноза заболевания // Украинский медицинский журнал. 2003. - №6. — С. 38 - 44.

2. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. И др. Молекулярная биология клетки / Пер. с англ. Т.Я. Абаимовой и др. М.: Мир, 1994. - Т.2. - 539 с.

3. Атлас. Опухоли лимфатической системы / под ред. А.И. Воробева, A.M. Кременецкой. М.: Ньюдиамед, 2007. - 294 с. - С. 72 - 92.

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

5. Богданов А.Н., Криволапое Ю.А., Зайцев К.А., Камилова Т.A. ZAP-70 — маркер B-клеточного хронического лимфолейкоза // Вопросы онкологии. — 2008.-Т. 54. -№1. С. 7- 15.

6. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология / пер. с англ. Т.П. Мосоловой. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 320 с.

7. Васильев Ю.М. Цитоскелетные механизмы диссеминации опухолевых клеток // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51. — №1. - С. 9 - 14.

8. Виногадова Ю.Е., Замулаева И.А., Селиванова Е.И. и др. Исследование плотности общелейкоцитарного аитигена CD45 на поверхности лейкозных клеток при B-хронической лимфоидной лейкемии // Российскийонкологический журнал. 2000. - №2. - С. 29 - 31.142 ~

9. Владимирская Е.Б. Механизмы кроветворения и лейкемогенеза. Цикл лекций. М.: Династия, 2007. - 152 с.

10. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение // Лечащий врач. 2007. - №4. - С. 66 - 69.

11. Волкова М.А. Современные подходы к терапии хронического лимфолейкоза и волосатоклеточного лейкоза // Материалы XII Российского онкологического конгресса, Москва, 2008 Электронный ресурс. Электрон, дан. - Доступ: http:www.rosoncoweb.ru/congress/ru

12. Волкова Т.О., Немова H.H. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки. -М.: Наука, 2006. 205 с.

13. Волченко H.H., Савостикова М.В. Возможности иммуноцитохимического исследования в предоперационной диагностике опухолей // Российский онкологический журнал. 2006. — №5. — С. 22 — 27.

14. Воробьев H.A., Худолеева O.A., Рощупкина Т.Д. и др. Иммунофенотипирование опухолей системы крови и лимфатических опухолей. Часть I. Зрелоклеточные лимфомы и лимфосаркомы // Гематол. и трансфузиол.-2005.-Т.50.-№1.-С. 7- 13.

15. Гематология: новейший справочник / под ред. K.M. Абдулкадырова. — М.: Эксмо, Санкт Петербург: Сова, 2004. - 928 с. - С.705 - 723.

16. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции / Пер. с англ. Л.И. Барсукова. М.: Мир, 1997. - 624с. - С. 401 - 410.

17. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Надгорная H.A. Цитохимия и иммуноцитология злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. -Киев: Наукова думка, 1982. 240с. - С. 240 - 244.

18. Голенков А.К., Барышников А.Ю., Митина Т.А., Новиков В.В. Линейно адгезивный фенотип опухолевых лимфоцитов и клиническое течение хронического лимфолейкоза // Вестник Российской АМН. - 2005. — №5. — С. 38-43.

19. Диагностика болезней внутренних органов: в 12 т. / А.Н. Окороков. — М.: Медицинская литература, 2003. Т.4. - 512 с. - С. 350 - 373, 217 - 272.

20. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 604 с.

21. Заботина Т.Н., Соколовская А.А., Кадагидзе З.Г., Барышников А.Ю. Спонтанный и индуцированный апоптоз у больных лимфопролиферативными заболеваниями // Клиническая иммунология. — 2003.-№1.-С. 23-26.

22. Захарова А.И., Обухова Т.Н. Молекулярно генетические маркеры как факторы прогноза при хроническом В-клеточном лимфолейкозе // Онкогематология. - 2007. - №1. - С. 17 - 23.

23. Зотиков Е.А., Бабаева А.Г. Путешествие в трансфузиологию. М.: Монолит, 2002. 112 с. - С.60 -61.

24. Иммунология. Под ред. У. Пола. Т.З. - М., 1989. - С. 275-295.

25. Иммуноцитохимия и моноклоиалъные антитела в онкогематологии / Под ред. В.Г. Пинчука, Д.Ф. Глузмана. Киев: Наукова думка, 1990. - 232 с.

26. Канг\ерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004. - 576 с.

27. Катаева Е.В., Голенков А.К., Трифонова Е.В. и др. Сравнительный анализ данных МТТ пробы у больных хроническим лимфолейкозом с различным ответом на химиотерапию // Российский биотерапевтический журнал.-2002.-Т. 1.-№1.-С. 65-67.

28. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 800 с. - С. 11 - 13.

29. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под редакцией М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001. 572 с.

30. Ковалъчук Л.В., Ганковская JJ.B., Рубакова Э.И. Система цитокинов. -М.: Янус-К, 2000.-64 с.

31. Ковалъчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (claster differentiation) система. М.: РГМУ, 2003. — 76 с.144 ~

32. Козинец Г.И., Погорелое В.М., Шмарое Д. А. и др. Клетки крови и современные технологии их анализа. М.: Триада - фарм, 2002. - 538 с. - С. 77-137.

33. Лимфоциты. Методы / пер. с англ. А.Н. Маца, A.A. Фельдшеровой; под ред. Дж. Клауса. М.: Мир, 1990. - 395 с.

34. Логинсъкий В.О., Виговсъка Я.И., Каролъ Ю.С. и др. Экспрессия CD95 при хронической лимфоцитарной лейкемии и корреляция с ответом на лечение // Онкология. 2002. - Т.4. - №2. - С. 89 - 93.

35. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупгщин H.H. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005.- 168 с.

36. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001.-192 с.

37. Малашенко О.С., Самойлова P.C., Булычева Т.И. Двойной иммуноцитохимический метод исследования линейности и пролиферативной активности при различных лимфопролиферативных заболеваниях // Гематол. и трансфузиол. 1994. - №3. - С. 3 - 7.

38. Малашенко О.С., Самойлова P.C., Булычева Т.И. Иммуноцитохимический метод оценки пролиферативного статуса лимфоидных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. -№3. - С. 51 - 54.

39. Мешкова Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей. -Смоленск, Смоленская государственная медицинская академия, 1998. 133 с.

40. Никитин Е.А., Баранова A.B., Асеева Е.А., Домрачева Е.В. Молекулярно цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе // Гематол. и трансфузиол. - 2000. - Т. 45. - №3. - С. 61 - 63.

41. Никитин Е.А., Пивник A.B., Судариков А.Б. и др. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов // Тер. архив. — 2000. №7. - С. 52 -56.

42. Никитин Е.А., Jlopue Ю.Ю., Меликян А.Л. и др. Факторы неблагоприятного прогноза у больных B-клеточным хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 206 случаев // Тер. архив. — 2003. -№7.-С. 38-47.

43. Никитин E.H., Никитин С.П., Костылева М.Б. и др. Заболеваемость хроническим лимфолейкозом в Удмуртской Республике // Материалы межрегиональной научно практической конференции, поев. 80 — летию проф. А.М. Корепанова. - Ижевск, 2009. - С. 110 - 113.

44. Онкология / Пер. с англ. A.A. Моисеева; под ред. Д. Касчиато. М.: Практика, 2004.- 1039 с.

45. Патогенез хронического лимфолейкоза Электронный ресурс. -Электрон, дан. Доступ: http://doctor.lymphadenopathy.ru/show.html?id=22

46. Руководство по гематологии: в 3 т. / Под редакцией А.И. Воробьева. — М.: Ныодиамед, 2002. Т. 1,2.

47. Самойлова P.C., Булычева Т.Н. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №11. — С. 35 — 39.

48. Свирновскый А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: парадигмы и парадоксы // Медицинские новости. 2008. - №13. - С. 7 - 19.

49. Статистическая ог{енка достоверности результатов научных исследований: учебное пособие / под ред. Л.Ф. Молчановой. Ижевск, 2004. -96 с.

50. Тахаев З.В., Пробатова H.A., Тупицин H.H. и др. К диагностике хронического лимфолейкоза (иммуноморфологическое исследование) // Архив патологии. 2002. — №5. - С. 21 - 25.

51. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей / пер. с англ. А. Анваера и др. М.: Издательство «Бином», 2006. -256 с.

52. Феррарини М. Клетка происхождения В-ХЛЛ Электронный ресурс. -Электрон, дан. Доступ: http://doctor.lymphadenopathy.ru/show.html?id=129

53. Хайдуков С.В. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для меди ко биологических исследований: автореф. дис. .канд. биол. наук -СПб., 2008.-26 с.

54. Чаралабопулос К., Бинолис Д., Каркабунас С. Роль молекул адгезии в канцерогенезе // Экспериментальная онкология. 2002. - Т. 24. - С. 249 -257.

55. Шишкин А.В. Разработка новых методов исследования нормальных и опухолевых клеток крови на базе иммунологических биочипов: дис. . канд. мед. наук. Москва, 2008. - 169 с.

56. Шишкин А.В. Иммунологические биочипы для определения поверхностных антигенов клеток Электронный ресурс. Электрон, данные. -Доступ:http://www.portalnano.ru/read/prop/pro/part6/med/immunologicalbiochips

57. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник. М.: Медицина, 1999. -608 с.

58. Angelopoulou М.К., Kontopidou F.N., Pangalis G.A. Adhesion molecules in B-chronic lymphoproliferative disorders // Semin. Hematol. 1999. - Vol. 36. — P.178- 197.

59. Bairey O., Zimra Y., Rabizadeh E., Shaklai M. Expression of adhesion molecules on leukemic В cells from chronic lymphocytic leukemia patients with predominantly splenic manifestations // Isr. Med. Assoc. J. 2004. -Vol. 6. - P. 147-151.

60. Baldini L., Cro L., Calori R. Differentional expression of very late activation antigen-3 (VLA-3)/VLA-4 in B-cell non-Hodgkin lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia // Blood. 1992. - Vol. 79. - No. 10. - P. 2688 - 2693.

61. Barber N., Ges S., Belov L. et al. Profiling CD antigens on leukaemias with an antibody microarray // FEBS Lett. 2009. - Vol. 583. - No. 11. - P. 1785 -1791.

62. Behr S.I. Korinth D., Schriever F. Differential adhesion pattern of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells // Leukemia. 1998. - Vol. 12. - No. 1. - P. 71-77.

63. Belov L., de la Vega O., dos Remedios C.G. et al. Immunophenotyping of leukemias using a cluster of differentiation antibody microarray // Cancer research. 2001. - Vol. 61. - P. 4483 - 4489.

64. Belov L., Huang P., Barber N. et al. Identification of repertoires of surface antigens on leukemias using an antibody microarray // Proteomics. 2003. - Vol. 3.-P. 2147-2154.

65. Belov L., Huang P., Chrisp J.S. et al. Screening microarrays of novel monoclonal antibodies for binding to T-, B- and myeloid leukaemia cells // Journal of immunological methods.-2005.-Vol. 305.-P. 10-19.

66. Belov L., Mulligan S.P., Barber N. et al. Analysis of human leukaemias and lymphomas using extensive immunophenotypes from an antibody microarray // British J. of haematology. 2006. - Vol. 135. - P. 184 - 197.

67. Bennett F., Rawstron A., Plummer M. et al. B-cell chronic lymphocytic leukemia cells show specific changes in membrane protein expression during different stages of cell cycle // Br. J. Haematol. 2007. - Vol. 139. - No. 4. - P. 600 - 604.

68. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariate survival analysis // Cancer. 1981. - Vol. 48. - No. 1. - P. 198 - 206.

69. Brando B., Sommaruga E. Nationwide quality control trial on lymphocyte immunophenotyping and flow cytometer performance in Italy // Cytometry. -1993. Vol. 14. - No.3. - P. 294 - 306.

70. Chang T. W. Binding of cells of distinct antibodies coated on solid surface // J. of immunological methods. 1983. - Vol. 65. - P. 217 - 223.

71. Cheson B.D., Bennet J.M. National Cancer Institute — sponsored working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 4990 - 4997.

72. Chillaron J., Roca R., Valencia A. et al. Heteromeric amino acid transporters: biochemistry, genetics, physiology // Am. J. Phisiol. Renal Phisiol. -2001.-Vol. 281.-No. 6.-P. 995 1018.

73. Csanaky G., Matutes E., Vass J.A. et al. Adhesion receptors on peripheral blood leukemic B cells. A comparative study on B cell chronic lymphocytic leukemia and related lymphoma/leukemias // Leukemia. 1997. -Vol. 11. - P.408 -415.

74. Damle R.N., Ghiotto F., Valetto A. et al. B-cell chronic lumphocytic leukemia cells express a surface membrane phenotype of activated, antigen-expericnced B lymphocytes // Blood. 2002. - Vol. 99. - No. 11. - P. 4087 -4093.

75. Damle N.R., Temburni S., Calissano C. et al. CD38 expression labels an activated subset within chronic lymphocytic leukemia clones enriched in proliferating B cells//Blood. 2007. - Vol. 110.-No. 9.-P. 3352-3359.

76. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A. et al. The transferring receptor part I: biology and targeting with cytotoxic antibodies for the treatment of cancer // Clin. Immunol. 2006. - Vol. 121.-No. 2.-P. 144- 158.

77. Deaglio S., Vaisitti T., Bergui L. et al. CD38 and CD100 lead a network of surface receptors relaying positive signals for B-CLL growth and survival // Blood. 2005. - Vol. 105. - No.8. - P. 3042 - 3050.

78. Delaire S., Billard C.,Tordjman R. et al. Biological activity of soluble CD 100. II. Soluble CD100, similary to H-SemaIII, inhibits immune cell migration // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 4348 - 4354.

79. Domingo A., Gonzalez-Barca E., Castellsague X. et al. Expression of adhesion molecules in 113 patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: relationship with clinico-prognostic features // Leuk. Res. 1997. - Vol. 21. - P. 67-73.

80. Eistere W., Hilbe W., Stander R. et al. An aggressive subtype of B-CLL is characterized by strong CD44 expression and lack of CD1 lc // Br. J. Haematol. -1996.-Vol. 93.-No.3.-P.661 -669.

81. Eksioglu-Demiralp E., Alpdogan O., Aktan M. et al. Variable expression of CD49d antigen in B ccll chronic lymphocytic leukemia is related to disease stages //Leukemia. 1996,-Vol. 10.-P. 1331 - 1339.

82. Ellmark P., Belov L., Huang P. et al. Multiplex detection of surface molecules on colorectal cancers // Proteomics. 2006. - Vol. 6. - P. 1791 - 1802.

83. Fenczik C.A., Zent R., Dellos M. et al. Distinct domains of CD98hc regulate integrins and amino acid transport // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 8746 -8752.

84. Feral C.C., Zijlstra A., Tkachenko E. et al. CD98hc (SLC3A2) participates in fibronectin matrix assembly by mediating integrin signaling // J. Cell. Biol. -2007.-Vol. 178. -No. 4. P. 701-711.

85. Freedman A.S. Immunobiology of chronic lymphocytic leukemia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1990. - Vol. 4. - No. 2. - P. 405 - 429.

86. Fujiwara N., Fusaki N., Hozumi N. CD72 stimulation modulates anti-IgM induced apoptotic signaling through the pathway of NF-kappaB, c-Myc and p27 (Kipl) // Microbiol. Immunol. 2004. - Vol. 48. - P. 59 - 66.

87. Gamberale R., Geffner J., Arrosagaray G. et al. Non-malignant leukocytes delay spontaneous B-CLL cell apoptosis // Leukemia. 2001. — Vol. 15. — No. 12. -P. 1860- 1867.

88. Gargo A., Dasic G., Sabioncello A. et al. Phnotypic analysis of receptor-ligand pairs on B-cells in B-chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. -1997. Vol. 25. - No. 3 - 4. - P. 301 - 311.

89. Geisler C.H., Larsen J.K., Hansen N.E. et al. Prognostic importance of flow cytometric immunophenotyping of 540 consecutive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia//Blood.-1991.-Vol. 78.-P. 1795 1802.

90. Gong N., Chatterjee S. Platelet endothelial cell adhesion molecule in cell signaling and thrombosis // Mol. Cell. Biochem. 2003. - Vol. 253. - No.l - 2. -P. 151 -158.

91. Gratama J.W., Kraan J., Levering W. et al. Analysis of variation in results of CD34+ hematopoietic progenitor cell enumeration in a multicenter study // Cytometry. 1997.-Vol. 30.-No. 3.-P. 109-117.

92. Gratama J.W., Kraan J., Van den Beemd R. et al. Analysis of variation in results of flow cytometric lymphocyte immunophenotyping in a multicenter study //Cytometry. 1997.-Vol. 30.-No. 4. - P. 166- 177.

93. Greany P., Nahimana A., Lagopoulos L. et al. A FAS agonist induces high levels of apoptosis in haematological malignancies // Leuk. Res. 2006. - Vol. 30. -No. 4.-P. 415-426.

94. Groneberg C., Pickartz T., Binder A. et al. Clinical relevance of CD95 (FAS/Apo-1) on T-cells of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia // Exp. Hematol.-2003.-Vol. 31.-No. 8.-P. 682-685.

95. Hehdrickx A., Bossuyt X. Quantification of the leukocyte common antigen (CD45) in mature B-cell malignancies // Cytometry. 2001. - Vol. 46. - No. 6. -P. 336-339.

96. Hemler M.E. Tetraspanin proteins mediate cellular penetration, invasion and fusion events and define a novel type of membrane microdomain // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2003. - Vol. 19. - P. 397 - 422.

97. Hemler M.E. Tetraspanin functions and associated microdomains // Natur. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. - No. 10. - P.801 - 811.

98. Hulkkonen J., Vilpo L., Hurme M., Vilpo J. Surface antigen expression in chronic lymphocytic leukemia: clustering analysis, interrelationships and effects of chromosomal abnormalities // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - No. 2. - P. 178 -185.

99. Ibrahim S., Jilani I., O'Brien S. et al. Clinical relevance of the expression of the CD31 ligand for CD38 in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia // Cancer.-2003.-Vol. 15; 97(8). P.1914 - 1919.

100. Jab Ions ka E., Kiersnowska-Rogovska B., Rogowski F. et al. Soluble form of TRAIL, FAS, FASL in the serum of patients with B-CLL // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2005. - Vol. 50. - P. 204 - 207.

101. Jewell A.P., Yong K.L. Regulation and function of adhesion molecules in B-cell chronic lymphocytic leukaemia // Act. Haematol. 1997. - Vol. 97. - No. 1 -2.-P. 67-72.

102. Julliusson G., Gahrton G. Chromosome aberrations in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Pathogenetic and clinical implications // Cancer. Genet. Cytogenet. 1990. - Vol. 45. - No. 2. - P. 143 - 160.

103. Kraiba R., Loiseau P., Faille A. et al. HLA-DR and DQ antigens in chronic lymphocytic leukemia: dissociation of expression revealed by cell surface, protein and mRNA studies // Leukemia. 1989. - Vol.3. - No.5. - P.386 - 393.

104. Lastovicka J., Budinsky V., Spisek R., Bartunkova J. Assessment of lymphocyte proliferation: CFSE kills dividing cells and modulates expression of activation markers // Cell. Immunol. 2009. - Vol. 256. - No. 1 - 2. - P. 79-85.

105. Liu A.Y. Differential expression of cell surface molecules in prostate cancer cells // Cancer research. 2000. - Vol. 60. - P. 3429 - 3434.

106. Lopez-Matas M, Rodriquez-Justo M., Morrila R. et al. Quantitative expression of CD23 and its ligand CD21 in chronic lymphocytic leukemia // Haematologica. 2000. -Vol. 85.-No. 11. - P. 1140 - 1145.

107. Lucio P.J., Faria M.T., Pinto A.M. et al. Expression of adhesion molecules in chronic B-cell lymphoproliferative disorders // Haematologica. 1998. — Vol. 83.-No. 2.-P. 104 - 111.

108. Mainou-Fowler T., Porteous A., Nicolle A. et al. CD31 density is a novel risk factor for patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia // Int. J. Oncol. -2008,-Vol. 33. -No.l. P. 169 -174.

109. Maljaei S.H., Asvadi-e-Kermani L, Eivazi-e-Ziaei J. et al. Usefulness of CD45 density in the diagnosis of B-cell chronic lymphoproliferative disorders // Indian J. Med. Sci. 2005. - Vol. 59. - No. 5. - P. 187 - 194.

110. Marquart H. V., Gronbek K., Christensen B.E. et al. Complement activation by malignant B cells from patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) // Clin. Exp. Immunol.- 1995,-Vol. 102. P. 575 - 581.

111. Matos D.M., Rizzatti E.G., Garcia A.B. et al. Adhesion molecule profiles of B-cell non-Hodgkin's lymphomas in the leukemic phase // Braz. J. Med. Biol. Res. -2006.-Vol. 39.-P. 1349-1355.

112. Mockridge C.I., Potter K.N., Wheatley I. et al. Reversible anergy of slgM-mediated signaling in the two subsets of CLL defined by VH-gene mutational status // Blood. 2007. - Vol. 109. - No. 10. - P. 4424 - 4431.

113. Montserrat E., Sanchez-Bisono J., Vinolas N., Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance // Br. J. Haematol. 1986. - Vol. 62. - No. 3. - P. 567 - 575.

114. Newman P.G. The role of PECAM-1 in vascular cell biology // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1994. - Vol.18. - No.714. - P. 165 - 174.

115. Orfao A., Ciudad J., Gonzalez M. et al. Prognostic value of S-phase white blood cell count in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 1992. -Vol. 6. - No.l. - P.47 - 51.

116. Osorio L.M., Aguilar-Santelises M., De Santiago A. et al. Increased serum levels of soluble FAS in progressive B-CLL // Eur. J. Haematol. 2001. - Vol. 66. -No. 5.-P. 342-346.

117. Patten P.E.M., Buggins A.G.S., Richards J. et al. CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia is regulated by the tumor microenvironment // Blood. 2008. - Vol. 111. - No. 10. - P. 5173 - 5181.

118. Pers J.O., Brthou C., Porakishvili N. et al. CD5-induced apoptosis of B cells in some patients with chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 2002. - Vol. 16.-P. 44-52.

119. Prager G.W., Feral C.C., Kim C. CD98hc (SLC3A2) interaction with the integrin ß-subunit cytoplasmic domain mediates adhesive signaling // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282. - P. 24477 - 24484.

120. Proto-Siquera R., Panepucci R.A., Careta F.P. et al. SAGE analysis demonstrates increased expression of TOSO contributing to FAS-mediated resistance in CLL // Blood. 2008. - Vol. 112. - No.2. - P.394 - 397.

121. Prystas E.M., Parker C.J., Holguin M.H., Bohnsack J.F. Aberrant glycosylation of L-selectin on the lymphocytes of chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 1993.-Vol. 7.-No. 9.-P. 1355- 1362.

122. Romano C., De Fanis U., Sellitto A. et al. Induction of CD95 upregulation does not render chronic lymphocytic leukemia B-cells susceptible to CD95-mediated apoptosis // Immunol. Lett. 2005. - Vol. 97. - No. 1. - P. 131-139.

123. Rosner K., Mischke R., Schuberth H.J. Evaluation of a standard immunofluorescence assay and a new flow cytometric method for the detection of autoreactive antibodies in dogs with tumours // Res. Vet. Sci. 2007. - Vol. 82. -No. l.-P. 27-33.

124. Rozenfeld-Granot G., TorenA., Amariglio N. et al. Mutation analysis of the FAS and TNFR apoptotic cascade genes in hematological malignancies // Exp. Hematol. 2001. - Vol. 29. - P. 228 - 233.

125. Rutella S., Rumi C., Puggioni P. et al. Expression of thrombospondin receptor (CD36) in B-cell chronic lymphocytic leukemia as an indicator of tumor cell dissemination // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - No. 5. - P.419 - 424.

126. Sembries S., Pahl H., Stilgenbauer S. et al. Reduced expression of adhesion molecules and cell signaling receptors by chronic lymphocytic leukemia cells with 11 q deletion // Blood. 1999. - Vol. 93. - No. 2. - P. 624 - 631.

127. Shiskin A. V., Shmyrev /./., Kuznecova S.A. et al. Immunological biochips for parallel detection of surface antigens and morphological analysis of cells //

128. Biochemistry (Moscow) supplement series A: membrane and cell biology. 2008. - Vol. 2. - No. 3. - P. 225 - 230.

129. Smilevska T., Stamatopoulos K., Samara M. et al. Transferrin receptor-1 and 2 expression in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Res. 2006. -Vol. 30. -No. 2.-P.183 - 189.

130. Stramignoni A., Valente G., Geuna M. et al. B cell chronic lymphocytic leukaemia stage 0. An immunophenotypic study of 66 cases and comparison with B small cell lymphomas. // Eur. J. Haematol. 1994. - Vol. 52. - No. 3. - P. 145 -151.

131. Totterman T.H. Carlsson M., Funderud S. et al. Chronic B — lymphocytic leukemia expression of B cell activation markers in relation to activity of the disease // Nouv. Rev. Fr. Hematol. - 1988. - Vol. 30. - No. 5 - 6. - P. 279 -281.

132. Vilpo J., Tobin G., Hulkkonen J. et al. Surface antigen expression and correlation with variable heavy-chain gene mutation status in chronic lymphocytic leukemia // Eur. J. Haematol. 2003. - Vol. 70. - No. 1. - P. 53 - 59.

133. Vilpo J., Tobin G., Hulkkonen J. et al. Mitogen induced activation, proliferation and surface antigen expression patterns in unmutated and hypermutated chronic lymphocytic leukemia cells // Eur. J. Haematol. 2005. -Vol. 75.-No. 1.-P. 34-40.

134. Williams C.A., Chase M.W. Methods in immunology and immunocytochemistry. New York: Academic Press, 1976. - 312 p.

135. Williams J.F., Petrus M.J., Wright J. A. et al. FAS-mediated lysis of chronic lymphocytic leukemia cells: role of type I versus type II cytokines and autologous

136. FASL-expressing T-cells // Eur. J. Haematol. 1999. - Vol. 107. - No. 1. - P. 99 -105.

137. Witzig T.E., Li C.Y., Tefferi A., Katzmann J. A. Measurement of the intensity of cell surface antigen expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Am. J. Clin. Pathol. 1994.-Vol. 101. - P. 312 - 317.

138. Woessner S., Asensio A., Florensa L. Expression of lymphocyte function-associated antigen (LFA-1) in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 13. - No. 5 - 6. - P. 457 - 461.

139. Woodfin A., Voisin M.B., Nourshargh S. PECAM-1: a multifunctional molecule in inflammation and vascular biology // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. -Vol. 27. - No.12. - P. 2514 - 2523.

140. Wu H.J., Bondada S. CD72, a coreceptor with both positive and negative effects on B lymphocyte development and function // J. Clin. Immunol. 2009. -Vol. 29.-No. l.-P. 12-21.

141. Yamazaki T., Nagumo H., Hayashi T. et al. CD72 — mediated suppression of human naive B cell differentiation by down regulating X — box binding protein 1 // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35. - P. 2325 - 2334.

142. Zola H., Siderius N., Flego L. et al. Expression of CD45 isoforms in chronic B-cells leukaemias // Leuk. Res. 1993. - Vol. 17. - No. 3. - P. 209 - 216.

143. Zola H., Swart B. The human leukocyte differentiation antigens (HLDA) workshops: the evolving role of antibodies in research, diagnosis and therapy // Cell Research.-2005.-No. 15.-P. 691-694.